KR20150023388A - 캄실레이트 염 - Google Patents

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KR20150023388A
KR20150023388A KR20147035069A KR20147035069A KR20150023388A KR 20150023388 A KR20150023388 A KR 20150023388A KR 20147035069 A KR20147035069 A KR 20147035069A KR 20147035069 A KR20147035069 A KR 20147035069A KR 20150023388 A KR20150023388 A KR 20150023388A
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마틴 한스 볼린
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아스트라제네카 아베
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Abstract

(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염, 상기 염을 함유하는 제약 조성물, 및 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 및 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성과 같은 상태를 치료하기 위한 상기 염의 치료 용도.

Description

캄실레이트 염 {CAMSYLATE SALT}
본 발명은 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄포르술폰산 (캄실레이트) 염 및 상기 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방을 위해 상기 염을 사용하는 치료적 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)을 식별하는 주요 신경병리학적 사건은 뇌 실질 및 대뇌 혈관에서의 40-42개 잔기의 아밀로이드 β-펩티드 (Aβ)의 침착이다. 다량의 유전학적, 생화학적 및 생체내 데이터는, 결과적으로 AD를 야기하는 병리학적 캐스케이드에서의 Aβ의 중추적 역할을 지지한다. 환자는 통상적으로 그의 일생의 60대 또는 70대에 초기 증상 (통상적으로 기억 상실)을 나타낸다. 질환은 치매의 증가 및 Aβ 침착의 상승과 함께 진행된다. 동시에, 미세관-연관 단백질 타우의 과인산화 형태가 뉴런 내에 축적되어, 뉴런 기능에 대한 과도한 유해 효과를 야기한다. Aβ 및 타우 병리상태 사이의 일시적인 관계에 관한 유력한 작업 가설은, 상기 질환의 인간 및 동물 모델에서 Aβ 침착이 타우 응집에 선행한다고 주장한다. 상기 문맥 내에서, 상기 병리학적 기능을 매개하는 Aβ의 정확한 분자적 성질이 현재 집중적으로 연구되고 있는 사안이라는 것이 주목할 만하다. 가장 그럴듯하게는, 저급 Aβ 올리고머에서부터 초분자 어셈블리, 예컨대 Aβ 원섬유에 이르는 독성 종의 연속체가 있다.
Aβ 펩티드는 인간 조직의 어디에서나 발현되는 단백질인 제I형 단백질 APP (Aβ 아밀로이드 전구체 단백질)의 내재성 단편이다. 가용성 Aβ가 혈장 및 뇌척수액 (CSF) 둘 다, 및 배양된 세포로부터의 배지에서 발견될 수 있기 때문에, APP는 단백질분해를 거쳐야만 한다. AD의 병리생물학에 관련된 APP의 3가지 주요 절단, 소위 α-, β- 및 γ-절단이 존재한다. APP 내 Aβ 도메인의 대략 중간에서 발생하는 α-절단은 메탈로프로테아제 ADAM10 또는 ADAM17 (후자는 또한 TACE로서도 공지됨)에 의해 실행된다. Aβ의 N 말단에서 발생하는 β-절단은 막횡단 아스파르틸 프로테아제 베타 부위 APP 절단 효소1 (BACE1)에 의해 일어난다. Aβ C 말단을 생성하고 후속적으로 펩티드를 방출하는 γ-절단은 γ-세크레타제로 명명된 다중-서브유닛 아스파르틸 프로테아제에 의해 실행된다. ADAM10/17 절단에 이은 γ-세크레타제 절단은, 인간에서 아밀로이드 침착이 형성되지 못하게 하는 N-말단 절단된 Aβ 단편인 가용성 p3 펩티드의 방출을 유발한다. 이 단백질분해 경로는 통상적으로 비-아밀로이드생성 경로로서 지칭된다. BACE1 및 γ-세크레타제에 의한 연속적 절단은 무손상 Aβ 펩티드를 생성시키고, 이에 따라 이 프로세싱 체계는 아밀로이드생성 경로라 명명된다. 이러한 지식을 바탕으로, Aβ 생성을 저하시키는 2가지 가능한 방안: 비-아밀로이드생성 프로세싱을 자극하거나 또는 아밀로이드생성 프로세싱을 억제 또는 조절하는 것을 모색하는 것이 가능하다. 본원은 아밀로이드생성 프로세싱의 억제 또는 조절인 후자의 전략에 초점을 맞춘다.
아밀로이드생성 플라크 및 혈관성 아밀로이드 혈관병증은 또한 21번 삼염색체증 (다운 증후군), 네덜란드-유형 아밀로이드증을 수반하는 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D) 및 다른 신경변성 장애를 앓는 환자의 뇌의 특징이다. 신경원섬유 엉킴은 또한 치매-유발 장애를 포함하는 다른 신경변성 장애에서 발생한다 (Varghese, J., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630). β-아밀로이드 침착물은 주로 Aβ 펩티드의 응집체이고, 이는 결국 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백질분해 산물이다. 보다 구체적으로, Aβ 펩티드는 C-말단에서 하나 이상의 γ-세크레타제에 의한, 그리고 N-말단에서 β-세크레타제 효소 (BACE) (또한 아스파르틸 프로테아제 또는 Asp2 또는 베타 부위 APP 절단 효소 (BACE)로서도 공지되어 있음)에 의한 APP의 절단으로부터 β-아밀로이드생성 경로의 일부로서 생성된다.
BACE 활성은 APP로부터의 Aβ 펩티드의 생성과 직접적으로 상관관계가 있고 (Sinha, et al., Nature, 1999, 402, 537-540), 연구들어있는 BACE의 억제가 Aβ 펩티드의 생성을 억제한다는 것을 점점 더 제시하고 있다 (Roberds, S. L., et al., Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324). BACE는 부분적으로 활성인 전구효소로서 합성되는 막 결합된 제1형 단백질이며, 뇌 조직에서 풍부하게 발현된다. 이는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-펩티드 (Aβ)의 생성에서 속도-제한 단계인 것으로 간주된다.
따라서, BACE 활성을 감소시키거나 또는 차단하는 약물은 뇌 또는 그 외에 Aβ 또는 그의 단편이 침착되는 곳에서 Aβ 수준 및 Aβ 단편의 수준을 감소시킴으로써, 아밀로이드 플라크의 형성, 및 AD 또는 Aβ 또는 그의 단편의 침착을 수반하는 다른 병의 진행을 둔화시켜야 한다. 따라서, BACE는 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방으로서의 약물 개발에 대한 중요한 후보이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제함으로써 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는 것이 유용할 것이다.
Aβ의 침착을 억제하는 것의 치료 잠재력은 다수의 그룹이 세크레타제 효소를 단리 및 특성화하고, 그의 잠재적 억제제를 확인하도록 하는 동기를 부여해오고 있다.
도 1은 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 X선 분말 회절도이다.
본 발명은 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염에 관한 것이다. (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염은 대안적으로 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄포르술폰산 염으로서 기재될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 실질적으로 표 1에 도시된 바와 같은 하기 피크와 d-간격 값을 나타내는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염이다.
표 1: X선 분말 회절 상에서 확인된 피크
Figure pct00001
Figure pct00002
본 발명의 또 다른 실시양태는 실질적으로 표 2에 도시된 바와 같은 하기 매우 강한 피크, 강한 피크 및 중간 피크와 d-간격 값을 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염이다.
표 2: X선 분말 회절 상에서 확인된 피크
Figure pct00003
본원에 사용된 용어 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염은 또한 그의 모든 용매화물 및 공-결정도 포함한다.
화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 대안적 염은 숙시네이트-, 히드로클로라이드-, 포스페이트-, 술페이트-, 푸마레이트- 및 1.5 나프탈렌디술포네이트 염을 포함한다.
본 발명의 특정한 측면에서, 활성 성분으로서의 치료 유효량의 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염을 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 혼합형 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 혼합형 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, BACE를 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료 유효량의 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염을 Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료 유효량의 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염을 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 혼합형 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성인 Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료 유효량의 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염을 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 BACE를 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염과 접촉시키는 것을 포함하는, BACE의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. BACE는 주요 β-세크레타제 활성을 나타내는 것으로 생각되며, 아밀로이드-β-단백질 (Aβ)의 생성에서 속도-제한 단계인 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물과 같은 억제제를 통해 BACE를 억제하는 것은 Aβ 및 그의 일부의 침착을 억제하는데 유용할 것이다. Aβ 및 그의 일부의 침착이 알츠하이머병과 같은 질환과 관련이 있기 때문에, BACE는 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방으로서의 약물 개발에 대한 중요한 후보이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염을 포유동물 (인간 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성을 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염 및 인지 및/또는 기억 증진제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여함으로써 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염 및 콜린 에스테라제 억제제 또는 항염증제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여함으로써 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 비정형 항정신병제를 포유동물 (인간 포함)에게 투여함으로써 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증, 예컨대 비제한적으로 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, 예컨대 비제한적으로 MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 같은 질환과 연관된 신경변성, 또는 치매 (혼합형 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매 및 파킨슨병과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 비정형 항정신병제는 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)로서 시판됨), 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)로서 시판됨), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)로서 시판됨), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)로서 시판됨), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)로서 시판됨), 지프라시돈 (게오돈(Geodon)으로서 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (심비악스(Symbyax)로서 시판됨)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염으로 치료할 포유동물 또는 인간은 특정한 질환 또는 장애, 예컨대 본원에 기재된 것을 앓는 것으로 진단되었다. 이러한 경우에, 치료할 포유동물 또는 인간은 상기 치료를 필요로 하는 것이다. 그러나, 진단이 미리 수행될 필요는 없다.
본원에 제시된 정의는 본원 전반에 걸쳐 사용되는 용어를 명확하게 하도록 의도된다. 용어 "본원"은 전체 출원을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비에 부합하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하도록 본원에서 사용된다.
본원에 정의된 항치매 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더하여 통상의 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 카테고리의 작용제: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 항염증제, 인지 및/또는 기억 증진제, 또는 비정형 항정신병제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
이러한 공동 치료는 개별 치료 성분의 부가, 공동, 동시, 순차적 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.
추가의 통상적인 화학요법은 하기 카테고리의 작용제: (i) 항우울제, (ii) 비정형 항정신병제, (iii) 항정신병제, (iv) 불안완화제, (v) 항경련제, (vi) 현재 사용되는 알츠하이머 요법, (vii) 파킨슨 요법, (viii) 편두통 치료제, (ix) 졸중 치료제, (x) 요실금 치료제, (xi) 신경병증성 통증 치료제, (xii) 침해수용성 통증 치료제, (xiii) 불면증 치료제 및 (xiv) 기분 안정제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 요법에 대해 공지된 치료를 본원에 기재된 발명과 조합하여 사용할 수 있다.
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염, 및 승인된 투여량 범위 내에 있고/거나 당업자에 의해 결정된 바와 같은 다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들을 사용한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 협측, 질, 직장, 흡입, 취입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 척수강내, 뇌실내 투여될 수 있고, 관절내 주사에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정한 환자에게 가장 적절한 개별 요법 및 투여량 수준을 결정하는 경우에 담당의에 의해 통상적으로 고려되는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
치매 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 치매 증상을 증후적으로 완화시키거나, 치매의 진행을 둔화시키거나, 또는 치매 증상이 있는 환자가 더 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태를 치료하는데 유익한 하나 이상의 약리학적 작용제를 함유하거나 또는 이와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 공-투여될 수도 있다.
투여할 화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 양은 치료할 환자에 대해 달라질 것이고, 1일에 약 10 ng/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg으로 달라질 것이며, 바람직하게는 1일에 10 ng/kg 내지 10 mg/kg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 본 개시내용 및 당업계의 지식으로부터 당업자가 용이하게 확정할 수 있다. 따라서, 당업자는 본 발명의 방법으로 투여할 조성물 중의 화합물 및 임의적인 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
제조 방법
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염
화합물 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염은 적합한 용매, 예를 들어 2-프로판올, 아세토니트릴 또는 아세톤, 또는 이들과 물의 혼합물 중 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 용액으로부터 출발하고, 이어서 수득한 용액을 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산과 직접 또는 적합한 용매, 예를 들어 2-프로판올 또는 물 중에 용해시킨 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산과 실온 내지 80℃의 온도에서 혼합함으로써 수득할 수 있다. 결정화는 용매의 증발 및/또는 용액의 냉각에 의해 또는 염 반응 결정화로서 직접 획득할 수 있다. 시드 결정을 사용하여 결정화를 시작할 수 있다. 시드는 적은 부피의 용액을 샘플링한 다음, 이를 신속하게 냉각시켜 결정화를 유도함으로써 배치 그 자체로부터 제조할 수 있다. 이어서, 결정을 배치에 시드로서 첨가한다.
XRPD 분석:
X선 분말 회절 분석 (XRPD)을 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 것에 따라 제조한 샘플 상에서 수행하였다. X선 회절 분석은 1에서 60˚ 2θ까지 96분 동안 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO) MPD 회절계를 사용하여 수행하였다. XRPD 거리 값은 마지막 소수 자리 상에서 ±2 범위로 달라질 수 있다.
상대 강도는 가변 슬릿으로 측정된 회절도로부터 유도된다.
가장 강한 피크에 대한, 측정된 상대 강도는 50% 초과의 매우 강한 (vs), 25 내지 50%의 강한 (s), 10 내지 25%의 중간 (m), 5 내지 10%의 약한 (w), 및 5% 미만의 매우 약한 (vw) 상대 피크 높이로서 제공된다. 당업자는 XRPD 강도가 바람직한 배향을 비롯한 다양한 이유로 인해 다양한 샘플 및 다양한 샘플 제제 사이에서 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 당업자는 회절계에서의 샘플 표면 수준의 변화를 비롯한 다양한 이유로 인해 측정된 각 및 이에 따른 d-간격에서 보다 작은 변동이 발생할 수 있다는 것을 알 것이다.
실시예
실시예 1
6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온
Figure pct00004
포타슘 tert-부톡시드 (223 g, 1.99 mol)를 20-30℃에서 THF (16.75 L) 중 6-브로모-1-인다논 (8.38 kg, 39.7 mol)의 교반 혼합물이 들어있는 100 L 반응기에 채웠다. 이어서, 온도를 20-30℃로 유지하면서 15분 동안 메틸 아크릴레이트 (2.33 L, 25.8 mol)를 혼합물에 채웠다. THF (400 mL) 중에 용해시킨 포타슘 tert-부톡시드 (89.1 g, 0.79 mol)의 용액을 첨가한 후에, 메틸 아크릴레이트 (2.33 L, 25.8 mol)를 20-30℃에서 20분 동안 첨가하였다. 이어서, THF (400 mL) 중에 용해시킨 포타슘 tert-부톡시드 (90 g, 0.80 mol)의 제3 부분을 첨가하고, 20-30℃에서 20분 동안 메틸 아크릴레이트 (2.33 L, 25.8 mol)의 제3 첨가가 이어졌다. THF (21.9 L) 중에 용해시킨 포타슘 tert-부톡시드 (4.86 kg, 43.3 mol)를 20-30℃에서 1시간 동안 반응기에 채웠다. 반응물을 대략 65℃로 가열하고, 용매 23 L를 증류시켰다. 반응 온도를 60℃로 낮추고, 물 (51.1 L) 중에 용해시킨 50% 수성 수산화칼륨 (2.42 L, 31.7 mol)을 55-60℃에서 30분 동안 혼합물에 첨가한 후에, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하고, 2시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 20℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고, 물 (8.4 L) 및 THF (4.2 L)의 혼합물로 2회 세척한 다음, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (7.78 kg; 26.6 mol)을 수득하였다.
Figure pct00005
실시예 2
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'3'H)-온
Figure pct00006
DCM (3.8 L) 중에 용해시킨 보란 tert-부틸아민 착물 (845 g, 9.7 mol)을 대략 0-5℃에서 대략 25분에 걸쳐 DCM (42.4 L) 중 6'-브로모스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1',4(3'H)-디온 (7.7 kg, 26.3 mol)의 슬러리에 채웠다. 반응물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하면서 그대로 둔 후에, 분석에 의해 전환율이 >98%임을 확인하였다. 염화나트륨 (2.77 kg), 물 (13.3 L) 및 37% 염산 (2.61 L, 32 mol)으로부터 제조한 용액을 채웠다. 혼합물을 대략 15℃로 가온하고, 층으로 침강시킨 후에 상을 분리하였다. 유기 상을 메틸 메탄술포네이트 (2.68 L, 31.6 mol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (131 g, 0.47 mol)와 함께 반응기로 복귀시키고, 혼합물을 20℃에서 격렬히 교반하였다. 이어서, 50% 수산화나트륨 (12.5 L, 236 mol)을 격렬히 교반한 반응 혼합물에 대략 1시간에 걸쳐 채우고, 반응물을 20℃에서 밤새 격렬히 교반하면서 그대로 두었다. 물 (19 L)을 첨가하고, 수성 상을 분리 후에 폐기하였다. 유기 층을 대략 40℃로 가열하고, 용매 33 L를 증류시켰다. 에탄올 (21 L)을 채우고, 온도를 상승시키면서 증류를 재개하였다 (79℃까지 22 L가 증류됨). 에탄올 (13.9 L)을 대략 75℃에서 채웠다. 온도를 72-75℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 물 (14.6 L)을 채웠다. 대략 400 mL의 용액을 500 mL 폴리텐 병에 취출해 넣었고, 샘플은 자발적으로 결정화되었다. 배치를 50℃로 냉각시키고, 결정화된 슬러리 샘플을 다시 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 혼합물을 4시간 동안 20℃로 냉각시킨 후에, 이를 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올 (6.6 L) 및 물 (5 L)의 혼합물로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (5.83 kg, 18.9 mol)을 수득하였다.
Figure pct00007
실시예 3
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'3'H)-이민 히드로클로라이드
Figure pct00008
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-온 (5.82 kg; 17.7 mol)을 주위 온도에서 100 L 반응기에 채우고, 이어서 티타늄 (IV)에톡시드 (7.4 L; 35.4 mol) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (13.7 L) 중 tert-부틸술핀아미드 (2.94 kg; 23.0 mol)의 용액을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 82℃로 가열하였다. 82℃에서 30분 후에, 온도를 추가로 (97℃까지) 상승시키고, 용매 8 L를 증류시켰다. 반응물을 87℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (8.2 L)을 첨가하여 82℃의 반응 온도를 제공하였다. 반응물을 82℃에서 밤새 교반하면서 그대로 두었다. 반응 온도를 (97℃로) 상승시키고, 용매 8.5 L를 증류시켰다. 반응물을 87℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (8.2 L)을 첨가하여 82℃의 반응 온도를 제공하였다. 3.5시간 후에, 반응 온도를 추가로 (97℃로) 상승시키고, 용매 8 L를 증류시켰다. 반응물을 87℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (8.2 L)을 첨가하여 82℃의 반응 온도를 제공하였다. 2시간 후에, 반응 온도를 추가로 (97℃로) 상승시키고, 용매 8.2 L를 증류시켰다. 반응물을 87℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (8.2 L)을 첨가하여 82℃의 반응 온도를 제공하였다. 반응물을 82℃에서 밤새 교반하였다. 반응 온도를 추가로 (97℃로) 상승시키고, 용매 8 L를 증류시켰다. 반응물을 25℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (16.4 L)을 채웠다. 분리 반응기에 물 (30 L)을 첨가하고, 격렬히 교반하고, 황산나트륨 (7.54 kg)을 첨가하고, 생성된 용액을 10℃로 냉각시켰다. 황산 (2.3 L, 42.4 mol)을 물 용액에 첨가하고, 온도를 20℃로 조정하였다. 산성 물 용액 6 L를 취출하고, 나중을 위해 보관하였다. 유기 반응 혼합물을 잘 교반하면서 5분에 걸쳐 산성 물 용액에 채웠다. 유기 반응 용기를 디클로로메탄 (16.4 L)으로 세척하고, 디클로로메탄 세척 용액 또한 산성 물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 20분 동안 침강하도록 하였다. 하부 수성 상을 따라 내고, 보관된 산성 세척물 6 L에 이어서 물 (5.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 20분 동안 침강하도록 하였다. 하부 유기 층은 카보이로 따라 내고, 상부 물 층은 폐기하였다. 유기 층을 용기에 다시 채우고, 이어서 황산나트륨 (2.74 kg)을 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 황산나트륨을 여과하고, 디클로로메탄 (5.5 L)으로 세척하고, 합한 유기 상을 깨끗한 용기에 채웠다. 증류를 위해 배치를 가열하였다 (최대 온도 57℃에서 31 L가 수집됨). 배치를 40℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (16.4 L)을 첨가하였다. 증류를 위해 배치를 가열하였다 (최대 온도 54℃에서 17 L가 수집됨). 배치를 20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (5.5 L) 및 에탄올 (2.7 L)을 첨가하였다. 온도를 16-23℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 (10.6 L; 21.2 mol)를 반응물에 채웠다. 생성된 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르의 1:1 혼합물로 3회 (3 x 5.5 L) 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 히드로클로라이드 (6.0 kg; 14.3 mol; 1H NMR에 의한 검정 82% w/w)를 수득하였다.
Figure pct00009
실시예 4
(1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"(3"H)-티온
Figure pct00010
트리메틸오르토포르메이트 (4.95 L; 45.2 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.5 L; 20.0 mol)을 이소프로판올 (50.5 L) 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시스피로[시클로헥산-1,2'-인덴]-1'3'H)-이민 히드로클로라이드 (6.25 kg; 14.9 mol)가 들어있는 반응기에 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 75℃로 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 온도를 70℃로 설정하고, 이소프로판올 중 2-옥소프로판티오아미드 2 M 용액 (19.5 kg; 40.6 mol)을 1시간에 걸쳐 채운 후에, 반응물을 69℃에서 밤새 교반하였다. 배치를 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (3 g; 7.6 mmol)으로 시딩하고, 온도를 60℃로 낮추고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증류 (증류 온도 대략 60℃; 31 L가 증류됨)에 의해 농축하였다. 물 (31 L)을 60℃에서 1시간 동안 첨가한 후에, 온도를 90분 동안 25℃로 낮춘 후에, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 2회 (2 x 5.2 L) 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (4.87 kg; 10.8 mol; 1H NMR에 의한 검정 87% w/w)을 수득하였다.
실시예 5
(1r,1'R,4R)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민 D(+)-10-캄포르술폰산 염
Figure pct00011
메탄올 중 7 M 암모니아 (32 L; 224 mol)를 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"(3"H)-티온 (5.10 kg; 11.4 mol) 및 아세트산아연 2수화물 (3.02 kg; 13.8 mol)이 들어있는 반응기에 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 24시간 동안 교반한 후에, 이를 30℃로 냉각시켰다. 1-부탄올 (51L)을 채우고, 대략 50 L를 진공 증류시켜 반응 혼합물을 농축하였다. 1-부탄올 (25 L)을 첨가하고, 27 L를 진공 증류시켜 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 (30 L; 30 mol)을 채웠다. 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 하부 수성 상을 분리하였다. 물 (20 L)을 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 하부 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 70℃로 가열한 후에, (1S)-(+)-10-캄포르술폰산 (2.4 kg; 10.3 mol)을 채웠다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 20℃로 낮추었다. 고체를 여과하고, 에탄올 (20 L)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민 (+)-10-캄포르 술폰산 염 (3.12 kg; 5.13 mol; 1H NMR에 의한 검정 102% w/w)을 수득하였다.
실시예 6
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민
물 (0.1 L) 중에 용해시킨 Na2PdCl4 (1.4 g; 4.76 mmol) 및 3-(디-tert-부틸포스포늄)프로판 술포네이트 (2.6 g; 9.69 mmol)를 1-부탄올 (7.7 L) 및 물 (2.6 L)의 혼합물 중 (1r,4r)-6'-브로모-4-메톡시-5"-메틸-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민 (+)-10-캄포르술폰산 염 (1 kg; 1.58 mol), 탄산칼륨 (0.763 kg; 5.52 mol)이 들어있는 용기에 채웠다. 혼합물을 질소로 주의하여 비활성화시킨 후에, 5-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일 보론산 (0.29 kg; 1.62 mol)을 채우고, 혼합물을 다시 질소로 주의하여 비활성화시켰다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한 후에, 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 온도를 45℃로 조정하였다. 교반을 중단하고, 하부 수성 상을 분리하였다. 유기 층을 물로 3회 (3 x 4 L) 세척하였다. 반응 온도를 22℃로 조정하고, 포스포닉스(Phosphonics) SPM32 스캐빈저 (0.195 kg)를 채우고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 스캐빈저를 여과하고, 1-부탄올 (1 L)로 세척하였다. 반응물을 감압 하에 증류에 의해 3 L로 농축하였다. 부틸 아세테이트 (7.7 L)를 채우고, 혼합물을 감압 하에 증류에 의해 다시 3 L로 농축하였다. 부틸 아세테이트 (4.8 L)를 채우고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 이를 감압 하에 증류에 의해 대략 4 L로 농축하였다. 온도를 60℃로 설정하고, 헵탄 (3.8 L)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 다음, 밤새 교반하면서 그대로 두었다. 고체를 여과하고, 부틸 아세테이트:헵탄의 1:1 혼합물로 2회 (2 x 2 L) 세척하였다. 생성물을 50℃에서 진공 하에 건조시켜 (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민 (0.562 kg; 1.36 mol; 1H NMR에 의한 검정 100% w/w)을 수득하였다.
Figure pct00012
실시예 7
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 제조
1.105 kg (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민을 60℃에서 8.10 L 2-프로판올 및 475 mL 물 중에 용해시켰다. 이어서, 1.0 mol 당량 (622 그램) (1S)-(+)-10 캄포르술폰산을 60℃에서 채웠다. 모든 (1S)-(+)-10 캄포르술폰산이 용해될 때까지 슬러리를 교반하였다. 2-프로판올의 제2 부분 (6.0 L)을 60℃에서 첨가한 다음, 4.3 L 증류물이 수집될 때까지 내용물을 증류시켰다. 이어서, 9.1 L 헵탄을 65℃에서 채웠다. 1시간 지연 후에, 배치는 투명하게 되었다. 이어서, 약 75℃에서 추가의 증류를 수행하였고, 8.2 L 증류물을 수집하였다. 이어서, 배치를 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 밤새 상기 온도에서 유지시켰다. 이어서, 배치를 여과하고, 1.8 L 2-프로판올 및 2.7 L 헵탄의 혼합물로 세척하였다. 최종적으로, 물질을 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율은 1.44 kg (83.6% w/w)이었다.
Figure pct00013
생물학적 검정
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염의 활성 수준은 하기 방법을 사용하여 시험할 수 있다:
TR-FRET 검정
TR-FRET에 사용한 β-세크레타제 효소는 하기와 같이 제조하였다:
인간 β-세크레타제의 가용성 부분 (AA 1 - AA 460)에 대한 cDNA를 ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK 포유동물 발현 벡터를 사용하여 클로닝하였다. 유전자를 IgG1의 Fc 도메인 (친화성 태그)에 융합시키고, HEK 293 세포 내로 안정하게 클로닝하였다. 정제한 sBACE-Fc를 -80℃에서 50 mM 글리신 pH 2.5 중에 저장하고, 1 M 트리스(Tris)를 사용하여 pH 7.4로 조정하였고, 이는 40%의 순도를 가졌다.
반응 완충제 (Na아세테이트, 찹스(chaps), 트리톤 x-100, EDTA pH4.5) 중에, 효소 (말단절단된 형태)는 6 μg/mL (원액 1.3 mg/mL)로, 트루포인트(TruPoint) BACE1 기질은 200 nM (원액 120 μM)로 희석하였다. 디메틸술폭시드 중 효소 및 화합물 (최종 DMSO 농도 5%)을 혼합하고, 실온에서 10분 동안 사전-인큐베이션하였다. 이어서, 기질을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 0.35 vol 정지 용액 (Na아세테이트, pH 9)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성물의 형광을 빅터(Victor) II 플레이트 판독기 상에서 340-485 nm의 여기 파장 및 590-615 nm의 방출 파장을 사용하여 측정하였다. 효소의 최종 농도는 2.7 μg/ml였고; 기질의 최종 농도는 100 nM (~250 nM의 Km)이었다. 시험 화합물 대신의 디메틸술폭시드 대조군은 100% 활성 수준으로 정의되고, 0% 활성은 효소가 결핍된 웰 (반응 완충제로 대체됨)에 의해 또는 공지된 억제제인 2-아미노-6-[3-(3-메톡시페닐)페닐]-3,6-디메틸-5H-피리미딘-4-온의 포화 용량에 의해 정의되었다. 대조 억제제를 또한 용량 반응 검정에 사용하였고, 이는 ~150 nM의 IC50을 가졌다.
(1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염은 본 검정에서 0.2 nM의 평균 IC50을 가졌다.
sAPPβ 방출 검정
SH-SY5Y 세포를 글루타맥스(Glutamax), 10% FCS 및 1% 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM/F-12 중에 배양하고, 동결보존하고, 바이알당 7.5-9.5x106개 세포의 농도로 -140℃에서 저장하였다. 세포를 해동시키고, 글루타맥스, 10% FCS 및 1% 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM/F-12 중 대략 10000개 세포/웰의 농도로 384-웰 조직 배양 처리 플레이트에 100 μL 세포 현탁액/웰로 시딩하였다. 이어서, 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 7-24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지를 제거하고, 이어서 글루타맥스, 10% FCS, 1% 비필수 아미노산 및 1% PeSt를 함유하는 DMEM/F-12 중에 최종 농도 1% DMSO로 희석한 30 μL 화합물을 첨가하였다. 화합물을 37℃, 5% CO2에서 17시간 동안 (밤새) 세포와 함께 인큐베이션하였다. sAPPβ 방출을 검출하기 위해 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 플레이트를 사용하였다. MSD sAPPβ 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 1시간 동안 트리스 세척 완충제 중 1% BSA (40 μL/웰) 중에서 차단시키고, 트리스 세척 완충제 (40μL/웰) 중에서 1회 세척하였다. 사전-차단시키고 세척한 MSD sAPPβ 마이크로플레이트에 배지 20 μL를 옮기고, 세포 플레이트를 세포독성을 측정하기 위한 ATP 검정에 추가로 사용하였다. MSD 플레이트를 실온에서 2시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하고, 배지를 폐기하였다. 웰당 10 μL 검출 항체를 첨가하고 (1 nM), 이어서 실온에서 2시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션한 다음, 폐기하였다. 웰당 40 μL 판독 완충제를 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저(SECTOR Imager)에서 판독하였다.
ATP 검정
sAPPβ 방출 검정에 나타낸 바와 같은, sAPPβ 검출을 위한 세포 플레이트로부터 20 μL 배지를 옮긴 후에, 이 플레이트를, 전체 세포 ATP를 측정하는 캠브렉스 바이오사이언스(Cambrex BioScience)로부터의 비아라이트(ViaLight)™ 플러스 세포 증식/세포독성 키트를 사용하여 세포독성을 분석하는데 사용하였다. 검정은 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게, 웰당 10 μL 세포 용해 시약을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 25 μL의 재구성된 비아라이트™ 플러스 ATP 시약을 첨가하고 2분 후에, 발광을 측정하였다. 독성 역치는 대조군의 75% 미만의 신호이다.

Claims (13)

  1. (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염.
  2. 실질적으로 하기 매우 강한 피크, 강한 피크 및 중간 피크와 d-값을 나타내는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염.
    Figure pct00014
  3. 본질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, (1r,1'R,4R)-4-메톡시-5"-메틸-6'-[5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일]-3'H-디스피로[시클로헥산-1,2'-인덴-1'2'-이미다졸]-4"-아민의 캄실레이트 염.
  4. 활성 성분으로서의 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 염.
  6. 제5항에 있어서, Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 염.
  7. 제6항에 있어서, 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 혼합형 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성인 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 염.
  8. 제7항에 있어서, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제와 조합하여 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 염.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염을 Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리상태가 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 인지 손상과 연관된 장애, MCI ("경도 인지 손상"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 혼합형 혈관성 기원의 치매, 퇴행성 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성인 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염을 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염 및 하나 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 콜린 에스테라제 억제제를 Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법.
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