TW201406745A - 樟腦磺酸鹽 - Google Patents

樟腦磺酸鹽 Download PDF

Info

Publication number
TW201406745A
TW201406745A TW102122259A TW102122259A TW201406745A TW 201406745 A TW201406745 A TW 201406745A TW 102122259 A TW102122259 A TW 102122259A TW 102122259 A TW102122259 A TW 102122259A TW 201406745 A TW201406745 A TW 201406745A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
disease
alzheimer
dementia
salt
cyclohexane
Prior art date
Application number
TW102122259A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI588140B (zh
Inventor
Martin Hans Bohlin
Craig Roberts Stewart
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW201406745A publication Critical patent/TW201406745A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI588140B publication Critical patent/TWI588140B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係關於(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽、含有該鹽之醫藥組合物及該鹽用於治療諸如以下Aβ相關病狀之治療性用途：阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、唐氏症候群(Down’s syndrome)、β-類澱粉血管病及諸如癡呆(包含混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病(Parkinson’s disease)相關之癡呆)等病況、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。

Description

樟腦磺酸鹽
本發明係關於(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸(camphorsulfonic acid，camsylate)鹽及含有該鹽之醫藥組合物。此外，本發明係關於使用該鹽治療及/或預防諸如以下等Aβ相關病狀的治療方法：唐氏症候群(Down’s syndrome)；β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病或遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包含混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
辨別阿茲海默氏病(AD)之主要神經病理學事件係40-42個殘基之類澱粉β-肽(Aβ)在腦實質及大腦血管中之沈積。大量遺傳、生物化學及活體內數據支持Aβ在最終導致AD之病理學級聯中之關鍵作用。患者通常在其六十幾歲或七十幾歲時呈現早期症狀(通常為記憶喪失)。該疾病之進展伴隨癡呆加重及Aβ沈積增加。同時，微管相關蛋白τ之過度磷酸化形式在神經元內累積，從而導致過多對神經元功能有害之 效應。業內盛行的關於Aβ與τ病狀之間之時間關係的工作假說陳述，在人類及動物疾病模型中Aβ沈積先於τ聚集。在此背景下，值得注意的是，調介此病理學功能之Aβ之確切分子性質係目前大量研究的問題。最有可能的是，存在一系列介於較低階Aβ寡聚物至超分子組裝(例如Aβ纖絲)範圍內之有毒物質。
Aβ肽係I型蛋白APP(Aβ類澱粉前驅物蛋白)之整體性片段，其係在人類組織中普遍表現之蛋白。由於可在血漿及腦脊液(CSF)二者及所培養細胞之培養基中發現可溶性Aβ，故APP必須經受蛋白水解。APP具有三種與AD病理生物學相關之主要裂解，即所謂的α-、β-及γ-裂解。α-裂解大致發生在APP中之Aβ結構域中間，其係由金屬蛋白酶ADAM10或ADAM17(後者亦稱為TACE)來執行。β-裂解發生在Aβ之N末端，其係由跨膜天冬胺醯蛋白酶β位點APP裂解酶1(BACE1)產生。γ-裂解產生AβC末端且隨後釋放肽，其係由多亞單位天冬胺醯蛋白酶即γ-分泌酶來實現。在ADAM10/17裂解之後裂解γ-分泌酶導致釋放可溶性p3肽，該肽係無法在人類中形成類澱粉沈積物之N末端截短Aβ片段。此蛋白水解途徑通常稱為非類澱粉生成路徑。藉助BACE1及γ-分泌酶之連續裂解產生完整Aβ肽，因此已將此處理方案稱為類澱粉生成路徑。鑒於此，可設想兩種減少Aβ產生之可能手段：刺激非類澱粉生成處理，或抑制或調節類澱粉生成處理。本申請案主要關注後一策略，即抑制或調節類澱粉生成處理。
類澱粉斑及類澱粉血管病亦係患有第21對染色體三體症(唐氏症候群)、具有荷蘭型類澱粉變性的遺傳性大腦出血(HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者腦的特徵。神經纖維纏結亦發生在其他神經退化性病症中，包含癡呆誘發之病症(Varghese,J.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4625-4630)。ß-類澱粉沈積物主要係Aß肽之聚集體，該聚集體繼而係類澱粉前驅物蛋白(APP)之蛋白水解產 物。更特定而言，Aß肽源自APP在C末端藉助一或多個γ-分泌酶之裂解及在N-末端藉助ß-分泌酶(BACE)(亦稱為天冬胺醯蛋白酶或Asp2或ß位點APP裂解酶(BACE))之裂解，此係ß-類澱粉生成路徑之一部分。
BACE活性直接與來自APP之Aß肽之產生相關聯(Sinha等人，Nature,1999,402,537-540)，且研究逐漸表明抑制BACE抑制Aß肽之產生(Roberds,S.L.等人，Human Molecular Genetics,2001,10,1317-1324)。BACE係1型膜結合蛋白，其經合成作為具有部分活性之酶原，且大量表現於腦組織中。人們認為其代表主要β-分泌酶活性，且認為其係類澱粉β肽(Aβ)產生之限速步驟。
因此，降低或阻斷BACE活性之藥物應減少腦中或Aβ或其片段沈積之處之Aβ含量及Aβ片段之含量，且因此減緩類澱粉斑之形成及AD或涉及Aβ或其片段沈積之其他疾病之進展。因此，BACE係研發作為治療及/或防護諸如以下等Aβ相關病狀的藥物之重要候選者：唐氏症候群；β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病或遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包括混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
因此，藉由藉助諸如本文所提供之化合物等抑制劑來抑制BACE將可用於抑制Aβ及其部分之沈積。
抑制Aβ沈積之治療潛能已促使許多小組來分離且表徵分泌酶並識別其潛在抑制劑。
圖1係(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之X射線 粉末繞射圖。
本發明係關於化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽。另一選擇為，(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽(camsylate salt)可闡述為(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽(camphorsulfonic acid salt)。
本發明之一實施例係化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽，其特徵在於提供X射線粉末繞射(XRPD)圖案，該圖案大體上展現下列具有如表1中所繪示之d-間距值之峰：
本發明之另一實施例係化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽，其特徵在於提供X射線粉末繞射圖案，該圖案大體上展現下列具有如表2中所繪示之d-間距值之極強、強及中等峰：
如本文所使用，術語化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽亦涵蓋其所有溶劑合物及共晶體。
化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之替代鹽包含琥珀酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽及1.5萘二磺酸鹽。
在本發明之具體態樣中提供包括治療有效量之化合物(1t,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽作為活性成份以及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽用作藥劑。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之用途，其作為用於治療或預防Aβ相關病狀之藥劑。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之用途，其作為用於治療或預防Aβ相關病狀之藥劑，其中該Aβ相關病狀為唐氏症候群、β-類澱粉血管病、大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕 度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默氏病、混合型血管性癡呆、退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之用途，其作為用於治療或預防阿茲海默氏病之藥劑。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之用途，其用於製造用來治療或預防Aβ相關病狀之藥劑。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之用途，其用於製造用來治療或預防Aβ相關病狀之藥劑，其中該Aβ相關病狀為唐氏症候群、β-類澱粉血管病、大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默氏病、混合型血管性癡呆、退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
在本發明之另一態樣中提供化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之用途，其用於製造用來治療或預防阿茲海默氏病之藥劑。
在本發明之另一態樣中提供抑制BACE活性之方法，該方法包括 將該BACE與化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽接觸。
在本發明之另一態樣中提供為有需要之患者治療或預防Aβ相關病狀之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽。
在本發明之另一態樣中提供為有需要之患者治療或預防Aβ相關病狀之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽，其中該Aβ相關病狀為唐氏症候群、β-類澱粉血管病、大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默氏病、混合型血管性癡呆、退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
在本發明之另一態樣中提供為有需要之患者治療或預防阿茲海默氏病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供抑制BACE活性之方法，該方法包括將BACE與化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽接觸。人們認為BACE代表主要β-分泌酶活性，且認為其係類澱粉β蛋白(Aβ)產生之限速步驟。因此，藉助諸如本文所提供之化合物等抑 制劑來抑制BACE將可用於抑制Aβ及其部分之沈積。由於Aβ及其部分之沈積與諸如阿茲海默氏病等疾病相關，因此BACE係用於研發作為治療及/或防護諸如以下等Aβ-相關病狀之藥物的重要候選者：唐氏症候群及β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包含混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
在一些實施例中，本發明提供防護諸如以下等Aβ-相關病狀之方法：唐氏症候群及β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包含混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化，該方法包括向哺乳動物(包含人類)投與治療有效量之化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防諸如以下等Aβ-相關病狀之方法：唐氏症候群及β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包含混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核 退化，該方法係藉由向哺乳動物(包含人類)投與化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽及認知及/或記憶增強劑來實施。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防諸如以下等Aβ-相關病狀之方法：唐氏症候群及β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包含混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化，該方法係藉由向哺乳動物(包含人類)投與化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽及膽鹼酯酶抑制劑或抗發炎劑來實施。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防諸如以下等Aβ-相關病狀之方法：唐氏症候群及β-類澱粉血管病，例如(但不限於)大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血；與認知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與諸如阿茲海默氏病或癡呆(包括混合型血管性及退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆)等疾病相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化或任何其他本文所闡述之疾病、病症或病況，該方法係藉由向哺乳動物(包含人類)投與本發明化合物及非典型抗精神病藥物來實施。非典型抗精神病藥物包含(但不限於)奧氮平(Olanzapine)(以Zyprexa出售)、阿立哌唑(Aripiprazole)(以Abilify出售)、利培酮(risperidone) (以Risperdal出售)、喹硫平(quetiapine)(以Seroquel出售)、氯氮平(clozapine)(以Clozaril出售)、齊拉西酮(Ziprasidone)(以Geodon出售)及奧氮平/富魯歐西汀(Fluoxetine)(以Symbyax出售)。
在一些實施例中，經化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽治療之哺乳動物或人類已經診斷患有諸如彼等本文所闡述之具體疾病或病症。在該等情形下，所治療之哺乳動物或人類需要該治療。然而，並不需要提前進行診斷。
本申請案所闡釋之定義意欲闡明整個本申請案所使用之術語。術語「本文」意指整個申請案。
如本文所使用，「醫藥上可接受」用於本文中係指彼等在合理的醫學判斷範疇內適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症並與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所定義之抗癡呆治療可作為唯一療法應用或除本發明之化合物外亦可涉及習用化學療法。該化學療法可包含以下類別之藥劑中之一或多者：醯基膽鹼酯酶抑制劑、抗發炎劑、認知及/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥物。
該聯合治療可藉助個別治療組份之輔助、同步、同時、依序或單獨投用而達成。該等組合產品採用本發明之化合物。
額外習用化學療法可包含以下類別之藥劑中之一或多者：(i)抗抑鬱劑、(ii)非典型抗精神病藥物、(iii)抗精神病藥物、(iv)抗焦慮藥物、(v)抗痙攣劑、(vi)當前所使用之阿茲海默氏病療法、(vii)帕金森氏病療法、(viii)偏頭痛療法、(ix)中風療法、(x)尿失禁療法、(xi)神經病變疼痛療法、(xii)傷害性疼痛療法、(xiii)失眠療法及(xiv)情緒穩定劑。用於前述療法之已知治療可與本文所闡述之本發明組合使用。
該等組合產品採用本文所闡述之劑量範圍內之化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽及批準劑量範圍內及/或如由熟習此項技術者所定義之其他醫藥活性化合物。
本發明之化合物可經口、非經腸、頰側、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內及注射至關節中來投與。
當確定具體患者之最適宜個別方案及劑量值時，劑量將端視投與途徑、疾病之嚴重程度、患者之年齡及體重及主治醫師通常考慮之其他因素而定。
本發明化合物用於治療癡呆之有效量係足以在症狀方面減輕溫血動物(尤其人類)之癡呆症狀、延緩癡呆之進展或減少患者之癡呆症狀惡化之風險之量。
除本發明化合物外，本發明之醫藥組合物亦可含有一或多種在本文所提及一或多種病況之治療中有價值的藥理學藥劑，或與其(同時或依序)共投與。
欲投與之化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽的量將根據所治療之患者變化且將自每天約10ng/kg體重至100mg/kg體重、且較佳每天自10ng/kg至10mg/kg體重變化。例如，劑量可由彼等熟習此項技術者根據本發明及業內知識容易地確定。因此，熟習此項技術者可容易地確定組合物中及在本發明方法中欲投與化合物及可選添加劑、媒劑及/或載劑之量。
製備方法 (1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽
化合物(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽可藉由以下步驟獲得：自(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺存於適宜溶劑(例如2-丙醇、乙腈或丙酮或該等溶劑與水之混合物)中之溶液開始，然後在室溫與80℃之間之溫度下將所獲得之溶液與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸直接混合或將其溶解於適宜溶劑(例如2-丙醇或水)中。結晶可藉由蒸發溶劑及/或藉由冷卻溶液或直接以鹽反應物結晶來獲得。可使用晶種來起始結晶。晶種可自批料本身藉由收集少量溶液樣品且然後將其快速冷卻以誘發結晶來製備。然後將晶體添加至批料作為晶種。
XRPD分析：
對根據標準方法製備之樣品實施X射線粉末繞射分析(XRPD)，該等標準方法係(例如)彼等闡述於Giacovazzo,C.等人(1995),Fundamentals of Crystallography,Oxford University Press；Jenkins,R.及Snyder,R.L.(1996),Introduction to X-Ray Powder Diffractometry,John Wiley & Sons,New York；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；或Klug,H.P.及Alexander,L.E.(1974),X-ray Diffraction Procedures,John Wiley and Sons,New York中者。X射線繞射分析係使用PANanlytical X’Pert PRO MPD繞射儀經96分鐘自1°至60° 2θ來實施。XRPD間距值可在最後小數位上在±2範圍內變化。
相對強度係源自用可變狹縫量測之繞射圖。
相對於最強峰量測之相對強度表示為極強(vs，相對峰高度大於50%)、強(s，介於25%與50%之間)、中等(m，介於10%與25%之間)、弱(w，介於5%與10%之間)及極弱(vw，低於5%)。熟習此項技術者將瞭解，出於多種原因(包含優先取向)，在不同樣品與不同樣品製備之 間，XRPD強度可變。熟習此項技術者亦將瞭解，出於多種原因(包含繞射儀中樣品表面位準之變化)，所量測之角及因此d-間距可出現較小位移。
實例 實例1 6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
在20℃-30℃下，將第三丁醇鉀(223g,1.99mol)添加至含有6-溴-1-二氫茚酮(8.38kg,39.7mol)存於THF(16.75L)中之攪拌混合物之100L反應器中。然後在15分鐘內將丙烯酸甲基酯(2.33L,25.8mol)添加至混合物中同時使溫度保持在20℃-30℃之間。在20℃-30℃下在20分鐘內添加第三丁醇鉀(89.1g,0.79mol)溶解於THF(400mL)中之溶液，隨後添加丙烯酸甲基酯(2.33L,25.8mol)。然後在20℃-30℃下在20分鐘內添加第三份溶解於THF(400mL)中之第三丁醇鉀(90g,0.80mol)，隨後第三次添加丙烯酸甲基酯(2.33L,25.8mol)。在20℃-30℃下在1小時內將溶解於THF(21.9L)中之第三丁醇鉀(4.86kg,43.3mol)添加至反應器中。將反應物加熱至約65℃且蒸餾排除23L溶劑。將反應溫度降至60℃且在55℃-60℃下在30分鐘內將溶解於水(51.1L)中之50%水性氫氧化鉀(2.42L,31.7mol)添加至混合物中，然後在60℃下將混合物攪拌6小時，在2小時內冷卻至20℃。在20℃下攪拌12小時後，過濾固體材料，用水(8.4L)與THF(4.2L)之混合物洗滌兩次，且然後在50℃下在真空下乾燥以產生6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(7.78kg；26.6mol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78-1.84(m,2 H),1.95(td,2 H),2.32-2.38(m,2 H),2.51-2.59(m,2 H), 3.27(s,2 H),7.60(d,1 H),7.81(m,1 H),7.89(m,1 H)。
實例2 (1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在約0℃-5℃下經約25分鐘，將溶解於DCM(3.8L)中之硼烷第三丁基胺複合物(845g,9.7mol)添加至6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(7.7kg,26.3mol)存於DCM(42.4L)中之漿液。在0℃-5℃下將反應物攪拌1小時，然後分析確認轉化率>98%。添加自氯化鈉(2.77kg)、水(13.3L)及37%鹽酸(2.61L,32mol)製備之溶液。將混合物升溫至約15℃且在沉降分層後分離各相。將有機相與甲烷磺酸甲基酯(2.68L,31.6mol)及四丁基氯化銨(131g,0.47mol)一起返回至反應器中且在20℃下劇烈攪動混合物。然後經約1小時將50%氫氧化鈉(12.5L,236mol)添加至經劇烈攪動的反應混合物中且在20℃下將反應物劇烈攪動過夜。添加水(19L)且在分離後丟棄水相。將有機層加熱至約40℃且蒸餾排除33L溶劑。添加乙醇(21L)且在溫度增加下重新開始蒸餾(在高達79℃下蒸餾排除22L)。在約75℃下添加乙醇(13.9L)。使溫度保持在72℃-75℃之間經30分鐘添加水(14.6L)。抽出約400mL溶液至500mL聚乙烯瓶中且使樣品自發結晶。將批料冷卻至50℃，之後將結晶漿液樣品回添至溶液中。將混合物冷卻至40℃。在4小時內將混合物冷卻至20℃，然後將其攪拌過夜。過濾固體，用乙醇(6.6L)與水(5L)之混合物洗滌，在50℃下在真空下乾燥以產生(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(5.83kg,18.9mol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.32(m,2 H),1.41-1.48(m,2 H),1.56(td,2 H),1.99-2.07(m,2 H),3.01(s,2 H),3.16-3.23(m,1 H), 3.27(s,3 H),7.56(d,1 H),7.77(d,1 H),7.86(dd,1 H)。
實例3 (1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽
在環境溫度下將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(5.82kg；17.7mol)添加至100L反應器中，然後添加乙醇鈦(IV)(7.4L；35.4mol)及第三丁基亞磺醯胺(2.94kg；23.0mol)存於2-甲基四氫呋喃(13.7L)中之溶液。攪拌混合物且加熱至82℃。在82℃下保持30分鐘後進一步提高溫度(最高97℃)且蒸餾排除8L溶劑。將反應物冷卻至87℃且添加2-甲基四氫呋喃(8.2L)以獲得82℃之反應溫度。在82℃下將反應物攪拌過夜。升高反應溫度(至97℃)且蒸餾排除8.5L溶劑。將反應物冷卻至87℃且添加2-甲基四氫呋喃(8.2L)以獲得82℃之反應溫度。3.5小時後進一步提高反應溫度(至97℃)並蒸餾排除8L溶劑。將反應物冷卻至87℃且添加2-甲基四氫呋喃(8.2L)以獲得82℃之反應溫度。2小時後進一步提高反應溫度(至97℃)並蒸餾排除8.2L溶劑。將反應物冷卻至87℃且添加2-甲基四氫呋喃(8.2L)以獲得82℃之反應溫度。在82℃下將反應物攪拌過夜。進一步提高反應溫度(至97℃)並蒸餾排除8L溶劑。將反應物冷卻至25℃。添加二氯甲烷(16.4L)。向另一個單獨反應器中添加水(30L)且劇烈攪動並添加硫酸鈉(7.54kg)，且將所得溶液冷卻至10℃。將硫酸(2.3L,42.4mol)添加至水溶液中並將溫度調整至20℃。抽出6L酸性水溶液且儲存待用。經5分鐘且良好攪動下，將有機反應混合物添加至酸性水溶液。用二氯甲烷(16.4L)洗滌有機反應容器，且亦將二氯甲烷洗滌溶液添加至酸性水中。將混合物攪拌15分鐘且然後使其沉降20分鐘。使底部水相流出，且添加儲 存的6L酸性洗滌液然後添加水(5.5L)。將混合物攪拌15分鐘且然後使其沉降20分鐘。使底部有機層流出至大瓶子中且丟棄上部水層。將有機層回填至容器中，然後回填硫酸鈉(2.74kg)，且將混合物攪動30分鐘。過濾硫酸鈉且用二氯甲烷(5.5L)洗滌，並將合併之有機層添加至清潔容器中。加熱批料以供蒸餾(收集31L，最高溫度為57℃)。將批料冷卻至40℃且添加二氯甲烷(16.4L)。加熱批料以供蒸餾(收集17L，最高溫度為54℃)。將批料冷卻至20℃且添加二氯甲烷(5.5L)及乙醇(2.7L)。使溫度保持在16℃-23℃之間經45分鐘將2M鹽酸之乙醚溶液(10.6L；21.2mol)添加至反應物中。在20℃下將所得漿液攪拌1小時，隨後過濾固體並用二氯甲烷與乙醚之1：1混合物(3×5.5L)洗滌3次。在50℃下在真空下乾燥固體以產生(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽(6.0kg；14.3mol；藉助1H NMR之分析為82% w/w)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 130(m,2 H),1.70(d,2 H),1.98(m,2 H),2.10(m,2 H),3.17(s,2 H),3.23(m,1 H),3.29(s,3 H),7.61(d,1 H),8.04(dd,1 H),8.75(d,1 H),12.90(br s,2H)。
實例4 (1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”(3”H)-硫酮
將原甲酸三甲基酯(4.95L；45.2mol)及二異丙基乙胺(3.5L；20.0mol)添加至含有存於異丙醇(50.5L)中之(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽(6.25kg；14.9mol)之反應器中。攪拌反應混合物且在1小時內加熱至75℃以獲得澄清溶液。將溫度設定為70℃且經1小時添加2-側氧基硫代丙醯胺存於異丙醇中之2M溶液(19.5 kg；40.6mol)，然後在69℃下將反應物攪拌過夜。用(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(3g；7.6mmol)向該批料加晶種且將溫度降至60℃並攪拌1小時。藉由蒸餾濃縮混合物(蒸餾溫度為約60℃；蒸餾排除31L)。在1小時內及60℃下添加水(31L)，然後在90分鐘內將溫度降至25℃，隨後將混合物攪拌3小時。過濾固體，用異丙醇(2×5.2L)洗滌兩次且在40℃下在真空下乾燥以產生(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(4.87kg；10.8mol；藉助1H NMR之分析為87% w/w)。
實例5 (1r,1’R,4R)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺D(+)-10-樟腦磺酸鹽
將存於甲醇中之7M氨(32L；224mol)添加至含有(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”(3”H)-硫酮(5.10kg；11.4mol)及二水合乙酸鋅(3.02kg；13.8mol)之反應器中。密封反應器且將混合物加熱至80℃並攪拌24小時，然後將其冷卻至30℃。添加1-丁醇(51L)且藉由真空蒸餾排除約50L來濃縮反應混合物。添加1-丁醇(25L)且藉由真空蒸餾27L來濃縮混合物。將混合物冷卻至30℃並添加1M氫氧化鈉(30L；30mol)。將兩相混合物攪動15分鐘。分離掉底部水相。添加水(20L)且將混合物攪動30分鐘。分離掉底部水相。將有機相加熱至70℃，然後添加(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(2.4kg；10.3mol)。在70℃下將混合物攪拌1小時且然後經3小時斜坡 式降至20℃。過濾固體，用乙醇(20L)洗滌且在50℃下在真空中乾燥以產生(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺(+)-10-樟腦磺酸鹽(3.12kg；5.13mol；藉助1H NMR之分析為102% w/w)。
實例6 (1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺
將溶解於水(0.1L)中之Na2PdCl4(1.4g；4.76mmol)及3-(二-第三丁基鏻)丙烷磺酸鹽(2.6g；9.69mmol)添加至含有存於1-丁醇(7.7L)與水(2.6L)之混合物中之(1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基-5”-甲基-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺(+)-10-樟腦磺酸鹽(1kg；1.58mol)、碳酸鉀(0.763kg；5.52mol)之容器中。用氮小心地將混合物惰性化，隨後添加5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(0.29kg；1.62mol)並再次小心地用氮將混合物惰性化。將反應混合物加熱至75℃且攪拌2小時，然後分析顯示完全轉化。將溫度調整至45℃。停止攪拌且分離掉底部水相。用水(3×4L)將有機層洗滌3次。將反應溫度調整至22℃且添加膦SPM32捕獲劑(0.195kg)並將混合物攪動過夜。過濾捕獲劑且用1-丁醇(1L)洗滌。藉由在減壓下蒸餾將反應物濃縮至3L。添加乙酸丁基酯(7.7L)且再次藉由在減壓下蒸餾將混合物濃縮至3L。添加乙酸丁基酯(4.8L)且將混合物加熱至60℃。將混合物攪拌1小時，然後藉由在減壓下蒸餾將其濃縮至約4L。將溫度設定為60℃且經20分鐘添加庚烷(3.8L)。經3小時將混合物冷卻至20℃且然後攪拌過夜。過濾固體且用乙酸丁基酯：庚烷(2×2L)之1：1混合物洗滌兩次。在50℃下在真空下乾燥產物以產生(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺(0.562kg；1.36mol；藉助1H NMR之分析為100% w/w)。1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.97(d,1 H),1.12-1.30(m,2 H),1.37-1.51(m,3 H),1.83(d,2 H),2.09(s,3 H),2.17(s,2 H),2.89-3.12(m,3 H),3.20(s,3 H),6.54(s,2 H),6.83(s,1 H),7.40(d,1 H),7.54(d,1 H),7.90(s,1H)。8.51(d,1H),8.67(d,1H)
實例7 (1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽之製備
在60℃下將1.105kg(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺溶解於8.10L 2-丙醇及475mL水中。然後在60℃下添加1.0莫耳當量(622 gram)(1S)-(+)-10樟腦磺酸。攪動漿液直至所有(1S)-(+)-10樟腦磺酸溶解。在60℃下添加第二份2-丙醇(6.0L)且然後蒸餾內容物直至收集4.3L餾出物為止。然後在65℃下添加9.1L庚烷。延遲1小時後批料變不透明。然後在約75℃下再次蒸餾且收集8.2L餾出物。然後經2hr將批料冷卻至20℃且保持在該溫度下過夜。然後過濾批料且用1.8L 2-丙醇與2.7L庚烷之混合物洗滌。最後在減壓下及50℃下乾燥該物質。產量為1.44kg(83.6% w/w)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.12(1H,s),9,70(2H,d,J 40.2),8.81(1H,d,J 2.1),8.55(1H,d,J 1.7),8.05(1H,dd,J 2.1,1.7),7.77(1H,dd,J 7.8,1.2),7.50(2H,m),3.22(3H,s),3.19(1H,d,J 16.1),3.10(1H,d,J 16.1),3.02(1H,m),2.90(1H,d,J 14.7),2.60(1H,m),2.41(1H,d,J 14.7),2.40(3H,s),2.22(1H,m),2.10(3H,s),1.91(3H,m),1.81(1H,m),1.77(1H,d,J 18.1),1.50(2H,m),1.25(6H,m),0.98(3H,s),0.69(3H,s)。
生物學分析
可使用以下方法來測試(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟 腦磺酸鹽之活性程度：
TR-FRET分析
TR-FRET中所使用之β-分泌酶製備如下：使用ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳動物表現載體選殖人類β-分泌酶(AA 1-AA 460)之可溶性部分之cDNA。將該基因融合至IgG1之Fc結構域(親和標籤)且穩定選殖至HEK 293細胞中。將純化的sBACE-Fc儲存在-80℃ 50mM甘胺酸(pH 2.5)中，用1M Tris將pH調節至pH 7.4，且純度為40%。
在反應緩衝液(乙酸鈉、chaps、triton x-100、EDTA pH4.5)中將酶(截短型)稀釋至6μg/mL(儲備液為1.3mg/mL)且將TruPoint BACE1受質稀釋至200nM(儲備液為120μM)。在二甲基亞碸(最終DMSO濃度為5%)中混合酶與化合物且在室溫下預培育10分鐘。然後添加受質且在室溫下將反應物培育15分鐘。藉由添加0.35 vol終止溶液(乙酸鈉，pH 9)來終止反應。在激發波長為340-485nm且發射波長為590-615nm之Victor II板讀取器上量測產物之螢光。酶之最終濃度為2.7μg/ml；受質之最終濃度為100nM(Km為約250nM)。改用二甲基亞碸對照物替代測試化合物來定義100%活性程度，且由不含酶(用反應緩衝液替代)之孔或由已知抑制劑2-胺基-6-[3-(3-甲氧基苯基)苯基]-3,6-二甲基-5H-嘧啶-4-酮之飽和劑量來定義0%活性。對照抑制劑亦用於劑量反應分析中且具有約150nM之IC50。
在此分析中，(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽具有0.2nM之平均IC50。
sAPPβ釋放分析
將SH-SY5Y細胞於含有Glutamax、10% FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中培養且以7.5-9.5×106個細胞/瓶之濃度冷凍保藏並儲 存在-140℃下。將細胞解凍且以100μL細胞懸浮液/孔，以約10000個細胞/孔之濃度接種至384孔組織培養處理板中之含有Glutamax、10% FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中。然後在37℃、5% CO2下將細胞板培育7-24h。去除細胞培養基，然後添加30μL於含有Glutamax、10% FCS、1%非必需胺基酸及1% PeSt之DMEM/F-12中稀釋至最終濃度為1% DMSO之化合物。在37℃、5% CO2下將化合物與細胞一起培育17h(過夜)。使用Meso Scale Discovery(MSD)板來檢測sAPPβ釋放。使用含於Tris洗滌緩衝液中之1% BSA(40μL/孔)封阻MSD sAPPβ板，在室溫下在振盪1h且在Tris洗滌緩衝液中洗滌1次(40μL/孔)。將20μL培養基轉移至預先封阻且洗滌的MSD sAPPβ微量板中，且將細胞板進一步用於ATP分析中以量測細胞毒性。在室溫下將MSD板振盪培育2h且丟棄培養基。每孔添加10μL檢測抗體(1nM)，隨後在室溫下振盪培育2h並然後丟棄培養基。每孔添加40μL讀取緩衝液且在SECTOR成像儀中讀取板。
ATP分析
如sAPPβ釋放分析中所顯示，在自細胞板轉移出20μL培養基用於sAPPβ檢測之後，使用該等板，使用來自Cambrex BioScience之量測細胞總ATP之ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性套組來分析細胞毒性。該分析係根據製造商之方案來實施。簡言之，每孔添加10μL溶胞試劑。在室溫下將板培育10min。添加25μL重構之ViaLightTM Plus ATP試劑後2min時量測發光。毒性(tox)臨限值為低於對照物之75%之信號。

Claims (13)

  1. 一種(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽。
  2. 一種(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽，其特徵在於提供X射線粉末繞射(XRPD)圖案，該圖案大體上展現下列具有以下d-值之極強、強及中等峰：
  3. 一種(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺之樟腦磺酸鹽，其 特徵在於提供基本上如圖1中所顯示之X射線粉末繞射圖案。
  4. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如請求項1、2或3之鹽作為活性成份以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  5. 如請求項1、2或3之鹽，其用作藥劑。
  6. 如請求項5之鹽，其用作用於治療或預防Aβ相關病狀之藥劑。
  7. 如請求項6之鹽，其用作用於治療或預防Aβ相關病狀之藥劑，其中該Aβ相關病狀為唐氏症候群(Down’s syndrome)、β-類澱粉血管病，大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默氏病、混合型血管性癡呆、退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病(Parkinson’s disease)相關之癡呆相關之神經退化、進行性核上性麻痹或皮質基底核退化。
  8. 如請求項7之鹽，其用作用於治療或預防阿茲海默氏病之藥劑。
  9. 如請求項1、2或3之鹽，其用作與至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑組合用於治療或預防Aβ相關病狀之藥劑。
  10. 一種有需要之患者治療或預防Aβ相關病狀之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如請求項1、2或3之鹽。
  11. 如請求項10之方法，其中該Aβ相關病狀為唐氏症候群、β-類澱粉血管病，大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺失症狀、與阿茲海默氏病、混合型血管性癡呆、退化性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆相關之神經退化、進行性核上性 麻痹或皮質基底核退化。
  12. 一種為有需要之患者治療或預防阿茲海默氏病之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如請求項1、2或3之鹽。
  13. 一種為有需要之患者治療或預防Aβ相關病狀之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如請求項1、2或3之鹽及至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
TW102122259A 2012-06-21 2013-06-21 樟腦磺酸鹽 TWI588140B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261662592P 2012-06-21 2012-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201406745A true TW201406745A (zh) 2014-02-16
TWI588140B TWI588140B (zh) 2017-06-21

Family

ID=48746084

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106115007A TWI639591B (zh) 2012-06-21 2013-06-21 樟腦磺酸鹽
TW102122259A TWI588140B (zh) 2012-06-21 2013-06-21 樟腦磺酸鹽

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106115007A TWI639591B (zh) 2012-06-21 2013-06-21 樟腦磺酸鹽

Country Status (42)

Country Link
US (1) US10548882B2 (zh)
EP (2) EP2864316B1 (zh)
JP (2) JP2015520221A (zh)
KR (1) KR102123708B1 (zh)
CN (2) CN106279102A (zh)
AP (2) AP2017009693A0 (zh)
AR (2) AR091495A1 (zh)
AU (2) AU2013279109B2 (zh)
BR (2) BR122016014302B1 (zh)
CA (1) CA2875589C (zh)
CL (1) CL2014003374A1 (zh)
CO (1) CO7151486A2 (zh)
CR (2) CR20140571A (zh)
CY (1) CY1119505T1 (zh)
DK (1) DK2864316T3 (zh)
DO (1) DOP2014000268A (zh)
EC (1) ECSP14032215A (zh)
ES (1) ES2618939T3 (zh)
HK (1) HK1206349A1 (zh)
HR (1) HRP20170359T1 (zh)
HU (1) HUE033376T2 (zh)
IL (1) IL236131A0 (zh)
IN (1) IN2014DN10088A (zh)
LT (1) LT2864316T (zh)
MA (2) MA39259B1 (zh)
ME (1) ME02633B (zh)
MX (1) MX354214B (zh)
NI (1) NI201400146A (zh)
NZ (2) NZ702742A (zh)
PE (1) PE20150670A1 (zh)
PH (2) PH12014502803A1 (zh)
PL (1) PL2864316T3 (zh)
PT (1) PT2864316T (zh)
RS (1) RS55815B1 (zh)
RU (1) RU2638175C2 (zh)
SG (1) SG11201407934UA (zh)
SI (1) SI2864316T1 (zh)
TN (1) TN2014000491A1 (zh)
TW (2) TWI639591B (zh)
UA (1) UA114196C2 (zh)
WO (1) WO2013190302A1 (zh)
ZA (1) ZA201500408B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US10053453B2 (en) 2014-10-07 2018-08-21 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
JP6546410B2 (ja) * 2015-02-23 2019-07-17 ローム株式会社 電力供給装置、ａｃアダプタ、ａｃチャージャ、電子機器および電力供給システム
AR107783A1 (es) 2016-03-15 2018-06-06 Lilly Co Eli Terapia de combinación
TW201742625A (zh) * 2016-03-15 2017-12-16 阿斯特捷利康公司 組合療法
KR20210139335A (ko) * 2019-03-14 2021-11-22 아스트라제네카 아베 체중 감소를 위한 라나베세스타트

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
JP4273406B2 (ja) 2001-06-01 2009-06-03 小野薬品工業株式会社 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患治療剤
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
AU2006259572A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
TW200734311A (en) * 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
JP2009520686A (ja) 2005-11-21 2009-05-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノ−イミダゾール−４−オン化合物並びに認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療に使用する医薬の製造におけるその使用
CA2633992A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CA2653650A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008076044A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
JP2010517963A (ja) 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
CA2686589A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2249646A4 (en) 2008-02-06 2013-09-25 Glaxo Group Ltd PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN
FR2929943B1 (fr) * 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
ES2433223T3 (es) 2008-07-28 2013-12-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de espiroaminodihidrotiazina
EP2324032B1 (en) 2008-08-19 2014-10-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010030954A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
WO2010105179A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
TW201105650A (en) 2009-07-02 2011-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
AR077365A1 (es) 2009-07-02 2011-08-24 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la formacion de abeta
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
AR080865A1 (es) 2010-03-31 2012-05-16 Array Biopharma Inc Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer.
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TW201219400A (en) 2010-09-24 2012-05-16 Array Biopharma Inc Compounds for treating neurodegenerative diseases
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR102123708B1 (ko) 2020-06-16
RS55815B1 (sr) 2017-08-31
EP2864316B1 (en) 2016-12-14
AU2017254965A1 (en) 2017-11-23
EP2864316A1 (en) 2015-04-29
AP2017009693A0 (en) 2017-01-31
NI201400146A (es) 2016-09-21
CY1119505T1 (el) 2018-03-07
LT2864316T (lt) 2017-03-27
IN2014DN10088A (zh) 2015-08-21
MA37666B1 (fr) 2016-12-30
RU2014148305A (ru) 2016-08-10
CR20140571A (es) 2015-02-04
RU2638175C2 (ru) 2017-12-12
BR112014031531B1 (pt) 2022-08-02
SI2864316T1 (sl) 2017-04-26
MA37666A1 (fr) 2016-04-29
CR20160202A (es) 2016-07-26
CO7151486A2 (es) 2014-12-29
ECSP14032215A (es) 2015-12-31
KR20150023388A (ko) 2015-03-05
JP6509393B2 (ja) 2019-05-08
SG11201407934UA (en) 2015-01-29
BR122016014302A2 (pt) 2019-08-27
PH12016500498A1 (en) 2017-04-10
TWI639591B (zh) 2018-11-01
WO2013190302A1 (en) 2013-12-27
CL2014003374A1 (es) 2015-02-27
PT2864316T (pt) 2017-02-24
AU2013279109B2 (en) 2017-08-31
AU2017254965B2 (en) 2019-05-09
BR112014031531A2 (pt) 2017-06-27
ES2618939T3 (es) 2017-06-22
AP2014008137A0 (en) 2014-12-31
CN104411697A (zh) 2015-03-11
UA114196C2 (uk) 2017-05-10
US20140031379A1 (en) 2014-01-30
ME02633B (me) 2017-06-20
NZ727045A (en) 2018-06-29
DK2864316T3 (en) 2017-03-20
TWI588140B (zh) 2017-06-21
AR105176A2 (es) 2017-09-13
CA2875589C (en) 2020-08-25
CN104411697B (zh) 2016-08-10
HUE033376T2 (en) 2017-11-28
AR091495A1 (es) 2015-02-11
PH12014502803B1 (en) 2015-02-23
JP2018104448A (ja) 2018-07-05
PH12014502803A1 (en) 2015-02-23
DOP2014000268A (es) 2015-04-15
HK1206349A1 (zh) 2016-01-08
PE20150670A1 (es) 2015-06-03
NZ702742A (en) 2016-12-23
MX2014014709A (es) 2015-03-04
PL2864316T3 (pl) 2017-09-29
MA39259A1 (fr) 2017-12-29
AU2013279109A1 (en) 2015-01-15
CA2875589A1 (en) 2013-12-27
BR122016014302B1 (pt) 2022-08-23
JP2015520221A (ja) 2015-07-16
MA39259B1 (fr) 2018-09-28
HRP20170359T1 (hr) 2017-05-05
IL236131A0 (en) 2015-02-01
CN106279102A (zh) 2017-01-04
ZA201500408B (en) 2016-10-26
TW201730177A (zh) 2017-09-01
EP3064494A1 (en) 2016-09-07
MX354214B (es) 2018-02-19
US10548882B2 (en) 2020-02-04
TN2014000491A1 (en) 2016-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI588140B (zh) 樟腦磺酸鹽
EP2485736B1 (en) Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
AU2005205118B2 (en) Phenyl-[4-(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as IGF-IR inhibitors
JP6243921B2 (ja) Ｂａｃｅ阻害剤
JP2015520217A (ja) ２ｈ−イミダゾール−４−アミン化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用
US9732088B2 (en) C2-carbocyclic iminothiazine dioxides as BACE inhibitors, compositions, and their use
CN117813284A (zh) 卤代乙酰肼用作aep抑制剂
KR101915419B1 (ko) BACE 억제제로서의 테트라히드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-유도체
TW200817002A (en) Amyloid-β production inhibitor comprising a proton pump inhibitor
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
JP6185192B2 (ja) アミノチアジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees