UA114196C2 - Камсилатна сіль - Google Patents
Камсилатна сіль Download PDFInfo
- Publication number
- UA114196C2 UA114196C2 UAA201412619A UA114196C2 UA 114196 C2 UA114196 C2 UA 114196C2 UA A201412619 A UAA201412619 A UA A201412619A UA 114196 C2 UA114196 C2 UA 114196C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- disease
- dementia
- average
- alzheimer
- salt
- Prior art date
Links
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 39
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 14
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 13
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 13
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 12
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 9
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 9
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043214 VASE peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000021394 Veia Species 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDPUYMADCMXBY-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropanethioamide Chemical compound CC(=O)C(N)=S CUDPUYMADCMXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNEAKBWZBQOQDH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-inden-2-yl)pyridine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2CC=1C1=CC=CN=C1 NNEAKBWZBQOQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNPRWMRUCIEMN-UHFFFAOYSA-N 3-ditert-butylphosphaniumylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)CCCS(O)(=O)=O JPNPRWMRUCIEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GKFJEDWZQZKYHV-UHFFFAOYSA-N borane;2-methylpropan-2-amine Chemical compound B.CC(C)(C)N GKFJEDWZQZKYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003182 dose-response assay Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 102000038383 gamma-secretases Human genes 0.000 description 1
- 108091007739 gamma-secretases Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Камсилатна сіль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1'2'-імідазол]-4"-аміну, фармацевтичні композиції, які містять сіль, та терапевтичні застосування солі для лікування Α(-пов'язаних патологій, як-то хвороба Альцгеймера, синдром Дауна, (-амілоїдна ангіопатія та стани, як-то слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
Description
Винахід стосується солі камфорсульфокислоти (камсилату) (1 1'Н.4Н8)-4-метокси-5"-метил- 6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/упіридин-3-іл|-3'Н-диспіро|циклогексан-1 2"-інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну та фармацевтичних композицій, які містять сіль. Крім того, заявлений винахід стосується терапевтичних способів, які застосовують сіль для лікування та/або попередження наступного:
Ар-пов'язані патології, як-то синдром Дауна, В-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія або спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МС ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою
Альцгеймера, нейродегенераця, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
Первинний невропатологічний випадок, який відрізняє хворобу Альцгеймера (АБ), полягає у відкладенні 40-42-осаду амілоїду В-пептиду (АВ) у паренхімі мозку та церебральних судинах.
Головна частина генетичних, біохімічних та іп мімо даних підтверджують кардинальну роль АВ у патологічному каскаді, який зрештою призводить до АЮ. У пацієнтів зазвичай присутні ранні симптоми (зазвичай - втрата пам'яті) на шостому або сьомому десятиріччях життя. Хвороба прогресує зі зростанням слабоумства та підвищеним відкладенням АВ. Одночасно, пов'язана з мікроканальцем гіперфосфорилована форма іаи-білюу акумулюється в нейронах, що призводить до шкідливої дії плетори на нейрональну функцію. Переважна робоча гіпотеза стосовно тимчасової залежності між АВ та (ай-патологіями стверджує, що відкладення Ар передує Іаи-агрегації в моделях хвороби в людей та тварин. У межах цього контексту, варто звертати увагу, що точна молекулярна природа АВ, яка опосередковує цю патологічну функцію, тепер є проблемою інтенсивного дослідження. Найбільш правдоподібним є континуум токсичних різновидів у діапазоні від олігомерів АВ нижчого порядку до надмолекулярних сукупностей, як-то волокнинки Ав.
Пептид АВ - інтегральний фрагмент Типу І більюу АРР (АВ-амілоїдний білок-попередник), білок повсюдно експресований у тканинах людини. Оскільки розчинні АД можна знайти в плазмі
Зо та цереброспінальній рідині (СЗЕ) та середовищі з культивованих клітин, АРР має піддаватися протеолізу. Існують три головні розщеплення АРР, які стосуються патобіології АО, так звані а-,
В-, та у-розщеплення. а-розщеплення, яке відбувається приблизно в середині домену АВ у АРР, виконується металопротеазами АБАМ1О від АБАМ17 (остання також відома як ТАСЕ). рД- розщеплення, яке відбувається при М-кінцевому АВ, генеровано трансмембранною аспартил- протеазою Веїа 5іїє АРР СіІваміпд Епгуте1 (ВАСЕТ). у-розщеплення, яке генерує С-кінцеві АВ та подальше вивільнення пептиду, зроблено мульти-субодиницею аспартил-протеази, названої у- секретазою. Розщеплення АБАМ10/17, а потім - розщеплення у-секретази призводить до вивільнення розчинного пептиду р3, М-кінцевого скороченого фрагменту АВ, який втрачає силу формувати відкладення амілоїду у людей. Цей протеолітичний шлях як зазвичай називають "неамілоідогенний шлях". Послідовне розщеплення з допомогою ВАСЕЇ1 та у-секретази генерує інтактний пептид АВ, отже, ця схема називається амілоїдогенним шляхом. При наявності цієї інформації можливо передбачати два можливі шляхи зниження продукування Ар: стимулювання неамілоіїдогенного шляху, або інгібувати чи модулювати амілоідогенний шлях.
Ця заявка зосереджена на останній стратегії, інгібуванні модулюванні амілоідогенного шляху.
Амілоїдогенні бляшки та судинна амілоїдна ангіопатія також характеризують наступне: мозки пацієнтів з Тгіхоту 21 (синдромом Дауна), спадкова церебральна геморагія з амілоїдозом
ОЮшісп-типу (НСНУУА-О) та інші нейродегенеративні хвороби. Неврофібрилярні ускладнення також відбуваються при інших нейродегенеративних хворобах, охоплюючи хвороби, які збуджують слабоумство (Магопезе, .., еї аї, дУошптаї ої Меадісіпа! Спетівігу, 2003, 46, 4625-4630).
В-амілоїдні відкладення переважно є сукупністю пептиду АВ, який в свою чергу є продуктом протеолізу попереднику амілоїду білку (АРР). Конкретніше, пептид АВ є результатом розщеплення АРР при С-кінцях одною або більше у-секретаз, та при М-кінцях ферментом В- секретазою (ВАСЕ), також відомою як аспартил-протеаза або Азр2, або Веїа 5іе АРР Сіеаміпд
Епглуте (ВАСЕ,), як частина В-амілоїдогенного шляху.
Активність ВАСЕ корельовано безпосередньо до генерування пептиду АВ з АРР (зіппа, еї аї,
Маїшге, 1999, 402, 537-540), та дослідження все більшою мірою вказують, що інгібування ВАСЕ стримує продукування пептиду АВ (Кобегаз, 5. І., еї аі, Нитап Моїіесшаг Сепеїйсв, 2001, 10, 1317-1324). ВАСЕ - мембранозв'язаний білок типу 1, який синтезовано як частково активний профермент, та є дуже експресованим у мозкову тканину. Є намір втілювати головну активність
В-секретази та вважати обгрунтованою стадію, що лімітує швидкості реакції продукування амілоїд-В-пептиду (АВ).
Отже, лікам, які зменшують або блокують активність ВАСЕ, слід зменшувати рівні АВ та рівні фрагментів АВ у мозку, або в іншому місці, де осаджені АВ або їх фрагменти та, отже, сповільнювати створення амілоїдних бляшок та прогресію АЮ або інших хвороб, охоплюючи відкладення АВ або його фрагментів. Тому ВАСЕ є важливим кандидатом для розширення ліків як для лікування та/або профілактики наступного: Ар-пов'язані патології, як-то синдром Дауна,
В-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія або спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МСІ ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
Отже, слід бути корисним інгібувати відкладення АВ та його частин інгібуванням ВАСЕ через інгібітори, як-то передбачені тут сполуки.
Терапевтичний потенціал інгібування відкладення АВ має багато мотивованих груп, щоб виділяти та характеризувати ферменти секретази та ідентифікувати їх можливі інгібітори.
Фігура 1 - рентгенівська дифракція на порошку камсилатної солі (1г1'"8,48)-4-метокси-5"- метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1,2"-інден-1'"2'-імідазол|-4"-аміну.
Заявлений винахід стосується камсилатної солі сполуки (1г,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-|(5- (проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1,2"-інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну.
Камсилатну сіль (11 '8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-З3-іл|-З'Н- диспіро|циклогексан-1 2'-інден-1'"2'-імідазол|-4"-аміну альтернативно можна зображати як камфорсульфокислотну сіль (1г 1 'кК.4К)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-З-іл|-
З'Н-диспіро|циклогексан-1 2"-інден-1"2'-імідазол|-4"-аміну.
Одне втілення заявленого винаходу - камсилатна сіль сполуки (1г1'8,48)-4-метокси-5"- метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1,2"-інден-1"2'-імідазол|-4"-аміну,
Зо описане діаграмою рентгенівської дифракції (ХКРО), де наведено, по суті, наступні піки з величинами а-розміщення як зображено в таблиці 1:
Таблиця 1
Піки, визначені рентгенівською дифракцією на порошку
Кореговані кути д- Розміщення (А) Відносна інтенсивність 5,66 15,60 дуже сильні 7,72 11,44 середня 8,11 10,89 дуже слабка 11,30 7,83 середня 12,35 7,16 сильна 12,83 6,89 середня 14,97 6,29 слабка 15,95 5,88 слабка 15,24 5,81 середня 15,47 5,72 середня 16,24 5,45 слабка 16,68 5,31 слабка 17,17 5,16 середня 17,33 5,11 слабка 17,62 5,93 дуже слабка 17,84 4,97 слабка 18,13 4,89 середня 19,71 4,50 середня 20,18 4,40 слабка 20,77 4,27 середня 21,12 4,20 середня 21,67 4,10 дуже слабка 21,88 4,96 дуже слабка
Таблиця 1
Піки, визначені рентгенівською дифракцією на порошку
Кореговані кути д- Розміщення (А) Відносна інтенсивність 22,99 4,92 дуже слабка 22,23 3,99 слабка 22,13 3,91 слабка 23,11 3,84 дуже слабка 23,63 3,76 середня 24,50 3,63 середня 26,18 3,40 середня 26,54 3,36 середня 27,12 3,22 дуже слабка 27,95 3,19 дуже слабка 28,80 3,10 дуже слабка 28,93 3,98 дуже слабка 29,71 3,90 дуже слабка 30,56 2,92 дуже слабка 31,14 2,87 дуже слабка 31,64 2,83 дуже слабка 31,74 2,82 дуже слабка 32,11 2,79 дуже слабка 32,84 2,72 дуже слабка 33,86 2,65 дуже слабка 34,30 2,61 середня 36,78 2,44 середня 37,49 2,40 слабка 40,23 2,24 дуже слабка 40,93 2,20 дуже слабка 41,32 2,18 дуже слабка 42,43 2,13 слабка 44,54 2,93 дуже слабка 46,29 1,96 дуже слабка 48,32 1,88 дуже слабка
Ще одне втілення заявленого винаходу - камсилатна сіль сполуки (1г,1"Н,48)-4-метокси-5"- метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1,2"-інден-1"2'-імідазол|-4"-аміну, описана діаграмою рентгенівської дифракції, де наведено, по суті, наступні дуже сильні, сильні та середні піки з величинами а-розміщення, які зображено в таблиці 2:
Таблиця 2
Піки, ідентифіковані рентгенівською дифракцією на порошку
Кореговані кути 4-Розміщення (А) Відносна інтенсивність 5,66 15,60 дуже сильна 7,72 11,44 середня 11,30 7,83 середня 12,35 7,16 сильна 12,83 6,89 середня 15,24 5,81 середня 15,47 5,72 середня 17,17 5,16 середня 18,13 4,89 середня 19,71 4,50 середня 20,77 4,27 середня 21,12 4,20 середня 23,63 3,76 середня 24,50 3,63 середня
Таблиця 2
Піки, ідентифіковані рентгенівською дифракцією на порошку
Кореговані кути 4-Розміщення (А) Відносна інтенсивність 26,18 3,40 середня 26,54 3,36 середня 34,30 2,61 середня 36,78 2,44 середня
Як тут застосовано, термін камсилатна сіль сполуки (1г,1'8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5- (проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1,2"-інден-1'"2'-імідазол|-4"-аміну також охоплює всі сольвати та їх сумісні кристали.
Альтернативні солі сполуки (1/1'"8,4Н8)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-З-іл|-
З'Н-диспіро|циклогексан-1 2"-інден-1"2'-їмідазол|-4"-аміну охоплюють сукцинат, хлорид, фосфат, сульфат, фумарат та 1,5 нафталіндисульфонат.
Згідно з конкретним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить як активну складову терапевтично ефективну кількість камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1"2'-їмідазол|-4"-аміну в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачами, носіями або розріджувачами.
Згідно із ще одним аспектом винаходу запропоновано камсилатну сіль сполуки (1г,1'8,4Н)-4- метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-12'- імідазол|-4"-аміну для застосування як медикаменту.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1'2'-їімідазол|-4"-аміну як медикамент для лікування або попередження пов'язаної з Ар патології.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1'2'-їімідазол|-4"-аміну як медикаменту для лікування або попередження пов'язаної з Ар патології, де названа пов'язана з АВ патологія - синдром Дауна, В-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов'язаний з когнітивною недостатністю, МСІ ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного васкулярного походження, слабоумство дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або
Зо кіркова базальна дегенерація.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1"2'-імідазол|-4"-аміну, як медикаменту для лікування або попередження хвороби
Альцгеймера.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1'"2'-імідазол|-4"-аміну у виготовленні в медикаменту для лікування або попередження пов'язаної з АРД патології.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1"2'-імідазол|-4"-аміну у виготовленні медикаменту для лікування або попередження пов'язаної з АД патології, де названа пов'язана з АВ патологія - синдром Дауна, В-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов'язаний з когнітивною недостатністю, МС! ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба
Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного васкулярного походження, слабоумство дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування камсилатної солі сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"-
інден-1'"2'-їімідазол|-4"-аміну у виготовленні в медикаменту для лікування або попередження хвороби Альцгеймера.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб інгібування активності ВАСЕ, який полягає в контактуванні названого ВАСЕ із камсилатною сіллю сполуки (г, 1'В, 48)-4-метокси-
Б5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіро|циклогексан-1,2'-інден-1'"2'-імідазол|/|-4"- аміну.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування або попередження пов'язаної з АВ патології в пацієнта, який цього потребує, який полягає в застосуванні до названого пацієнта терапевтично ефективної кількості камсилатної солі сполуки (1г1'К,4К)-4- метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-12'- імідазол|-4"-аміну.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування або попередження пов'язаної з АВ патології в пацієнта, який цього потребує, який полягає в застосуванні до названого пацієнта терапевтично ефективної кількості камсилатної солі сполуки (1г,1'К,4К)-4- метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-12'- імідазол|-4"-аміну, де названа пов'язана з АВ патологія - синдром Дауна, В-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов'язаний з когнітивною недостатністю, МСІ ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного васкулярного походження, слабоумство дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування або попередження хвороба Альцгеймера в пацієнта, який цього потребує, який полягає в застосуванні до названого пацієнта терапевтично ефективної кількості камсилатної солі сполуки (1г,1'К,4К)-4- метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-12'- імідазол|-4"-аміну.
У деяких втіленнях згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб інгібування
Зо активності ВАСЕ, який полягає в контактуванні ВАСЕ із камсилатною сіллю сполуки (1г,1'К,4К)- 4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"-інден-12'- імідазол|-4"-аміну. Вважають, що ВАСЕ представляє головну активність В-секретази та стадію, яка лімітує стадію продукування амілоїд-В-білку (АВ). Отже, інгібуванню ВАСЕ через інгібітори, як-то передбачені тут сполуки, слід бути корисним для інгібування відкладень АВ та його частин.
Оскільки відкладення АВ та його частин пов'язано із хворобами як хвороба Альцгеймера, ВАСЕ є головним кандидатом для розробки ліків для лікування та/або профілактики АВ-пов'язаних патологій, як-то синдром Дауна та В-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МС ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою
Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
У деяких втіленнях згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб профілактики наступного: Ар-пов'язані патології, як-то синдром Дауна та р-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МСІ ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація, при застосуванні до ссавця (включно людину) терапевтично ефективної кількості камсилатної солі сполуки (1г,1'8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/упіридин-З3-іл|-З'Н- диспіро|циклогексан-1,2'"-інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну.
У деяких втіленнях згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування або попередження наступного: АрВ-пов'язані патології, як-то синдром Дауна та В-амілоїдна 60 ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МС ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація, при застосуванні до ссавця (включно людину) камсилатної солі сполуки (11'Н,4Н8)- 4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"-інден-12'- імідазол|-4"-аміну та когнітивного засобу та/або засобу підсилення пам'яті.
У деяких втіленнях згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування або попередження наступного: АрВ-пов'язані патології, як-то синдром Дауна та В-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МС ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація, застосуванням до ссавця (включно людину) камсилатної солі сполуки (1г,1'К,4К)-4- метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-12'- імідазол/|-4"-аміну та інгібітору холінестерази та протизапального засобу.
У деяких втіленнях згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування або попередження наступного: пов'язані з АВ патології, як-то синдром Дауна та В-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов'язані з когнітивною недостатністю, як-то, але без обмеження, МС ("м'яка когнітивна недостатність"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство,
Зо пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація або описані тут будь-яка інша хвороба, розлад або стан, застосуванням до ссавця (включно людину) сполуки заявленого винаходу та нетиповий нейролептичний засіб. Нетипові нейролептичні засоби охоплюють, але без обмеження, оланзапін (у продажу "зупрекса"), арипіпразол (у продажу "абіліфай"), рисперидон (у продажу "риспердал"), кветиапін (у продажу "сероквел"), клозапін (у продажу "клозарил"), зипрасидон (у продажу "теодон") та оланзапін/флуоксетин (у продажу "симбіакс").
У деяких втіленнях ссавцю або людині, яких лікували камсилатною сіллю сполуки (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-З3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну, ставили діагноз щодо конкретної хвороби або розладу, як-то описані тут. У цих випадках ссавець або людина потребували такого лікування. Діагноз, однак, не потребував його здійснення заздалегідь.
Викладені в цій заявці дефініції призначено для прояснення термінів, застосованих у цій заявці. Термін "тут" означає суцільну заявку.
Як тут застосовано, "фармацевтично прийнятний" стосується тих сполук, матеріалів, композицій та/або форм дозування, які є в межах обгрунтованої медичної оцінки та є придатними для застосування при контакті із тканинами людей та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергії, інших проблем ускладнення, порівнянними з розсудливим співвідношенням користі/ризику.
У визначеному тут лікуванні слабоумства можна залучати тільки терапію, або можна охоплювати додатково до сполуки винаходу звичайну хіміотерапію. Така хіміотерапія може охоплювати одну або більше з наступних категорій засобів: інгібітори ацетилхолінестерази, протизапальні засоби, когнітивні засоби та/або засоби підсилення пам'яті та нетипові нейролептичні засоби.
Такого сумісного лікування можна досягати шляхом допоміжної речовини та конкурентного, одночасного, послідовного або роздільного дозування окремих складових лікування. У таких комбінованих продуктах застосовують сполуки цього винаходу.
Додаткова хіміотерапія може охоплювати одну або більше з наступних категорій засобів: (і) антидепресанти, (ії) нетипові нейролептичні засоби, (ії) нейролептичні засоби, (ім) анксіолітики, (у) антиконвульсанти, (мії) застосовані тепер засоби лікування хвороби Альцгеймера, (мії) засоби бо лікування хвороби Паркінсона, (мії) засоби лікування мігрені, (іх) засоби лікування інсульту, (х)
засоби лікування нетримання сечі, (хі) засоби лікування невропатичного болю, (хії) засоби лікування ноцицептивного болю, (хії) засоби лікування безсоння та (хім) стабілізатори настрою.
Відомі засоби лікування для попередніх терапій можна застосовувати в комбінації з описаним тут винаходом.
Такі комбіновані продукти застосовують камсилатну сіль сполуки (1г1"8,48)-4-метокси-5"- метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-3-іл|-З3'Н-диспіро|циклогексан-1,2'"-інден-1'"2'-імідазол|-4"-аміну з описаним тут діапазоном доз та іншою фармацевтично активною сполукою або сполуками в межах затверджених діапазонів доз та/або як визначено спеціалістом у рівні техніки.
Сполуки заявленого винаходу можна призначати для застосування перорально, парентерально, защічно, вагінально, ректально, інгаляцією, вдуванням, під'язично, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, інтраперитонеально, внутрішньоторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, внутрішньо у мозковому шлуночку та ін'єкцією в суглоб.
Дозування залежить від шляху застосування, ступеню тяжкості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів, які беруться до уваги лікарем, який лікує, при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування як найбільш придатних для конкретного пацієнта.
Ефективною кількістю сполуки заявленого винаходу для застосування в лікуванні слабоумства є достатньою кількістю для симптоматичного полегшення в теплокровної тварини, конкретно в людини, симптомів слабоумства, для сповільнення прогресування слабоумства та зменшення ризику погіршення в пацієнтів із симптомами слабоумства.
Окрім сполук заявленого винаходу фармацевтична композиція винаходу також може містити або бути співзастосованою (одночасно або послідовно) з одним або більше фармакологічними засобами, важливими для лікування одної або більше розглянутих тут станів хвороби
Кількість камсилатної солі сполуки (11 'К.4К)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-їн-1- іл)піридин-3-іл|-З'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-1'2'-імідазол|4"-аміну, яку застосовано до пацієнта, якого лікують, слід змінювати, приблизно, від 10 нг/кг маси тіла до 100 мг/кг маси тіла на добу, та краще - від 10 нг/кг до 10 мг/кг на добу. Наприклад, дозування може легко встановлювати спеціаліст у рівні техніки із цього розкриття та знання в рівні техніки. Отже, кваліфікований фахівець може легко визначити в композиціях кількість сполуки та необов'язкових додаткових речовин, наповнювачів та/або носіїв для застосування в способах винаходу.
СПОСОБИ ОТРИМАННЯ
Камсилатна сіль (г К.4К)-4-метокси-5"-метил-б'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-З-іл|-З'Н- диспіро|циклогексан-1,2'-інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну
Камсилатну сіль сполуки (11 'Н8,4Н8)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-З-іл|-
З'Н-диспіро|циклогексан-1 2"-інден-1"2'-їмідазол|-4"-аміну можна отримувати, виходячи з розчину (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1'2'-їімідазол|-4"-аміну в придатному розчиннику, наприклад, 2-пропанолі, ацетонітрилі або ацетоні, або сумішах цього з водою, а потім - перемішування отриманого розчину безпосередньо з (15)-(--)-10-камфорсульфокислотою або розчиненою у придатному розчиннику, наприклад, 2-пропанолі або воді, при температурі між кімнатною температурою та 80 "с.
Кристалізацію можна отримувати випаровуванням розчиннику та/"або охолодженням розчину безпосередньо із кристалізацією з реакції солі. Для ініціювання кристалізації можна застосовувати кристали для затравки. Затравки можна приготувати із самої партії відбором порції розчину малого об'єму й потім швидким його охолодженням для індукування кристалізації. Потім кристали додають до партії як затравки.
Аналіз ХКРО:
Аналіз рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО) робили не зразках, отриманих згідно зі стандартними способами, наприклад, описаними в сіасома770, С. еї а! (1995), Рипдатепіа!5 ої
СтузіаПодгарпу, Охіога Опімегейу Ргез5; УепкКіп5, К. та зпуаег, К. Г.. (1996), Іпігодисноп о Х-Нау
Ромаеєг Оінйтасіотеїгу, Чопп УМіеу в Зоп5, Мем Мої; Випп, С. МУ. (1948), Спетіса! Стувіаподгарну,
СіІагепдоп Ргезв, І опдоп; "Е Кіцд, Н. Р. 85. АІехапаег, Г. Е. (1974), Х-гау Оінтгасіюп Ргоседигев,
УЧопп о УмМіеу та Зоп5, Мем/ МоїКк. Аналіз рентгенівської дифракції робили, застосовуючи дифрактометр РАМапіуїса! ХРегі РКО МРО аїйтгасіотегсег протягом 96 хвилин від 1 до 60" 29.
Інтервал величин ХКРО може змінюватися в діапазоні -2 на останній розряд десяткового дробу.
Відносні інтенсивності отримували з виміряних дифрактограм зі змінними діафрагмами.
Визначені відносні інтенсивності стосовно найсильнішого піку надано як дуже сильні, приблизно, 50 95, як сильні між 25 та 50 95, як середні між 10 та 25 95, як слабкі між 5 та 10 95 та бо як дуже слабкі нижче 5 95 відносно висоти піку. Спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що ці інтенсивності ХКРО різних зразків можуть відрізнятися та можуть відрізнятися їх виготовлення із цілого ряду причин, охоплюючи кращу орієнтацію. Спеціалісту в рівні техніки також слід розуміти, що менші зсуви вимірюваного кута та, отже, а-розміщення може виникати з різних причин, охоплюючи зміну поверхневого рівня зразка в дифрактометрі.
Приклад 1 6'іБромоспіро|циклогексан-1,2"-інден|-1",4(З'Н)-діон о
Вг о)
Калій трет-бутоксид (223 г, 1,99 мол) завантажували до 100 л реакційного апарату, який містить перемішувану суміш б-бромо-1-інданону (8,38 кг, 39,7 мол) у ТГФ (16,75 л) при 20-30 "С.
Тоді до суміші завантажували метилакрилат (2,33 л, 25,8 мол) протягом 15 хвилин, утримуючи температуру між 20-30 "С. Додавали розчин калій трет-бутоксиду (89,1 г, 0,79 мол), розчинений у ТГФ (400 мл), після чого додавали метилакрилат (2,33 л, 25,8 мол) протягом 20 хвилин при 20- 30 С. Тоді додавали третю порцію калій трет-бутоксиду (90 г, 0,80 мол), розчиненого в ТГФ (400 мл), а потім - третє додавання метилакрилату (2,33 л, 25,8 мол) протягом 20 хвилин при 20-30 "С. Калій трет-бутоксид (4,86 кг, 43,3 мол), розчинений у ТГФф (21,9 л), завантажували до реакційного апарату протягом 1 години при 20-30 "С. Реакцію нагрівали, приблизно, до 65 "С та відганяли 23 л розчиннику. Температуру реакції знижували до 60 "С, та до суміші додавали 50 95 водний калій гідроксид (2,42 л, 31,7 мол), розчинений у воді (51,1 л), протягом 30 хвилин при 55-60 "С, після суміш перемішували 6 годин при 60 "С, охолоджували до 20 "С протягом 2 годин. Після перемішування протягом години при 20 "С твердий матеріал відфільтровували, промивали двічі сумішшю води (8,4 л) та ТГФ (4,2 л), тоді сушили при 50 "С під вакуумом, що дало 6'-бромоспіро|циклогексан-1,2"-індені-1",4(З'Н)-діон (7,78 кг; 26,6 мол). "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-дв) 5 млн" 1,78-1,84 (т, 2 Н), 1,95 (ід, 2 Н), 2,32 - 2,38 (т, 2 Н), 2,51-2,59 (т, 2 Н), 3,27 (5, 2 Н), 7,60 (а, 1 Н), 7,81 (т, 1 Н), 7,89 (т, 1 Н).
Приклад 2 (1747)-6-бромо-4-метоксиспіро|циклогексан-1,2'"-індені|-1(З'Н)-он о
Вг
Ка ще (о)
Коо)
Комплекс боран трет-бутиламін (845 г, 9,7 мол), розчинений у ДХМ (3,8 л), завантажували до кашки 6'-бромоспіро|циклогексан-1 2"-інден(|-1",4(З3'Н)-діону (7,7 кг, 26,3 мол) у ДХМ (42,4 л), приблизно, при 0-5 "С протягом, приблизно, 25 хвилин. Реакцію залишали перемішуватися при 0-57 протягом 1 години, після чого аналізом підтверджено, що перетворення було 298 95.
Завантажували розчин, отриманий із натрій хлориду (2,77 кг), води (13,3 л) та 37 95 хлоридної кислоти (2,61 л, 32 мол). Суміш нагрівали, приблизно, до 15 "С та фази відокремлювали після розшарування. Органічну фазу повертали до реакційного апарату разом із метил метансульфонатом (2,68 л, 31,6 мол) та тетрабутиламоній хлоридом (131 г, 0,47 мол), та суміш енергійно струшували при 20"С. тоді до енергійно струшуваної реакційної суміші завантажували 50 95 натрій гідроксид (12,5 л, 236 мол) протягом, приблизно, 1 години, та реакцію залишали при енергійному струшуванні при 20 "С протягом ночі. Додавали воду (19 л), та водну фазу відкидали після відокремлення. Органічний шар нагрівали, приблизно, до 40 70 та 33 л розчиннику відганяли. Завантажували етанол (21 л) та відокремлення відновлювали при підвищеній температурі (22 л відганяли впритул до 79 "С). Етанол (13,9 л) завантажували, приблизно, при 75"С. Воду (14,6 л) завантажували протягом 30 хвилин, утримуючи температуру між 72-75"С., приблизно, 400 мл розчину відбирали до 500 мл поліетиленової ємності, та зразок кристалізовано спонтанно. Порцію охолоджували до 50 "С, зразок кристалізованої кашки додавали назад до розчину. Суміш охолоджували до 40 "С. Суміш охолоджували до 20 "С протягом 4 годин, потім її перемішували протягом ночі. Тверде відфільтровували, промивали сумішшю етанолу (6,6 л) та води (5 л) і сушили при 50 "С під вакуумом, що дало (1г,4г)-6-бромо-4-метоксиспіро|циклогексан-1,2"-інден|-1(3'Н)-он (5,83 кг, 18,9 мол) "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) В млн" 1,22-1,32 (т, 2 Н), 1,41-148(т,2 Н), 1,56 (9,2 Н), 1,99-2,97 (т, 2 Н), 3,91 (5,2 Н), 3,16 - 3,23 (т, 1 Н), 3,27 (5, З Н), 7,56 (а, 1 Н), 7,77 (9, 1 Н), 7,86 (ад, 1 Н).
Приклад З (1747)-6-бромо-4-метоксиспіро|циклогексан-1,2'"-індені|-1'(З'Н)-імін гідрогенхлорид
МН -- НОСІ
Ві
Ку ще о (17, 0 40-6-Бромо-4-метоксиспіро|циклогексан-1,2'-інден|-1(3З'Н)-он (5,82 кг; 17,7 мол) завантажували до 100 л реакційного апарату при температурі навколишнього середовища, а потім - титан (ІМетоксид (7,4 л; 35,4 мол) та розчин трет-бутилсульфонаміду (2,94 кг; 23,9 мол) у 2-метилтетрагідрофурані (13,7 л). Суміш перемішували та нагрівали до 82 "С. Після 30 хвилин при 82"С температуру далі підвищували (до 97 "С) та відганяли 8 л розчиннику. Реакцію охолоджували до 87 "С та додавали 2- метилтетрагідрофуран (8,2 л), надаючи реакції температуру 82 "С. Реакцію залишали при перемішуванні при 82 "С протягом ночі. Температуру реакції підвищували (до 97 "С) та відганяли 8,5 л розчиннику. Реакцію охолоджували до 87 "С та додавали 2- метилтетрагідрофуран (8,2 л), надаючи реакції температуру 82 "С. Через 3,5 години температуру реакції підвищували (до 97 "С) та відганяли 8 л розчиннику. Реакцію охолоджували до 87"С та додавали 2-метилтетрагідрофуран (8,2 л), надаючи реакції температуру 82 "С. Через 2 години температуру реакції підвищували (до 97 "С) та відганяли 8,2 л розчиннику. Реакцію охолоджували до 87 "С та додавали 2-метилтетрагідрофуран (8,2 л), надаючи реакції температуру 82"С. Реакцію перемішували протягом ночі при 8276.
Температуру реакції далі підвищували (до 97 "С) та відганяли 8 л розчиннику. Реакцію охолоджували до 25 "С. Завантажували дихлорметан (16,4 л). До окремого реакційного апарату додавали воду (30 л) та енергійно струшували й додавали натрій сульфат (7,54 кг), та отриманий розчин охолоджували до 10 "С. До водного розчину додавали сульфатну кислоту (2,3 л, 42,4 мол) та температуру регулювали до 20 "С. Відбирали б л кислотного водного розчину та далі зберігали. Органічну реакційну суміш завантажували до кислотного водного
Зо розчину протягом 5 хвилин із добрим струшуванням. Органічну реакційну посудину промивали дихлорметаном (16,4 л), та дихлорметановий промивний розчин також додавали до кислотного водного. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і тоді дозволяли осаджуватися протягом 20 хвилин. Нижню водну фазу відціджували, та додавали 6 л збереженого кислотного промивного, потім - воду (5,5 л). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і тоді дозволяли осаджуватися протягом 20 хвилин. Нижчий органічний шар відціджувати до бутилів, та верхній водний шар відкидали. Органічний шар завантажували назад до посудини, а потім - натрій сульфат (2,74 кг), та суміш струшували протягом 30 хвилин. Натрій сульфат відфільтровували та промивали дихлорметаном (5,5 л), та комбіновані органічні фази завантажували до чистої посудини. Цю порцію нагрівали для дистиляції (зібрано 31 л, максимальна температура 57 С). Порцію охолоджували до 40 "С та додавали дихлорметан (16,4 л). Порцію нагрівали для дистиляції (зібрано 17 л, максимальна температура 54 "С). Порцію охолоджували до 20 "С і додавали дихлорметан (5,5 л) та етанол (2,7 л). До реакції завантажували 2 М гідроген хлорид у діетиловому етері (10,6 л; 21,2 мол) протягом 45 хвилин, утримуючи температуру між 16-23 76.
Отриману кашку перемішували при 20"С протягом 1 години, після чого тверде відфільтровували та промивали З рази 1:11 сумішшю дихлорметану та діетилового етеру (3х5,5 л). Тверде сушили при 50 "С під вакуумом, що дало (1г,4г)-6'--бромо-4-метоксиспіроІЇциклогексан- 1,2"-індені-1'(З'Н)-імін гідрогенхлорид (6,9 кг; 14,3 мол; аналіз - 82 мас 95 за "Н ЯМР) "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) ВД млн" 130 (т, 2 Н), 1,70 (й, 2 Н), 1,98 (т, 2 Н), 2,10 (т, 2 Н), 3,17 (5,2 Н), 3,23 (т, 1 Н), 3,29 (5, З Н), 7,61 (й, 1 Н), 8,94 (аа, 1 Н), 8,75 (й, 1 Н), 12,90 (ріг 5, 2Н).
Приклад 4 (1547)-6-бромо-4-метокси-5"-метил-З'Н-диспіроІЇциклогексан-1 2'-інден-1'2'-імідазол|-4"(З"Н)- тіон ри /л й
Вг М МН хх М
Триметилортоформіат (4,95 л; 45,2 мол) та дізопропілетиламін (3,5 л; 20,9 мол) завантажували до реакційного апарату, який містить (1г,4г)-6-бромо-4- метоксиспіро|циклогексан-1,2"-інден|-1'(З3'Н)-імін гідрогенхлорид (6,25 кг; 14,9 мол) у ізопропанолі (50,5 л). Реакційну суміш перемішували та нагрівали до 75 "С протягом 1 години, таким чином, отримали чистий розчин. Установлювали температуру 70 "С, та завантажували протягом 1 години 2 М розчин 2-оксопропантіоаміду в ізопропанолі (19,5 кг; 40,6 мол), потім реакцію перемішували протягом ночі при 69 "С. Партію засівали (1г,4г)-6--бромо-4-метокси-5"-метил-З'Н- диспіро|циклогексан-1 2'-інден-1'2'-імідазол|-4"(З"Н)-тіоном (3 г; 7,6 ммол), та температуру знижували до 60 "С, і перемішували протягом 1 години. Суміш концентрували дистиляцією (температура дистиляції, приблизно, 60 "С; відганяли 31 л). Додавали воду (31 л) протягом 1 години, та температуру 60"С знижували до 25"С протягом 90 хвилин, потім суміш перемішували протягом З годин. Тверде відфільтровували, промивали двічі ізопропанолом (2х5,2 л) та сушили під вакуумом при 40 "С, що дало (1г,4г)-6-бромо-4-метокси-5"-метил-З'Н- диспіро|циклогексан-1 2'-інден-1'2'-імідазол|-4"(З"Н)-тіон (4,87 кг; 10,8 мол; аналіз - 87 мас 95 за
ІН ЯМР).
Приклад 5 (11 8,48)-6--бромо-4-метокси-5"-метил-З'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-1"2'-імідазол/|-4"- амін 0(ї)-10-камфорсульфокислоти сіль ри
М
Вг М о ще й що О, Хе Ч о і / хо но 7 М Аміак у метанолі (32 л; 224 мол) завантажували до реакційного апарату, який містить (147)-6-бромо-4-метокси-5"-метил-З'Н-диспіроІЇциклогексан-1 2'-інден-1"2"-імідазол|-4"(З"Н)-тіон (5,10 кг; 11,4 мол) та цинк ацетат дигідрат (3,92 кг; 13,8 мол). Реакційний апарат герметизували, та суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 24 годин, після чого її охолоджували до "С. завантажували 1-бутанол (51 л), та реакційну суміш концентрували вакуумною відгонкою, приблизно, 50 л. Додавали 1-бутанол (25 л), та суміш концентрували вакуумною відгонкою 27 л.
Зо Суміш охолоджували до 30 "С та завантажували 1 М натрій гідроксид (30 л; 30 мол). Двофазову суміш струшували протягом 15 хвилин. Нижчу водну фазу відокремлювали. Завантажували воду (20 л) та суміш струшували протягом 30 хвилин. Нижчу водну фазу відокремлювали.
Органічну фазу нагрівали до 70 "С, після завантажували (15)-(-)-10-камфорсульфокислоту (2,4 кг; 10,3 мол). Суміш перемішували протягом 1 години при 70 "С і тоді знижували до 20" протягом З годин. Тверде відфільтровували, промивали етанолом (20 л) та сушили у вакуумі при 50 "С, що дало (1г,4г)-6-бромо-4-метокси-5"-метил-З'Н-диспіро|циклогексан-1 2"-інден-1"2'- імідазол)|-4"-амін (ї)-10-камфорсульфокислоти сіль (3,12 кг; 5,13 мол; аналіз - 102 мас 95 за "Н
ЯМР).
Приклад 6 (17,1"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-3'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"- інден-1'2'-імідазол/|-4"-амін
МагРасіяа (1,4 г; 4,76 ммол) та 3-(ди-трет-бутилфосфоніум)пропан сульфонат (2,6 г; 9,69 ммол), розчинений у воді (0,1 л), завантажували до посудини, яка містить (1г,4г)-6і-бромо-4- метокси-5"-метил-З'Н-диспіроЇциклогексан-1,2"-інден-1"2'-імідазол|-4"-амін (-)-10- камфорсульфокислоти сіль (1 кг; 1,58 мол), калій карбонат (0,763 кг; 5,52 мол) у суміші 1- бутанолу (7,7 л) та води (2,6 л). Суміш ретельно обробляли азотом, потім завантажували 5-
(проп-1-ініл)упіридин-З-іл боронову кислоту (0,29 кг; 1,62 мол), та суміш знов ретельно обробляли азотом. Реакційну суміш нагрівали до 75 "С та перемішували протягом 2 годин, після чого згідно з аналізом показано повне перетворення. Температуру регулювали до 4576.
Перемішування зупиняли та нижчу водну фазу відокремлювали. Органічний шар промивали З рази водою (3х4 л). Температуру реакції регулювали до 22"С та завантажували очисник
Рпозрпопісз 5РМ32 5самепдег (0,195 кг), і суміш струшували протягом ночі. Очисник відфільтровували та промивали 1-бутанолом (1 л). Реакцію концентрували до З л відгонкою під зниженим тиском. Завантажували бутилацетат (7,7 л), та суміш знов концентрували до З л відгонкою під зниженим тиском. Завантажували бутилацетат (4,8 л), та суміш нагрівали до 60"С. Суміш перемішували протягом 1 години, потім концентрували, приблизно, до 4 л відгонкою під зниженим тиском. Установлювали температуру до 60 "С та протягом 20 хвилин додавали гептани (3,8 л)у. Суміш охолоджували до 20 С протягом З годин, тоді залишали перемішуватися протягом ночі. Тверде відфільтровували та промивали двічі сумішшю 11 бутилацетату:гептану (2х2 л). Продукт сушили під вакуумом при 50 "С, що дало (1г/1'К,4К)-4- метокси-5"-метил-6'-І5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-З'Н-диспіроЇцикло гексан-1,2"-інден-1'2'- імідазол)|-4"-амін (0,562 кг; 1,36 мол; аналіз - 100 мас 95 за "Н ЯМР). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав)
В млн" 0,97 (й, 1 Н), 1,12-1,30 (т, 2 Н), 1,37-1,51 (т, З Н), 1,83 (й, 2 Н), 2,99 (5, З Н), 2,17 (5,2 Н), 2,89-3,12 (т, З Н), 3,20 (в, З Н), 6,54 (в, 2 Н), 6,83 (5, 1 Н), 7,40 (а, 1 Н), 7,54 (а, 1 Н), 7,90(5, 1Н). 8,51(а, 1н), 8,67(а, 1Н)
Приклад 7
Отримання камсилатної солі (1г1'К,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/упіридин-3- іл|-3'Н-диспіро|циклогексан-1 2'-інден-1 2'-імідазол|-4"-аміну (17,1"8,48)-4-Метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-3-іл|-З3'Н-диспіроЇциклогексан- 1,2-інден-1"2'-їімідазол|-4"-амін, 1,105 кг, розчиняли в 8,10 л 2-пропанолу та 475 мл води при 60 "С. Тоді завантажували 1,9 моль-еквівалент (622 грама) (15)-(-4)-10 камфорсульфокислоти при 60 "С. Кашку струшували до розчинення всієї (15)-(--3-140 камфорсульфокислоти. Додавали другу порцію 2-пропанолу (6,9 л) при 60 "С і тоді вмісти відганяли до збирання 4,3 л дистиляту.
Тоді завантажували 9,1 л гептану при 65 "С. Через одну годину партія ставала непрозорою. Тоді робили додаткову відгонку, приблизно, при 75 "С та збирали 8,2 л дистиляту. Тоді партію
Зо охолоджували до 20 "С протягом 2 годин та тримали при цій температурі протягом ночі. Тоді партію фільтрували та промивали сумішшю 1,8 л 2-пропанолу та 2,7 л гептану. Кінцеву речовину сушили при зниженому тиску та 50 "С. Вихід дорівнював 1,44 кг (83,6 мас 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн" 12,12 (1Н, 5), 9070 (2Н, а, 7 40,2), 8,81 (1Н, а, 92,1), 8,55 (ІН, а, 1,7),8,95411Н, да, 92,1, 1,7), 7,77 (ІН, ад, 9 7,8, 1,2), 7,50 (2Н, т), 3,22 (ЗН, 5), 3,19 (1Н, й, У 161),
ЗЛО(1Н, а, у 16,1), 3,92 (1Н, т), 2,90 (ІН, й, У 14,7), 2,60 (1Н, т), 2,41 (ІН, й, У 14,7), 2,40 (ЗН, 5), 2,22 (1Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 1,91 (ЗН, т), 1,81 (1Н, т), 1,77 (ІН, й, У 18,1), 1,50 (2Н, т), 1,25 (6Н, т), 0,98 (ЗН, 5), 0,69 (ЗН, 5).
БІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ
Рівні активності камсилатної солі (1г,1'"8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-
З-іл|-3'Н-диспіро|циклогексан-1,2'-інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну можна досліджувати, застосовуючи наступні способи:
Аналіз ТЕ-ЕВЕТ
Застосований в ТК-ЕКЕТ фермент рВ-секретази отримано як викладено нижче:
КДНК для розчинної частини р-секретази людини (АА 1 - АА 460) клонували, застосовуючи вектор експресії ссавця А5Р2-Ес10-1-ІВЕ5Б-СЕР-пеоК. Ген конденсували до Ес-домену Ідс1 (мітка спорідненості) та стабільно клонували в клітини НЕК 293. Очищене 5ВАСЕ-Ес зберігали при -80 "С у 50 мМ гліцині, рН 2,5, відрегульованому до рН 7,4 з допомогою 1 М Трис, та який мав чистоту 40 95.
Фермент (укорочену форму) розбавляли до 6 мкг/мл (штам 1,3 мг/мл), та субстрат ТгиРоїпі
ВАСЕТ - до 200 нМ (штам 120 мкМ) у реакційному буфері (Маацетат, осколки, тритон х-100,
ЕДТА рн 4,5). Фермент та сполуку в диметилсульфоксиді (кінцева концентрація ДМСО - 5 95) змішували та попередньо інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Тоді додавали субстрат та реакцію інкубували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.
Реакцію зупиняли додаванням 0,35 об'єму розчину для зупинки (Маацетат, рН 9).
Флуоресценцію продукту визначали на планшет-рідері Місіог І! ріа(е геадег із довжинами хвилі збудження 340-485 нм та довжинами хвилі випромінювання 590-615 нм. Кінцева концентрація ферменту дорівнювала 2,7 мкг/мл; кінцева концентрація субстрату дорівнювала 100 нМ (Кт, приблизно, 250 нМ). Контроль диметилсульфоксиду замість сполуки тесту встановлював 100 95 рівень активності, та 0 95 активності визначали лунками, де відсутній фермент (заміщений 60 реакційним буфером), або насичувальною дозою відомого інгібітору 2-аміно-6-(3-(3-
метоксифеніл)феніл|-3,6-диметил-5Н-піримідин-4-ону. Інгібітор контролю також застосовували в аналізі відгуку дози та він дорівнював, ІСво, приблизно, 150 нМ.
Камсилатна сіль (г К.4К)-4-метокси-5"-метил-б'-(5-(проп-1-ін-1-іл)упіридин-З-іл|-З'Н- диспіро|циклогексан-1,2'"-інден-1'2'-імідазол|-4"-аміну мала в цьому аналізі середню величину
ІСво - 0,2 нМ.
Аналіз вивільнення БАРРрД
Клітини 5Н-5У5У культивовано в ОМЕМ/Е-12 з Сішатах, 10 95 ЕС5 та 1 95 неважливих амінокислот та кріоконсервували й зберігали при -140 "С при концентрації 7,5-9,5х105 клітин на ампулу. Клітини відтавали, та їх засівали при концентрації, приблизно, 10000 клітин/лунку в
ОМЕМІ/Е-12 з бішатах, 10 956 ЕС5 та 1 95 неважливих амінокислот до 384-лункового планшету, обробленого культурою тканини, 100 мкл клітинної суспензії/лунку. Тоді клітинні планшети інкубували протягом 7-24 год. при 37 "С, 5595 СО». Клітинне середовище видаляли, а потім додавали 30 мкл сполуки, розбавленої в ОМЕМ /Е-12 з Сішатах, 10 95 ЕС5, 1 96 неважливих амінокислот та 1 95 Ребі до кінцевої концентрації - 1 96 ДМСО. Сполуки інкубували із клітинами протягом 17 год. (протягом ночі) при 37 "С, 595 СбО». Планшети Мезо Зсаіе Оізсомегу (М5О) застосовано для виявлення вивільнення ЗАРРДВ. Планшети М5О 5АРРВ блокували в 1 95 В5А у
Трис-буфері для промивання (40 мкл/лунку) при струшуванні протягом 1 год. при кімнатній температурі та промивали 1 раз у Трис-буфері для промивання (40 мкл/лунку). Переносили 20 мкл середовища до попередньо блокованого та промивали мікропланшети М5О 5АРРВ, та клітинні планшети далі застосовували в аналізі АТР для вимірювання цитотоксичності.
Планшети М5О інкубували зі струшуванням при кімнатній температурі протягом 2 год. та середовище відкидали. Додавали 10 мкл антитіла (1 нМ) на лунку, а потім - інкубування зі струшуванням при кімнатній температурі протягом 2 год., і тоді відкидали. Додавали 40 мкл буферу для зчитування на лунку та планшети зчитували на ЗЕСТОК Ітадег.
Аналіз АТР
Як показано в аналіз вивільнення 5АРРВ, після перенесення 20 мкл середовища з клітинних планшетів для визначення 5АРРДВ, планшети застосовували для аналізу цитотоксичності, застосовуючи комплект клітинної проліферації/цитотоксичності МіагіднЕтМ від Сатрбгех
Віозсіепсе, на якому вимірюють загальну клітинну АТР. Аналіз здійснювали згідно із протоколом
Зо обробки. ВгіепПу, Додавали 10 мкл реагенту лізису клітини на лунку. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Через дві хвилини після додавання 25 мкл відтвореного реагенту Міаагідчн М плюс АТР вимірювали люмінесценцію. Поріг токсичності - сигнал, нижчий 75 95 контролю.
Claims (13)
1. Камсилатна сіль (11 '8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-З-іл|-3'Н- диспіро|циклогексан-1,2'"-інден-1",2"-імідазол|-4"-аміну:
МН. ВА / Х М М 2 , -0ао но--51 є х ЇЇ й о .
2. Камсилатна сіль (11 '8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-З-іл|-3'Н- диспіро|циклогексан-1,2'"-інден-1",2"-імідазол|-4"-аміну: Мн, А , Х М М до У -ао нов У у Х Щі яка відрізняється тим, що порошкова рентгенограма (ХАР) цієї солі має суттєво дуже сильні, сильні та середні піки з д-величинами:
Кореговані кути д-розміщення (А) Відносна інтенсивність 5,66 15,60 дуже сильна 7,72 11,44 середня 11,30 7,83 середня 12,35 7,16 сильна 12,83 6,89 середня 15,24 5,81 середня 15,47 5,72 середня 17,17 5,16 середня 18,13 4,89 середня 19,71 4,50 середня 20,77 4,27 середня 21,12 4,20 середня 23,63 3,76 середня 24,50 3,63 середня 26,18 3,40 середня 26,54 3,36 середня 34,30 2,61 середня 36,78 2,44 середня
3. Камсилатна сіль (11 '8,48)-4-метокси-5"-метил-6'-(5-(проп-1-ін-1-іл)/піридин-З-іл|-3'Н- диспіро|циклогексан-1,2'"-інден-1",2"-імідазол|-4"-аміну: Мн, й М М Бе | Ї де Х аю--7 : М Щі яка відрізняється тим, що ця сіль суттєво має порошкову рентгенограму (ХАРО), яку показано на Фігурі 1.
4. Фармацевтична композиція, яка містить як активну складову терапевтично ефективну кількість солі за п. 1, п. 2 або п. З у поєднанні принаймні з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем, носієм або розріджувачем.
5. Сіль за п. 1, п. 2 або п. З для застосування як медикаменту.
6. Сіль за п. 5 для застосування як медикаменту для лікування або профілактики пов'язаної з АД патології.
7. Сіль за п. 6 для застосування як медикаменту для лікування або профілактики пов'язаної з АВ патології, де цією пов'язаною з Ар патологією є синдром Дауна, р-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов'язаний з когнітивною недостатністю, МС (м'яка когнітивна недостатність), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного васкулярного походження, слабоумство дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
8. Сіль за п. 7 для застосування як медикаменту для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера.
9. Сіль за п. 1, п. 2 або п. З для застосування як медикаменту для лікування або профілактики пов'язаної з АД патології в комбінації принаймні з одним засобом підсилення пізнання, засобом підсилення пам'яті або інгібітором холінестерази.
10. Спосіб лікування або профілактики пов'язаної з АВД патології у пацієнта, що цього потребує, який полягає в призначенні цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості солі зап. 1, п. 2 або п. 3.
11. Спосіб за п. 10, в якому пов'язаною з АД патологією є синдром Дауна, р-амілоїдна ангіопатія, Зо церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов'язаний з когнітивною недостатністю, МС (м'яка когнітивна недостатність), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, пов'язана з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного васкулярного походження,
слабоумство дегенеративного походження, пресенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, пов'язане з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кіркова базальна дегенерація.
12. Спосіб лікування або профілактики хвороби Альцгеймера у пацієнта, що цього потребує, який полягає в призначенні цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості солі зап. 1, п. 2 або п. 3.
13. Спосіб лікування або профілактики пов'язаної з АВД патології у пацієнта, що цього потребує, який полягає в призначенні цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості солі зап. 1, п. 2 або п. З та принаймні одного засобу підсилення пізнання, засобу підсилення пам'яті або інгібітору холінестерази. підракунни ши жити ще ра З в КК: Жов : ше ! ра НІ ї Х ЧЕ У ВЕ ВИ З НИ НК У З Її, і : ії щі піші НИ. ши шин і 5 КЕ шен пи НК НН НН Наня хни М ндінкнй іона и ей й на Як же Мао ей МТК Мих Я Ж сболхуєчуя Ку тру руту чу ую тру ти ту ти ш т ХЕ Зх позиція Ге Тата
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261662592P | 2012-06-21 | 2012-06-21 | |
| PCT/GB2013/051606 WO2013190302A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-06-20 | Camsylate salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114196C2 true UA114196C2 (uk) | 2017-05-10 |
Family
ID=48746084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201412619 UA114196C2 (uk) | 2012-06-21 | 2013-06-20 | Камсилатна сіль |
Country Status (42)
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9650336B2 (en) | 2011-10-10 | 2017-05-16 | Astrazeneca Ab | Mono-fluoro beta-secretase inhibitors |
| US9000183B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000184B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000185B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000182B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors |
| UY36347A (es) | 2014-10-07 | 2016-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos y su uso como inhibidores de bace |
| JP6546410B2 (ja) * | 2015-02-23 | 2019-07-17 | ローム株式会社 | 電力供給装置、ａｃアダプタ、ａｃチャージャ、電子機器および電力供給システム |
| TW201740944A (zh) | 2016-03-15 | 2017-12-01 | 美國禮來大藥廠 | 組合療法 |
| JP2019511500A (ja) * | 2016-03-15 | 2019-04-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ | アミロイドベータの蓄積に関連する障害の処置のためのｂａｃｅ阻害剤と抗体または抗原結合性断片との組合せ |
| JP2022525157A (ja) * | 2019-03-14 | 2022-05-11 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 体重減少のためのラナベセスタット |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100452491B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| JP4273406B2 (ja) | 2001-06-01 | 2009-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | アルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患治療剤 |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| DE602005017129D1 (de) | 2004-03-22 | 2009-11-26 | Lilly Co Eli | Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5-rezeptorantagonisten |
| AR054617A1 (es) | 2005-06-14 | 2007-07-04 | Schering Corp | Derivados de pirrol[3, 4 - d]pirimidina como inhibidores de aspartil proteasas y composiciones farmacéuticas que los comprenden |
| TW200734311A (en) * | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| JP2009520686A (ja) | 2005-11-21 | 2009-05-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な２−アミノ−イミダゾール−４−オン化合物並びに認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療に使用する医薬の製造におけるその使用 |
| CA2633992A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
| WO2007100536A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
| WO2007146225A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| WO2008076044A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones |
| EP2108018A2 (en) | 2007-02-01 | 2009-10-14 | Glaxo Group Limited | 8-oxa-1,4-diazaspiro [4,5] dec-3-en-1-yl and 1,4,8-triazaspiro [4,5] dec-3-en-1-yl acetamides as glyti transporter inhibitors in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| AU2008248129B8 (en) | 2007-05-07 | 2013-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma secretase modulators |
| WO2009100169A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Glaxo Group Limited | Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics |
| FR2929943B1 (fr) * | 2008-04-15 | 2010-09-24 | Inst Rech Developpement Ird | Sels de quinoleines 2-substituees |
| EP2318416B1 (en) | 2008-07-28 | 2013-09-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Spiroaminodihydrothiazine derivatives |
| US8450308B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| US8426447B2 (en) | 2008-09-11 | 2013-04-23 | Amgen Inc. | Spiro-tricyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| PT2406240E (pt) | 2009-03-13 | 2016-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Inibidores de beta-secretase |
| TW201103893A (en) | 2009-07-02 | 2011-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AR077447A1 (es) | 2009-07-02 | 2011-08-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de beta-secretasa, utiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
| EP2539322B1 (en) | 2010-02-24 | 2014-01-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| AR080865A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-05-16 | Array Biopharma Inc | Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer. |
| WO2011130741A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| EP2601197B1 (en) | 2010-08-05 | 2014-06-25 | Amgen Inc. | Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| WO2012040641A2 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| AR083953A1 (es) | 2010-11-22 | 2013-04-10 | Array Biopharma Inc | Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas |
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9650336B2 (en) | 2011-10-10 | 2017-05-16 | Astrazeneca Ab | Mono-fluoro beta-secretase inhibitors |
| US9000184B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000182B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000185B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000183B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
-
2013
- 2013-06-13 US US13/916,754 patent/US10548882B2/en active Active
- 2013-06-19 AR ARP130102162 patent/AR091495A1/es unknown
- 2013-06-20 JP JP2015517850A patent/JP2015520221A/ja active Pending
- 2013-06-20 WO PCT/GB2013/051606 patent/WO2013190302A1/en active Application Filing
- 2013-06-20 KR KR1020147035069A patent/KR102123708B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-20 AP AP2014008137A patent/AP2014008137A0/xx unknown
- 2013-06-20 AU AU2013279109A patent/AU2013279109B2/en active Active
- 2013-06-20 RU RU2014148305A patent/RU2638175C2/ru active
- 2013-06-20 EP EP16162104.0A patent/EP3064494A1/en not_active Withdrawn
- 2013-06-20 PE PE2014002451A patent/PE20150670A1/es active IP Right Grant
- 2013-06-20 BR BR122016014302-3A patent/BR122016014302B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-20 NZ NZ702742A patent/NZ702742A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-20 DK DK13733415.7T patent/DK2864316T3/en active
- 2013-06-20 PT PT137334157T patent/PT2864316T/pt unknown
- 2013-06-20 CA CA2875589A patent/CA2875589C/en active Active
- 2013-06-20 ES ES13733415.7T patent/ES2618939T3/es active Active
- 2013-06-20 AP AP2017009693A patent/AP2017009693A0/en unknown
- 2013-06-20 SG SG11201407934UA patent/SG11201407934UA/en unknown
- 2013-06-20 UA UAA201412619 patent/UA114196C2/uk unknown
- 2013-06-20 MX MX2014014709A patent/MX354214B/es active IP Right Grant
- 2013-06-20 SI SI201330561A patent/SI2864316T1/sl unknown
- 2013-06-20 HU HUE13733415A patent/HUE033376T2/en unknown
- 2013-06-20 CN CN201380033030.6A patent/CN104411697B/zh active Active
- 2013-06-20 MA MA39259A patent/MA39259B1/fr unknown
- 2013-06-20 LT LTEP13733415.7T patent/LT2864316T/lt unknown
- 2013-06-20 BR BR112014031531-0A patent/BR112014031531B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-20 NZ NZ727045A patent/NZ727045A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-20 RS RS20170236A patent/RS55815B1/sr unknown
- 2013-06-20 IN IN10088DEN2014 patent/IN2014DN10088A/en unknown
- 2013-06-20 PL PL13733415T patent/PL2864316T3/pl unknown
- 2013-06-20 EP EP13733415.7A patent/EP2864316B1/en active Active
- 2013-06-20 CN CN201610570484.2A patent/CN106279102A/zh active Pending
- 2013-06-21 TW TW102122259A patent/TWI588140B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-06-21 TW TW106115007A patent/TWI639591B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-11-25 TN TN2014000491A patent/TN2014000491A1/fr unknown
- 2014-11-25 DO DO2014000268A patent/DOP2014000268A/es unknown
- 2014-12-08 IL IL236131A patent/IL236131A0/en active IP Right Grant
- 2014-12-10 MA MA37666A patent/MA37666B1/fr unknown
- 2014-12-11 CL CL2014003374A patent/CL2014003374A1/es unknown
- 2014-12-11 CR CR20140571A patent/CR20140571A/es unknown
- 2014-12-16 PH PH12014502803A patent/PH12014502803A1/en unknown
- 2014-12-18 EC ECIEPI201432215A patent/ECSP14032215A/es unknown
- 2014-12-18 NI NI201400146A patent/NI201400146A/es unknown
- 2014-12-18 CO CO14278352A patent/CO7151486A2/es unknown
-
2015
- 2015-01-20 ZA ZA2015/00408A patent/ZA201500408B/en unknown
- 2015-07-22 HK HK15106985.7A patent/HK1206349A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-03-14 PH PH12016500498A patent/PH12016500498A1/en unknown
- 2016-04-29 CR CR20160202A patent/CR20160202A/es unknown
- 2016-06-28 AR ARP160101953A patent/AR105176A2/es unknown
-
2017
- 2017-03-06 HR HRP20170359TT patent/HRP20170359T1/hr unknown
- 2017-03-08 ME MEP-2017-61A patent/ME02633B/me unknown
- 2017-03-13 CY CY20171100314T patent/CY1119505T1/el unknown
- 2017-11-03 AU AU2017254965A patent/AU2017254965B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-02-09 JP JP2018021595A patent/JP6509393B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA114196C2 (uk) | Камсилатна сіль | |
| EP2485736B1 (en) | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use | |
| EP2748162B1 (en) | 2 -amino-4 - (pyridin- 2 -yl) - 5, 6 -dihydro-4h- 1, 3 -oxazine derivatives and their use as bace-1 and/or bace - 2 inhibitors | |
| CA3103048A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
| EP3307909A1 (en) | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof | |
| WO2017013061A1 (en) | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof | |
| CA2559141A1 (en) | Methods for interfering with fibrosis | |
| CA2706203A1 (en) | Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| WO2013190301A1 (en) | Cycloalkyl ether compounds and their use as bace inhibitors | |
| JP2014502625A (ja) | 結晶性オキサジン誘導体およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用 | |
| CA2912156A1 (en) | 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2h)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace) | |
| US20170227553A1 (en) | Compositions and methods for identifying and treating conditions involving hsf1 activity | |
| KR20180035843A (ko) | 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘의 투여를 포함하는 병용 치료 | |
| CN117813284A (zh) | 卤代乙酰肼用作aep抑制剂 |