JP6483332B2

JP6483332B2 - Ｄ−アルギニンの製造方法

Info

Publication number: JP6483332B2
Application number: JP2018531281A
Authority: JP
Inventors: イル−スクビュン，; ジョン−ホイ，; ヘ−リムガ，; ウォン−スプキム，
Original assignee: Aminologics Co Ltd
Current assignee: Aminologics Co Ltd
Priority date: 2015-09-08
Filing date: 2016-09-06
Publication date: 2019-03-13
Anticipated expiration: 2036-09-06
Also published as: JP2018526451A; US10407386B2; US20180354896A1; EP3348543B1; CN108093635A; CN108093635B; KR20170029965A; ES2774050T3; EP3348543A4; EP3348543A1; WO2017043842A1

Description

本発明は、Ｄ−アルギニンの製造方法に関し、より詳細には、光分割剤としてＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸を用いて、ＤＬ−アルギニンを光分割させた後、加水分解して、Ｄ−アルギニンを製造する方法に関する。

Ｄ−アルギニンは、夜尿症治療剤のデスモプレシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、遺伝性血管浮腫治療剤のイカチバント（Ｉｃａｔｉｂａｎｔ）、および副甲状腺機能亢進症治療剤のベルカルセチド（Ｖｅｌｃａｌｃｅｔｉｄｅ）などの医薬品を製造するのに使用される核心原料である。

従来のＤ−アルギニンを製造する技術は、大きく２つに分けられるが、一つは、酵素を用いた生物学的光分割反応による方法であり、他の一つは、キラル有機酸を用いた化学的光分割反応による方法である。

生物学的光分割反応によるＤ−アルギニンを製造する方法として、酵素を用いた光分割反応を利用してＤＬ−アセチル−アルギニンからＤ−アセチル−アルギニンを選択的に得て、これを加水分解して、Ｄ−アルギニンを製造する方法［ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，３９，１０８（１９５２）；ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，６０，４９６（１９５６）；ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（９），６８７（１９５８）］が知られているが、工程の段階が多く、核心段階の光分割工程で得たＤ−アセチル−アルギニンを塩酸水溶液で加水分解する工程が必要であるという欠点がある。

他の酵素を用いた技術として、米国特許５，５９１，６１３号は、酵素を用いて、ＤＬ−アルギニンのＬ−アルギニンを選択的にＬ−オルニチン（Ｌ−ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）に分解させることにより、Ｄ−アルギニンを製造する方法を記述している。しかし、ＤＬ−アルギニンに含まれたＬ−アルギニンを回収せずに分解させるという欠点がある。

一方、キラル有機酸を用いた化学的光分割反応は、化学的工程の特性上、生物学的工程に比べて使用する設備が単純で、工程が容易であるという利点があり、大量生産に適した技術であるが、光分割剤として使用される好適なキラル有機酸を探索し選択することが、非常に重要でありながらも難しい。

ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６３，６８（１９７５）は、ＤＬ−アルギニンからＤ−アルギニンを製造するために、光分割剤として酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）、カンファー酸（ｃａｍｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）、およびグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ）を使用してみたものの失敗し、Ｌ−リンゴ酸（Ｌ−ｍａｌｉｃａｉｃｄ）を用いて、Ｄ−アルギニンを分離して得ることができると発表した。しかし、ＤＬ−アルギニンとＬ−リンゴ酸の水溶液を冷蔵庫で１日間結晶化して一次的に結晶を得、これを再び濃縮して二次的に結晶を得るという煩わしい工程を経なければならず、特に、得られたＤ−アルギニンの比旋光度（［α］_Ｄ）のみを記述しており、キラルクロマトグラフィーによる機器分析が行われず、得られたＤ−アルギニンの正確な光学純度は確認できない問題点がある。

上記の問題点を解決するために、
本発明では、キラル有機酸のうち、優れた光分割効果を有するＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸（Ｄ−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−８−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）またはその塩を光分割剤として用いて、ＤＬ−アルギニン（ＤＬ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ）を光分割させて、Ｄ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ）を製造する方法を提供することを目的とする。

上記の目的を達成するために、
本発明は、（１）ＤＬ−アルギニンを、光分割剤であるＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩に光分割して、Ｄ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を析出するステップと、
（２）前記析出したＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を加水分解するステップとを含むＤ−アルギニンの製造方法を提供する。

本発明のＤ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ）の製造方法は、優れた光分割効果を有するＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸（Ｄ−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−８−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）またはその塩を光分割剤として用いて、ＤＬ−アルギニンを光分割させて、Ｄ−アルギニンを製造することにより、Ｄ−アルギニンの光学純度を高めることができ、工程段階を単純化可能で経済的であり、Ｄ−アルギニンを大量生産できる効果を奏している。

また、本発明のＤ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ）の製造方法は、光分割剤とともにラセミ化触媒を用いて、光分割反応およびラセミ化反応を同時に進行させることにより、Ｄ−アルギニンの収率を高めることができる。

本発明のＤ−アルギニンの製造方法を示す模式図である。

以下、本発明をより詳細に説明する。
一般的に、ＤＬ−アルギニンを化学的に光分割させて、Ｄ−アルギニンを製造するためには、光分割剤としてキラル有機酸を使用するが、これに適したキラル有機酸を探索することは非常に難しい課題として残っている。従来使用したキラル有機酸は、Ｄ−アルギニンを製造する工程段階が複雑であり、光学純度を確認できない問題点がある。

したがって、本発明者らは、光分割剤として様々な種類のキラル有機酸を用いて、ＤＬ−アルギニンの光分割効果を研究した結果、
Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸（Ｄ−３−Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−８−ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）またはその塩が優れた光分割効果を示すということを見出して、本発明では、ＤＬ−アルギニンをＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはその塩に光分割させて、Ｄ−アルギニンを製造しようとした。

すなわち、本発明は、光分割剤としてＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはその塩を用いて、ＤＬ−アルギニンを光分割して、Ｄ−アルギニンを製造する方法に関し、下記のステップを経てＤ−アルギニンを製造することができる。

（１）ＤＬ−アルギニンを、光分割剤であるＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩に光分割して、Ｄ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を析出するステップと、
（２）前記析出したＤ−アルギニンの塩およびＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩を加水分解するステップとを含むことにより、Ｄ−アルギニンを製造する。

前記（１）ステップにおいて、Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸は、下記化学式１の構造を有する。

前記Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはその塩は、ＤＬ−アルギニンに対して０．５〜１．５当量で含まれ、好ましくは０．５〜１．１当量で含まれる。前記Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸が０．５当量未満で含まれると、光分割効率が減少し、１．５当量を超えて含まれると、Ｄ−アルギニンの収得率が減少する。

また、前記Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩はその種類を特に限定しないが、Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸のアンモニウム塩を使用することが好ましい。

光分割剤であるＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはその塩によって光分割反応が起こり、ＤＬ−アルギニンがＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩になって固体形態で析出し、前記塩を濾過して得た後、加水分解して、Ｄ−アルギニンを製造することができる。

前記（１）ステップにおいて、光分割剤であるＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸のみまたはその塩を単独で使用する場合、理論的に、Ｄ−アルギニンの収率が５０％以上にならない。これを改善するために、光分割剤とともに追加的にラセミ化触媒を用いて、光分割反応およびラセミ化反応を同時に起こすことにより、５０％以上の高い収率を得ることができる。また、ラセミ化触媒を用いると、ＤＬ−アルギニンだけでなく、Ｌ−アルギニンを用いて、Ｄ−アルギニンを製造することができる。

前記ラセミ化触媒はその種類を特に限定するものではないが、好ましくは、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、および５−ニトロサリチルアルデヒドからなる群より選択される１種以上を含み、好ましくは、サリチルアルデヒドを含む。

前記ラセミ化触媒は、ＤＬ−アルギニンに対して０．０５〜０．２当量で使用される。前記ラセミ化触媒が０．０５当量未満であれば、ラセミ化反応効率が低下し、０．２当量を超えると、得られる塩の収率が低くなる。

前記（２）ステップは、前記（１）ステップで析出したＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を加水分解して、最終的にＤ−アルギニンを得るステップである。

前記加水分解は、一般的に公知の多様な方法を用いることができ、好ましくは、イオン交換樹脂を使用することができる。

イオン交換樹脂を使用する場合、前記（１）ステップで析出した固体形態のＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を水に溶解させた後、前記塩をイオン交換樹脂に投入して吸着させ、再びアンモニア水溶液で脱着させた後、濃縮する一般的なイオン交換樹脂工程により、Ｄ−アルギニンを得ることができる。

前記ステップを経て製造されたＤ−アルギニンは、キラルカラムを用いて光学純度を分析することができる。

以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するためのものであるので、本発明の範囲がこれらの実施例に制限されるわけではない。

＜Ｄ−アルギニンの製造方法＞
実施例１．
メタノール２００ｍＬおよび酢酸８０ｍＬに、ＤＬ−アルギニン（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）とＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩（１８．８ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃に加熱して溶解させた後、ゆっくり冷却させた。

前記溶液を５℃で３時間撹拌し、析出したＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を濾過して得た。

その後、前記塩を蒸留水に溶解させた後、イオン交換樹脂（ＩＲＣ−８６、ＮＨ_４ｔｙｐｅ）を満たしたカラムに通過させてＤ−アルギニンを吸着させ、５％アンモニア水で吸着したＤ−アルギニンを脱着させ、得られた脱着水溶液を再び濃縮してＤ−アルギニンを得た。

得られたＤ−アルギニンの光学純度は、キラルカラム（ＳｕｍｉｃｈｉｒａｌＯＡ−５０００ｃｏｌｕｍｎ）を用いて分析し、分析条件は下記の通りである。

カラム：ＣｒｏｗｎｐａｋＣＲ（＋）
移動相：ｐＨ１．５の過塩素酸水溶液（ＨＣｌＯ_４）
検出器：ＵＶ（２００ｎｍ）

前記分析条件でＤ−アルギニンの光学純度を分析した結果、得られた２．９ｇのＤ−アルギニンには、Ｄ−アルギニンとＬ−アルギニンが９６：４の比率で存在していた。

実施例２．
プロピオン酸４００ｍＬに、ＤＬ−アルギニン（２０ｇ）、Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩（３９．６ｇ）、およびサリチルアルデヒド（１．１ｇ）を入れて、６０℃に加熱した。

前記溶液を６０℃で２５時間撹拌し、常温に冷却させた後、析出したＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を濾過して得た。

その後、前記塩を蒸留水に溶解させた後、イオン交換樹脂（ＩＲＣ−８６、ＮＨ_４ｔｙｐｅ）を満たしたカラムに通過させてＤ−アルギニンを吸着させ、５％アンモニア水で吸着したＤ−アルギニンを脱着させ、脱着水溶液を濃縮してＤ−アルギニンを得た。

得られたＤ−アルギニンの光学純度は、キラルカラム（ＳｕｍｉｃｈｉｒａｌＯＡ−５０００ｃｏｌｕｍｎ）を用いて、前記実施例１と同様の条件で分析された。

前記分析条件でＤ−アルギニンの光学純度を分析した結果、１５．７ｇのＤ−アルギニンには、Ｄ−アルギニンとＬ−アルギニンが９８：２の比率で存在していた。

実施例３．
プロピオン酸１０００ｍＬに、Ｌ−アルギニン（５０ｇ）、Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩（９４．２ｇ）、およびサリチルアルデヒド（１．７ｇ）を入れて、６５℃に加熱した。

前記溶液を６５℃で２０時間撹拌し、常温に冷却させた後、析出したＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を濾過して得た。

前記分析条件でＤ−アルギニンの光学純度を分析した結果、３８．２ｇのＤ−アルギニンには、Ｄ−アルギニンとＬ−アルギニンが９７：３の比率で存在していた。

前記実施例１〜３の結果から、本発明のＤ−アルギニンの製造方法は、収率が高く、製造工程が単純であり、それによってＤ−アルギニンを大量生産できる効果を奏していることが分かる。

また、Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはその塩である光分割剤とラセミ化触媒をともに使用すると、光分割反応およびラセミ化反応を同時に進行可能で、より高い収率のＤ−アルギニンを得ることができることが分かった。

Claims

（１）ＤＬ−アルギニンを、光分割剤であるＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩に光分割して、Ｄ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を析出するステップと、
（２）前記析出したＤ−アルギニンのＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を加水分解するステップとを含むＤ−アルギニンの製造方法。
前記Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸またはＤ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩は、ＤＬ−アルギニンに対して０．５〜１．５当量で含まれることを特徴とする請求項１に記載のＤ−アルギニンの製造方法。
前記Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸の塩は、Ｄ−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸のアンモニウム塩を含むことを特徴とする請求項１に記載のＤ−アルギニンの製造方法。
前記（１）ステップにおいて、ラセミ化触媒を追加的に用いて、ラセミ化反応および光分割反応を同時に進行させることを特徴とする請求項１に記載のＤ−アルギニンの製造方法。
前記ラセミ化触媒は、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、および５−ニトロサリチルアルデヒドからなる群より選択される１種以上を含むことを特徴とする請求項４に記載のＤ−アルギニンの製造方法。
前記ラセミ化触媒は、ＤＬ−アルギニンに対して０．０５〜０．２当量で含まれることを特徴とする請求項５に記載のＤ−アルギニンの製造方法。
前記（２）ステップの加水分解は、イオン交換樹脂を用いることを特徴とする請求項１に記載のＤ−アルギニンの製造方法。