CN108093635B - 制备d-精氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备D‑精氨酸的方法，且更具体地，本发明涉及利用D‑3‑溴樟脑‑8‑磺酸或其盐作为光学拆分剂通过光学拆分DL‑精氨酸来制备D‑精氨酸的方法。

Description

制备D-精氨酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备D-精氨酸的方法，并且更具体地，本发明涉及利用D-3-溴樟脑-8-磺酸作为光学拆分剂对DL-精氨酸进行光学拆分且随后进行水解的方式来制备D-精氨酸的方法。
背景技术
D-精氨酸是主要生产诸如用于治疗夜尿症的去氨加压素(desmopressin)、用于治疗遗传性血管水肿的艾替班特(icatibant)以及用于治疗甲状旁腺功能亢进的依特卡肽(velcalcetide)等药物的成分。
用于制备D-精氨酸的常规技术大致可分为两类：一类为利用酶的生物光学拆分反应方法；另一类为利用手性有机酸的化学光学拆分反应方法。
根据“Archives of Biochemistry Biophysics,39,108(1952)；Archives ofBiochemistry Biophysics,60,496(1956)；The Journal of Biochemistry,45(9),687(1958)”所周知的，通过生物光学拆分反应制备D-精氨酸包括：利用酶通过光学拆分反应由DL-乙酰基-精氨酸选择性地获得D-乙酰基-精氨酸，并且随后使D-乙酰基-精氨酸水解，但该方法由于需要大量的处理步骤并且需要在盐酸水溶液中使通过光学拆分反应得到的D-乙酰基-精氨酸水解这一关键步骤而是有问题的。
此外，作为另外的酶辅助技术，US专利5,591,613公开了通过使用酶使DL-精氨酸的L-精氨酸选择性地转化为L-鸟氨酸(L-ornithine)来制备D-精氨酸的方法，但是其存在的问题是DL-精氨酸中所含的L-精氨酸未被收回，而是被分解。
另一方面，利用手性手机酸的化学光学拆分反应的优点在于，与生物处理相比，化学处理利用简单的设备便能够容易地进行，并且因此适用于大规模生产，但是寻找并选择用作光学拆分剂的手性手机酸被认为是非常重要，且困难的。
为了由DL-精氨酸制备D-精氨酸，在Analytical Biochemistry,63,68(1975)中报道了利用诸如酒石酸、樟脑酸和谷氨酸作为光学拆分剂，但是未获得所需结果，并且还报道了利用L-苹果酸来分离D-精氨酸。然而，对此，必须以下述方式进行复杂的处理：DL-精氨酸和L-苹果酸水溶液在冰箱中结晶一天，从而得到初生晶体，该初生晶体随后再次浓缩以得到次生晶体。具体地，仅提及了所得到的D-精氨酸的比旋光度([α]D)，并且没有通过手性色谱法进行仪器分析，不合需要地使得无法确认所得到的D-精氨酸的光学纯度。
技术问题
因此，考虑到现有技术中遇到的问题而完成了本发明，并且本发明旨在提供利用在手性有机酸中具有显著光学拆分效果的D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐作为光学拆分剂通过光学拆分DL-精氨酸来制备D-精氨酸的方法。
发明内容
技术方案
因此，本发明提供了一种制备D-精氨酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)利用D-3-溴樟脑-8-磺酸或D-3-溴樟脑-8-磺酸的盐作为光学拆分剂通过光学拆分DL-精氨酸来沉淀D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐；以及
(2)使沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐水解。
有益效果
根据本发明，制备D-精氨酸的方法能够利用具有显著光学拆分效果的D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐作为光学拆分剂通过光学拆分DL-精氨酸来制备D-精氨酸，从而提高了D-精氨酸的光学纯度并且简化了处理步骤，最终产生经济效益且实现了D-精氨酸的大规模生产。
同样，在根据本发明制备D-精氨酸的方法中，外消旋化催化剂与光学拆分剂一起使用，从而同时进行光学拆分反应和外消旋化反应，由此提高D-精氨酸的产率。
附图说明
图1示意性地示出了根据本发明制备D-精氨酸的方法。
具体实施方式
在下文中，将对本发明进行详细地描述。
为了通过化学光学拆分DL-精氨酸来经典地制备D-精氨酸，手性有机酸用作光学拆分剂，但是寻找适用于此的手性有机酸仍然是非常困难的。常规使用的手性有机酸是有问题的，这是因为D-精氨酸的制备过程是复杂的，且不能评价其光学纯度。
因此，本发明人已经研究了利用各种类型的手性有机酸对DL-精氨酸的光学拆分效果，并且因此已经确定了D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐可呈现出显著的光学拆分效果。因此，在本发明中，以使用D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐来光学拆分DL-精氨酸的方式来制备D-精氨酸。
具体地，本发明提出了使用D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐作为光学拆分剂通过光学拆分DL-精氨酸来制备D-精氨酸的方法，并且D-精氨酸可通过以下步骤来制备：
(1)利用D-3-溴樟脑-8-磺酸或D-3-溴樟脑-8-磺酸的盐作为光学拆分剂通过光学拆分DL-精氨酸来沉淀D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐；以及
(2)使沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐水解。
在步骤(1)中，D-3-溴樟脑-8-磺酸具有以下化学式1的结构。
[化学式1]
Figure BDA0001591627750000041
基于DL-精氨酸的量，D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐的量为0.5～1.5当量，且其优选0.5～1.1当量。如果D-3-溴樟脑-8-磺酸的量低于0.5当量，则会降低光学拆分效率。另一方面，如果其量超过1.5当量，则D-精氨酸的产率会降低。
同样地，D-3-溴樟脑-8-磺酸的盐的类型并没有特别的限制，但是优选包括D-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐。
利用D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐作为光学拆分剂使DL-精氨酸经受光学拆分反应，从而使D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐以固体的形式沉淀，并且通过过滤得到所沉淀的盐，随后进行水解，由此得到D-精氨酸。
在步骤(1)中，当单独使用作为光学拆分剂的D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐时，理论上，所得到的D-精氨酸的产率不会为50％或更高。为了克服这个问题，除了光学拆分剂外，进一步使用外消旋化催化剂，从而引起光学拆分反应和外消旋化反应同时进行，最终实现50％或更高的高产率。此外，当包含外消旋化催化剂时，D-精氨酸不仅可由DL-精氨酸来制备，还可由L-精氨酸来制备。
外消旋化催化剂的类型并没有特别的限制，但优选包括选自由水杨醛、3,5-二氯水杨醛和5-硝基水杨醛所组成组中的至少一种，并且更优选包括水杨醛。
基于DL-精氨酸的量，外消旋化催化剂的量为0.05～0.2当量。如果外消旋化催化剂的量低于0.05当量，外消旋化效率会降低。另一方面，如果其量超过0.2当量，则所得到的盐的产率低。
步骤(2)为通过使在步骤(1)中沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐水解来得到D-精氨酸。
该水解步骤可利用已知的各种常规方式来进行，并且优选利用离子交换树脂来进行。
当使用离子交换树脂时，使在步骤(1)中以固体形式沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐溶解在水中，此后，使该盐经受典型的离子交换树脂过程，包括吸附至离子交换树脂，利用氨水溶液解吸附，以及随后浓缩，从而得到D-精氨酸。
利用手性柱，可分析由此制备的D-精氨酸的光学纯度。
通过以下实施例可更好地理解本发明，其中，下述实施例仅用于说明目的而不构成对本发明范围的限制。
本发明的模型
<D-精氨酸的制备>
实施例1
向200mL的甲醇和80mL的乙酸添加DL-精氨酸(10g，57.4mmol)和D-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐(18.8g，57.4mmol)，加热至50℃以溶解，且随后进行缓慢冷却。
在5℃下搅拌所得到的溶液3小时，并且通过过滤得到沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐。
此后，将盐溶解在蒸馏水中，并经过由离子交换树脂(IRC-86，NH4型)装填的柱，以吸附D-精氨酸，随后，用5％的氨水使所吸附的D-精氨酸解吸附，并且再浓缩所得到的解吸附的水性溶液，由此得到D-精氨酸。
利用手性柱(Sumichiral OA-5000柱)分析由此得到的D-精氨酸的光学纯度。分析条件如下。
柱：Crownpak CR(+)
流动相：pH为1.5的高氯酸水溶液(HClO4)
检测器：UV(200nm)
基于在上述分析条件下D-精氨酸的光学纯度的分析结果，发现，所得到的2.9g的D-精氨酸包括比例为96:4的D-精氨酸和L-精氨酸。
实施例2
向400mL的丙酸添加DL-精氨酸(20g)、D-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐(39.6g)和水杨醛(1.1g)，随后加热至60℃。
在60℃下搅拌所得溶液25小时，冷却至室温，此后，通过过滤得到沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐。
随后，使该盐溶解在蒸馏水中，并经过由离子交换树脂(IRC-86，NH4型)装填的柱，以吸附D-精氨酸，随后，用5％的氨水使所吸附的D-精氨酸解吸附，并且浓缩所得到的解吸附水性溶液，由此得到D-精氨酸。
在与实施例1相同的条件下，利用手性柱(Sumichiral OA-5000柱)分析由此得到的D-精氨酸的光学纯度。
基于在上述分析条件下D-精氨酸的光学纯度的分析结果，发现，所得到的15.7g的D-精氨酸包括比例为98:2的D-精氨酸和L-精氨酸。
实施例3
向1000mL的丙酸添加L-精氨酸(50g)、D-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐(94.2g)和水杨醛(1.7g)，随后加热至65℃。
在65℃下搅拌所得溶液20小时，冷却至室温，此后，通过过滤得到沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐。
随后，使该盐溶解在蒸馏水中，并经过由离子交换树脂(IRC-86，NH4型)装填的柱，以吸附D-精氨酸，随后，用5％的氨水使所吸附的D-精氨酸解吸附，并且再浓缩所得到的解吸附水性溶液，由此得到D-精氨酸。
在与实施例1相同的条件下，利用手性柱(Sumichiral OA-5000柱)分析由此得到的D-精氨酸的光学纯度。
基于在上述分析条件下D-精氨酸的光学纯度的分析结果，发现，所得到的38.2g的D-精氨酸包括比例为97:3的D-精氨酸和L-精氨酸。
基于实施例1至实施例3的结果，可总结出根据本发明的制备D-精氨酸的方法表现出高产率，且制备方法简单以及有效地用于D-精氨酸的大规模生产。
另外，当诸如D-3-溴樟脑-8-磺酸或其盐的光学拆分剂与外消旋化催化剂一起使用时，可通过同时进行光学拆分反应和外消旋化反应，从而以更高的产率得到D-精氨酸。

Claims (7)

1.一种制备D-精氨酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在乙酸或丙酸的存在下，利用D-3-溴樟脑-8-磺酸或D-3-溴樟脑-8-磺酸的盐作为光学拆分剂来通过光学拆分DL-精氨酸来沉淀D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐；以及
(2)使沉淀的D-精氨酸的D-3-溴樟脑-8-磺酸盐水解。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，基于DL-精氨酸的量，D-3-溴樟脑-8-磺酸或D-3-溴樟脑-8-磺酸的盐的量为0.5～1.5当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述D-3-溴樟脑-8-磺酸的盐为D-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，进一步使用外消旋化催化剂，从而同时进行外消旋化反应和光学拆分反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述外消旋化催化剂为选自由水杨醛、3,5-二氯水杨醛和5-硝基水杨醛所组成组中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，基于DL-精氨酸的量，所述外消旋化催化剂的量为0.05～0.2当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中的水解使用离子交换树脂进行。
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