JP6396376B2 - IRAK4モジュレーターとしてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン及びチエノ[3,2b]ピリミジン誘導体 - Google Patents
IRAK4モジュレーターとしてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン及びチエノ[3,2b]ピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
ローチとなる。
mは、1又は2であり;
Arは:
置換されていてもよいアリール;又は
置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は:
水素;
C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−アミノ;
アミノ−C1−6アルキル;
アミノ−C1−6アルキル−アミノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ
C3−6シクロアルキルアミノ;
アミノ−C3−6シクロアルキルアミノ;
アミノ−C3−6ヘテロシクロアルキルアミノ;
アミノカルボニル;
ハロ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
ヒドロキシ−C1−6アルコキシであり;並びに
R2は:
水素;又は
C1−6アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
化合物を製造する方法を提供する。
定義
他に述べなければ、本明細書及び特許請求項が含まれる本出願において使用する以下の用語は、下記に示す定義を有する。本明細書と付帯の特許請求項において使用されるように、単数形の冠詞(「a」、「an」、及び「the」)には、文脈が明瞭に他のことを指示しなければ、複数の参照項が含まれることに注目されたい。
「アルキルカルボニル」は、式:−C(O)−R(ここでRは、本明細書に定義されるようなアルキルである)の部分を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式:−R−C(O)−R’(ここでRはアルキレンであって、R’は、本明細書に定義されるようなアルキルである)の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式:−O−R−C(O)−NHR’(ここでRはアルキレンであって、R’は、本明細書に定義されるようなアルキルである)の基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式:−O−R−NR’R’’(ここでRはアルキレンであって、R’とR’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである)の基を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式:−R’−SO2−R’’(ここでR’はアルキレンであって、R’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである)の部分を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式:−NR−OR’(ここでRは、水素又はアルキルであって、R’は、本明細書に定義されるようなアルキルである)の部分を意味する。
アルキルである)の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基:−R−R’(ここでR’はアミノであって、Rは、本明細書に定義されるようなアルキレンである)を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピル、等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで1回又は2回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」と「ジアルキルアミノアルキル」を提供する場合がある。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル、等が含まれる。
「アミノアルコキシ」は、基:−OR−R’(ここでR’はアミノであって、Rは、本明細書に定義されるようなアルキレンである)を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式:−R−O−C(O)−NR’R’’(ここでRは、アルキレンであって、R’、R’’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである)の基を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、等が含まれ、それぞれ置換されていてもよい、その一部水素化した誘導体も含まれる。
「アリールオキシ」は、式:−O−R(ここでRは、本明細書に定義されるようなアリールである)の基を意味する。
可換的に使用し得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式:−C(O)−OHの基を意味する。
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる、一価の飽和した炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、未置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、他に具体的に示さなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等が含まれて、その一部不飽和の(シクロアルケニル)誘導体も含まれる。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式:−O−R−R’(ここでRはアルキレンであって、R’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである)の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式:−O−R(ここでRは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである)の基を意味する。
可換的に使用し得る、「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ヘテロシクリル」は、1〜3の環からなり、1、2、又は3又は4個のヘテロ原子(窒素、酸素、又はイオウより選択される)を取り込んだ、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、限定されないが、置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、等が含まれる。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式:−OR(ここでRは、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式:−OR(ここでRは、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式:−NR−R’(ここでRは水素又はアルキルであって、R’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式:−R−C(O)−O−R−OH(ここでそれぞれのRはアルキレンであって、同じでも異なってもよい)の基を意味する。
「カルボキシ」は、式:−O−C(O)−OHの基を意味する。
「置換されていてもよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とともに使用されるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR、−SO2R(ここでRは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである)、−(CR’R’’)n−COOR(ここでnは、0〜5の整数であり、R’とR’’は、独立して水素又はアルキルであって、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである)、又は−(CR’R’’)n−CONRaRb(ここでnは、0〜5の整数であり、R’とR’’は、独立して水素又はアルキルであって、RaとRbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである)より選択される1〜4の置換基、好ましくは1又は2の置換基で独立して置換されていてもよい、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」に好ましい、ある任意選択の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、及びアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それと関連して記載される反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン、等が含まれる。反対に特定されない限り、本発明の反応中に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
容されて、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には:
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩;又は
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン(例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン)によって置き換わっているか又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。
「保護基(protective group)」又は「保護基(protecting group)」は、合成化学においてそれと慣用的に関連付けられる意味において、別の保護されない反応部位で化学反応が選択的に行われ得るように、多官能化合物中の1つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある方法は、保護基に依存して、反応体に存在する反応性の窒素及び/又は酸素原子をブロックする。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において可換的に使用されて、合成手順の間の望まれない反応に対して窒素原子を保護するように企図された有機基を意味する。例示の窒素保護基には、限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、等が含まれる。当業者には、除去の容易さと以下の反応に耐える能力に関してどの基を選択すべきかがわかるものである。
態又は適応症であって、以下を含めることができる:
(i)肺疾患:あらゆる起源の慢性閉塞性肺疾患、特に、気管支喘息と慢性閉塞性肺疾患(COPD);成人呼吸窮迫症候群(ARDS);気管支拡張症;様々な起源の気管支炎;あらゆる形態の拘束性肺疾患、特に、アレルギー性肺胞炎;あらゆる形態の肺浮腫、特に、有害な肺浮腫;あらゆる起源のあらゆる形態の間質性肺疾患、例、放射線性肺炎;並びに、サルコイドーシス及び肉芽腫症、特に、ベック病。
(iii)アレルギー疾患:あらゆる形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺症、薬物、血液誘導体、造影剤、等へのアレルギー反応、アナフィラキシーショック(アナフィラキシー)、蕁麻疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎;
(iv)血管炎疾患:結節性動脈周囲炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、及び結節性紅斑;
(v)皮膚疾患:アトピー性皮膚炎(特に、小児における);乾癬;毛孔性紅色粃糠疹;様々な病毒、例えば、光線、化学品、火傷、等が引き金になる紅斑性疾患;水疱性皮膚症;苔癬状複合体の疾患;掻痒症(例えば、アレルギー起源);脂漏性皮膚炎;酒さ;尋常性天疱瘡;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;円形脱毛症時に生じるような脱毛;及び皮膚T細胞リンパ腫;
(vi)腎疾患:ネフローゼ症候群;及びあらゆる種類の腎炎、例えば、糸球体腎炎;
(vii)肝疾患:急性肝細胞崩壊;様々な起源(例えば、ウイルス、毒物、薬物誘発性)の急性肝炎;及び、慢性的に攻撃性及び/又は慢性的に間欠性の肝炎;
(viii)胃腸疾患:炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎;胃炎;消化性食道炎(逆流性食道炎);及び他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー;
(ix)肛門疾患:肛門湿疹;裂傷;痔疾;及び特発性直腸炎;
(x)眼疾患:アレルギー性角膜炎;ブドウ膜炎;又は虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;視神経神経炎;脈絡膜炎;及び交感性眼炎;
(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患:アレルギー性鼻炎又は枯草熱;例えば、接触湿疹、感染、等によって引き起こされる外耳炎;及び、中耳炎;
(xii)神経系疾患:脳浮腫、特に、腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;髄膜炎;急性脊髄損傷;卒中;及び、様々な形態の脳卒中(例、点頭痙攣);
(xiii)血液疾患:後天性溶血性貧血;及び、特発性血小板減少症;
(xiv)腫瘍疾患;急性リンパ性白血病;悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;広範囲の転移(特に、乳癌、気管支癌、及び前立腺癌における);
(xv)内分泌疾患:内分泌性眼障害;内分泌性眼窩疾患;甲状腺クリーゼ;ド・ケルバン甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドー氏病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ腫性甲状腺腫;及び、グレーブス病;
(xvi)臓器及び組織移植と移植片対宿主病;
(xvii)重篤なショック状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS);
(xviii)先天性原発性副腎不全(例、副腎性器症候群):後天性原発性副腎不全(例、アジソン病、自己免疫副腎炎、感染後、腫瘍、転移、等);先天性続発性副腎不全(例、先天性下垂体機能低下症);及び後天性続発性副腎不全(例、感染後、腫瘍、転移、等)における、補充療法;
(xix)炎症起源の疼痛(例、腰痛);並びに
(xx)I型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)、骨関節炎、ギランバレー症候群、経
皮的経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性小腸大腸炎と、透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に関連した症候群が含まれる、様々な他の病態又は状態。
命名法と構造
一般に、本出願において使用する命名法は、AUTONOMTM v.4.0(IUPAC系統命名法作成用のバイルシュタイン研究所計算機化システム)に基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素、イオウ、又は窒素原子上に現れる空いた結合価は、他に示さなければ、水素原子の存在を示す。窒素原子上の空いた結合価とともに窒素含有ヘテロアリール環が示されて、そのヘテロアリール環上にRa、Rb、又はRcのような可変基が示される場合、そのような可変基は、その空いた結合価の窒素へ結合又は接続してよい。構造中にキラル中心が存在するが、そのキラル中心について特定の立体化学が示されない場合、その構造には、そのキラル中心に関連した両方のエナンチオマーが含まれる。本明細書に示す構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、その構造には、すべてのそのような
互変異性体が含まれる。本明細書の構造中で表される原子には、そのような原子の天然に存在するすべての同位体が含まれると企図される。従って、例えば、本明細書に表される水素原子には、重水素及びトリチウムが含まれるものとし、炭素原子には、C13及びC14の同位体が含まれるものとする。
本発明の化合物
本発明は、式I又は式II:
mは、1又は2であり;
Arは:
置換されていてもよいアリール;又は
置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は:
水素;
C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−アミノ;
アミノ−C1−6アルキル;
アミノ−C1−6アルキル−アミノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ
C3−6シクロアルキルアミノ;
アミノ−C3−6シクロアルキルアミノ;
アミノ−C3−6ヘテロシクロアルキルアミノ;
アミノカルボニル;
ハロ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
ヒドロキシ−C1−6アルコキシであり;並びに
R2は:
水素;又は
C1−6アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
ある態様では、本発明の化合物は、式IIの化合物である。
式IIのある態様では、XがNである。
式I又は式IIのある態様では、R2が水素である。
式I又は式IIのある態様では、mが1である。
式I又は式IIのある態様では、Arが置換されていてもよいアリールである
式I又は式IIのある態様では、Arが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが置換(された)ナフチルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが、ハロ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;及びC1−6アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基で1回、2回、又は3回置換されたフェニルである。
ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;及びC1−6アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基で1回又は2回置換されたフェニルである。
分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;及びC1−6アルキルカルボニルアミノより選択される基で1回置換されたフェニルである。
シ)−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−ベンジルオキシ;5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル;2−メトキシ−5−ビニル−フェニル;3−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−ピペリジン−1−イル−フェニル;5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル;2−[3−(1−アミノ−エチル)−ピロリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニル;5−クロロ−2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミノ]−フェニル;5−クロロ−2−(4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;5−(3−ヒドロキシ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−エチル−フェニル;4−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−フェノキシ−フェニル;5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;5−クロロ−2−(4−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;3−メトキシ−ビフェニル−4−イル;5−エチル−2−メトキシ−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−4−イル;2−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル;4−ジメチルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル;5−アセチルアミノ−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−メトキシ−4−フェニルカルバモイル−フェニル;及び4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル;3−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−ナフタレン−2−イル;3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−イル;7−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−ナフタレン−2−イル;3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル;及び3−メトキシ−ナフタレン−2−イルより選択される、置換されたアリールである。
ロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル;4−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−フェニル;5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル;5−クロロ−2−ジメチルアミノ−フェニル;2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル;5−クロロ−2−メチルスルファニル−フェニル;5−クロロ−2−シクロヘキシル−フェニル;3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−ピペリジン−1−イル−フェニル;5−クロロ−2−(4−メチル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル;ビフェニル−2−イル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロポキシ)−フェニル;2−(4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−5−クロロ−フェニル;2−アゼパン−1−イル−5−クロロ−フェニル;4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル;4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル;5−クロロ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル;4−クロロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル;5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル;5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル;4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−イソブトキシ−フェニル;5−クロロ−2−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル;5−クロロ−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−ベンジルオキシ;5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル;2−メトキシ−5−ビニル−フェニル;3−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−ピペリジン−1−イル−フェニル;5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブチル)−フェニル;2−[3−(1−アミノ−エチル)−ピロリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニル;5−クロロ−2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミノ]−フェニル;5−クロロ−2−(4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;5−(3−ヒドロキシ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−エチル−フェニル;4−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−フェノキシ−フェニル;5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェニル;5−クロロ−2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル;及び5−クロロ−2−(4−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルより選択される、置換されたフェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−4−フェニルカルバモイル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルである。
キシルオキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが2−[4−(1−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが3−アミノ−2−ピペリジン−1−イル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが3−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−ナフタレン−2−イルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−ピロリジン−1−イル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが7−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−クロロ−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3,4−ジヒドロキシ−ブトキシである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−クロロ−ビフェニル−2−イルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−シクロヘキシル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(4−メチル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロポキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが2−アゼパン−1−イル−5−クロロ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−クロロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが3−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−ピペリジン−1−イル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが2−[3−(1−アミノ−エチル)−ピロリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−エチル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−フルオロ−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−(4−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−エチル−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−4−イルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが4−ジメチルカルバモイル−2−メトキシ−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが5−クロロ−2−メトキシ−4−フェニルカルバモイル−フェニルである。
式I又は式IIのある態様では、Arが置換されていてもよいヘテロアリールである。
こでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;及びC1−6アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基でそれぞれ1回又は2回置換されていてもよい、キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル;インドリル;ベンゾイミダゾリル;又はインダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
で置換されていてもよい);及びピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)より独立して選択される単数又は複数の基でそれぞれ1回又は2回置換されていてもよい、キノリニル;2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル;インドリル;ベンゾイミダゾリル;又はインダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
回又は2回置換されていてもよい、インドリルである。
アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);及びピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)より独立して選択される単数又は複数の基で、7位で置換されて、2位で置換されていてもよい、キノリン−6−イルである。
ジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル;6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル;5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−6−イル;5−メトキシ−1H−インドール−6−イル;又は1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルより選択される、ヘテロアリールである。
式I又は式IIのある態様では、R1がC1−6アルキルである。
式I又は式IIのある態様では、R1がC1−6アルコキシである。
式I又は式IIのある態様では、R1がヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式I又は式IIのある態様では、R1がC1−6アルキル−アミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がアミノ−C1−6アルキル−アミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がアミノカルボニルである。
式I又は式IIのある態様では、R1がハロである。
式I又は式IIのある態様では、R1がヒドロキシ−C1−6アルコキシである。
式I又は式IIのある態様では、R1が、水素;ヒドロキシ;2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ;2−アミノ−エチルアミノ;メチル;メトキシ;2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ;ヒドロキシメチル;2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ;2−シクロプロピルアミノ;2−ヒドロキシ−エチルアミノ;2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ;3−アミノ−プロピルアミノ;アミノカルボニル;2−ヒドロキシ−エチル)−イソプロピル−アミノ;ブロモ;イソブチルアミノ;イソプロピル−メチル−アミノ;3−ヒドロキシ−プロピルアミノ;1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ;2−ヒドロキシ−エチル;2−アセチルアミノ−エチルアミノ;3−ヒドロキシ−プロピル;又はイソプロピル−アミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1が2−アミノ−エチル)−メチル−アミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がメチルである。
式I又は式IIのある態様では、R1がメトキシである。
式I又は式IIのある態様では、R1がヒドロキシメチルである。
式I又は式IIのある態様では、R1が2−シクロプロピルアミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1が2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がアミノカルボニルである。
式I又は式IIのある態様では、R1が2−ヒドロキシ−エチル)−イソプロピル−アミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がイソブチルアミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1がイソプロピル−メチル−アミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1が1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1が2−アセチルアミノ−エチルアミノである。
式I又は式IIのある態様では、R1が3−ヒドロキシ−プロピルである。
ある態様において、式I及びIIの化合物は、それぞれ式Ia又はIIa:
R3とR4は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロ
キシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルカルボニルアミノであり:そして
R1は、本明細書に定義される通りである]の化合物であり得る。
式Ia又は式IIaのある態様では、R4がクロロである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がハロである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がハロ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がC1−6アルケニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がハロ−C1−6アルコキシである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がC1−6アルキル−アミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がアミノ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がアミノカルボニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がヒドロキシ−C1−6アルケニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がC1−6アルコキシ−C1−6アルコキシである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がC1−6アルキルスルファニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がオキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がアゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R3がC1−6アルキルカルボニルアミノである。
R5とR6は、それぞれ独立して、水素;ハロ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルカルボニルアミノであり;そして
R1は、本明細書に定義される通りである]の化合物であり得る。
6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルカルボニルアミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がハロである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がC1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がC1−6アルケニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がC1−6アルコキシである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ;アミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がアミノ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ−C1−6アルコキシである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ−C1−6アルケニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がC1−6アルキルスルホニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がオキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がアゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又は
アミノカルボニルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R5がC1−6アルキルカルボニルアミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がハロである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がC1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がC1−6アルケニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がC1−6アルコキシである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ;アミノである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がアミノ−C1−6アルキルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ−C1−6アルコキシである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ−C1−6アルケニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がC1−6アルキルスルホニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノである。
ペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がオキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニルである。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がアゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい)である。
式Ia又は式IIaのある態様では、R6がC1−6アルキルカルボニルアミノである。
Xは、N又はCHであり;
mは、1又は2であり;
Arは:
置換されていてもよいアリール;又は
置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は:
水素;
C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−アミノ;
アミノ−C1−6アルキル;
アミノ−C1−6アルキル−アミノ;
ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;
C3−6シクロアルキルアミノ;
アミノカルボニル;
ハロ;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;又は
ヒドロキシ−C1−6アルコキシであり;そして
R2は:
水素又は
C1−6アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
群に関連した疼痛のような疼痛状態であり得る。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれも治療するために提供する。
本発明の化合物は、下記に示して記載する例示の合成反応スキームにおいて図示される様々な方法によって作製することができる。
上記化合物を製造するのに使用される出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者より入手可能であるか、又は「フィーザー夫妻の有機合成試薬(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)」、ウィリー・アンド・サンズ:ニューヨーク(1991)1〜15巻;ロッドの炭素化合物の化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)」エルセヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ(1989)1〜5巻
と補遺;及び「有機反応(Organic Reactions)」、ウィリー・アンド・サンズ:ニュー
ヨーク(1991)1〜40巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方
法によって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するものであって、これらの合成反応スキームに対しては様々な変更
をなし得て、当業者には、それらが本出願に含まれる開示へ言及したものと示唆される。
本発明の化合物は、関節炎(限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、及び若年性関節炎が含まれる)、骨関節炎、痛風関節炎、及び他の関節炎状態のような広範囲の炎症性疾患及び状態の治療に使用可能である。本化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、気管支痙攣が含まれる肺障害又は肺炎症と、慢性閉塞性肺障害(COPD)が含まれる慢性肺炎症疾患の治療にも有用であろう。さらに本化合物は、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶、癌、及び敗血症の治療に有用であるかもしれない。
本発明には、本発明の少なくとも1つの化合物、又はその個別の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は医薬的に許容される塩又は溶媒和物を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と、任意選択的に他の治療用及び/又は予防用成分と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体型調製物、又は使用の直前に液体型調製物へ変換されるように企図された固体型調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。液体型調製物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれて、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝液、人工及び天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
ック・パブリッシング・カンパニー(第19版)、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤については、下記に記載する。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンニトリル)
Atm. 気圧
(BOC)2O 二炭酸ジtert−ブチル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PSI 重量ポンド毎平方インチ
RT 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
製法1:6−ホルミル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成
6−ホルミル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム1に示す方法に従って行った。
2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニルアミンの合成は、スキーム2に示す方法に従って行った。
1,4−シクロヘキサンジオール(1.0g,8.6ミリモル)及びイミダゾール(1.5g,22.0ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液へ塩化tert−ブチルジメチルシリル(1.5g,9.9ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃で滴下した。この添加の完了後、塩水を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,80/20)で精製して、1.3g(収率66%)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノールを無色のオイルとして得た。
4−クロロ−2−ニトロフェノール(0.75g,4.32ミリモル)、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノール(1.2g,5.21ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(2.27g,8.65ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液へアザジカルボン酸ジイソプロピル(1.65g,8.16ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で滴下した。生じる混合物を0℃で1時間そして室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で20分間そして40℃で30分間音波処理してから、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの水溶液(5%)の間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,99/1〜90/10)で精製して、黄色のオイルを得た。この材料を酢酸エチル及びヘキサンの混合物(1/1)に溶かして、生じる溶液を水酸化ナトリウムの水溶液(3M)で2回、そして塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、1.28g(収率79%)のtert−ブチル−[4−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−シクロヘキシルオキシ]−ジメチル−シランを淡黄色のオイルとして得た。
tert−ブチル−[4−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−シクロヘキシルオキシ]−ジメチル−シラン(1.28g,3.32ミリモル)のエタノール及び酢酸エ
チルの混合物(1/1,40mL)中の溶液へ塩化第一スズ(3.2g,16.98ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で24時間撹拌した。氷と重炭酸ナトリウムの水溶液(5%,150mL)を加えて、生成した固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、捨てた。濾液の層を分離させて、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、CELITETMパッドに通して濾過して、減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5/95〜80/20)によって精製して、0.5g(収率42%)の2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニルアミンを黄色のオイルとして、そして803mg(収率16%)の4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロヘキサノールを得た。
シス−2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニルアミン;
トランス−2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニルアミン;
2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチルオキシ]−5−クロロ−フェニルアミン;
3−(6−アミノ−キノリン−7−イルオキシ)−3−メチル−ブタン−1−オール(工程B及び工程C);
3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−3−メチル−ブタン−1−オール(工程B及び工程C);
5−クロロ−2−シクロヘキシルオキシ−フェニルアミン(工程B及び工程C);
5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニルアミン(工程B及び工程C);
5−クロロ−2−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−フェニルアミン(工程B及び工程C);
5−クロロ−2−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−フェニルアミン(工程B及び工程C);
[3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロペンチル]−メタノール(工程B及び工程C);
3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロヘキサノール(工程B及び工程C);
1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−オール(工程B及び工程C);
2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−5−クロロ−フェニルアミン;
2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−5−クロロ−フェニルアミン;
[4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程B及び工程C);
5−クロロ−2−[2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−エトキシ]−フェニルアミン(工程B及び工程C);及び
4−(2−アミノ−フェノキシ)−シクロヘキサノール(工程B及び工程C)。
4−アミノ−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成は、スキーム3に示す方法に従って行った。
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(1.0g,5.07ミリモル)の無水メタノール(15mL)懸濁液へ三フッ化ホウ素ジエチルエテラート(2mL,16.3ミリモル)を加えて、生じる混合物を還流で24時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を水とジクロロメタンの間に分配し;水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルプラグ(EtOAc/ヘキサン、40/60〜50/50)で精製して、1.09gの3−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステルを薄黄色の固形物として得た。
3−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.08g,5.11ミリモル)のメタノール(40mL)及びジクロロメタン(数滴)の混合物中の溶液へパラジウム担持カーボン(10%,触媒量)を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気(バルーン圧)下に一晩撹拌した。触媒をCELITETMパッドで濾過して除いて、溶媒を蒸発させて、0.929gの4−アミノ−3−メトキシ−安息香酸メチルエステルを黄色の固形物として得た。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メトキシ−フェニルアミンの合成は、スキーム4に示す方法に従って行った。
ル−シランの合成
2−メトキシ−4−ニトロベンジルアルコール(1.0g,5.46ミリモル)及びイミダゾール(0.9g,13.2ミリモル)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液へ塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.9g,5.97ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離させて、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,80/20)で精製して、1.58g(収率97%)のtert−ブチル−(3−メトキシ−4−ニトロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シランを淡黄色の固形物として得た。
tert−ブチル−(3−メトキシ−4−ニトロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シランを製法3、工程Bに記載のような水素化によって還元して、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メトキシ−フェニルアミンを得た。
3−メトキシ−ビフェニル−4−イルアミンの合成は、スキーム5に示す方法に従って行った。
5−クロロ−2−ニトロアニソール(0.5g,2.66ミリモル)、フェニルボロン酸(0.42g,3.44ミリモル)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(47mg,0.082ミリモル)、塩化1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウム(35mg,0.082ミリモル)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(86mg,0.267ミリモル)の無水トルエン(20mL)中の混合物へカリウムメトキシド(0.56g,7.98ミリモル)の無水メタノール(5mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を60℃で24時間撹拌してから、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離させて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(EtOAc/ヘキサン、20/80)で精製して、0.7gの3−メトキシ−4−ニトロ−ビフェニルを黄色のオイルとして得た。
3−メトキシ−4−ニトロ−ビフェニルを製法3、工程Bに記載のような水素化によって還元して、3−メトキシ−ビフェニル−4−イルアミンを得た。
6−カルバモイル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム6に示す方法に従って行った。
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.9g,5.8ミリモル)及び3−ジメチルアミノ−2−ホルミル−アクリロニトリル(0.72g,5.8ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(30mL)中の混合物へ水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.52g,13.0ミリモル)を0℃で加えて、この反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。氷水を加えて、生じる混合物を水と酢酸エチルの間に分配し;有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。この黄色の粗製残渣をシリカゲルプラグ(EtOAc/ヘキサン)で2回精製して、0.4g(収率32%)の6−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
6−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.35mg,1.62ミリモル)のエタノール(5mL)懸濁液へ水酸化ナトリウムの水溶液(10%,5mL)を加えて、この反応混合物を60℃で5時間加熱した。氷水を加えて、生じる混合物を塩酸の水溶液(3M)の添加によってpH<1まで酸性化した。析出した固形物を濾過によって採取し、水、メタノール、及びジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下に乾燥させて、0.25g(収率75%)の6−カルバモイル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を得た。
2−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミンの合成は、スキーム7に示す方法に従って行った。
2−クロロ−2,3−ジニトロベンゼン(3.26g)の無水メタノール(30mL)懸濁液へナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%,2.25mL)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生成した淡黄色の固形物を濾過によって採取して、さらに精製しない、1.59gの2−メトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼンを得た。
2−メトキシ−1,3−ジニトロ−ベンゼン(1.49g)及びパラジウム担持カーボン(10%,150mg)のエタノール(75mL)中の混合物を水素雰囲気(1気圧)下に一晩撹拌した。触媒をCELITETMパッドで濾過して除いて、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、1.1gの2−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミンをさらに精製しない淡黄色の固形物として得た。
3−(3−アミノ−2−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−プロパン−1−オールの合成は、スキーム8に示す方法に従って行った。
2−クロロ−2,3−ジニトロベンゼン(2.0g,9.87ミリモル)の無水ジクロロメタン(80mL)溶液へピペリジン(1.96mL,19.75ミリモル)を加えて、この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、橙色の固体残渣を水で洗浄して、乾燥後に、2.31gの1−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペリジンをさらに精製しない淡橙色の固形物として得た。
1−(2,6−ジニトロ−フェニル)−ピペリジン(2.31g)及びパラジウム担持カーボン(10%,230mg)のエタノール(80mL)中の混合物を水素雰囲気(1気圧)下に室温で40時間撹拌した。触媒をCELITETMパッドで濾過して除いた。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOA
c,80/20)によって精製して、1.29gの2−ピペリジン−1−イル−ベンゼン−1,3−ジアミンをさらに精製しない橙色の固形物として得た。
[1−(2,6−ジアミノ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;及び
5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニルアミン。
2−ピペリジン−1−イル−ベンゼン−1,3−ジアミン(300mg,1.57ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、63mg,1.57ミリモル)に続いて3−ブロモ−1−プロパノール(0.14mL,1.57ミリモル)を加えて、この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出して、有機層を水(80mL)で2回、そして塩水(80mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,60/40)によって精製して、22mgの3−(3−アミノ−2−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−プロパン−1−オールを得た。
製法9:4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−N−フェニル−ベンズアミドの合成
4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−N−フェニル−ベンズアミドの合成は、スキーム9に示す方法に従って行った。
無水メタノール及び無水アセトニトリルの混合物(1/1,50mL)中の4−クロロ−5−メチル−2−ニトロ−フェノール(1.0g,5.33ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(1.04mL,6.13ミリモル)の混合物へ(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(ヘキサン中2.0M,13.3mL,26.6ミリモル)を加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。次いで、氷酢酸(5滴)を加えて、生じる混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(100mL)と水(50mL)の間に分
配し;有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、1.07gの1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロ−ベンゼンをさらに精製しない淡橙色の固形物として得た。
工程B:2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸の合成
1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロ−ベンゼン(1.05g,5.21ミリモル)のピリジン及び水の混合物(1/2,15mL)中の懸濁液を97℃まで加熱してから、過マンガン酸カリウム(4.53g,28.64ミリモル)を加えた。この反応混合物を100℃で4時間加熱し;ピリジン/水の混合物(1/1,10mL)の第二のアリコートを加えて、過マンガン酸カリウム(1g)を続けて;生じる混合物を100℃まで一晩加熱した。この熱い反応混合物をCELITETMパッドに通して濾過し、濾過ケークを熱水で洗浄して、濾液を塩酸の水溶液(6M)の添加によってpH1まで酸性化した。生じる混合物を酢酸エチルで抽出し;有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この淡黄色の固体残渣(903mg)を少量のアリコートのジクロロメタンで2回洗浄して、2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸をさらに精製しない灰白色の固形物として得た。
2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸(200mg,0.86ミリモル)のアセトニトリル(10mL)溶液へHBTU(327mg,0.86ミリモル)に続いてアニリン(0.08mL,0.86ミリモル)とジイソプロピルエチルアミン(0.56mL,3.20ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を60℃で24時間加熱して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間に分配し;有機層を分離させて、水(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,75/25)によって精製して、182mgの2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミドを淡黄色の固形物として得た。
2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミド(180mg,0.59ミリモル)の酢酸エチル及びエタノールの混合物(1/1,8mL)中の溶液へ塩化第一スズ(334mg,1.76ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(50mL)と炭酸カリウムの水溶液(5%,30mL)の間に分配し;有機層を分離させ、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,70/30)によって精製して、82mgの4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−N−フェニル−ベンズアミドを灰白色の固形物として得た。
4−アミノ−3−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミドの合成は、スキーム10に示す方法に従って行った。
3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(300mg,1.52ミリモル)の無水1,2−ジメトキシエタン(15mL)溶液へN,N−ジメチルホスホロアミドジクロリデート(1.8mL,15.22ミリモル)を加えて、生じる混合物を還流で約110時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして氷水(50mL)中へ注ぎ;生じる混合物をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、有機層を分離させて、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し;残渣をジクロロメタンに溶かして水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この黄褐色の液体残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH,98/2)によって精製して、185mgの3−メトキシ−N,N−ジメチル−4−ニトロ−ベンズアミドを黄色のオイルとして得た。
3−メトキシ−N,N−ジメチル−4−ニトロ−ベンズアミド(185mg)及びパラジウム担持カーボン(10%,20mg)のエタノール(6mL)中の混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCELITETMパッドで濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH,98/2)によって精製して、60mgの4−アミノ−3−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミドを得た。
製法11:6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸の合成
6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム11に示す方法に従って行った。
3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(4g,23ミリモル)及びトリエチルアミン(4.2mL,30ミリモル)のジクロロメタン(50mL)溶液へ塩化マロニルエチル(4.29g,28ミリモル)を加えて、生じる混合物を30分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この油状の残渣へ用時調製したナトリウムエトキシドのエタノール性溶液(25mLのEtOH中0.5g)を加えて、この反応混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣へ水(50mL)に続いて水酸化ナトリウム(1.5g)を加えた。生じる混合物を還流で一晩加熱してから冷やして、塩酸の水溶液(6M)の添加によって酸性化した。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、2.0gの3−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−5,7−ジオンを得た。
3−メチル−4H−チエノ[3,2−b]ピリジン−5,7−ジオン(0.8g)及びオキシ塩化リン(2.5mL)の混合物をマイクロ波反応器において180℃まで15分間加熱した。冷やした反応混合物を氷水及び酢酸エチルの混合物へ注ぎ、有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、5,7−ジクロロ−3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジンを得た。
5,7−ジクロロ−3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジン(1.2g)、水酸化パラジウム担持カーボン(20%,600mg)、及び酢酸ナトリウム(1.0g)の酢酸エチル(50mL)中の混合物をParr装置において水素雰囲気(55PSI)下に62時間振り混ぜた。生じる混合物をCELITETMパッドで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン)によって精製して、0.4gの5−クロロ−3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジンと0.2gの3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジンを得た。
5−クロロ−3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジン(0.5g,2.7ミリモル
)、N−ブロモスクシンイミド(0.48g,2.7ミリモル)、及び過酸化ベンゾイル(50mg)の四塩化炭素(3mL)中の混合物をマイクロ波反応器において100℃で15分間加熱した。上清をデカントして減圧下に蒸発させ、残渣をトルエン(3mL)に懸濁させてピリジン−N−オキシド(0.5g)に続いて重炭酸ナトリウム(0.4g)とジイソプロピルエチルアミン(3滴)を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器において150℃で5分間加熱してから、酢酸エチルで希釈して、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、20/80)によって精製して、150mgの5−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルバルデヒドを得た。
5−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(150mg,0.76ミリモル)のテトラヒドロフラン、tert−ブタノール、及び水の混合物(1/1/1,6mL)中の溶液へスルファミン酸(150mg)を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム(100mg)及びリン酸二水素カリウム(300mg)の水(2mL)溶液を加えて、生じる混合物を30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮して揮発物質を除去し、生成した固形物を濾過によって採取し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、さらに精製しない、70mgの6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸を得た。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸の合成は、スキーム12に示す方法に従って行った。
3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(3.0g)及びホルムアミド(50mL)の混合物を150℃まで一晩加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして水で希釈した。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、さらに精製しない、2.1gの7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オンを得た。
7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(2.1g)のオキシ塩化リン(10mL)懸濁液を100℃で1時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、氷水及び酢酸エチルの混合物へ注いだ。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、2.0gの4−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを得た。
酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物(5/1,30mL)中の4−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(2g)、水酸化パラジウム担持カーボン(20%,1g)、及び酢酸ナトリウム(2g)の混合物をParr装置において水素雰囲気(50PSI)下に一晩振り混ぜた。生じる混合物をCELITETMパッドで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/DCM,3/97)によって精製して、1gの7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを得た。
7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.2g)及びN−ブロモスクシンイミド(2.9g)の四塩化炭素(50mL)中の混合物を還流で1時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、生成した固形物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水(10mL)に懸濁させて、この懸濁液を還流で1時間加熱した。生じる混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタン(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この固体残渣を酢酸エチルとヘキサンで摩砕してから濾過によって採取して、0.8gのチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒドを得た。
製法11、工程Eに記載の手順を使用してチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒドを酸化して、対応するカルボン酸を得た。
2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸の合成は、スキーム13に示す方法に従って行った。
3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチル(1.3g)のアセトニトリル(10mL)溶液へイソシアン酸トリクロロアセチル(2.0g)を加えて、生じる
混合物を15分間撹拌した。析出した固形物を濾過によって採取してメタノール(5mL)に懸濁させてから、アンモニアのメタノール溶液(7M,5mL)を加えて、生じる混合物を70℃で15分間加熱した。この反応混合物を冷やし、生成した固形物を濾過によって採取し、減圧下に乾燥させて、0.8gの7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオンを得た。
7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(2.8g)及びオキシ塩化リン(5mL)の混合物を2分量に分けて、両方の分量をマイクロ波反応器において180℃で15分間加熱した。合わせた反応混合物を冷やして、氷水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させ、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をヘキサンで摩砕して、この固形物を濾過によって採取して、2.5gの2,4−ジクロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを得た。
酢酸エチル(40mL)及びイソプロピルアルコール(5mL)の混合物中の2,4−ジクロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(2.5g)、水酸化パラジウム担持カーボン(20%,0.5g)、及び酢酸ナトリウム(2.0g)の混合物をParr装置において水素雰囲気(50PSI)下に一晩振り混ぜた。この反応混合物をCELITETMパッドで濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、1.8gの2−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを得た。
2−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.8g)、N−ブロモスクシンイミド(1.8g)、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンニトリル)(0.1g)の四塩化炭素(50mL)中の混合物を還流で1時間加熱した。生じる混合物を冷やし、固形物を濾過して除いて、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をアセトニトリル(20mL)に溶かして、ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL)に続いてピリジン−N−オキシド(3g)を加えて、生じる混合物を100℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、0.25gの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒドと1gの2−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(出発材料)を得た。
2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.6g)のtert−ブタノール/テトラヒドロフラン/水の混合物(1/1/1,45mL)中の溶液へスルファミン酸(1.0g)に続いて亜塩素酸ナトリウム(0.9g)及びリン酸二水素カリウム(3.0g)の水(10mL)溶液を加えて、生じる混合物を1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し;有機層を分離させて、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルで摩砕し、この固形物を濾過によって採取して、0.5gの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸を得た。
5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム14に示す方法に従って行った。
7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム15に示す方法に従って行った。
(E)−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステルの合成は、スキーム16に示す方法に従って行った。
4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.5g,8.2ミリモル)及び(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(4.4g,13ミリモル)のテトラヒドロフラン(30mL)中の混合物を還流で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、減圧下に蒸発させ;この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン、20/80)によって精製して、0.5gの(E)−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを得た。
(E)−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(0.5g)のジクロロメタン(5mL)溶液へ亜鉛粉(2g)に続いて酢酸(1mL)を加えて、生じる混合物を室温で30分間撹拌した。この固形物を濾過して除いて、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/アセトン、95/5)によって精製して、(E)−3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを得た。
(E)−3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(400mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ水素化アルミニウムリチウムの溶液(THF中1M,4mL)を0℃で加えて、生じる混合物を15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させ、生じる混合物を濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離させて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、90mgの(E)−3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−プロプ−2−エン−1−オールを得た。
(E)−3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−プロプ−2−エン−1−オール(250mg)及び水酸化パラジウム担持カーボン(20%,50mg)の酢酸エチル(10mL)中の混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下に一晩撹拌した。生じる混合物をCELITETMパッドで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して濾液を減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、100mgの3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オールを得た。
5−エチル−2−メトキシ−フェニルアミンの合成は、スキーム17に示す方法に従って行った。
4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.6g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中50%懸濁液、0.5g)に続いて臭化メチルトリフェニルホスホニウム(1.8g)を加えて、生じる混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈し、塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10)によって精製して、150mgの1−メトキシ−2−ニトロ−4−ビニル−ベンゼンを得た。
1−メトキシ−2−ニトロ−4−ビニル−ベンゼン(150mg)及びパラジウム担持カーボン(10%,25mg)の酢酸エチル(10mL)中の混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCELITETMパッドで濾過して、濾液を蒸発させて、さらに精製しない5−エチル−2−メトキシ−フェニルアミンを得た。
2−メトキシ−5−ビニル−フェニルアミンの合成は、スキーム18に示す方法に従って行った。
ンを得た。
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノールの合成は、スキーム19に示す方法に従って行った。
2,5−ジクロロニトロベンゼン(0.7g)、4−ピペリジンメタノール(0.6g)、及び炭酸カリウム(1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/アセトン、90/10)によって精製して、0.8gの[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノールを得た。
[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(200mg)を製法16、工程Bに記載の以下の手順に従って還元して、90mgの[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノールを得た。
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−3−イル]−メタノール;
2−アゼパン−1−イル−5−クロロ−フェニルアミン;
(3−アミノ−4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−メタノール;
5−クロロ−2−ピロリジン−1−イル−フェニルアミン;
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メタノール;
5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン;
4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル;
2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニルアミン;
5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニルアミン;
2−[(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−エタノール;
1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オール;
1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−3−オール;
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−2−イル]−メタノール;
3−[(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロパン−1−オール;及び
1−[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール。
3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成は、スキーム20に示す方法に従って行った。
1,4−ジクロロ−2−ニトロ−ベンゼン(190mg,1.1ミリモル)、3−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(180mg,1.14ミリモル)、トリフェニルホスフィン(448mg)、及びDIAD(345mg)のジクロロメタン(10mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、280mgの3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得た。
3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル(280mg)のジクロロメタン(20mL)溶液へ亜鉛粉(2g)に続いて氷酢酸(1mL)を加えて、生じる混合物を室温で20分間撹拌した。この固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して捨てた。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン、80/20)によって精製して、200mgの3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得
た。
製法21:ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸の合成
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸の合成は、スキーム21に示す方法に従って行った。
5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(1g,6ミリモル)のtert−ブタノール/テトラヒドロフラン/水の混合物(1/1/1,60mL)中の溶液へスルファミン酸(1.0g,9ミリモル)を加えて、生じる混合物を10分間撹拌した。次いで、亜塩素酸ナトリウム(0.76g,8.4ミリモル)及びリン酸二水素カリウム(1.6g,12ミリモル)の水(5mL)溶液を加えて、この反応混合物を30分間撹拌した。次いで、生じる混合物を酢酸エチルで抽出して、この有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶かして、トリメチシリジアゾメタンの溶液(ヘキサン中2M,5mL)を加えて;生じる混合物をガス発生が止むまで撹拌した。氷酢酸(数滴)を加えて、生じる混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,85/15)によって精製して、0.7gの1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−メチルエステルを得た。
1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−メチルエステル(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、90mg)を加えて、生じる混合物を5分間撹拌した。次いで、2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン(0.5gのオキサミン酸メシチレンより、JOC 1973, 1239 に記載のように製造した)を加えて、この混合物を5分間撹
拌した。次いで、この反応混合物を水の添加によって反応停止させて、生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10)によって精製して、100mgの1−アミノ−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−メチルエステルを得た。
1−アミノ−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−メチルエステル(140mg)及びホルムアミド(1mL)の混合物を140℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を冷やして水で希釈し、析出した固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、60mgの4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸エチルエステルを得た。
4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸エチルエステル(300mg)及びオキシ塩化リン(1mL)の混合物をマイクロ波反応器において160℃で15分間加熱した。生じる混合物を冷やして、氷水及び酢酸エチルの混合物へ注いだ。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10)によって精製して、4−クロロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリルを含有する、120mgの4−クロロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸エチルエステルを得た。
酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物(5/1,12mL)中の4−クロロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸エチルエステル(120mg)、水酸化パラジウム担持カーボン(20%,40mg)、及び酢酸ナトリウム(600mg)の混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物をCELITETMパッドに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、45mgのピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸エチルエステルを得た。
テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物(1/1,1mL)中のピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸エチルエステル(40mg)及び水酸化ナトリウム水溶液(6M,1mL)の混合物を70℃で1時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、塩酸の水溶液(6M)の添加によって酸性化して、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び水の混合物(10/1,5.5mL)に溶かし、有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、15mgのピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸を得た。
6−アミノ−5−ピペリジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの合成は、スキーム22に示す方法に従って行った。
マロン酸tert−ブチルエチル(300mg)の1−メチル−2−ピロリジノン(3mL)中の混合物へ水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、1.60ミリモル)に続いて1,5−ジクロロ−2,4−ジニトロベンゼン(0.45g)を加えた。この反応混合物を15分間撹拌してから、希塩酸の水溶液の添加によって反応停止させた。生じる混合物を酢酸エチルで抽出し;合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、5/95〜15/85)によって精製して、0.4gの2−(5−クロロ−2,4−ジニトロ−フェニル)−マロン酸tert−ブチルエステルエチルエステルを得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジニトロ−フェニル)−マロン酸tert−ブチルエステルエチルエステル(0.4g)のジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物中の溶液を密封管において70℃で30分間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10/90)によって精製して、150mgの(5−クロロ−2,4−ジニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステルを得た。
(5−クロロ−2,4−ジニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステル(150mg)のジクロロメタン(5mL)溶液へピペリジン(120mg)を加えて、生じる混合物を室温で10分間撹拌した。氷酢酸(0.3mL)と亜鉛粉(1匙)を加えて、この反応混合物を室温で20分間撹拌した。生じる混合物をCELITETMパッドに通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して、濾液を減圧下に蒸発させた。次いで、残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、(2,4−ジアミノ−5−ピペリジン−1−イル−フェニル)−酢酸エチルエステルを得た。この材料をトルエン(2.5mL)に溶かして、マイクロ波反応器において150℃で10分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH,95/5)によって精製して、30mgの6−アミノ−5−ピペリジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た。MS = 232 [M+H]+。
ル]−メタノールの合成
[4−(6−アミノ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−メタノールの合成は、スキーム23に示す方法に従って行った。
1,4−ジオキサン及び水の混合物(10/1,11mL)中の5−クロロ−2,4−ジニトロトルエン(1.0g)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.84g)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(150mg)、及び炭酸カリウム(2.0g)の混合物をマイクロ波反応器において170℃で10分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/DCM,3/97)によって精製して、0.6gの(5’−メチル−2’,4’−ジニトロ−ビフェニル−4−イル)−メタノールを得た。
(5’−メチル−2’,4’−ジニトロ−ビフェニル−4−イル)−メタノール(0.6g)のN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(5mL)溶液を100℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、塩酸の希薄水溶液、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/DCM,3/97)によって精製して、1−(4’−ヒドロキシメチル−4,6−ジニトロ−ビフェニル−3−イル)−プロパン−2−オンを得た。
1−(4’−ヒドロキシメチル−4,6−ジニトロ−ビフェニル−3−イル)−プロパン−2−オン(200mg)及びパラジウム担持カーボン(10%,80mg)の酢酸エチル中の混合物をParr装置において水素雰囲気(50PSI)下に一晩振り混ぜた。
次いで、この反応混合物をCELITETMパッドで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、[4−(2−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−メタノールと[4−(6−ヒドロキシアミノ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−メタノールを得た。この2つの生成物を合わせて、ジクロロメタン(5mL)に溶かした。亜鉛粉(大過剰量)と氷酢酸(1mL)を加えて、生じる混合物を70℃で30分間加熱した。次いで、この反応混合物をCELITETMパッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM,5/95)によって精製して、55mgの[4−(6−アミノ−2−メチル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−メタノールを得た。MS = 253 [M+H]+。
チエノ[3,2−b]ピリジン−3,6−ジカルボン酸6−エチルエステルの合成は、スキーム24に示す方法に従って行った。
3−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(WO2003/059878 A2)(1.0g)及びオキシ塩化リン(3mL)の混合物をマイクロ波反応器において150℃で15分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、氷水及び酢酸エチルの混合物へ注いだ。生じる混合物を10分間撹拌し;有機層を分離させ、水(50mL)で2回、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この固体残渣を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物(10/1,55mL)に溶かして、酢酸ナトリウム三水和物(2.0g)と水酸化パラジウム担持カーボン(20%,0.3g)を加えて、生じる混合物をParr装置において水素雰囲気(50PSI)下に一晩振り混ぜた。次いで、この反応混合物をCELITETMパッドで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、10/90)によって精製して、0.78gの3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステルを得た。
3−メチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(1.2g)の四塩化炭素(50mL)溶液へN−ブロモスクシンイミド(2.4g)に続いてA
IBN(50mg)を加えて、生じる混合物を還流で4時間加熱した。この反応混合物を冷やし;この固形物を濾過によって除去して、四塩化炭素でわずかに洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド(20mL)に溶かして、生じる混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/DCM,5/95)によって精製して、0.8gの3−ホルミル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステルを得た。
tert−ブタノール/テトラヒドロフラン/水の混合物(1/1/1,60mL)中の3−ホルミル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.8g,3.4ミリモル)及びスルファミン酸(0.66g,6.8ミリモル)の混合物を20分間撹拌した。亜塩素酸ナトリウム(0.55g,6ミリモル)及びリン酸二水素カリウム(1.36g,10ミリモル)の水(5mL)溶液を加えて、生じる黄色の溶液を20分間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して、60℃の真空オーブンで乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し;有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、先に採取した固形物と合わせて、0.5gのチエノ[3,2−b]ピリジン−3,6−ジカルボン酸6−エチルエステルを得た。
5−クロロ−2−エチル−フェニルアミンの合成は、スキーム25に示す方法に従って行った。
4−エチルアニリン(5.0g,41.32ミリモル)及びピリジン(20mL)の混合物へ無水酢酸(4.3mL,45.45ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと塩酸水溶液の間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、6.857gのN−(4−エチル−フェニル)−アセトアミドをさらに精製しない茶褐色の固形物として得た。
濃硫酸(8mL)へN−(4−エチル−フェニル)−アセトアミド(2.0g,12.27ミリモル)を少量ずつ加えて、この混合物を−15℃へ冷やしてから、発煙硝酸(0.505mL,12.27ミリモル)を滴下した。この反応混合物を−20℃と−10℃の範囲の温度で75分間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷中へ注ぎ、炭酸ナトリウムの添加によって中和して、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,100/0〜70/30)によって精製して、2.231g(収率88%)のN−(4−エチル−3−ニトロ−フェニル)−アセトアミドを得た。
N−(4−エチル−3−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(1.0g)及び濃塩酸(5mL)の混合物を還流で4時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、水酸化ナトリウムの添加によって塩基性にして、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、0.601gの4−エチル−3−ニトロ−フェニルアミンを得た。MS = 167 [M+H]+
。
4−エチル−3−ニトロ−フェニルアミン(80%,0.25g,1.20ミリモル)の濃塩酸(2mL)及び水(4mL)の混合物中の懸濁液へ亜硝酸ナトリウム(0.11g,1.32ミリモル)の水(1mL)溶液を0℃で滴下した。この反応混合物を0℃で5分間撹拌ししてから、尿素(15mg,0.24ミリモル)を加えた。生じる混合物を10分間撹拌してから、塩化第一銅(0.18g,1.8ミリモル)の濃塩酸(1.5mL)及び水(0.6mL)の混合物中の懸濁液へ80℃で注いだ。この反応混合物を80℃で2時間撹拌してから、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水酸化ナトリウムの水溶液(1M)と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、200mg(収率90%)の4−クロロ−1−エチル−2−ニトロ−ベンゼンをオイルとして得た。
工程E:5−クロロ−2−エチル−フェニルアミンの合成
4−クロロ−1−エチル−2−ニトロ−ベンゼン(0.57g,3.08ミリモル)の酢酸エチル及びエタノールの混合物(1/1,30mL)中の溶液へ塩化第一スズ(1.7g,9.24ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水中へ注いで、炭酸カリウムの添加によってpH>10まで塩基性にした。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し;有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.503gの5−クロロ−2−エチル−フェニルアミンを茶褐色のオイルとして得た。
(7−アミノ−6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メタノールの合成は、スキーム26に示す方法に従って行った。
7−ブロモ−3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(J. Med. Chem. 1990, 33(1), 171)(5.3g,19.85ミリモル)、炭酸カリウム(13.7g,99.25ミリモル)及び硫酸ジメチル(3.8mL,45.66ミリモル)のアセトン(50mL)中の混合物を還流で3.5時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過し;濾液を水(5mL)で処理して、生じる混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し;残渣をジクロロメタンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、5.946gの7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。
7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(5.9g,20ミリモル)のエタノール(100mL)溶液へ水酸化ナトリウム(1.6g,40ミリモル)の水(30mL)溶液を加えて、生じる混合物を還流で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、減圧下に濃縮した。残渣を塩酸水溶液の添加によってほぼpH3へ酸性化した。生じる混合物をジクロロメタンで2回抽出して、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、5.329gの7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸をクリーム色の固形物として得た。
7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(1.0g,3.56ミリモル)及び塩化チオニル(5mL)の混合物を還流で2時間加熱した。この反応混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をアセトン(30mL)に溶かした。この溶液へアジ化ナトリウム(0.23g)の水(0.5mL)溶液を滴下して、生じる混合物を室温で15分間撹拌した。水(100mL)を加えて、生じる混合物をベンゼン(50mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、1時間加熱して還流させた。次いで、水酸化カリウムの水溶液(50%,100mL)を加えて、生じる混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を冷やし、有機層を分離させて、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、0.678gの7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレ
ン−2−イルアミンをクリーム色の固形物として得た。
7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イルアミン(2.2g,8.76ミリモル)、無水酢酸(1.4g,13.14ミリモル)、及びピリジン(20mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。水(300mL)を加えて、この固形の沈殿を濾過によって採取して、水でわずかに洗浄した。固体残渣をジクロロメタンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、2.569gのN−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アセトアミドを淡いピンク色の固形物として得た。
N−(7−ブロモ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド(1.2g,4.0ミリモル)の水及びN,N−ジメチルホルムアミドの事前に脱気した混合物(3/1,40mL)中の溶液へシアン化亜鉛(0.28g,2.4ミリモル)に続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.18g,0.22ミリモル)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.27g,0.48ミリモル)を加えて、生じる混合物を120℃で一晩加熱した。この反応混合物を水中へ注いで、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、0.621gのN−(7−シアノ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アセトアミドをクリーム色の固形物として得た。MS = 241 [M+H]+。
N−(7−シアノ−3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アセトアミド(0.2g,0.83ミリモル)のエチレングリコール(2mL)懸濁液へ水酸化ナトリウム(0.17g,4.17ミリモル)を加えて、生じる混合物を還流(195℃)で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、水を加えて、pHを4へ調整した。沈殿を濾過によって採取して乾燥させて、0.156gの7−アミノ−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸を茶褐色の固形物として得た。MS = 218 [M+H]+。
7−アミノ−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(0.1g,0.46ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(2mL)懸濁液へボランテトラヒドロフラン錯体(1mL,0.92ミリモル)を0℃で加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をメタノールの添加によって反応停止させてから、室温で2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、(7−アミノ−6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メタノールを得た。MS = 204 [M+H]+。
1−(4−メトキシ−ブチル)−4−ニトロ−ベンゼンの合成は、スキーム27に示す方法に従って行った。
4−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ブタン−1−オールの合成は、スキーム33に示す方法に従って行った。
7−メトキシ−キノリン−6−イルアミンの合成は、スキーム29に示す方法に従って行った。
3−アミノフェノール(25g,225.0ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)のピリジン(100mL)中の混合物へ無水酢酸(53mL,572.0ミリモル)を0℃でゆっくり加えて、この反応混合物を室温で62時間撹拌した。水(1L)を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を塩酸の水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、21.79gの酢酸3−アセチルアミノ−フェニルエステルをさらに精製しない固形物として得た。静置させると、この材料の第二バッチ(2.978g)が水層から析出し、これを濾過によって採取した。
発煙硝酸(109mL)へ酢酸3−アセチルアミノ−フェニルエステル(21.7g,112.4ミリモル)を−15℃で少量ずつ加えて、温度を−10℃未満に維持した。この反応混合物を−10℃で3時間撹拌してから、氷中へ注いだ。生じる混合物を酢酸エチルで3回抽出して、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/1)によって精製して、20.608g(収率77%)の酢酸5−アセチルアミノ−2−ニトロ−フェニルエステルをクリーム色の固形物として得た。
酢酸5−アセチルアミノ−2−ニトロ−フェニルエステル(20.5g,85.77ミリモル)及び炭酸カリウム(26g,188.4ミリモル)のメタノール(200mL)中の混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、水(250mL)を加えて、生じる混合物を濃塩酸の添加によって酸性化した。析出した固形物を摩砕し、濾過によって採取し、水で洗浄して真空下に乾燥させて、N−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミドを得た。
N−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(2g,10.15ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液へ炭酸カリウム(2.6g,18.88ミリモル)に続いてヨウ化メチル(0.71mL,11.16ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.15mL)の第二のアリコートを加えて、生じる混合物を1時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)と塩水(100mL)を加え、有機層を分離させ、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、N−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェ
ニル)−アセトアミドを得た。
N−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(16.6g,78.67ミリモル)及び塩酸水溶液(1.5M,200mL)の混合物を澄明な溶液が得られるまで還流させた。この反応混合物を炭酸カリウム水溶液の添加によって塩基性にしてから、ジクロロメタン(200mL)で4回抽出し;合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、13.56g(定量的な収率)の3−メトキシ−4−ニトロ−フェニルアミンを黄色の固形物として得た。MS = 169 [M+H]+。
3−メトキシ−4−ニトロ−フェニルアミン(13.4g,80.0ミリモル)、五酸化ヒ素(11.0g,48.0ミリモル)、及びグリセロール(33mL,216.0ミリモル)の混合物へ濃硫酸(4.7mL,88.0ミリモル)を100℃で滴下した。次いで、この反応混合物を150℃と160℃の間に及ぶ温度で2時間加熱してから、冷やした。水(200mL)を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、9.00g(収率61%)の7−メトキシ−6−ニトロ−キノリンを橙色の固形物として得た。
エタノール及び水の混合物(3/1,160mL)中の7−メトキシ−6−ニトロ−キノリン(5g,24.0ミリモル)、鉄粉(9.8g,172ミリモル)、及び塩化アンモニウム(9.1g,172ミリモル)の混合物を還流で一晩加熱した。生じる混合物をCELITETMパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、3.551gの7−メトキシ−キノリン−6−イルアミンを灰色の固形物として得た。
N2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−7−メトキシ−キノリン−2,6−ジアミンの合成は、スキーム30に示す方法に従って行った。
3,3−ジエトキシ−プロピオン酸(Eur. J. Org. Chem. 2001, 2041)(0.20g
,1.10ミリモル)へ塩化チオニル(1mL)を加えて、生じる混合物を80℃で1時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶かした。生じる溶液を3−メトキシ−4−ニトロ−フェニルアミン(0.13g,0.77ミリモル)及びピリジン(0.12g,1.54ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中の混合物へ0℃加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、pHを塩酸の水溶液(6M)の添加によって中和した。生じる混合物を酢酸エチルで2回抽出して、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、225mgの(E)−3−エトキシ−N−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アクリルアミドを橙色の固形物として得た。
(E)−3−エトキシ−N−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アクリルアミド(225mg)へ濃硫酸(1mL)を冷やしながら加えて、生じる混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中へ注いで、1時間撹拌した。析出した固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、142mgの7−メトキシ−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オンを茶褐色の固形物として得た。MS = 221 [M+H]+。
7−メトキシ−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オン(0.13g)及びオキシ塩化リン(1mL)の混合物を110℃で2時間加熱した。次いで、生じる混合物を冷やして、氷中へ注いだ。生成した固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、0.119gの2−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロ−キノリンを茶褐色の固形物として得た。
2−クロロ−7−メトキシ−6−ニトロ−キノリン(0.1g,0.42ミリモル)及び2−アミノエタノール(38μL,0.63ミリモル)の無水1,4−ジオキサン(5
mL)中の混合物を90℃で一晩加熱した。2−アミノエタノールの第二のアリコート(38μL,0.63ミリモル)を加えて、生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、70mgの2−(7−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−イルアミノ)−エタノールをさらに精製しない固形物として得た。MS = 264 [M+H]+。
エタノール及び水の混合物(3/1,16mL)中の2−(7−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−イルアミノ)−エタノール(0.5g,1.90ミリモル)、鉄粉(0.32g,5.70ミリモル)、及び塩化アンモニウム(0.32g,5.70ミリモル)の混合物を還流で2時間加熱した。次いで、この反応混合物をCELITETMパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタン及びメタノールの混合物(9/1,50mL)で10回摩砕した。残渣を減圧下に濃縮して、0.425gの2−(6−アミノ−7−メトキシ−キノリン−2−イルアミノ)−エタノールを茶褐色の固形物として得た。
2−(6−アミノ−7−メトキシ−キノリン−2−イルアミノ)−エタノール(0.4g,1.72ミリモル)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(0.8g,5.15ミリモル)、及びイミダゾール(0.4g,5.15ミリモル)のジクロロメタン(20mL)中の混合物を室温で62時間撹拌した。生じる混合物を水で洗浄して有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、3/7)によって精製して、206mgのN2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−7−メトキシ−キノリン−2,6−ジアミンを茶褐色のオイルとして得た。MS = 348 [M+H]+。
(2’−アミノ−4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−メタノールの合成は、スキーム31に示す方法に従って行った。
1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.25g,5.3ミリモル)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(90mg,0.13ミリモル)、及び三塩基性リン酸カリウム(4.2g,19.7ミリモル)の無水1,2−ジメトキシエタン(30mL)中の混合物へ窒素を泡立てて15分間通した。4−(ヒドロキシメ
チル)フェニルボロン酸(0.8g,5.3ミリモル)の無水1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)溶液を加えて、生じる混合物を80℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を水中へ注いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,70/30)によって精製して、0.367gの(4’−クロロ−2’−ニトロ−ビフェニル−4−イル)−メタノールを固形物として得た。
製法9、工程Dに記載の手順を利用して、(4’−クロロ−2’−ニトロ−ビフェニル−4−イル)−メタノールを還元した。
(2’−アミノ−4’−クロロ−ビフェニル−3−イル)−メタノール;及び
(2’−アミノ−4’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム32に示す方法に従って行った。
5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.4g,8.9ミリモル)及び5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−カルバルデヒド(0.5g,4.5ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、350mg,8.78ミリモル)を0℃で加えて、生じる混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、50℃で2時間加熱した。生じる混合物を水と酢酸エチルの間に分配して有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.24gの6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステルを白色の固形物として得た。MS = 250 [M+H]+。
6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル(5mg)及び水酸化ナトリウム水溶液(5滴)の混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩酸水溶液(3M)の添加によって酸性化し
た。沈殿を濾過によって採取して、6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を得た。MS = 222 [M+H]+。
6−ベンジルオキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム33に示す方法に従って行った。
5−クロロ−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニルアミンの合成は、スキーム34に示す方法に従って行った。
4−クロロ−2−ニトロフェノール(0.5g,2.88ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、0.15g,3.75ミリモル)を室温で加えて、生じる混合物を5分間撹拌した。次いで、1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(0.485g,3.17ミリモル)を加えて、この反応混合物を80℃で62時間加熱した。生じる混合物を水酸化ナトリウム水溶液(3M)と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させ、水酸化ナトリウムの水溶液(3M)で2回、そして塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10〜50/50)によって精製して、0.455g(収率64%)の4−クロロ−1−(3−メトキシ−プロポキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを黄色の固形物として得た。
4−クロロ−1−(3−メトキシ−プロポキシ)−2−ニトロ−ベンゼン(0.448g,1.82ミリモル)のエタノール及び酢酸エチルの混合物(1/1,20mL)中の溶液へ塩化第一スズ(1.04g,5.49ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる塩化第一スズ(0.76g,4ミリモル)を加えて、この反応混合物を1日間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(5%)と酢酸エチルの間に分配し、水溶液を分離させて、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,80/20〜60/40)によって精製して、0.29g(収率74%)の5−クロロ−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニルアミンを黄色のオイルとして得た。
5−クロロ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミン;及び
5−クロロ−2−イソブトキシ−フェニルアミン。
4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成は、スキーム35に示す方法に従って行った。
4−クロロ−2−ニトロフェノール(2.0g,11.52ミリモル)、1−BOC−4−ヒドロキシピペリジン(3.48g,17.3ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(4.6g,17.5ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液へアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.4mL,17.55ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で加えて、生じる混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で24時間撹拌し;残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回抽出し;合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10〜70/30)によって精製して油状の残渣を得て、これをヘキサンで洗浄して、6.5gの灰白色の材料を得た。この固体残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、3.61g(収率88%)の4−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
製法37、工程Eに記載の以下の手順に従って4−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを還元して、4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを収率76%で淡黄色のオイルとして得た。
4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−フェノール;及び
3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−フェノール。
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した:
3’−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−クロロ−ビフェニル−2−イルアミンの合成は、スキーム36に示す方法に従って行った。
4’−クロロ−2’−ニトロ−ビフェニル−3−オール(1.05g,4.21ミリモル)及びイミダゾール(0.58,8.52ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液へtert−ブチルジメチルクロロシラン(0.82g,5.44ミリモル)を室温で加えて、生じる混合物を室温で4日間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,90/10)で精製して、1.43g(収率94%)のtert−ブチル−(4’−クロロ−2’−ニトロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ジメチル−シランを黄色のオイルとして得た。
製法37、工程Eに記載の手順に従ってtert−ブチル−(4’−クロロ−2’−ニトロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ジメチル−シランを還元して、3’−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−クロロ−ビフェニル−2−イルアミンを収率88%で無色のオイルとして得た。
[1−(2−アミノ−5−フェニルカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は、スキーム37に示す方法に従って行った。
3−クロロトルエン(3mL,25.4ミリモル)及び濃硫酸(6mL)の氷酢酸(20mL)溶液へ濃硝酸(16mL)を0℃でゆっくり加えて、生じる混合物を24時間撹拌して、そのまま温度を室温まで上昇させた。次いで、この反応混合物を氷水中へ注いで、水とジエチルエーテルの間に分配した。水相を分離させて、ジエチルエーテルで2回抽出し;合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をシリカゲルプラグで精製し、フラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、1.22g(収率14%)の2−クロロ−4−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(黄色のオイルとして)と3.39g(収率39%)の4−クロロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを得た。
水及びピリジンの混合物(2/1,30mL)中の2−クロロ−4−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(1.2g,6.99ミリモル)を90℃で加熱してから過マンガン酸カリウム(5.2g,32.9ミリモル)を1.5時間の間隔において4分量で加えた。この反応混合物を90℃で8時間加熱してから、さらなる過マンガン酸カリウム(2g)を加えて、生じる混合物を90℃で一晩撹拌した。さらなる過マンガン酸カリウム(2g)を加えて、生じる混合物を90℃で1時間撹拌し、固形物をCELITETMパッドで濾過して除いた。濾液へ水(50mL)を加えて;生じる混合物をpH<2まで酸性化して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、1.19g(収率84%)の3−クロロ−4−ニトロ−安息香酸をさらに精製しない淡黄色の固形物として得た。
3−クロロ−4−ニトロ−安息香酸(0.2g,0.992ミリモル)、アニリン(0.1mL,1.1ミリモル)、及びHBTU(0.42g,1.1ミリモル)のアセトニトリル(20mL)中の混合物へジイソプロピルエチルアミン(0.65mL,3.7ミリモル)を加えて、この反応混合物を80℃で8時間撹拌してから、室温で62時間撹拌した。次いで、生じる混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,80/20)で精製して、135mg(収率49%)の3−クロロ−4−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミドを黄色の固形物として得た。
3−クロロ−4−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミド(0.13g,0.47ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.12g,0.56ミリモル)と炭酸カリウム(0.1g,0.72ミリモル)を加えて、生じる混合物を50℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を80℃で8時間加熱し;次いで、さらなるピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.33ミリモル)と炭酸カリウム(0.14g,1ミリモル)を加えて、生じる混合物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,20/80〜40/60)で精製して、0.13g(収率61%)の[1−(2−ニトロ−5−フェニルカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを橙色の固形物として得た。
[1−(2−ニトロ−5−フェニルカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.13g,0.286ミリモル)のエタノール(8mL)、酢酸エチル(3mL)、及び水(3mL)の混合物中の溶液へ塩化アンモニウム(0.12g,7.6ミリモル)と鉄粉(0.12g,7.5ミリモル)を加えて、生じる混合物を80℃で4時間加熱した。この反応混合物をCELITETMパッドに通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウムの水溶液(5%)と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、0.12g(定量的な収率)の[1−(2−アミノ−5−フェニルカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを淡黄色のフォームとして得た。
7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イルアミンの合成は、スキーム38に示す方法に従って行った。
7−メトキシ−6−ニトロ−キノリン(1.5g,7.35ミリモル)及び塩酸ピリジン(2.6g,22.58ミリモル)の混合物を150℃で約5時間加熱した。残渣を水酸化ナトリウムの水溶液(3M)に溶かして、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウムの水溶液(3M)で2回洗浄してから、捨てた。合わせた水層を濃塩酸の添加によって中和(pH7)して、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色の固体残渣をシリカゲルプラグで精製して、1.29g(収率69%)の6−ニトロ−キノリン−7−オールを黄色の固形物として得た。
製法2、工程Bに記載の手順に従って、7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−6−ニトロ−キノリンを合成した。
製法37、工程Eに記載のように7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−6−ニトロ−キノリンを還元して、7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イルアミンを収率31%で得た。
7−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチルオキシ]−キノリン−6−イルアミン;
7−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−ブトキシ]−キノリン−6−イルアミン;
7−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−キノリン−6−イルアミン;
[3−(6−アミノ−キノリン−7−イルオキシ)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−(6−アミノ−キノリン−7−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
トランス−7−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イルアミン、(4−(トランス−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノール、及びシス−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−シクロヘキサノールは、製法2、工程Aに記載のように製造して、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/1)によって分離させた;及び
シス−7−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イルアミン。
4−アミノ−N−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−メトキシ−ベンズアミドの合成は、スキーム39に示す方法に従って行った。
3−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸(1.5g,7.61ミリモル)の塩化チオニル(20mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)中の懸濁液を還流で2時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させて、淡黄色の固形物を得た。この残渣の分量(3.8ミリモル)をアセトン(先に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた)(20mL)に溶かして、氷浴中で冷やした。次いで、エチレンジアミン(0.46mL,7.62ミリモル)の水(10mL)溶液を0℃で加えて、生じる混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し;水相を分離させて、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(EtOAc/MeOH,100/0〜98/2)で精製して、0.42g(2工程の収率:46%)のN−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアミドを得た。
製法36、工程Aに記載のように、適正な出発材料を利用して、N−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアミドを合成して、定量的な収率で薄黄色の固形物として得た。
製法37、工程Eに記載のように、適正な出発材料を利用して、N−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアミドを還元して、4−アミノ−N−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−メトキシ−ベンズアミドを収率91%で無色のオイルとして得た。
2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−5−クロロ−フェニルアミンの合成は、スキーム40に示す方法に従って行った。
製法2、工程Bに記載の手順に従って、適正な出発材料を利用して、3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロパン−1−オールを合成して、収率48%で黄色のオイルとして入手した。
製法36、工程Aに記載のように、適正な出発材料を利用して、tert−ブチル−[3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ジメチル−シランを合成して、収率82%で黄色のオイルとして入手した。
tert−ブチル−[3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロポキシ]−ジメチル−シラン(0.37g,1.07ミリモル)のエタノール(10mL)及び水(3mL)の混合物中の溶液へ塩化アンモニウム(0.3g,5.37ミリモル)と鉄粉(0.3g,5.6ミリモル)を加えて、生じる混合物を80℃で一晩加熱した。この固形物をCELITETMパッドに通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグで精製して、0.188g(収率87%)の3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オールを黄色のオイルとして得た。
製法36、工程Aに記載のように、適正な出発材料を利用して、2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−5−クロロ−フェニルアミンを合成した。
[1−(6−アミノ−キノリン−7−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は、スキーム41に示す方法に従って行った。
N−(3−クロロ−フェニル)−アセトアミド(45g)へ発煙硝酸(150mL)を−50℃で50分の時間にわたりゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま−20℃まで温めてから、氷水中へ注いだ。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して、真空下に乾燥させた。残渣をジクロロメタンで洗浄して減圧下に乾燥させて、14gのN−(3−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミドを淡いピンク色の固形物として得た。
N−(3−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(18.55g,86.4ミリモル)及び塩酸水溶液(6M,120mL)の混合物を還流で2時間加熱した。生じる混合物を冷やして水(800mL)中へ注ぎ;析出した黄色の固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、5gの3−クロロ−4−ニトロ−フェニルアミンを得た。水層を炭酸カリウムの添加によってpH8まで塩基性にしてから、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、7.2gの3−クロロ−4−ニトロ−フェニルアミンを得た。
3−クロロ−4−ニトロ−フェニルアミン(10.6g,61.4ミリモル)、五酸化ヒ素(8.79g,38.2ミリモル)、及びグリセロール(26mL,172.1ミリモル)の混合物へ100℃で濃硫酸(10.5mL,197.6ミリモル)を滴下した。この反応混合物を150℃で2時間加熱してから、80℃で冷やした。水(300mL)を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、8.7gの茶褐色の固体残渣を得た。この組成材料の分量(2.7g)をフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、974mgの7−クロロ−6−ニトロ−キノリン(淡黄色の固形物として)と1.108gの5−クロロ−6−ニトロ−キノリンを得た。
7−クロロ−6−ニトロ−キノリン(974mg,4.67ミリモル)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(25mL)溶液へ炭酸カリウム(1.93g,14.01ミリモル)とピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g,4.67ミリモル)を加えて、生じる混合物を100℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、水(500mL)と酢酸エチル(300mL)の間に分配した。有機層を分離させ、水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、415mgの[1−(6−ニトロ−キノリン−7−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを橙色の固形物として得た。
製法37、工程Eに記載のように[1−(6−ニトロ−キノリン−7−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを還元して、[1−(6−アミノ−キノリン−7−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを収率93%で淡黄色の固形物として得た。
7−ピペリジン−1−イル−キノリン−6−イルアミン;
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程D及び工程E);
[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程D及び工程E);並びに
[1−(6−アミノ−キノリン−7−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール(工程D及び工程E)。
3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オールの合成は、スキーム42に示す方法に従って行った。
製法2、工程Bに記載のように、適正な出発材料を利用して、2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−5−クロロ−フェニルアミンを合成して、収率71%で淡黄色のオイルとして入手した。
製法34、工程Bに記載のように2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−5−クロロ−フェニルアミンを還元して、3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−1−オールを収率42%で黄色のオイルとして得た。
5−クロロ−2−(2−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニルアミンの合成は、スキーム43に示す方法に従って行った。
2−トリイソプロピルシリル−オキサゾール−5−カルボキサルデヒド(0.7g,2.7ミリモル)のメタノール及びテトラヒドロフランの混合物(1/1,20mL)中の溶液へホウ水素化ナトリウム(200mg,5.5ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、(2−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−5−イル)−メタノールを得た。この材料を製法20、工程Aに記載のように4−クロロ−2−ニトロ−フェノールで処理して、0.7gの5−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシメチル)−2−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールを得た。
5−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシメチル)−2−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールを、製法20、工程Bに記載のように亜鉛粉を利用して還元して、100mgの5−クロロ−2−(2−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニルアミンを得た。
3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−ナフタレン−2−イルアミンの合成は、スキーム44に示す方法に従って行った。
3−アミノ−2−ナフトール(0.5g,3.14ミリモル)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ二炭酸ジtert−ブチル(1.37g,6.28ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で62時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し;水層を分離させて、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ(ヘキサン/EtOAc,80/20)で精製して茶褐色の固形物を得て、これをヘキサンで2回洗浄して、0.69g(収率85%)の(3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを灰色の固形物として得た。
製法2、工程Bに記載の手順に従って、[3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(無色のオイル)を合成した(収率68%)。
[3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.15g,0.58ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(0.2mL)のジクロロメタン(5mL)中の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,75/25)によって精製して、38mgの4−(3−アミノ−ナフタレン−2−イルオキシ)−シクロヘキサノールと66mgのトリフルオロ酢酸4−(3−アミノ−ナフタレン−2−イルオキシ)−シクロヘキシルエステルを得た。このトリフルオロ酢酸エステルを水酸化ナトリウム(11mg)のエタノール(2mL)溶液と水で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに40mgの4−(3−アミノ−ナフタレン−2−イルオキシ)−シクロヘキサノールを得た。
3−(3−アミノ−ナフタレン−2−イルオキシ)−プロパン−1−オール;及び
3−(3−アミノ−ナフタレン−2−イルオキシ)−シクロペンタノール。
[3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−シクロペンチル]−メタノールの合成は、スキーム45に示す方法に従って行った。
6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イルアミンの合成は、スキーム46に示す方法に従って行った。
5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミン(5.0g,36.44ミリモル)のピリジン(30mL)溶液へ無水酢酸(5.6g,54.66ミリモル)を加えて、生じる混
合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、塩酸の水溶液(3M)の添加によってpHを5へ調整した。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し;有機層を分離させて、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、5.93gのN−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アセトアミドをさらに精製しない白色の固形物として得た。
N−(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アセトアミド(3.0g,16.76ミリモル)及び濃硫酸(10mL)の氷酢酸(20mL)中の混合物へ硝酸(70%,2.5mL,25.14ミリモル)を5℃と10℃の間に及ぶ温度で滴下して、生じる混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を氷水中へ注いで、生成した固形物を濾過によって採取した。残渣をジクロロメタンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、2.135gのN−(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミドを灰白色の固形物として得た。
N−(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(0.5g,2.23ミリモル)、炭酸カリウム(0.26g,2.68ミリモル)、氷酢酸(0.15mL,2.68ミリモル)、及び無水酢酸(0.42mL,4.46ミリモル)のクロロホルム(20mL)中の混合物へイソアミルニトリル(0.6mL,4.46ミリモル)を40℃で滴下して、生じる混合物を60℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣へ塩酸水溶液(3M,10mL)及びメタノール(10mL)の混合物を加えて、生じる混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷やし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、0/100〜70/30)によって精製して、169mgの6−メトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾールを橙色の固形物として得た。
6−メトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール(0.16g,0.83ミリモル)、塩酸の水溶液(6M,5mL)、及び濃塩酸(2mL)の混合物へ塩化第一スズ(0.31g,1.66ミリモル)を0℃で少量ずつ加えて、生じる混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で4時間撹拌してから、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させた。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し;この有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をジクロロメタンで摩砕して、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イルアミン及び3−クロロ−6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イルアミンの2/1混合物を得た。
6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム47に示す方法に従って行った。
3−ジエトキシメチル−2−エトキシ−テトラヒドロフラン(WO2005/095317に従って製造)(350mg,1.61ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中の冷却(0℃)溶液へ塩酸の水溶液(6M,2mL)に続いて5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(250mg,1.97ミリモル)を加えて、生じる混合物を徐々に70℃で1時間加熱した。加熱しながら有機溶媒を蒸発させて、生成した固形物を水層の濾過によって採取して、50mgの5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の残渣を得た。濾液をジエチルエーテルで反復的に摩砕し、デカントして凍結乾燥させて、6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を得た。
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を製法2、工程Aに記載の手順に従って保護化した。
6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム48に示す方法に従って行った。
6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム49に示す方法に従って行った。
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸の合成は、スキーム50に示す方法に従って行った。
1−ピロリジン−3−イル−エタノールトリフルオロ酢酸塩の合成は、スキーム51に示す方法に従って行った。
{1−[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成は、スキーム52に示す方法に従って行った。
1−[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(320.7mg,1.2ミリモル)、トリエチルアミン(0.5mL)、及びp−トルエンスルホニルクロリド(272mg)のジクロロメタン(15mL)中の混合物を窒素雰囲気下に室温で62時間撹拌した。次いで、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量
)を加えて、この反応混合物を還流で3時間加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させ;残渣をピリジンに溶かして、さらなるp−トルエンスルホニルクロリド(272mg)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、減圧下に蒸発させた。残渣を水で希釈して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この材料のジクロロメタン(15mL)溶液へトリエチルアミン(0.5mL)に続いて塩化メタンスルホニル(0.26mL)を加えて、生じる混合物を窒素雰囲気下に室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水で2回洗浄して、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10〜50/50)によって精製して、285.9mgのメタンスルホン酸1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチルエステルと55.2mgのトルエン−4−スルホン酸1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチルエステルを得た。
メタンスルホン酸1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチルエステル(285.9mg)、トルエン−4−スルホン酸1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチルエステル(55.2mg)、及びアジ化ナトリウム(185mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(約5mL)中の混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10)によって精製して、214mg(収率76%)の3−(1−アジド−エチル)−1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジンを得た。
3−(1−アジド−エチル)−1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン(214mg,0.7ミリモル)、トリフェニルホスフィン(500mg)、及び水(0.171mL)のテトラヒドロフラン(20mL)中の混合物を50℃で一晩加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させ;残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2回と塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製して、127mg(収率65%)の1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチルアミンを得た。
0℃で冷やしたジクロロメタン(約5mL)中の1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチルアミン(127mg,0.47ミリモル)の混合物へ二炭酸ジtert−ブチル(113mg)を加えて、生じる混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温めて、2.5時間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,90/10〜50/50)によって精製して、146mg(収率84%)の{1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
{1−[1−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを製法20、工程Bに記載の以下の手順に従って還元して、{1−[1−(2−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを定量的な収率で得た。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム53に示す方法に従って行った。
3−メトキシ−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
6−ホルミル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(3−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 345 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,6−ジカルボン酸6−アミド3−({2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド);
3−メトキシ−4−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−4−フェニルカルバモイル−フェニル)−アミド(淡黄色の結晶性固形物);MS = 388 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(3−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 284 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−ピペリジン−1−イル−フェニル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 395 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−ピペリジン−1−イル−フェニル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 381
[M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−4−フェニルカルバモイル−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 422 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−ジメチルカルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 340 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 297 [M+H]+;
5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(淡褐色の結晶性固形物);MS = 327 [M+H]+;MP = 189.7-190.2 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−ビニル−フェニル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 295 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−エチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド(ピンク色の粉末);MS = 297 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 386 [M+H]+;
(1−{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 386 [M+H]+;
2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−オキソ−5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−アミド(黒色の固形物);MS = 377 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−1
H−インドール−6−イル)−アミド(黄色の固形物);MS = 322 [M+H]+;
3−(7−メトキシ−キノリン−6−イルカルバモイル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−7−メトキシ−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(この塩酸塩は、Et2O中のHClを利用して生成した)(黄色の粉末);MS = 396 [M+H]+;MP = 265.1-269.9
℃;
4−{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3’−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−クロロ−ビフェニル−2−イル]−アミド;
(1−{5−フェニルカルバモイル−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イル}−アミド;
(1−{2−アミノ−6−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 361 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(3−アミノ−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 337 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 349 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(7−ピペリジン−1−イル−キノリン−6−イル)−アミド塩酸塩(橙色の粉末)(この塩酸塩は、この遊離塩基のジクロロメタン及びメタノールの1/1混合物中の溶液へ3当量のEt2O中HClを加えることによって製造した);MS = 373 [M+H]+;MP = 285-287 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 268 [M]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 298 [M]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 283 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 291 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 283 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 287 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 361 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−ビフェニル−4−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 359 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の結晶性固形物);MS = 299 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 320 [M+H]+;MP = 256-257.3 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミド(白色の結晶性固形物);MS = 355 [M+H]+;MP = 186.4-188.5 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド塩酸塩(黄色の粉末)(この塩酸塩は、この遊離塩基のジクロロメタン及びメタノールの1/1混合物中の溶液へ3当量のEt2O中HClを加えることによって製造した);MS = 319 [M+H]+;
シス−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 404 [M+H]+;
トランス−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(黄色の粉末);MS = 404
[M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−フェニル}−アミド;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルカルバモイル]−2−メトキシ−フェニル}−アミド;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸{4−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピルカルバモイル]−2−メトキシ−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{4−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピルカルバモイル]−2−メトキシ−フェニル}−アミド;
(1−{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(4−カルバモイル−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 399 [M+H]+;
{4’−クロロ−2’−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−4−イルメチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 389 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(1−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アミド(灰白色の固形物);MS = 319 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド(黒色の固形物);MS = 407 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡褐色の粉末);MS = 347 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸ビフェニル−2−イルアミド(淡黄色の粉末);MS = 315 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 358 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メチルスルファニル−フェニル)−アミド (淡黄色の針状物);MS = 319 [M+H]+;
(1−{6−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−
キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−ピペリジン−1−イル−キノリン−6−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 390 [M+H]+;MP = 234.0-236.0 ℃
;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロポキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(この塩酸塩は、Et2O中のHClを利用して生成した)(淡黄色の粉末);MS = 400 [M+H]+;MP>300 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−ブトキシ)−キノリン−6−イル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 395 [M+H]+;MP = 256.0-257.0 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド(黄色のロウ状固形物);MS
= 392 [M+H]+;MP = 52.0-54.0 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 388 [M+H]+;MP = 153.4-155.7 ℃
;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 348 [M+H]+;MP = 149.6-150.6 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−7−メトキシ−キノリン−6−イル]−アミド(淡褐色の粉末);MS = 379 [M+H]+;MP = 261.3-264.8 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(黄色の粉末);MS = 372 [M+H]+;MP = 174.4-175.9 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 403 [M+H]+;MP = 247.7-249.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ナフタレン−2−イル]−アミド(淡褐色の固形物);MS = 363 [M+H]+;MP =
227.7-230.2 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−アミド(淡褐色の固形物);MS = 403 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−フェニル]−アミド(淡褐色の粉末);MS = 373 [M+H]+;MP = 256.9-258.4 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−シクロペンチルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 387 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 387 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(橙色の結晶性固形物);MS = 320 [M+H]+;MP = 213.1-214.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(濃褐色の固形物);MS = 386 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−アゼパン−1−イル−5−クロロ−フェニル)−アミド(ピンク色の固形物);MS = 370 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−ヒドロキシメチル−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 352 [M+H]+;MP =
196.6-197.9 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 403
[M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド(橙色の固形物);MS = 286 [M+H]+;
チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 319 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ピロリジン−1−イル−フェニル)−アミド(灰白色の結晶性固形物);MS = 342 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2−メチル−1H−インドール−6−イル]−アミド(橙色の半固形物);MS = 398 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−メトキシ−1H−インドール−6−イル)−アミド(淡緑色の粉末);MS = 308 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−メトキシ−1H−インドール−6−イル)−アミド(淡緑色の粉末);MS = 325 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 371 [M+H]+
;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 384 [M+H]+;MP = 240.9-242.5 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド(淡褐色の結晶性固形物);MS
= 401 [M+H]+;MP = 233.3-234.3 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 358 [M+H]+;
(1−{6−[(チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(灰白色の結晶性固形物);MS = 303 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 347 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−エチル−フェニル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 301 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−イソブトキシ−フェニル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 345 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロ
キシ−ブチル)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 345 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−シクロヘキシル−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 355 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−クロロ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−2−イル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 379 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(7−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 349 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−アミド(灰白色の粉末)(Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 461 に
報告される手順に従って、4−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニルアミンを製造した);MS = 347 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル)−アミド(黄色の粉末);MS = 309 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 337 [M+H]+;MP = 249.0-252.2 ℃;
シス−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸{7−[4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イル}−アミド;
3−{6−[(チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イルオキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(3−{6−[(チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イルオキシ}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸{7−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−キノリン−6−イル}−アミド;
4−{6−[(チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(1−{6−[(チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(1−{6−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸{7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イル}−アミド;
(4−{4−クロロ−2−[(チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{6−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 445 [M+H]+;MP = 236.7-237.7 ℃;
6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−{4−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−5−クロロ−フェニル)−アミド(WO2005/080394に記載の手順に従って、1−ピペリジン−4−イル−エタノールを製造した);
[1−(1−{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボ
ニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(WO2005/080394に記載の手順に従って、1−ピペリジン−4−イル−エチルアミンを製造した);
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−アセチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡褐色の粉末);MS = 326 [M+H]+;MP = 232.3-233.8 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(3−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 319 [M+H]+;MP = 202.3-205.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド(淡褐色の粉末);MS = 333 [M+H]+;MP = 243.0-247.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−フェノキシ−フェニル)−アミド(白色の粉末);MS = 365 [M+H]+;MP = 184.5-186.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 356 [M+H]+;MP = 171.2-172.5 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{5−クロロ−2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−アミド(灰白色の粉末);MS = 346
[M+H]+;MP = 150.2-151.7 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ジメチルアミノ−フェニル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 316 [M+H]+;MP = 179.8-180.6 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 372 [M+H]+;MP = 130.7-132.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 372 [M+H]+;MP = 185.7-186.9 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 386
[M+H]+;MP = 232.0-235.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 381 [M+H]+;MP = 284.7-285.4 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 381 [M+H]+;MP = 245.3-247.0 ℃;
(1−{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{5−クロロ−2−[(3−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミノ]−フェニル}−アミド(白色の粉末);MS = 360
[M+H]+;
6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 400 [M+H]+;
6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミド;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド;
6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(白色の固形物);MS = 416 [M+H]+;MP = 257.5-258.3 ℃;
(1−{4−クロロ−2−[(6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(1−{4−クロロ−2−[(6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{5−クロロ−2−[3−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド(淡黄色の固形物);MS = 386 [M+H]+;MP = 175.5-175.9 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(白色の固形物);MS = 339 [M+H]+;MP = 228.0-230.5
℃;
[1−(1−{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−ピロリジン−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アミド(黄色のフォーム)(WO03/030902A1に記載の手順に従って、3−(2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロパン−1−オールを製造した);MS = 354 [M+H]+;並びに
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸{7−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−6−イル}−アミド。
{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルの合成は、スキーム54に示す方法に従って行った。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(0.5g,3.06ミリモル)を塩化チオニル(25mL)に懸濁させて、生じる混合物を85℃で1.5時間加熱した。次いで、揮発物質を高真空下に蒸発させて、残渣をピリジン(25mL)に懸濁させた。2−アミノ−4−クロロフェノール(0.46g,3.2ミリモル)を加えて、生じる混合物を還流で一晩加熱した。次いで、揮発物質を高真空下に蒸発させ、残渣へ水とジクロロメタンを加えて、この混合物を減圧下に蒸発させた。固体残渣をジクロロメタン及びメタノール(96/4)の混合物で洗浄して、0.588g(収率67%)のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アミドをピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニルエステルとの混合物で得た。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(200mg,0.693ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ炭酸カリウム(1.0g,7.2ミリモル)に続いてブロモ酢酸メチル(0.2mL,2.11ミリモル)を加えて、生じる混合物を60℃で6時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、水と酢酸エチルの間に分配し;有機層を分離させて、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OHとヘキサン/EtOAc)によって2回精製して、80mgの茶褐色の固形物を得た。この材料をアセトニトリル、ジエチルエーテル、及び酢酸エチルで洗浄して、28mgの{4−クロロ−2−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを淡ピンク色の粉末として得た。MS = 361 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−カルバモイル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの合成は、スキーム55に示す方法に従って行った。
= 312 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−4−メトキシメチル−フェニル)−アミドの合成は、スキーム56に示す方法に従って行った。
= 313 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−アミドの合成は、スキーム57に示す方法に従って行った。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,6−ジカルボン酸6−アミド3−{[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド}(黄色の粉末);MS = 430 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−クロロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル)−アミド(灰白色の粉末);MS = 365 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド(白色の粉末);MS = 404 [M+H]+;MP = 273.8-275.1 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−クロロ−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 365 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,6−ジカルボン酸6−アミド3−{[5−クロロ−2−(4−シス−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド}(黄色の粉末);MS = 430 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(淡黄色の粉末);MS = 407 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(淡黄色の粉末);MS = 407 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−1−メチル−ブトキシ)−キノリン−6−イル]−アミドビス塩酸塩(灰白色の粉末);MS = 409
[M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−フェニル]−アミド塩酸塩(黄色の粉末);MS = 390 [M+H]+;MP = 220.0-221.5 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド塩酸塩(黄色の粉末);MS = 364 [M+H]+;MP = 215.5-218.0 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(褐色の粉末);MS = 356 [M+H]+
;MP = 267.5-268.5 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド塩酸塩(黄色の粉末);MS = 373 [M+H]+;MP = 223-226 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 387 [M+H]+
;MP = 229.3-229.8 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 370 [M+H]+;MP = 230.8-232.3 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 347 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 333 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 421 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(黄色の結晶性固形物);MS = 381 [M+H]+
;MP = 269.9-271.0 ℃;
シス−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シ
クロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(白色の粉末);MS = 421
[M+H]+;MP = 281.1-283.6 ℃;
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 431 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{5−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−アミド(灰白色の粉末);MS = 400 [M+H]+;MP = 180.6-181.8 ℃;
6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 417 [M+H]+;MP = 258.9-260.7 ℃;
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 465 [M+H]+;MP = 289.4-290.8 ℃;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(黄色の固形物);MS = 387 [M+H]+;MP = 216.3-217.3 ℃;
6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(黄色の固形物);MS = 403 [M+H]+;及び
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(灰白色の粉末);MS = 421 [M+H]+。
6−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム58に示す方法に従って行った。
6−ホルミル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミド(20mg,0.038ミリモル)のテトラヒドロフラン(1.5mL)及び水(0.1mL)の混合物中の溶液へホウ水素化ナトリウム(30mg,0.0
79ミリモル)を加えて、生じる混合物を室温で2.5時撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、6−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミドを油状の残渣として得た。
6−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルオキシ]−5−クロロ−フェニル}−アミドを実施例5に記載のように脱保護化して、6−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミドを黄色の粉末として得た。MS =
417 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム59に示す方法に従って行った。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム60に示
す方法に従って行った。
= 430 [M+H]+]を白色の粉末として得た。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 413 [M+H]+;及び
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(淡黄色の粉末);MS = 399 [M+H]+;MP = 139.0-146.5 ℃。
7−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム61に示す方法に従って行った。
401 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−((E)−3−ヒドロキシ−プロペニル)−2−メトキシ−フェニル]−アミドの合成は、スキーム62に示す方法に従って行った。
。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミドの合成は、スキーム63に示す方法に従って行った。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(3−アミノメチル−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド(淡黄色のロウ状固形物)(水酸化ナトリウムの水溶液(2M)での処理によって、このトリフルオロ酢酸塩を中和した);MS = 371 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリ
ジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド(橙色のフォーム);MS = 403 [M+H]+;
チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド(ピンク色のフォーム);MS = 401 [M+H]+;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド・トリフルオロ酢酸塩(灰白色の固形物);MS =
389 [M+H]+;MP>300 ℃;
チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸[7−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 418 [M+H]+
;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(白色の固形物);MS = 385 [M+H]+;MP = 110.0-112.1 ℃;並びに
6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド(淡黄色の固形物);MS = 415 [M+H]+;MP = 210.0-214.4 ℃。
2−イソプロピルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミドの合成は、スキーム64に示す方法に従って行った。
5−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(橙色の半固形物);MS = 378 [M+H]+;
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(黄色の粉末);MS = 379 [M+H]+;
2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 393
[M+H]+;MP = 178.0-181.0 ℃;
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−6−イルアミド(淡黄色の固形物);MS = 366 [M+H]+;MP>300 ℃;
2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(黄色の固形物);MS = 393 [M+H]+;MP = 185.0-188.0 ℃;
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カル
ボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 396 [M+H]+;MP = 227.0-229.0 ℃。
2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 410 [M+H]+;MP = 205.0-207.0 ℃;
2−シクロプロピルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(黄色の固形物);MS = 392 [M+H]+;MP = 256.6-260.1 ℃;
2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 438 [M+H]+;
2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(紫色の固形物);MS =
426 [M+H]+;
2−イソプロピルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(黄色の固形物);MS = 394 [M+H]+;
2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(灰白色の固形物);MS = 408 [M+H]+;
2−イソブチルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(黄色の固形物);MS = 408 [M+H]+;MP = 194.4-198.9 ℃;
2−イソプロピルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 460 [M]+;MP = 112.9-113.9 ℃;
2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(淡黄色の固形物);MS = 410 [M+H]+;
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(白色の固形物);MS = 378 [M+H]+;
2−(2−アセチルアミノ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(淡黄色の固形物);MS =
420 [M+H]+;MP = 238.0-240.9 ℃;
2−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド(灰白色の固形物);MS = 392 [M+H]+;MP = 144.0-147.6 ℃;
2−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(淡褐色の固形物);MS = 409 [M+H]+;MP = 195.0-197.0 ℃;
2−(3−アミノ−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(灰白色の固形物);MS = 409 [M+H]+;並びに
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(橙色の固形物);MS = 395 [M+H]+
。
6−ヒドロキシメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミドの合成は、スキーム65に示す方法に従って行った。
6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[7−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩の合成は、スキーム66に示す方法に従って行った。
6−ベンジルオキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(0.25g,0.94ミリモル)へ塩化チオニル(0.27mL,3.7ミリモル)を室温で加えて、生じる混合物を澄明な溶液が得られるまで撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣へジクロロメタン(10mL)に続いて[1−(6−アミノ−キノリン−7−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.33g,0.94ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.16mL,0.94ミリモル)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を60℃で6時間加熱してから、水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/1)によって精製して、0.420gの(1−{6−[(6−ベンジルオキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを固形物として得た。
(1−{6−[(6−ベンジルオキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.4g)及びパラジウム担持カーボン(10%,50mg)のエタノール(20mL)中の混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下に2日間撹拌した。生じる混合物をCELITETMパッドで濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.220gの(1−{6−[(6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−
アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。
6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド(淡黄色の粉末);MS = 336 [M+H]+;MP = 265-268 ℃;並びに
6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 402 [M+H]+。
(1−{6−[(6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−キノリン−7−イル}−ピペリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.22g)のジクロロメタン及びメタノールの混合物(1/1,10mL)中の溶液へ塩酸の溶液(Et2O中1M,5mL)を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過によって採取し、エタノールで洗浄して減圧下に乾燥させて、224mgの6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[7−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩を淡黄色の粉末として得た。MS = 418 [M+H]+;MP>300 ℃。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド塩酸塩の合成は、スキーム67に示す方法に従って行った。
M,10mL)を室温で加えて、生じる混合物を室温で60時間撹拌した。生成した固形物を濾過によって採取して、ジクロロメタンで1回、メタノールで3回、ジクロロメタンでもう1回、そしてヘキサンで1回洗浄してから、60℃の真空オーブンで乾燥させて、125mg(収率72%)のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド塩酸塩を灰白色の固形物として得た。MS = 372 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−4−フェニルカルバモイル−フェニル]−アミドビス塩酸塩(淡黄色の粉末);MS = 470 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−アミノ−2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド三塩酸塩(灰白色の粉末);MS =
366 [M+H]+;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 371 [M+H]+;MP = 213.5-232.4 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4’−アミノメチル−4−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アミド塩酸塩(白色の粉末);MS = 378 [M+H]+;MP = 286.1-288.7 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[7−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミドビス塩酸塩(淡黄色の粉末);MS =
402 [M+H]+;MP = 197.0-198.0 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(黄色の粉末);MS = 419 [M+H]+;MP = 255.9-260.0 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(白色の粉末);MS = 406 [M+H]+;MP>300 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−アミノ−プロポキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(白色の粉末);MS = 380 [M+H]+;MP = 234.0-237.0 ℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(ピロリジン−3−イルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩(白色の粉末);MS = 392 [M+H]+;MP>300
℃;
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−(4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−5−クロロ−フェニル]−アミド塩酸塩(灰白色の粉末);MS = 403 [M+H]+;MP = 284.9-288.1 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド(灰白色の粉末);MS = 389 [M+H]+;MP>300 ℃;
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[4−(1−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニル}−アミド(白色の粉末);MS =
399 [M+H]+;MP = 178.8-179.7 ℃;並びに
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{2−[3−(1−アミノ−エチル)−ピロリジン−1−イル]−5−クロロ−フェニル}−アミド(橙色の固形物);MS
= 385 [M+H]+;MP = 228.0-229.0 ℃。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム68に示す方法に従って行った。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸アミドの合成は、スキーム69に示す方法に従って行った。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(50mg)のジクロロメタン及びメタノールの混合物(95/5,1mL)中の懸濁液へトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M,1mL)を加えて、生じる混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH,97/3)によって精製して、40mgのチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチルエステルを得た。
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸メチルエステル(40mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液へ水酸化アンモニウム(濃厚、2mL)を加えて、生じる混合物を密封管において100℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH,95/5)によって精製して、12mgのチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸アミドを淡褐色の固形物として得た。MS = 180 [M+H]+。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム70に示す方法に従って行った。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド(灰白色の固形物);MS = 362
[M]+;並びに
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(3,4−ジヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−アミド(白色の粉末);MS = 377 [M+H]+;MP = 223.0-224.5 ℃。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミドの合成は、スキーム71に示す方法に従って行った。
6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミドの合成は、スキーム72に示す方法に従って行った。
ロ−2−ピペリジン−1−イル−フェニル)−アミドを黄色の固形物として得た。MS = 372 [M+H]+;MP>300 ℃。
6−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミドの合成は、スキーム73に示す方法に従って行った。
15.0g(87.6ミリモル)の3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルの437mLの酢酸と45mLの水の溶液へ71mLの水中21.6g(263
ミリモル)のシアン酸カリウムを滴下漏斗より加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。75パーセントの溶媒を除去した。沈殿を観察して濾過した。450mLの6%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を130℃で4時間還流させてから、冷やして、60mLの12N塩酸でpH6へ酸性化した。沈殿を観察し、濾過し、水で洗浄して高真空下に一晩乾燥させて、10.55gの7−メチルチエノール[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを白色の固形物として得た。
10.0g(54.9ミリモル)の7−メチルチエノール[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと140mLのオキシ塩化リンの混合物を一晩還流させてから、減圧下に濃縮した。この残渣を氷水へゆっくり加えて、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル(勾配:100:0〜80:20)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、9.5gの2,4−ジクロロ−7−メチル−チエノール[3,2−d]ピリミジンを黄色の固形物として得た。
4.8g(21.9ミリモル)の2,4−ジクロロ−7−メチル−チエノール[3,2−d]ピリミジンの80mLの酢酸エチルと10mLのイソプロパノール中の溶液へ3.95g(48.2ミリモル)の酢酸ナトリウムと0.97g(6.91ミリモル)の水酸化パラジウムを加えた。この混合物をParr Shaker上に45psiの水素で一晩置いた。この反応物をセライトケークに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して減圧下に除去した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル(勾配:100:0〜75:25)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4.28gの2−クロロ−7−メチル−チエノール[3,2−d]ピリミジンを白色の固形物として得た。
2.00g(10.8ミリモル)の2−クロロ−7−メチル−2−クロロ−チエノール[3,2−d]ピリミジンの72mLの無水四塩化炭素中の溶液へ1.99g(11.2ミリモル)のN−ブロモスクシンイミドと0.142g(0.867ミリモル)の2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンニトリル)をそれぞれ加えた。この混合物を8時間加熱して還流させ、冷やし、濾過して減圧下に濃縮して、4.23gの7−ブロモメチル−2−クロロ−チエノール[3,2−d]ピリミジンを黄色のオイルとして得て、これを次の工程に使用した。
2.85g(10.8ミリモル)の7−ブロモメチル−2−クロロ−チエノール[3,2−d]ピリミジンの72mLの無水アセトニトリル中の溶液へ2.83mL(16.2ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと3.59g(37.8ミリモル)のピリジン−N−オキシドをそれぞれ加えた。この混合物を100℃まで一晩加熱した。この反応混合物へ水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル(勾配:100:0〜60:40)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.640gの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。
0.640g(3.22ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒドの20mLのテトラヒドロフラン、10mLのtert−ブタノール、及び10mLの水中の懸濁液へ1.25g(12.9ミリモル)のスルファミン酸を加
えた。0.729g(8.06ミリモル)の亜塩素酸ナトリウムと3.33g(24.5ミリモル)のリン酸二水素カリウムの24mLの水中の溶液を滴下漏斗よりゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分離させた。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。この固体残渣を高真空で一晩乾燥させて、0.660gの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸を黄色の固形物として得た。MH+ /Z = 215。
0.050g(0.235ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.034g(0.235ミリモル)の8−アミノキノリン、0.12ml(0.7ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び2mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.12g(0.28ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出し、有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、80mgの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−8−イルアミド及び2−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−8−イルアミドの混合物を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
80mgの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−8−イルアミド及び2−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−8−イルアミドの混合物と0.17g(1.41ミリモル)のシス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(工程aより)のジオキサン(3mL)中の懸濁液を60℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やしてCH2Cl2で希釈し、Na2CO3水溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、CH2Cl2中0%〜30% MeOH(0.7N))によって精製して、40mgの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−8−イルアミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 419。
0.050g(0.235ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.032g(0.235ミリモル)の3,4−(メチレンジオキシ)アニリン、0.12ml(0.7ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び2mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.12g(0.28ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出し、有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、80mgの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド及び2−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミドの混合物を淡黄色の固形物として、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
80mgの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド及び2−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミドの混合物(工程aより)と0.17g(1.41ミリモル)のシス−1,2−ジアミノシクロヘキサンのジオキサン(3mL)中の懸濁液を60℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やしてCH2Cl2で希釈し、Na2CO3水溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,CH2Cl2中0%〜30% MeOH(0.7N))によって精製して、40mgの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 412。
0.050g(0.235ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.032g(0.235ミリモル)の3,4−ジメトキシアニリン、0.12ml(0.7ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び2mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.12g(0.28ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出し、有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、85mgの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド及び2−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドの混合物を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
85mgの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド及び2−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド(工程aより)の混合物と0.17g(1.41ミリモル)のシス−1,2−ジアミノシクロヘキサンのジオキサン(3mL)中の懸濁液を60℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やしてCH2Cl2で希釈し、Na2CO3水溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,CH2Cl2中0%〜30% MeOH(0.7N))によって精製して、50mgの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 428。
0.050g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.0686g(0.466ミリモル)の1−メチル−1H−ベンゾール[d]イミダゾール−4−アミン、0.122mL(0.699ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、及び1.55mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.111g(0.256ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この
混合物を室温で一晩撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル(勾配:50:50〜0:100)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.042gの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−アミドを黄色の固形物として得た。
0.041g(0.119ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−アミドの1.19mLのジオキサン溶液へ0.082g(0.716ミリモル)のシス−シクロヘキサン−1,2−ジアミンを加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−0.7Nアンモニア溶液(勾配:100:0〜90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.019gの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 422。
0.050g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.0714g(0.466ミリモル)の1−メチル−1H−ベンゾール[d]イミダゾール−4−アミン、0.122mL(0.699ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、及び1.55mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.111g(0.256ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル(勾配:100:0〜60:40)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.050gの2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドを黄色の固形物として得た。
0.047g(0.134ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン
−7−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドの1.34mLのジオキサン溶液へ0.0967mL(0.806ミリモル)のシス−シクロヘキサン−1,2−ジアミンを加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。ジクロロメタンを加えて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−0.7Nアンモニア溶液(勾配:100:0〜90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.052gの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドを黄色の固形物として得た。MH+/Z = 428。
0.050g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.0718g(0.466ミリモル)の5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、0.122mL(0.699ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、及び1.55mLのジメチルホルムアミド溶液へ0.111g(0.256ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を高真空で乾燥させて、2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−アミドを黒色の固形物として得た。
0.0817g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−アミドの2.33mLのジオキサン溶液へ0.168mL(1.4ミリモル)のシス−シクロヘキサン−1,2−ジアミンを加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−0.7Nアンモニア溶液(勾配:100:0〜90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.048gの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 429。
0.050g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.0854g(0.466ミリモル)の3,4,5−トリメトキシアニリン、0.122mL(0.699ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、及び1.55mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.111g(0.256ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を高真空で乾燥させて、2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミドを黄色の固形物として得た。
0.0885g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミドの2.33mLのジオキサン溶液へ0.168mL(1.4ミリモル)のシス−シクロヘキサン−1,2−ジアミンを加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−0.7Nアンモニア溶液(勾配:100:0〜90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.064gの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 458。
0.050g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸、0.0672g(0.466ミリモル)のキノリン−6−アミン、0.122mL(0.699ミリモル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、及び1.55mLのジメチルホルムアミドの溶液へ0.111g(0.256ミリモル)のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を高真空で乾燥させて、2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−6−イルアミドを黄色〜緑色がかった固形物として得た。
0.0794g(0.233ミリモル)の2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−6−イルアミドの2.33mLのジオキサン溶液へ0.168mL(1.4ミリモル)のシス−シクロヘキサン−1,2−ジアミンを加えた。この混合物を100℃で2時間加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−0.7Nアンモニア溶液(勾配:100:0〜90:10)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.054gの2−(シス−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−6−イルアミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 419。
様々な経路による送達用の医薬調製品を以下の表に示すように製剤化する。表中に使用される「有効成分」又は「活性化合物」は、式Iの化合物の1以上を意味する。
のカプセル剤が全1日投与量に近似する。
経口投与用の組成物
非経口製剤
局所製剤
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液剤を鼻腔スプレー製剤として調製する。この製剤は、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストラン、等のような不活性成分を含有してもよい。塩酸を加えて、pHを調整してよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー目盛り付きポンプより送達され得て、典型的には、1回の作動につき約50〜100マイクロリットルの製剤を送達する。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間ごとに2〜4回のスプレーである。
精製した組換えIRAK−4タンパク質を(20mM MOPS(pH7.2)、25mM β−グリセロールリン酸、5mM EGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1mM DTT、50μM ATP、20mM MgCl2、10μCi γ−33P、0.1% BSA)を含有する30μlのキナーゼ緩衝液中250μMの合成ペプチド(KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR)とともに指定時間の間インキュベートした。精製した組換えIRAK−1プロテインキナーゼアッセイでは、50μM ATPを使用した。この反応混合物の25μlアリコートをp81ホスホセルロース試験紙切片(squares)(Upstate Biotechnology,ニューヨーク州レークプラシッド)へ移した。こ
のアッセイ試験紙切片を0.75%リン酸で3回、そしてアセトンで1回洗浄した。結合した放射活性を液体シンチレーションカウンティングによって定量することによって、酵素活性を測定した。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)は、B細胞シグナル伝達において重要な役割を担うチロシンキナーゼである。ペプチド基質(ビオチン−EPEGDYEEVLE)の[γ−33P]ATPでのリン酸化によって、SYK活性を測定する。この酵素反応は、50mM
Hepes(pH7.2)、1mMジチオスレイトール、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、0.1% BSA、及び10% DMSOを含有する緩衝液中40μlの最終容量で、0.05μCi[γ−33P]ATP(40μlアッセイでは2μC)及び10μMペプチド基質とともに20μM ATPで実施した。この酵素アッセイは、ヒトの全長SYKを用いて、10種の化合物濃度の存在時又は非存在時で行った。SYKと化合物は、10分間プレインキュベートした。次いで、ATPとペプチド基質の添加によってこの酵素反応を開始させた。この反応混合物を室温で30分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、25μlの反応混合物を、100mM EDTAを含有する100μlの10%ストレプタビジンスラリーへ移すことによって、この反応を止めた。反応産物をアフィニティー樹脂上に捕捉して、濾過プレート(ミリポア、MABVNOB50)上で、2M NaCl、1%リン酸中2mM NaCl、及び水で連続的に洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。次いで、33Pのペプチド基質への取込みをマイクロプレートシンチレーションカウンターで定量した。10種の濃度阻害曲線を3変数モデルへ適合して算出したIC50値によって、SYKに対する化合物阻害の強度を測定した:%阻害=最大値/(1+(IC50/[阻害剤])傾き)。変数推定のためにマイクロソフト・エクセルでデータを解析した。
Claims (11)
- 式IIa又はIIb:
R3とR4は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルカルボニルアミノであり;
R 5 とR 6 は、それぞれ独立して、水素;ハロ;C 1−6 アルキル;ハロ−C 1−6 アルキル;C 1−6 アルケニル;C 1−6 アルコキシ;ハロ−C 1−6 アルコキシ;ヒドロキシ−C 1−6 アルキル;ヒドロキシ−C 1−6 アルキルアミノ;C 1−6 アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C 1−6 アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C 1−6 アルコキシ;ヒドロキシ−C 1−6 アルケニル;C 1−6 アルコキシ−C 1−6 アルコキシ;C 1−6 アルキルスルホニル;C 1−6 アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C 1−6 アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、又はヒドロキシ−C 1−6 アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、又はヒドロキシ−C 1−6 アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C 1−6 アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C 1−6 アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C 1−6 アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C 1−6 アルキルアミノカルボニル;C 3−6 シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C 1−6 アルコキシカルボニル−C 1−6 アルコキシ;又はC 1−6 アルキルカルボニルアミノであり;そして
R1は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキル−アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C3−6シクロアルキルアミノ;アミノカルボニル;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;又はヒドロキシ−C1−6アルコキシである]の化合物。 - 式IIa:
R3とR4は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルカルボニルアミノであり;そして
R1は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキル−アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C3−6シクロアルキルアミノ;アミノカルボニル;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;又はヒドロキシ−C1−6アルコキシである]の化合物。 - それぞれのR1が、独立して:水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキル−アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C3−6シクロアルキルアミノ;ハロ;又はアミノカルボニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- それぞれのR1が、独立して:水素;ヒドロキシ;(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ;2−アミノ−エチルアミノ;メチル;メトキシ;(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ;ヒドロキシメチル;2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ;2−シクロプロピルアミノ;2−ヒドロキシ−エチルアミノ;2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ;3−アミノ−プロピルアミノ;アミノカルボニル;(2−ヒドロキシ−エチル)−イソプロピル−アミノ;ブロモ;イソブチルアミノ;イソプロピル−メチル−アミノ;3−ヒドロキシ−プロピルアミノ;1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ;2−ヒドロキシ−エチル;2−アセチルアミノ−エチルアミノ;3−ヒドロキシ−プロピル;又はイソプロピル−アミノである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がハロである、請求項1の化合物。
- 式IIb:
R5とR6は、それぞれ独立して、水素;ハロ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルケニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;ピペリジニル(ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニルアミノカルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;シクロヘキシルオキシ(ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);シクロペンチルオキシ(ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、又はヒドロキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい);ピペリジニルオキシ(ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);フェニル(ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニル(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピロリジニルオキシ(ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ピペラジニル(ここで該ピペラジニル部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);オキサゾール−C1−6アルコキシ(ここでそのオキサゾール部分は、C1−6アルキルで置換されていてもよい);モルホリニル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル;C3−6シクロアルキル;アゼパニル(ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);ベンジル(ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい);C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルカルボニルアミノであり;そして
R1は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキル−アミノ;アミノ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル−アミノ;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C3−6シクロアルキルアミノ;アミノカルボニル;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;又はヒドロキシ−C1−6アルコキシである]の化合物。 - 以下:
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
2−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−7−メトキシ−キノリン−6−イル]−アミド
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−ピペリジン−1−イル−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−1−メチル−ブトキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−ブトキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロポキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩
2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
2−シクロプロピルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
2−(3−アミノ−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−アミノ−プロポキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩
2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−キノリン−6−イル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−(4−アミノメチル−ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−フェニル]−アミド
2−イソブチルアミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−アミド
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−6−イルアミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−フェニル]−アミド
2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
2−[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[7−(ピロリジン−3−イルオキシ)−キノリン−6−イル]−アミド塩酸塩
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミドトリフルオロ−酢酸
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−メトキシ−1H−インドール−6−イル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチル−オキサゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[2−(4−アミノ−シクロヘキシルオキシ)−5−クロロ−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ)−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
2−(1−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸[5−クロロ−2−(4−メチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド
2−(2−アセチルアミノ−エチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−8−イルアミド
2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド
2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−アミド
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(5−6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−アミド
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミド
2−((1S,2R)−2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸キノリン−6−イルアミド
2−((3R,4R)−3−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
2−((1R,2S)−2−アミノ−シクロペンチルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(7−メトキシ−キノリン−6−イル)−アミド
より選択される、請求項1の化合物。 - (a)医薬的に許容される担体;及び
(b)請求項1〜7のいずれか1項の化合物
を含んでなる医薬組成物。 - 炎症性又は自己免疫状態の治療に用いる、請求項1〜7のいずれか1項の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、及び気管支痙攣より選択される呼吸器障害の治療に用いる、請求項1〜7のいずれか1項の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 炎症性障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれか1項の化合物の使用。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2018199703A (ja) * | 2010-07-13 | 2018-12-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | IRAK4モジュレーターとしてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン及びチエノ[3,2b]ピリミジン誘導体 |
Families Citing this family (98)
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KR101483215B1 (ko) * | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
EP2663312B1 (en) | 2011-01-10 | 2017-10-11 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
WO2012129258A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases |
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AU2012363558C1 (en) * | 2011-12-30 | 2019-08-29 | Hanmi Pharm Co., Ltd. | Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases |
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WO2014003483A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases |
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WO2014011911A2 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
PT2941432T (pt) | 2012-12-07 | 2018-06-01 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidina-3-carboxamida como inibidor da quinase atr |
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US9278950B2 (en) | 2013-01-14 | 2016-03-08 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
EA035929B1 (ru) | 2013-01-15 | 2020-09-02 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ |
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JP2016512239A (ja) | 2013-03-15 | 2016-04-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2970288A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
EP3019171B1 (en) * | 2013-07-11 | 2018-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4) |
MX2016002367A (es) * | 2013-08-23 | 2016-10-28 | Incyte Corp | Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim. |
WO2015048281A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
PT3077397T (pt) | 2013-12-06 | 2020-01-22 | Vertex Pharma | Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo |
JP6878004B2 (ja) | 2013-12-13 | 2021-05-26 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法 |
WO2015089479A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
TWI667233B (zh) | 2013-12-19 | 2019-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 新穎吲唑羧醯胺,其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 |
JP2017505337A (ja) | 2014-01-10 | 2017-02-16 | アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド | Irak4阻害剤としてのインダゾール化合物 |
KR102392684B1 (ko) | 2014-01-13 | 2022-04-29 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | Irak4 억제제로서의 바이시클릭 헤테로시클릴 유도체 |
CN106459039A (zh) * | 2014-05-23 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 为jak抑制剂的5‑氯‑2‑二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物 |
CN107074863B (zh) | 2014-06-05 | 2019-12-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 |
MX2016016115A (es) | 2014-06-17 | 2017-03-08 | Vertex Pharma | Metodo para tratar cancer usando una combinacion de inhibidores de chk1 y relacionado con atm y rad3 (atr). |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
EP3715346B1 (en) | 2014-10-22 | 2024-01-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
US20180185368A1 (en) | 2014-11-06 | 2018-07-05 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
KR102662215B1 (ko) | 2014-11-06 | 2024-05-02 | 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 |
US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
KR102683518B1 (ko) * | 2014-11-20 | 2024-07-10 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도 |
EP3268004B1 (en) * | 2015-03-12 | 2019-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity |
WO2016144848A1 (en) * | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity |
EP3268367B8 (en) | 2015-03-12 | 2022-11-16 | Merck Sharp & Dohme LLC | Carboxamide inhibitors of irak4 activity |
US10040802B2 (en) | 2015-03-12 | 2018-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity |
WO2016144846A1 (en) * | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity |
US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2017004134A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
EA201890307A1 (ru) * | 2015-07-15 | 2018-10-31 | Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед | Индазольные и азаиндазольные соединения как ингибиторы irak-4 |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
BR112018005331A2 (pt) | 2015-09-17 | 2018-10-09 | Hope City | inibidores de pcna |
CN105237414B (zh) * | 2015-09-30 | 2017-03-22 | 浙江永宁药业股份有限公司 | ivacaftor中间体及其制备方法和用途 |
AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
CN108473498B (zh) * | 2015-12-22 | 2021-11-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物 |
MX2018012207A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirrol[1,2-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012208A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012211A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
EP3452045A1 (en) * | 2016-05-04 | 2019-03-13 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Methods of treatment and combination therapies using gcase activator heterobicyclic and related compounds |
WO2017192931A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
SG11201809693SA (en) | 2016-05-05 | 2018-11-29 | Lysosomal Therapeutics Inc | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
CN106222183B (zh) * | 2016-07-25 | 2019-11-08 | 南通大学 | 靶向人irak1基因的小干扰rna及其应用 |
JP7059268B2 (ja) * | 2016-11-02 | 2022-04-25 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | IRAK4モデュレーターとしてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン誘導体 |
TW201837027A (zh) | 2017-02-01 | 2018-10-16 | 以色列商以色列耶路撒冷希伯來大學伊索研究發展有限公司 | 吡唑衍生物及其用途 |
JOP20180011A1 (ar) | 2017-02-16 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين |
IL293783B2 (en) | 2017-03-31 | 2024-01-01 | Aurigene Oncology Ltd | Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders |
CN106946890A (zh) * | 2017-04-26 | 2017-07-14 | 中国药科大学 | 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用 |
BR112019024322A2 (pt) | 2017-05-22 | 2020-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compostos e composições terapêuticos e métodos de uso dos mesmos |
JP2020524691A (ja) * | 2017-06-21 | 2020-08-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | IRAK4調節因子としてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン誘導体 |
CN110785418A (zh) * | 2017-06-21 | 2020-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为irak4调节剂的异二氢吲哚酮衍生物 |
JP2020524692A (ja) | 2017-06-21 | 2020-08-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Irak4調節因子としてのベンゾフラン |
WO2019001460A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为 irak4 抑制剂的稠环化合物 |
JP7114394B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-08-08 | 住友化学株式会社 | 化合物、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
IL295603B2 (en) | 2017-09-22 | 2024-03-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
PL3704108T3 (pl) | 2017-10-31 | 2024-07-22 | Curis, Inc. | Inhibitor irak4 w połączeniu z inhibitorem bcl-2 do stosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
EP3710443A1 (en) | 2017-11-17 | 2020-09-23 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides |
CN111542529B (zh) | 2017-11-30 | 2023-06-30 | 韩美药品株式会社 | 对蛋白激酶具有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物 |
WO2019111218A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
AU2018396142A1 (en) | 2017-12-26 | 2020-07-16 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
EP3737675A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND THEIR USES |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
KR20200140302A (ko) | 2018-04-05 | 2020-12-15 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 타입 ii irak 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
TWI842978B (zh) | 2018-07-13 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 衍生物 |
CN110862375B (zh) * | 2018-08-27 | 2022-10-25 | 深圳铂立健医药有限公司 | 吡唑化合物及其药物组合物和应用 |
EP3873911A4 (en) | 2018-10-30 | 2022-06-22 | Kronos Bio, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING CDK9 ACTIVITY |
CA3119773A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
MX2021015498A (es) * | 2019-06-27 | 2022-04-20 | Biogen Ma Inc | Derivados de imidazo[1,2-a]piridinilo y su uso en el tratamiento de enfermedades. |
CN114466844A (zh) | 2019-10-02 | 2022-05-10 | 康佳诺医疗科技发展有限公司 | N-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰胺化合物及包含其作为活性成分的药物组合物 |
JP2023509366A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
AU2021248720A1 (en) | 2020-04-04 | 2022-11-03 | Pfizer Inc. | Methods of treating coronavirus disease 2019 |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
WO2022070289A1 (ja) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | 旭化成ファーマ株式会社 | ピリミジン含有含窒素二環化合物 |
US11866405B2 (en) | 2020-12-10 | 2024-01-09 | Astrazeneca Ab | Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors |
IL314437A (en) | 2022-01-31 | 2024-09-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and their uses |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6436628B1 (en) * | 1998-06-19 | 2002-08-20 | The Rockefeller University | Methods of identifying an agent which modulates period and doubletime protein interaction |
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AR038118A1 (es) | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales |
US7393873B2 (en) * | 2003-07-02 | 2008-07-01 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
TWI372050B (en) * | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
GB0329214D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
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WO2005095317A1 (ja) | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Kuraray Co., Ltd. | ハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法 |
JP2008013527A (ja) | 2006-07-10 | 2008-01-24 | Sankyo Co Ltd | チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 |
CA2670083A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
CN104151293A (zh) * | 2007-10-12 | 2014-11-19 | 阿斯利康公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
EP2346335B1 (en) * | 2008-09-24 | 2018-11-14 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
PE20131197A1 (es) * | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
IT1392824B1 (it) * | 2009-02-13 | 2012-03-23 | Sacmi | Apparato per formare oggetti |
CN101537007A (zh) * | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用 |
UA110324C2 (en) * | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
SG178534A1 (en) | 2009-08-28 | 2012-03-29 | Array Biopharma Inc | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
WO2011093684A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES |
KR101483215B1 (ko) * | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
KR20190077610A (ko) | 2010-07-13 | 2019-07-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Irak4 조절제로서 피라졸로[1,5a]피리미딘 및 티에노[3,2b]피리미딘 유도체 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018199703A (ja) * | 2010-07-13 | 2018-12-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | IRAK4モジュレーターとしてのピラゾロ[1,5a]ピリミジン及びチエノ[3,2b]ピリミジン誘導体 |
Also Published As
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