JP6360869B2 - アルツハイマー病におけるタウ媒介性病理のタンパク質ベースの治療および診断 - Google Patents
アルツハイマー病におけるタウ媒介性病理のタンパク質ベースの治療および診断 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年9月19日に出願された米国仮特許出願第61/536,339号および2012年5月30日に出願された米国仮特許出願第61/653,115号の利益を主張し、これらの両出願の内容は本明細書において参照として援用される。
本願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出された配列表を含み、その全体が本明細書によって参照により援用される。2012年9月13日に作成された前記ASCIIコピーは、SEQUENCE_LISTING.txtという名称であり、155,400バイトのサイズである。
本発明は、アルツハイマー病における病理学的タウ−タウ凝集体の促進および/または発生に関わるある特定の形態のタウの生成およびクリアランスを干渉するためのタンパク質ベースの(例えば、抗体、ペプチド)方法および手段、ならびにアルツハイマー病の診断および処置に有用な抗タウ抗体を作製するための方法を特徴とする。本発明はさらに、アルツハイマー病を診断するための方法(処置の進行を段階付ける(staging)ためおよび評価するための方法を含む)および手段に関する。
アルツハイマー病(AD)は、高次脳構造(例えば、記憶および認知に関わる構造)を破壊する進行性の神経変性障害である。この疾患は、認知機能の障害、ならびに記憶力、学習、言語の低下、ならびに計画的および意図的動作を行う能力の低下に至る。ADは、同時に、行動上の、感情的な、対人性のおよび社会的な変質も伴う。これらの認知性および行動性の障害は、生存を困難にする(Burnsら、2002)。後期ADの患者は、話すこと、言語を理解することおよび自分自身の基本的な身の回りの世話を行うことができないことが多く、最終的には、かかりっきりの世話および監視が必要となり、家族のメンバーおよびナーシングホームに頼ることが多い。ADは、老年痴呆の主な原因であり、人口における高齢者の割合が伸びるにつれて有病率が高まると予想される。ADを有する人の総数は、2000年から2050年の間だけで少なくとも3倍増加すると予想されており、ADは、世界的な公衆衛生問題になっている(Sloaneら、2002)。ADの臨床管理は、たいてい支持的なままである。つまり、患者は、ADからの合併症および副作用の予防、制御または軽減を目的とした処置、ならびに彼らの快適さおよび生活の質を改善するための処置を受けている。その疾患プロセスを直接標的とする処置および疾患を改変する効果を有する処置に対するニーズは満たされていないままである。
disease:A Comprehensive Review of Active Immunization Strategies.Tohoku J.Exp.Med.,220:95−106(2010)を含む)が出現した(総論として、例えば、Dickey and Petrucelli,2006;Schneider and
Mandelkow,2008;Zilkaら、2008を参照のこと)。
その有病率にもかかわらず、ADには、神経学の最も大きい満たされていない医学的ニーズが残っている(Citron,2010;非特許文献1)。最も広く行われている医学的アプローチは、処置の数年後には効果的でなくなる対症療法を提供することである。ADに対する新しい治療的アプローチおよびストラテジーは、認知低下を防ぎ、かつその疾患の基本的な病理学的プロセスを抑制するために、症状の処置を上回る必要がある。特に、単独でまたはADを標的とする他の薬物と併用して、その疾患の最も早いステージの少なくともいくつかを干渉する分子を開発する必要がある。そのような分子は、ADの早期診断(それ自体が処置の成果を改善し得る)、予防および処置において新しい有利な選択肢を提供するだろう。
1つの実施形態において、本発明は、単離された抗体を提供し、ここで、その抗体は、1つもしくは複数のタウエピトープに結合し、以下:
a)生理学的タウよりも病理学的タウに対してより高い親和性を示すこと;
b)タウ−タウ凝集を阻害すること;ならびに
c)ミクログリアによる病理学的タウタンパク質の取り込みおよび分解を媒介すること
のうちの2つもしくはそれより多くが可能であり;
各タウエピトープは、タウの凝集促進領域を含む。
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択されるような抗体である。
a)生理学的タウよりも病理学的タウに対してより高い親和性を示すこと;
b)タウ−タウ凝集を阻害すること;ならびに
c)ミクログリアによる病理学的タウタンパク質の取り込みおよび分解を媒介すること
のうちの2つもしくはそれより多くが可能であり;
各タウエピトープは、タウの凝集促進領域を含む。
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択されるような抗体である。
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択されるような抗体であり;その抗体は:
a)
i.CDR1に対してQSLLNSRTRKNY(配列番号117)または配列番号247;
ii.CDR2に対してWAS(配列番号118)または配列番号253;および
iii.CDR3に対してKQSFYLRT(配列番号119)または配列番号255、257、258、259および260のうちのいずれか1つ
を含む抗体軽鎖可変領域;ならびに
b)
iv.CDR1に対してGYIFTDYVIS(配列番号120)、配列番号261または配列番号262;
v.CDR2に対してIFPRSGST(配列番号121)、配列番号264または配列番号265;および
vi.CDR3に対してARDYYGTSFAMDY(配列番号122)、配列番号266、配列番号267または配列番号269
を含む抗体重鎖可変領域
を含む。
a)その1つもしくは複数のエピトープの各々は、独立して、
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択され;
b)それらのエピトープの0、1、2または3個は、線状エピトープであり;
c)それらのエピトープの1、2、3または4個は、コンフォーメーションエピトープである。
a)その1つもしくは複数のエピトープの各々は、独立して、
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択され、
b)それらのエピトープの0、1、2または3個は、線状エピトープであり;
c)それらのエピトープの1、2、3または4個は、コンフォーメーションエピトープである。
i.QSLLNSRTRKNY(配列番号117)
ii.WAS(配列番号118)
iii.KQSFYLRT(配列番号119)
iv.GYIFTDYVIS(配列番号120)
v.IFPRSGST(配列番号121);および
vi.ARDYYGTSFAMDY(配列番号122)
から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)配列を該抗体のエピトープ結合ドメインに含む単離された抗体も提供する。
a)
i.CDR1に対してQSLLNSRTRKNY(配列番号117);
ii.CDR2に対してWAS(配列番号118);および
iii.CDR3に対してKQSFYLRT(配列番号119)
を含む抗体軽鎖可変領域;ならびに
b)
iv.CDR1に対してGYIFTDYVIS(配列番号120)
v.CDR2に対してIFPRSGST(配列番号121);および
vi.CDR3に対してARDYYGTSFAMDY(配列番号122)
を含む抗体重鎖可変領域
を含むような抗体であり得ることも提供する。
a)モノクローナル抗体DC8E8由来の軽鎖CDRの1つもしくは複数の配列、またはこれらの軽鎖CDRのうちの1つとの最適なアラインメントの後に少なくとも80%、90%または95%の同一性を有する1つもしくは複数の配列;および
b)モノクローナル抗体DC8E8由来の重鎖CDRの1つもしくは複数の配列、またはこれらの重鎖CDRのうちの1つとの最適なアラインメントの後に少なくとも80%、90%または95%の同一性を有する1つもしくは複数の配列
を含み;
i.その軽鎖CDRは、QSLLNSRTRKNY(配列番号117)、WAS(配列番号118)およびKQSFYLRT(配列番号119)から選択される配列を含み;
ii.その重鎖CDRは、GYIFTDYVIS(配列番号120)、IFPRSGST(配列番号121)およびARDYYGTSFAMDY(配列番号122)から選択される配列を含む
ような抗体であり得ることも提供する。
1.その抗体は、コンフォーメーションに特異的な様式で1つもしくは複数のタウエピトープに結合する(ここで:
a)その1つもしくは複数のタウエピトープの各々は、独立して、
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択され;
b)それらのエピトープの0、1、2または3個は、線状エピトープであり;
c)それらのエピトープの1、2、3または4個は、コンフォーメーションエピトープである);
2.その抗体は、2つもしくはそれより多くのタウエピトープに結合し、生理学的タウよりも病理学的タウに対してより高い親和性を示すことができる(ここで、その2つのタウエピトープは、
v.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
vi.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
vii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
viii.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択される)
のうちの1つもしくは複数を有する、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、Fvフラグメント、他の任意の抗原結合フラグメント;またはその抗原結合抗体部分からなり得るかまたはそれらを含み得ることも提供する。
1.その抗体は、コンフォーメーションに特異的な様式で1つもしくは複数のタウエピトープに結合する(ここで:
a)その1つもしくは複数のタウエピトープの各々は、独立して、
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択され、
b)それらのエピトープの0、1、2または3個は、線状エピトープであり;
c)それらのエピトープの1、2、3または4個は、コンフォーメーションエピトープである);
2.その抗体は、2つもしくはそれより多くのタウエピトープに結合し、生理学的タウよりも病理学的タウに対してより高い親和性を示すことができる(ここで、その2つのタウエピトープは、
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択される)
のうちの1つもしくは複数を有する、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、Fvフラグメント、他の任意の抗原結合フラグメント;またはその抗原結合抗体部分からなり得るかまたはそれらを含み得ることも提供する。
a)モノクローナル抗体;
b)ポリクローナル抗体;
c)組換え抗体;
d)キメラ抗体;
e)ヒト化抗体;
f)ヒト抗体;および
g)(a)から(f)のいずれか1つの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分
から選択され得ることを提供する。
a)その被験体、またはその被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の本明細書中に提供されるような少なくとも1つの抗タウ抗体と接触させる工程;および
b)病理学的タウおよびその抗体を含む複合体の存在を判定する工程(ここで、その複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる)
を包含する。
a)その被験体、またはその被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の本明細書中に提供される抗タウ抗体の少なくとも1つと接触させる工程;および
b)病理学的タウおよびその抗体を含む複合体の存在および/または特徴を判定する工程(ここで、その複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる)
を包含する。
a)その単離されたペプチドは、少なくとも6アミノ酸残基長、少なくとも7アミノ酸残基長、少なくとも9アミノ酸残基長、少なくとも10アミノ酸残基長、少なくとも12アミノ酸残基長または30アミノ酸残基長であるタウのフラグメントであり;
b)その単離されたペプチドは、タウ治療用エピトープを含む。
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択される治療用エピトープを含む。
a)その単離されたペプチドは、少なくとも6アミノ酸残基長、少なくとも7アミノ酸残基長、少なくとも9アミノ酸残基長、少なくとも10アミノ酸残基長、少なくとも12アミノ酸残基長または30アミノ酸残基長であるタウのフラグメントであり;
b)その単離されたペプチドは、タウ治療用エピトープを含む。
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択される治療用エピトープを含む。
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
から選択される。
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
から選択される。
a)モノクローナル抗体DC8E8への結合についてタウと競合する能力;
b)インビボにおいてサルコシル不溶性タウのレベルを減少させる能力;
c)インビボにおいて脳からのタウのクリアランスを促進する能力;
d)インビボにおいてADの少なくとも1つの生化学的マーカーのレベルを減少させる能力;
e)インビボにおいて神経原線維変化(NFT)の量(load)を減少させる能力;
f)インビボにおいて少なくとも1つの神経行動学的パラメータを改善する能力;
g)被験体におけるADの経過を有利に改変する能力;
h)脳、脳脊髄液もしくはその両方におけるタウのレベルを減少させる能力;および/または
i)タウへの結合についてモノクローナルDC8E8と競合することができる抗体の作製において免疫原として働く能力
を測定するアッセイから選択される少なくとも1つのアッセイにおいて活性である。
upon activation,normal T−cell expressed
and secreted)のうちの1つもしくは複数から選択される。
a)その被験体、またはその被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の本発明によって提供されるような少なくとも1つの抗体と接触させる工程;および
b)病理学的タウおよびその抗体を含む複合体の存在を判定する工程(ここで、その複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる)
を包含する。
a)その被験体、またはその被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の本発明の少なくとも1つの実施形態によって提供されるような少なくとも1つの抗体と接触させる(例えば、投与する)工程;および
b)病理学的タウおよびその抗体を含む複合体の存在および/または特徴を判定する工程(ここで、その複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる)
を包含する。
a)本発明によって提供されるような抗体;および/または
b)本発明によって提供されるようなペプチド;および/または
c)本発明によって提供されるような化合物;
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫試薬、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて含む薬学的組成物も提供する。いくつかの実施形態において、上記抗体は、DC8E8である。ある特定の実施形態において、上記抗体は、DC8E8由来の少なくとも1つのCDRを含む。いくつかの実施形態において、上記抗体は、DC8E8由来の少なくとも1つの可変鎖(軽鎖または重鎖)を含む。ある特定の実施形態において、DC8E8のヒト化バージョンまたはヒトバージョンが使用され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのペプチドは、配列番号1〜4、配列番号9〜101および配列番号108〜112、NIKHVPGGGS(配列番号201)、IKHVPGGGS(配列番号202)、KHVPGGGSV(配列番号203)、HVPGGGSVQ(配列番号204)、VPGGGSVQ(配列番号205)、GWSIHSPGGGSC(配列番号250)、SVFQHLPGGGSC(配列番号251)、ANIKHVPGGGS(配列番号144)、DAIKHVPGGGS(配列番号146)、DNAKHVPGGGS(配列番号149)、DNIAHVPGGGS(配列番号151)、DNIKAVPGGGS(配列番号159)、DNIKHAPGGGS(配列番号161)ならびにDNIKHVPGGGS(配列番号171)のいずれか1つから選択される。1つの実施形態において、上記ペプチドは、配列番号1〜4から選択される。別の実施形態において、上記ペプチドは、配列番号108である。1つの実施形態において、上記ペプチドは、GWSIHSPGGGSC(配列番号250)である。ある特定の実施形態において、上記ペプチドは、SVFQHLPGGGSC(配列番号251)である。ある特定の実施形態において、上記ペプチドは、配列番号270(TENLKHQPGGGK);配列番号271(KHQPGGG)、配列番号272(HQPGGG);配列番号275(ENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)、配列番号276(KHVPGGG)、配列番号277(HVPGGG)、配列番号280(DNIKHVPGGGSVQIVYKPV)、配列番号281(HHKPGGG)、配列番号282(HKPGGG)および配列番号283(THVPGGG)から選択される。他の実施形態において、上記ペプチドは、配列番号272(HQPGGG)および配列番号277(HVPGGG)から選択される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
単離された抗体であって、該抗体は、1つもしくは複数のタウエピトープに結合し、以下:
a)生理学的タウよりも病理学的タウに対してより高い親和性を示すこと;
b)タウ−タウ凝集を阻害すること;ならびに
c)ミクログリアによる病理学的タウタンパク質の取り込みおよび分解を媒介すること
のうちの2つもしくはそれより多くが可能であり;各タウエピトープは、タウの凝集促進領域を含む、単離された抗体。
(項目2)
前記1つもしくは複数のエピトープの各々が、独立して、
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択される、項目1に記載の単離された抗体。
(項目3)
前記1つもしくは複数のエピトープの各々が、独立して、
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)内のエピトープから選択される、項目2に記載の単離された抗体。
(項目4)
前記抗体が、ヒトアルツハイマー病患者の脳生検材料、アルツハイマー病の動物モデル由来の脳サンプル、またはその両方における、誤秩序タウ、誤無秩序タウ、サルコシル不溶性タウ、神経原線維変化、糸屑状構造物および老人斑から選択される病理学的タウの1つもしくは複数の形態に結合することができる、項目1〜3の1項に記載の単離された抗体。
(項目5)
前記エピトープの少なくとも1つが、コンフォーメーションによるものである、項目1〜4の1項に記載の単離された抗体。
(項目6)
コンフォーメーションに特異的な様式でタウ上の1つもしくは複数のエピトープに結合する、単離された抗体であって、ここで:
a)該1つもしくは複数のエピトープの各々は、独立して、
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101)
内のエピトープから選択され;
b)該エピトープの0、1、2または3個は、線状エピトープであり;
c)該エピトープの1、2、3または4個は、コンフォーメーションエピトープである、単離された抗体。
(項目7)
コンフォーメーションに特異的な様式でタウ上の1つもしくは複数のエピトープに結合する、単離された抗体であって、ここで:
a)該1つもしくは複数のエピトープの各々は、独立して、
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択され、
b)該エピトープの0、1、2または3個は、線状エピトープであり;
c)該エピトープの1、2、3または4個は、コンフォーメーションエピトープである、単離された抗体。
(項目8)
前記抗体が、DC8E8であり、DC8E8が、American Type Culture Collection Patent Deposit no.PTA−11994として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体である、項目1および6のうちの1項に記載の単離された抗体。
(項目9)
前記抗体が、DC8E8によって結合されるエピトープと同じタウ上のエピトープの1つもしくは複数に結合する、項目1〜7の1項に記載の単離された抗体。
(項目10)
前記抗体が、タウへの結合についてモノクローナル抗体DC8E8と競合する、項目1〜7の1項に記載の単離された抗体。
(項目11)
単離された抗体であって、
i.QSLLNSRTRKNY(配列番号117)
ii.WAS(配列番号118)
iii.KQSFYLRT(配列番号119)
iv.GYIFTDYVIS(配列番号120)
v.IFPRSGST(配列番号121);および
vi.ARDYYGTSFAMDY(配列番号122)
から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)配列を該抗体のエピトープ結合ドメインに含む、単離された抗体。
(項目12)
単離された抗体であって、
i.QSLLNSRTRKNY(配列番号117)
ii.WAS(配列番号118)
iii.KQSFYLRT(配列番号119)
iv.GYIFTDYVIS(配列番号120)
v.IFPRSGST(配列番号121);および
vi.ARDYYGTSFAMDY(配列番号122)
から選択される1つもしくは複数のCDR配列を該抗体のエピトープ結合ドメインに含む、項目1〜7の1項に記載の単離された抗体。
(項目13)
前記抗体が、
a)i.CDR1に対してQSLLNSRTRKNY(配列番号117)または配列番号247;
ii.CDR2に対してWAS(配列番号118)または配列番号253;および
iii.CDR3に対してKQSFYLRT(配列番号119)または配列番号255、257、258、259および260のうちのいずれか1つ
を含む抗体軽鎖可変領域;ならびに
b)i.CDR1に対してGYIFTDYVIS(配列番号120)、配列番号261または配列番号262;
ii.CDR2に対してIFPRSGST(配列番号121)、配列番号264または配列番号265;および
iii.CDR3に対してARDYYGTSFAMDY(配列番号122)、配列番号266、配列番号267または配列番号269
を含む抗体重鎖可変領域
を含む、項目11および12のうちのいずれか1項に記載の単離された抗体。
(項目14)
前記抗体が:
a)i.CDR1に対してQSLLNSRTRKNY(配列番号117);
ii.CDR2に対してWAS(配列番号118);および
iii.CDR3に対してKQSFYLRT(配列番号119)
を含む抗体軽鎖可変領域;ならびに
b)iv.CDR1に対してGYIFTDYVIS(配列番号120)
v.CDR2に対してIFPRSGST(配列番号121);および
vi.CDR1に対してARDYYGTSFAMDY(配列番号122)
を含む抗体重鎖可変領域
を含む、項目11および12のうちのいずれか1項に記載の単離された抗体。
(項目15)
前記抗体が:
a)前記モノクローナル抗体DC8E8由来の軽鎖CDRの1つもしくは複数の配列、またはこれらの軽鎖CDRのうちの1つとの最適なアラインメントの後に少なくとも80%の同一性を有する1つもしくは複数の配列;および
b)該モノクローナル抗体DC8E8由来の重鎖CDRの1つもしくは複数の配列、またはこれらの重鎖CDRのうちの1つとの最適なアラインメントの後に少なくとも80%の同一性を有する1つもしくは複数の配列
を含み;
i.該軽鎖CDRは、QSLLNSRTRKNY(配列番号117)、WAS(配列番号118)およびKQSFYLRT(配列番号119)から選択される配列を含み;
ii.該重鎖CDRは、GYIFTDYVIS(配列番号120)、IFPRSGST(配列番号121)およびARDYYGTSFAMDY(配列番号122)から選択される配列を含む、
項目1〜7の1項に記載の単離された抗体。
(項目16)
前記抗体が:
a)前記モノクローナル抗体DC8E8由来の軽鎖CDRの1つもしくは複数の配列、またはこれらの軽鎖CDRのうちの1つとの最適なアラインメントの後に少なくとも80%の同一性を有する1つもしくは複数の配列;および
b)該モノクローナル抗体DC8E8由来の重鎖CDRの1つもしくは複数の配列、またはこれらの重鎖CDRのうちの1つとの最適なアラインメントの後に少なくとも80%の同一性を有する1つもしくは複数の配列
を含み;
i.該軽鎖CDRは、QSLLNSRTRKNY(配列番号117)、WAS(配列番号118)、KQSFYLRT(配列番号119)、配列番号247、配列番号253、配列番号255、配列番号257、配列番号258、配列番号259および配列番号260から選択される配列を含み;
ii.該重鎖CDRは、GYIFTDYVIS(配列番号120)、IFPRSGST(配列番号121)、ARDYYGTSFAMDY(配列番号122);配列番号261、配列番号262、配列番号264、配列番号265、配列番号266、配列番号267および配列番号269から選択される配列を含む、
項目1〜7の1項に記載の単離された抗体。
(項目17)
単離された抗体であって、ここで、該抗体は、
Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、Fvフラグメントもしくは他の任意の抗原結合フラグメント;または抗原結合抗体部分であり;
該抗体は、項目1〜7の1項に記載の抗体の免疫学的結合特性のうちの1つもしくは複数を有する、単離された抗体。
(項目18)
項目1〜17の1項に記載の単離された抗体と競合してタウに結合する、単離された抗体。
(項目19)
単離された前記DC8E8抗体と競合してタウに結合する、項目6に記載の単離された抗体。
(項目20)
前記抗体が:
a)モノクローナル抗体;
b)ポリクローナル抗体;
c)組換え抗体;
d)キメラ抗体;
e)ヒト化抗体;
f)ヒト抗体;および
g)(a)から(f)のいずれか1つの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分
から選択される、項目1〜7および10〜19の1項に記載の単離された抗体。
(項目21)
前記抗体が、哺乳動物において産生される、項目1〜7および9〜20の1項に記載の単離された抗体。
(項目22)
前記抗体が、組換え動物または組換え宿主細胞によって産生される、項目1〜7および9〜20の1項に記載の単離された抗体。
(項目23)
前記抗体が、1つもしくは複数の標識剤で検出可能に標識される、項目1〜22の1項に記載の単離された抗体。
(項目24)
少なくとも1つの標識剤が、酵素、放射性同位体、フルオロフォア、核磁気共鳴マーカーおよび重金属から選択される、項目23に記載の単離された抗体。
(項目25)
前記抗体に結合された少なくとも1つの薬物をさらに含む、項目1〜24の1項に記載の抗体。
(項目26)
項目項目1〜7および9〜20の1項に記載の抗体の免疫グロブリン鎖の少なくとも結合ドメインまたは可変領域をコードする、単離された核酸。
(項目27)
項目21に記載の核酸を含む、単離されたベクター。
(項目28)
項目26に記載の単離された核酸および/または項目27に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
(項目29)
項目1〜7および9〜20の1項に記載の単離された抗体を発現する、単離された細胞系。
(項目30)
前記細胞系が、ハイブリドーマである、項目29に記載の単離された細胞系。
(項目31)
前記細胞系が、前記モノクローナル抗体DC8E8を産生するハイブリドーマである、項目30に記載の単離された細胞系。
(項目32)
薬物として使用するための、またはアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの診断、予防もしくは処置のための医薬の製造において使用するための、項目1〜7および9〜20の1項に記載の単離された抗体。
(項目33)
薬物として使用するための、またはアルツハイマー病または関連タウオパチーの処置のための医薬の製造において使用するための、項目26に記載の単離された核酸。
(項目34)
項目1〜25の1項に記載の抗体、ならびに薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目35)
抗体の組み合わせ、ならびに薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤を含む薬学的組成物であって、ここで、該組み合わせは、少なくとも2つの異なる抗体を含み、前記抗体の各々は、独立して、項目1〜25の1項に記載の抗体から選択される、薬学的組成物。
(項目36)
項目1〜25に記載の少なくとも1つの抗体および希釈剤またはキャリアを含む、組成物。
(項目37)
検出可能な標識、キーホールリンペットヘモシアニン、破傷風トキソイドまたは他の病原菌に由来するトキソイド、血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、免疫グロブリン分子またはそのフラグメント、チログロブリン、オボグロブリン、ユニバーサルT細胞エピトープ、サイトカイン、ケモカイン、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−10、IFN−γ、GM−CSF、MIP1α、MIP1βおよびRANTESから選択される少なくとも1つの化合物または剤をさらに含む、項目36に記載の組成物。
(項目38)
包装材料、および凍結乾燥された形態の項目1〜25の1項に記載の抗体の溶液を含む容器を備える、薬学的にまたは診断に使用するための製造品。
(項目39)
前記容器が、被験体に前記抗体を送達するためのデバイスまたはシステムの構成要素である、項目39に記載の製造品。
(項目40)
項目1〜25の1項に記載の抗体を備える医療用デバイスであって、該デバイスは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、体腔内、小脳内、脳室内、髄腔内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮(transderrnal)から選択される少なくとも1つの様式による前記抗体の接触または投与に適している、医療用デバイス。
(項目41)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーの進行を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目42)
前記方法は、運動障害を減少させることができる、運動機能を改善することができる、認知障害を減少させることができる、認知機能を改善することができる、またはそれらの組み合わせが可能である、項目41に記載の方法。
(項目43)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを回復させる方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目44)
被験体におけるアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの存在について被験体を診断するもしくはスクリーニングする方法、またはアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの発症についての被験体のリスクを測定するための方法であって、該方法は:
a)該被験体、または該被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体と接触させる工程;およびb)病理学的タウおよび該抗体を含む複合体の存在を判定する工程であって、ここで、該複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる、工程
を包含する、方法。
(項目45)
被験体におけるアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの存在、進行、後退もしくは安定化について被験体をモニターする方法、または被験体におけるアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーのステージを判定するための方法であって、該方法は:
a)該被験体、または該被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体と接触させる工程;およびb)病理学的タウおよび該抗体を含む複合体の存在を判定する工程であって、ここで、該複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる、工程
を包含する、方法。
(項目46)
前記抗体が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、鼻腔内に、脳室内に、髄腔内に、またはエアロゾルとして、投与される、項目41〜45の1項に記載の方法。
(項目47)
各抗体の前記有効量が、1投薬あたり前記被験体の体重1kgあたり少なくとも1mgである、項目41〜45の1項に記載の方法。
(項目48)
各抗体の前記有効量が、1投薬あたり前記被験体の体重1kgあたり少なくとも10mgである、項目41〜45の1項に記載の方法。
(項目49)
前記抗体の少なくとも1つが、少なくとも6ヶ月間にわたって複数の投薬量で投与される、項目41〜48の1項に記載の方法。
(項目50)
前記抗体が、その有益な効果を発揮するためにヒト被験体の末梢に投与される、項目41〜49の1項に記載の方法。
(項目51)
前記抗体が、ヒト被験体の末梢に投与されたとき、可溶性タウ、サルコシル不溶性タウまたはその両方に結合する、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記抗体が、ヒト被験体の末梢に投与されたとき、タウに結合し、ここで、タウは、ヒトアルツハイマー病患者の脳生検材料おける、アルツハイマー病の動物モデル由来の脳サンプルにおける、誤秩序タウ、誤無秩序タウ、サルコシル不溶性タウ、神経原線維変化、糸屑状構造物および老人斑から選択される1つもしくは複数の病理学的形態である、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記抗体が、ヒト被験体の末梢に投与されたとき、該被験体に対して1つもしくは複数の、エフェクター機能によって媒介される有益な効果を発揮する、項目50〜52の1項に記載の方法。
(項目54)
アルツハイマー病および関連タウオパチーから選択される疾患の処置または診断において使用するための、項目1〜25のいずれか1項に記載の抗体または項目26に記載の核酸。
(項目55)
アルツハイマー病および関連タウオパチーから選択される疾患の処置または診断において使用するための、項目1〜25のいずれか1項に記載の抗体または項目26に記載の核酸を含む、組成物。
(項目56)
単離されたペプチドであって、ここで:
a)該単離されたペプチドは、少なくとも6アミノ酸残基長、少なくとも7アミノ酸残基長、少なくとも9アミノ酸残基長、少なくとも10アミノ酸残基長、少なくとも12アミノ酸残基長または30アミノ酸残基長であるタウのフラグメントであり;
b)該単離されたペプチドは、少なくとも1つのタウ治療用エピトープを含む、
単離されたペプチド。
(項目57)
前記治療用エピトープが、
i.tau441に対して267〜273位または残基KHQPGGG(配列番号98);
ii.tau441に対して298〜304位または残基KHVPGGG(配列番号99)
iii.tau441に対して329〜335位または残基HHKPGGG(配列番号100);および
iv.tau441に対して361〜367位または残基THVPGGG(配列番号101);
内のエピトープから選択される治療用エピトープを含む、項目56に記載の単離されたペプチド。
(項目58)
前記治療用エピトープが、
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
内のエピトープから選択される治療用エピトープを含む、項目56に記載の単離されたペプチド。
(項目59)
前記ペプチドのアミノ酸配列が、配列番号1〜4、配列番号9〜101、配列番号108〜112、配列番号154、配列番号223〜224、NIKAVPGGGS(配列番号200)、NIKHVPGGGS(配列番号201)、IKHVPGGGS(配列番号202)、KHVPGGGSV(配列番号203)、HVPGGGSVQ(配列番号204)、VPGGGSVQ(配列番号205)、GWSIHSPGGGSC(配列番号250)、SVFQHLPGGGSC(配列番号251)、ANIKHVPGGGS(配列番号144)、DAIKHVPGGGS(配列番号146)、DNAKHVPGGGS(配列番号149)、DNIAHVPGGGS(配列番号151)、DNIKAVPGGGS(配列番号159)、DNIKHAPGGGS(配列番号161)およびDNIKHVPGGGS(配列番号171)から選択される配列である、項目56〜58の1項に記載の単離されたペプチド。
(項目60)
前記ペプチドが、該ペプチドの:
a)前記モノクローナル抗体DC8E8への結合についてタウと競合する能力;
b)インビボにおいてサルコシル不溶性タウのレベルを減少させる能力;
c)インビボにおいて脳からのタウのクリアランスを促進する能力;
d)インビボにおいてADの少なくとも1つの生化学的マーカーのレベルを減少させる能力;
e)インビボにおいて神経原線維変化(NFT)の量を減少させる能力;
f)インビボにおいて少なくとも1つの神経行動学的パラメータを改善する能力;
g)被験体におけるADの経過を有利に改変する能力;
h)脳、脳脊髄液またはその両方におけるタウのレベルを減少させる能力;
i)タウへの結合についてモノクローナルDC8E8と競合することができる抗体の作製において免疫原として働く能力
を測定するアッセイから選択される少なくとも1つのアッセイにおいて活性である、項目56〜59の1項に記載の単離されたペプチド。
(項目61)
項目56〜60の1項に記載の単離されたペプチドおよびある部分を含む化合物。
(項目62)
前記部分が、前記ペプチドのN末端であるか、C末端であるか、または該ペプチドの内部のアミノ酸に連結されており、該部分は、システイン残基、ホスホ基、キーホールリンペットヘモシアニン、破傷風トキソイドまたは他の病原菌に由来するトキソイド、血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、免疫グロブリン分子またはそのフラグメント、チログロブリン、オボグロブリン、ユニバーサルT細胞エピトープ、サイトカイン、ケモカイン、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−10、IFN−γ、GM−CSF、MIP1α、MIP1βおよびRANTESのうちの1つもしくは複数から選択される、項目61に記載の化合物。
(項目63)
項目56〜60の1項に記載の単離されたペプチド、ならびに薬学的に許容され得るキャ
リアおよび/または希釈剤および/またはアジュバントを含む、薬学的組成物。
(項目64)
項目61〜62の1項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤および/またはアジュバントを含む、薬学的組成物。
(項目65)
1投薬あたり1ng〜10mgの投与量の前記ペプチドまたは前記化合物を提供するように適合させた、項目63および64のうちの1項に記載の薬学的組成物。
(項目66)
1投薬あたり10マイクログラムより多い投与量の前記ペプチドまたは前記化合物を提供するように適合させた、項目63および64のうちの1項に記載の薬学的組成物。
(項目67)
包装材料、および凍結乾燥された形態の項目56〜60の1項に記載のペプチドの溶液または項目61〜62の1項に記載の化合物の溶液を含む容器を備える、薬学的にまたは診断に使用するための製造品。
(項目68)
前記容器が、被験体に前記ペプチドまたは前記化合物を送達するためのデバイスまたはシステムの構成要素である、項目67に記載の製造品。
(項目69)
項目56〜60の1項に記載のペプチドまたは項目61〜62の1項に記載の化合物を備える医療用デバイスであって、ここで、該デバイスは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、体腔内、小脳内、脳室内、髄腔内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による前記抗体の接触または投与に適している、医療用デバイス。
(項目70)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーの進行を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、有効量の項目56〜60の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の少なくとも1つの化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目71)
前記方法は、運動障害を減少させることができる、運動機能を改善することができる、認知障害を減少させることができる、認知機能を改善することができる、またはそれらの組み合わせが可能である、項目70に記載の方法。
(項目72)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを回復させる方法であって、該方法は、有効量の項目56〜60の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の少なくとも1つの化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目73)
項目70〜72の1項に記載の方法であって、該方法は、項目56〜60の1項に記載のペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の化合物および/または免疫応答を増強するアジュバントをヒト患者に投与する工程を包含し、該方法は、病理学的タウに対する抗体を含む免疫応答をもたらし、それにより、該ヒト患者におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを処置する、その進行を予防する、または回復させる、方法。
(項目74)
タウへの結合についてDC8E8と競合することができる抗体を作製する方法であって、該方法は、項目56〜60の1項に記載のペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の化合物で被験体を免疫する工程を包含する、方法。
(項目75)
DC8E8を単離する方法、またはタウへの結合についてDC8E8と競合することができる抗体を単離する方法であって、該方法は、DC8E8または前記抗体を項目56〜60の1項に記載のペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目76)
被験体におけるアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの存在について被験体を診断するもしくはスクリーニングする方法、またはアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの発症についての被験体のリスクを測定するための方法であって、該方法は:
a)該被験体、または該被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の項目74に記載の少なくとも1つの抗体と接触させる工程;および
b)病理学的タウおよび該抗体を含む複合体の存在を判定する工程であって、ここで、該複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる、工程
を包含する、方法。
(項目77)
被験体におけるアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーの存在、進行、後退もしくは安定化について被験体をモニターする方法、または被験体におけるアルツハイマー病もしくは関連タウオパチーのステージを判定するための方法であって、該方法は:
a)該被験体、または該被験体の細胞、組織、器官、体液もしくは他の任意のサンプルを、有効量の項目74に記載の少なくとも1つの抗体と接触させる工程;および
b)病理学的タウおよび該抗体を含む複合体の存在を判定する工程であって、ここで、該複合体の存在は、病理学的タウの存在に関連するアルツハイマー病または関連タウオパチーの診断となる、工程
を包含する、方法。
(項目78)
前記ペプチドおよび/または化合物が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、鼻腔内に、脳室内に、髄腔内に、またはエアロゾルとして、投与される、項目76〜77の1項に記載の方法。
(項目79)
各ペプチドおよび/または化合物の前記有効量が、1投薬あたり少なくとも1μg、1投薬あたり少なくとも10μg、1投薬あたり少なくとも100μgである、項目76〜78の1項に記載の方法。
(項目80)
各ペプチドおよび/または化合物の前記有効量が、アジュバントの存在下において1投薬あたり少なくとも10μg、およびアジュバントの非存在下において1投薬あたり少なくとも少なくとも100μgである、項目79に記載の方法。
(項目81)
少なくとも1つのペプチドまたは化合物が、少なくとも6ヶ月間にわたって複数の投薬量で投与される、項目70〜73および76〜80の1項に記載の方法。
(項目82)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーの進行を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体および/または項目56〜60の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の少なくとも1つの化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目83)
前記方法は、運動障害を減少させることができる、運動機能を改善することができる、認知障害を減少させることができる、認知機能を改善することができる、またはそれらの組み合わせが可能である、項目82に記載の方法。
(項目84)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを回復させる方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体および/または項目56〜60の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の少なくとも1つの化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫試薬、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目85)
項目83〜84の1項に記載の方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体、項目56〜60の1項に記載の1つのペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の少なくとも1つの化合物および/または免疫応答を増強するアジュバントを;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせてヒト患者に投与する工程を包含し;該方法は、病理学的タウに対する抗体を含む免疫応答をもたらし、それにより、該ヒト患者におけるADに関連する症状の少なくとも1つを処置する、その進行を予防する、または回復させる、方法。
(項目86)
前記併用剤が、項目1〜25の1項に記載の抗体、項目56〜60の1項に記載のペプチドおよび/または項目61〜62の1項に記載の化合物の投与の前、該投与と同時、または該投与の後に投与される、項目83〜85の1項に記載の方法。
(項目87)
薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤;ならびに
a)項目1〜25の1項に記載の抗体;および/または
b)項目56〜60の1項に記載のペプチド;および/または
c)項目61〜62の1項に記載の化合物;
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫試薬、抗アミロイド凝集阻害剤ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目88)
単離されたペプチドであって、ここで:
a)該単離されたペプチドは、6アミノ酸残基長であるタウのフラグメントであり、
b)該単離されたペプチドは、少なくとも1つのタウ治療用エピトープを含む、
単離されたペプチド。
(項目89)
前記治療用エピトープが:
i.tau441に対して268〜273位または残基HQPGGG(配列番号223);
ii.tau441に対して299〜304位または残基HVPGGG(配列番号154)
iii.tau441に対して330〜335位または残基HKPGGG(配列番号224);および
iv.tau441に対して362〜367位または残基HVPGGG(配列番号154)
から選択される治療用エピトープを含む、項目88に記載の単離されたペプチド。
(項目90)
前記単離されたペプチドが、HQPGGG(配列番号223)、HVPGGG(配列番号154)、HKPGGG(配列番号224)およびHVPGGG(配列番号154)から選択される、項目88〜89の1項に記載の単離されたペプチド。
(項目91)
前記ペプチドが、該ペプチドの:
j)前記モノクローナル抗体DC8E8への結合についてタウと競合する能力;
k)インビボにおいてサルコシル不溶性タウのレベルを減少させる能力;
l)インビボにおいて脳からのタウのクリアランスを促進する能力;
m)インビボにおいてADの少なくとも1つの生化学的マーカーのレベルを減少させる能力;
n)インビボにおいて神経原線維変化(NFT)の量を減少させる能力;
o)インビボにおいて少なくとも1つの神経行動学的パラメータを改善する能力;
p)被験体におけるADの経過を有利に改変する能力;
q)脳、脳脊髄液またはその両方におけるタウのレベルを減少させる能力;
r)タウへの結合についてモノクローナルDC8E8と競合することができる抗体の作製において免疫原として働く能力
を測定するアッセイから選択される少なくとも1つのアッセイにおいて活性である、項目88〜90の1項に記載の単離されたペプチド。
(項目92)
項目88〜91の1項に記載の単離されたペプチドおよびある部分を含む、化合物。
(項目93)
前記部分が、前記ペプチドのN末端であるか、C末端であるか、または該ペプチドの内部のアミノ酸に連結されており、該部分は、システイン残基、ホスホ基、キーホールリンペットヘモシアニン、破傷風トキソイドまたは他の病原菌に由来するトキソイド、血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、免疫グロブリン分子またはそのフラグメント、チログロブリン、オボグロブリン、ユニバーサルT細胞エピトープ、サイトカイン、ケモカイン、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−10、IFN−γ、GM−CSF、MIP1α、MIP1βおよびRANTESのうちの1つもしくは複数から選択される、項目92に記載の化合物。
(項目94)
項目88〜91の1項に記載の単離されたペプチド、ならびに薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤および/またはアジュバントを含む、薬学的組成物。
(項目95)
項目92〜93の1項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤および/またはアジュバントを含む、薬学的組成物。
(項目96)
1投薬あたり1ng〜10mgの投与量の前記ペプチドまたは前記化合物を提供するように適合させた、項目94および95のうちの1項に記載の薬学的組成物。
(項目97)
1投薬あたり10マイクログラムより多い投与量の前記ペプチドまたは前記化合物を提供するように適合させた、項目94および95のうちの1項に記載の薬学的組成物。
(項目98)
包装材料、および凍結乾燥された形態の項目88〜91の1項に記載のペプチドの溶液または項目92〜93の1項に記載の化合物の溶液を含む容器を備える、薬学的にまたは診断に使用するための製造品。
(項目99)
前記容器が、被験体に前記ペプチドまたは前記化合物を送達するためのデバイスまたはシステムの構成要素である、項目98に記載の製造品。
(項目100)
項目88〜91の1項に記載のペプチドまたは項目92〜93の1項に記載の化合物を備える医療用デバイスであって、ここで、該デバイスは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、体腔内、小脳内、脳室内、髄腔内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液包内、胸内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による前記ペプチドおよび/または前記化合物の接触または投与に適している、医療用デバイス。
(項目101)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーの進行を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、有効量の項目88〜91の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の少なくとも1つの化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目102)
項目101に記載の方法であって、該方法は、運動障害を減少させることができる、運動機能を改善することができる、認知障害を減少させることができる、認知機能を改善することができる、またはそれらの組み合わせが可能である、方法。
(項目103)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを回復させる方法であって、該方法は、項目88〜91の1項に記載の有効量の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の少なくとも1つの化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目104)
項目101〜103の1項に記載の方法であって、該方法は、項目88〜91の1項に記載のペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の化合物および/または免疫応答を増強するアジュバントをヒト患者に投与する工程を包含し、該方法は、病理学的タウに対する抗体を含む免疫応答をもたらし、それにより、該ヒト患者におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを処置する、その進行を予防する、または回復させる、方法。
(項目105)
タウへの結合についてDC8E8と競合することができる抗体を作製する方法であって、該方法は、項目88〜91の1項に記載のペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の化合物で被験体を免疫する工程を包含する、方法。
(項目106)
DC8E8を単離する方法、またはタウへの結合についてDC8E8と競合することができる抗体を単離する方法であって、該方法は、DC8E8または該抗体を、項目88〜91の1項に記載のペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目107)
前記ペプチドおよび/または化合物が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、鼻腔内
に、脳室内に、髄腔内に、またはエアロゾルとして、投与される、項目101〜104の1項に記載の方法。
(項目108)
各ペプチドおよび/または化合物の前記有効量が、1投薬あたり少なくとも1μg、1投薬あたり少なくとも10μg、1投薬あたり少なくとも100μgである、項目101〜104および107の1項に記載の方法。
(項目109)
各ペプチドおよび/または化合物の前記有効量が、アジュバントの存在下において1投薬あたり少なくとも10μg、およびアジュバントの非存在下において1投薬あたり少なくとも少なくとも100μgである、項目108に記載の方法。
(項目110)
少なくとも1つのペプチドまたは化合物が、少なくとも6ヶ月間にわたって複数の投薬量で投与される、項目101〜104および107〜109の1項に記載の方法。
(項目111)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーの進行を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体および/または項目88〜91の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の少なくとも1つの化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目112)
前記方法は、運動障害を減少させることができる、運動機能を改善することができる、認知障害を減少させることができる、認知機能を改善することができる、またはそれらの組み合わせが可能である、項目111に記載の方法。
(項目113)
被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを回復させる方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体および/または項目88〜91の1項に記載の少なくとも1つのペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の少なくとも1つの化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫試薬、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目114)
項目111〜113の1項に記載の方法であって、該方法は、有効量の項目1〜25の1項に記載の少なくとも1つの抗体、項目88〜91の1項に記載の1つのペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の少なくとも1つの化合物および/または免疫応答を増強するアジュバントを;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせてヒト患者に投与する工程を包含し;該方法は、病理学的タウに対する抗体を含む免疫応答をもたらし、それにより、該ヒト患者におけるADに関連する症状の少なくとも1つを処置する、その進行を予防する、または回復させる、方法。
(項目115)
前記併用剤が、項目1〜25の1項に記載の抗体、項目88〜91の1項に記載のペプチドおよび/または項目92〜93の1項に記載の化合物の投与の前、該投与と同時、または該投与の後に投与される、項目111〜114の1項に記載の方法。
(項目116)
薬学的に許容され得るキャリアおよび/もしくは希釈剤;ならびに
d)項目1〜25の1項に記載の抗体;および/または
e)項目88〜91の1項に記載のペプチド;および/または
f)項目92〜93の1項に記載の化合物;
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDAレセプターアンタゴニスト、遷移金属キレート剤、成長因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、酸化防止剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、タンパク質キナーゼの阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤、抗アミロイド受動および能動免疫試薬、抗アミロイド凝集阻害剤、ならびにセクレターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの併用剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
用語「抗体」とは、遺伝的に操作されているか、天然であるか、または完全にもしくは部分的に合成的にもしくは組換え的に生成されているかに関係なく、免疫グロブリンのことを指す。抗原結合特性および本発明に係るタウに関連する特徴的な特性の少なくとも1つを維持しているすべてのその誘導体、一部およびフラグメントもまた、この用語に含められる。この用語は、免疫グロブリン結合ドメインと相同または広く相同である結合ドメインを有する任意のタンパク質も包含する。これらのタンパク質は、天然の起源に由来し得るか、または部分的にもしくは完全に合成的にもしくは組換え的に生成され得る。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体は、任意のヒトクラス:IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEを含む任意の免疫グロブリンクラスのメンバーであり得る。IgGクラスの誘導体が、本発明のいくつかの実施形態において好ましい。
2N4R(配列番号102)
1N4R(配列番号103)
2N3R(配列番号104)
0N4R(配列番号105)
1N3R(配列番号106)
0N3R(配列番号107)のうちのいずれか1つのことを指す。アルツハイマー病および他のタウオパチーに関連するリン酸化のいずれか1つを有するものは、この定義から除外される。
診断、受動免疫、薬物送達およびAD治療のための抗体
and Waterman(1981)[Ad.App.Math.2:482]のローカルホモロジーアルゴリズムを用いて、Neddleman and Wunsch(1970)[J.Mol.Biol.48:443]のローカルホモロジーアルゴリズムを用いて、Pearson and Lipman(1988)[Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444]の類似性検索法を用いて、またはこれらのアルゴリズムを使用するコンピュータソフトウェア(Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,WIにおけるGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA、または比較ソフトウェアBLAST NRもしくはBLAST Pによって)を用いて、行われ得る。
Designation PTA−11994(2011年7月29日発行)として2011年7月13日にAmerican Type Culture Collection(ATCC,10801 University Blvd,Manassas,VA,USA)に寄託されたマウスハイブリドーマ細胞系によって産生される抗体を提供する。他の好適な抗体は、当該分野で公知であるような細胞系、混合細胞系、不死化細胞または不死化細胞のクローン集団によって産生され得る。例えば、Ausubelら(Ed.),Current Protocols in Molecular Biology,(John Wiley & Sons,Inc.,New York,N.Y.(1987−2001));Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,(Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))およびSambrookら、Molecular Cloning−−A Laboratory Manual(3rd Ed.),Vol.1−3,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.,2000(ひとまとめにして「Sambrook」);Harlow and Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor,N.Y.(1989));Colliganら(Eds.),Current Protocols in Immunology,(John Wiley & Sons,Inc.,N.Y.(1994−2001));Colliganら、Current Protocols in Protein Science,(John Wiley & Sons,NY,N.Y.,(1997−2001))(各々その全体が参照により本明細書に援用される)を参照のこと。
antibody method)(「SLAM」))およびB細胞選択を含む選択方法;シクロホスファミド(cyclophosamide)処理を用いるサブトラクティブ免疫法;ならびに当該分野において日常的な他の任意の方法(米国出願公開番号2005/0142609に記載されている方法を含むがこれらに限定されない)(これらの方法は、その全体が参照により本明細書に援用される)が挙げられるが、これらに限定されない。
(a)上に記載されたような細胞を培養する工程;および
(b)その培養物から前記抗体またはその結合フラグメントもしくは免疫グロブリン鎖を単離する工程
を包含する。いくつかの実施形態において、上記単離は、抗体を含むサンプルを、本発明によって提供される、その抗体が結合するペプチドのうちの1つと接触させることを包含する。
a)本発明に係る抗体をコードする核酸、DNAまたはRNA;
b)a)において定義されたような核酸に相補的な核酸;
c)配列番号117〜122ならびに配列番号247、253、255、257〜259、122、261、262、264、265〜267および269から選択されるCDRの少なくとも1つと高度にストリンジェントな条件下においてハイブリダイズすることができる少なくとも18ヌクレオチドの核酸;および
d)少なくとも配列番号165の核酸配列の軽鎖および/もしくは配列番号170の核酸配列の重鎖、または配列番号165および/もしくは配列番号170の配列との最適なアラインメントの後に少なくとも80%、例えば、85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列、例えば、IMGTナンバリングに従うそれらからのCDRの少なくとも1つと高度にストリンジェントな条件下においてハイブリダイズすることができる少なくとも18ヌクレオチドの核酸
から選択されることを特徴とする単離された核酸にも関する。
診断、能動免疫およびAD治療のためのペプチド
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製剤
drug delivery−some emerging concepts.”J.Pharm Sci.89(8):967−78(2000)、Powellら、“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA J Pharm Sci Technol.52:238−311(1998)およびそれらの引用もまた参照のこと。
アジュバント
Delivery Reviews 32:173−186(1998)(その全体が参照により本明細書に援用される)は、単独でまたは必要に応じてミョウバン、QS21およびMPLのいずれかならびにそれらのすべての組み合わせと組み合わせて、ヒトへの投与に適している。
併用
投与方法
& Brandsma,Nucleic Acids.Res.24:2630−2622(1996)(それらの全体が参照により本明細書に援用される)を含むいくつかのウイルスベクター系が、利用可能である。
処置の対象となる被験体には、アルツハイマー病または関連タウオパチーのリスクがあるが症状を示していない個体、ならびにすでに症状を示している患者が含まれる。アルツハイマー病の場合、長生きする場合、実質的に誰もがアルツハイマー病に罹患するリスクがある。ゆえに、本処置または治療は、被験体患者のリスクのいかなる評価もなしに、一般集団に予防的にも投与され得る。本特許においてもたらされるワクチンは、アルツハイマー病の公知の遺伝的リスクを有する個体に対して特に有用であり得る。そのような個体には、この疾患に罹患した親類を有する個体および遺伝的または生化学的マーカーの存在によってリスクを判定された個体が含まれる。早期発症型の家族性アルツハイマー病のリスクの遺伝的マーカーには、APP遺伝子、プレセニリン遺伝子PS1およびPS2における変異が含まれ、遅発型アルツハイマー病に対するマーカーには、ApoE4遺伝子における変異が含まれる(最近、Bertram and Tanzi,2008によって概説された)。さらなる危険因子には、ADの家族歴、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症が含まれる。現在アルツハイマー病に罹患している個体は、特徴的な痴呆ならびに上に記載された危険因子の存在から認識され得る。さらに、ADを有する個体を識別するためのいくつかの診断テストが利用可能である。これらには、CSF中の総タウ、ホスホ−タウおよびアミロイドβ(1−42)のレベルの測定が含まれる。上昇したタウおよび/またはホスホ−タウのレベルならびに減少したアミロイドβ(1−42)のレベルは、ADの存在を示唆する。アルツハイマー病に罹患している個体は、MMSE、ADRDAまたは他の基準によっても診断され得る。
Wozniak,2008;Miklossy,2008;Andreasen,2010)。様々な慢性感染症によって促進される可能性のある有害作用を防ぐために、この群の患者は、より選択的な、抗体または治療用エピトープを含むワクチンで処置されることになる。場合によっては、能動ワクチンは、病理学的タウタンパク質上の治療用エピトープを標的化する厳密に選択的な抗体の産生を誘導するデザイナーエピトープである(例えば、実施例を参照のこと)。いくつかの実施形態において、そのワクチンは、正常/生理学的タウタンパク質と共有されるいかなるアミノ酸配列も含まない。
処置レジメン
ヒト完全長タウ(2N4R、2N3R)およびタウ欠失変異体:タウ組換えタンパク質(図1および6)をクローンτ40(Goedert,1989)から生成した(そのクローンを発現プラスミドpET−17b(Novagen)にサブクローニングし、細菌において発現させた)。各タウ欠失変異体を、DNA配列決定によって確かめた。すべてのタウ欠失変異体およびタウペプチドは、441アミノ酸長であるがゆえにタウ441とも呼ばれる(D’Souza,2005)最も長いヒトタウアイソフォーム2N4Rに従ってナンバリングされる。アイソフォーム2N3Rに由来するタウ欠失変異体およびペプチドは、第2の微小管結合リピート(2N4Rのアミノ酸275〜305)が欠失していることを示唆する「3R」によって記される。タウタンパク質の生成は、以下の工程を含んだ:a)細菌におけるタウの発現;b)イオン交換クロマトグラフィーによるタウの精製;c)ゲル濾過によるタウの精製;d)単離されたタウの濃縮および保管;ならびにe)免疫親和性精製(これは、ミクログリア取り込み実験において使用されたタウΔ(1−150;392−441)/4Rに対してのみ採用される例外であり、実施例10、図17を参照のこと)。
2200,tip TT−13(Bandelin,Germany)を使用することによって、30秒間作動30秒間休止を6回行う氷上での超音波処理によって破壊した。その溶解産物を遠心分離(21,000×g、15分間、4℃)によって浄化し、上清を0.45μmメンブランフィルターで濾過した。組換えタウタンパク質の大規模精製を、AKTA−FPLCワークステーション(Amersham Biosciences,Sweden)を使用して、6℃において行った。濾過された溶解産物を、溶解緩衝液で平衡化された5ml HiTr ap SP HPカラム(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)に3ml/分の流速で充填し、280nmにおけるベースラインが安定するまで、60mlの溶解緩衝液で徹底的に洗浄した。結合したタウタンパク質を、緩衝液B(1M NaClが補充された溶解緩衝液)のグラジエント(15ml以内で0〜30%)によって溶出した。個々の1ml画分を回収し、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって解析した。正に帯電したタウタンパク質と同時精製する核酸を除去するために、タウタンパク質を含む画分をプールし、緩衝液Bのそれほど急勾配でないグラジエント(45mlにおける0〜30%)とともに5ml HiTrap SP HPカラム(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)を使用する第2の陽イオン交換クロマトグラフィー工程によって精製した。
6週齢Balb/cマウスの皮下に、フロイント完全アジュバント(SIGMA)中の50μgの組換えタウΔ(1−150;392−441)/4R(実施例1に記載されたように調製されたもの)で初回刺激し、フロイント不完全アジュバント中の50μgの同じ抗原を用いて5週間間隔で5回追加免疫した。融合の3日前に、PBS中の50μgの同じ抗原をマウスの静脈内に注射した。免疫されたマウスの脾臓細胞を、Kontsekovaら(1988)の方法に従ってNS/0ミエローマ細胞と融合した。脾細胞(108個)を、10%ジメチルスルホキシドが補充された無血清ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中の1mlの50%ポリエチレングリコール(PEG)1550(Serva)において、2×107個のNS/0ミエローマ細胞と混合し(5:1比)、1分間融合させた。融合された細胞を、20%ウマ血清、L−グルタミン(2mM)、ヒポキサンチン(0.1mM)、アミノプテリン(0.04mM)、チミジン(0.016mM)およびゲンタマイシン(40U/ml)を含むDMEMに、96ウェルプレートにおいて2.5×105脾臓細胞/ウェルの密度で再懸濁した。それらの細胞を、37℃で10日間インキュベートし、成長中のハイブリドーマを、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって抗タウΔ(1−150;392−441)/4R特異的モノクローナル抗体の産生についてスクリーニングした。
PTA−11994として2011年7月13日にAmerican Type Culture Collectionに寄託されたマウスハイブリドーマ細胞系によって産生されるもの)を同定した。DC8E8を、下に記載されるようにさらに特徴付けた。マウスIgアイソタイピングキット(ISO−2,SIGMA)を使用するELISAによって、抗体アイソタイプはマウスIgG1であると判定された。
a)DC8E8の軽鎖可変領域および重鎖可変領域のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の決定(図3)。DC8E8の可変領域のヌクレオチド配列(図3Aおよび3D)を、DC8E8モノクローナル抗体を発現するマウスハイブリドーマ細胞系PTA−11994(ATCC)から抽出された全RNAを使用して合成されたcDNAのDNA配列決定によって決定した。全RNAを、TRIZOL(登録商標)Reagent(Invitrogen,USA)を使用して抽出した。第1鎖(first strand)cDNAの合成を、「大容量cDNA逆転写」キットを製造者のプロトコル(Applied
Biosystems,USA)に従って使用して行った。2×逆転写マスターミックス用の試薬の組成は、以下のとおりだった(20μL反応物あたりの量):2μLの10×RT緩衝液;0.8μLの25×dNTPミックス(100mM);2μlの10×RTランダムプライマー(50μM);1μLのMultiScribe(商標)逆転写酵素(50U/μL);4.2μLのヌクレアーゼ非含有H2O。逆転写のために、10μLの2×逆転写マスターミックスをRNAサンプルと混合し(2μg/10μl)、以下の条件下においてcDNAを合成した:25℃で10分、37℃で120分、85℃で5分および最後に4℃に冷却。軽鎖および重鎖の可変領域をコードする遺伝子の増幅を、Phusion(登録商標)High−Fidelity DNA Polymerase(Finnzymes,Finland)を使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって行った。順方向プライマー(8E8L−センス5’−ACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCC−3’(配列番号132)および8E8H−センス5‘−CTCCTCCAATTGCAGCAGTCTGG−3‘(配列番号133))を、DC8E8軽鎖(DIVMSQSPSS)(配列番号134)および重鎖(QVQLQQSGPE)(配列番号135)のN末端のタンパク質配列に従ってデザインした。そのN末端のタンパク質配列は、エドマン分解(軽鎖)およびMALDIインソース崩壊(重鎖)を使用して決定された。この情報を使用して、軽鎖および重鎖と最も似ているタンパク質を、それらの対応するヌクレオチド配列とともに、Genebankにおいて同定した。次いで、マウスV遺伝子(軽鎖および重鎖)の最も有望なヌクレオチド配列を、IMGT/LIGM−DBデータベース(www.imgt.org)において同定した。これらの遺伝子を、順方向プライマーのデザインのために使用した(DC8E8のN末端のタンパク質配列を使用して修正を行った)。軽鎖および重鎖に対する逆方向プライマー(カッパー−アンチセンス5’−GGAATTCGTTGAAGCTCTTGACAATGGGTG−3’(配列番号136)およびG1−アンチセンス5’−GGAATTCACATATGCAAGGCTTACAACCAC−3(配列番号137))を、それぞれカッパーおよびIgG1鎖の定常領域から得た。
重鎖可変領域(掲載順にそれぞれ配列番号138〜140):
i.CDRにおける存在および抗原との接触の確率
ii.バーニヤゾーン(Vernier zone)における存在
iii.それらがマウス生殖細胞系列において変異しているか否か
Xタイプ残基(太字):
−DC8E8と最も近いマウス生殖細胞系列との間で異なる残基、非類似アミノ酸
−CDRおよび接触抗原における残基。CDRは、下記のDC8E8配列において太字の小文字の斜体である。
Yタイプ残基(下線が引かれた太字):
−DC8E8と最も近いマウス生殖細胞系列との間で同一であるが最も近いヒト生殖細胞系列において異なり、バーニヤゾーンに位置する残基(非類似アミノ酸)
−DC8E8と最も近いマウス生殖細胞系列との間で異なる残基(類似の/保存されたアミノ酸)
配列番号147、152:Xタイプの残基だけが変異され得る
配列番号148、153:XとYの両方のタイプの残基が変異され得る重鎖可変領域(掲載順にそれぞれ配列番号138、145、139):
ヒトタウタンパク質2N4Rの欠失変異体ならびにタウ由来ペプチド(Antagene,Inc.(Sunnyvale,CA)およびEZBiolab,(USA))を、ELISAを使用するDC8E8のエピトープマッピングのために使用した(図6、7および8)。組換えヒトタウアイソフォーム(2N4R;2N3R)およびタウ欠失変異体(図6A、6B)を、実施例1に記載したように調製した。ペプチド(図7A、7B)は、EZBiolabs(USA)によって85%より高い純度で合成された。
ore more)の中のアミノ酸配列PGGGの存在が示唆された。さらに、このアミノ酸配列は、DC8E8によって結合されるタウタンパク質上の4つすべてのエピトープに存在する(配列番号98、99、100、101を参照のこと)。DC8E8エピトープのN末端領域における残基を決定するために、アラニンスキャニング実験を、タウの第2リピートドメイン内に含まれるDC8E8エピトープ(298−KHVPGGG−304内,配列番号99)を含むタウペプチド295−DNIKHVPGGGS−305において行った。
pH6.0(Roth,#6779)中の、100μlの1.5mg/2ml o−PDA溶液(o−フェニレンジアミン,SIGMA,P1526)とともに25℃において10分間、暗所においてインキュベートした。100μlの2M H2SO4(Merck,1.00731.1000)を加えることによって反応を停止した。その反応の程度を、サンプル/プレートの490nmにおける吸光度を読むことによって追跡した(例えば、Victor Multilabel Counter(Wallac)を使用して)。
表面プラズモン共鳴(SPR)は、結合事象をリアルタイムで直接モニタリングすることによって、タンパク質結合を検出するため、およびタンパク質複合体(例えば、抗体抗原複合体)の熱力学的パラメータを測定するために使用され得る。この技術は、診断用抗体と治療用抗体の両方を特徴付けるために日常的に使用されている(例えば、Karlsson and Larsson,Affinity Measurement Using Surface Plasmon Resonance,in Methods in Molecular Biology,Vol.248:Antibody Engineering:Methods and Protocols.B.K.C.Lo編(著作権)Humana Press Inc.,Totowa,NJ,(2008)を参照のこと)。
ヒト脳組織(パラフィンブロック)を、Netherlands brain bankから入手した。そのブロックをミクロトームにおいて切断した。アルツハイマー病脳(BraakステージVI)および非痴呆コントロール(BraakステージIおよびIII)の海馬嗅内皮質のパラフィン切片(8μm)を、室温(25℃)において冷(+4℃)99%ギ酸で1分間処理した。その組織切片をブロッキング溶液(50nM Tris−HCl中の、5%BSA、0.3%Triton X−100)中でインキュベートし、次いで、ブロッキング溶液で1:2,000希釈された、精製された1次抗体DC8E8(7.8mg/ml;実施例5に記載されたように調製された)とともに一晩インキュベートした。続いて、それらの切片を、ビオチン化二次抗体(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Laboratories)とともに室温において1時間インキュベートし、次いで、アビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体と両方とも室温(25℃)において60分間反応させた(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Laboratories)。免疫反応を、ペルオキシダーゼ基質キット(Vector VIP,Vector laboratories,Ca,USA)を用いて可視化し、メチルグリーン(Vector Laboratories)で対比染色した。それらの切片をOlympus BX71顕微鏡で検鏡した。
SHR24トランスジェニックラット系統:この系統は、国際特許出願PCT WO2004/007547に記載されているタンパク質であるタウΔ(1−150;392−441)/3Rを発現する。このトランスジェニック系統の作出および特徴付けは、Filipcikら、2010に記載されている。これらのトランスジェニックラットは、皮質脳の領域において進行性の加齢依存的な神経原線維変性を発症する。神経原線維変化(NFT)は、ヒトアルツハイマー病における神経原線維変性を識別するために使用されるいくつかの重要な組織学的基準(銀親和性、コンゴーレッド複屈折およびチオフラビンS反応性を含む)を満たした。神経原線維変化は、ヒト脳における病理的タウを検出するために使用される抗体(疾患タウコンフォーメーションを認識する(Vechterovaら、2003;Kovacechら、2010)DC11を含む)、および過剰リン酸化型のタウタンパク質に特異的な抗体を用いても識別された。さらに、神経原線維変性は、ラット内在性およびトランスジェニック切断型タウ種からなるサルコシル不溶性タウタンパク質複合体の広範な形成によって特徴付けられた(Filipcikら、2010)。これらのトランスジェニックラットの最も顕著な病理組織学的特徴は、皮質における広範な神経原線維病理(神経原線維変化)である。トランスジェニックラットの生存時間の中央値は、222.5日(SD=43.56)であり、最も長い生存期間は、475日に達する(Filipcikら、2010)。
可溶性タウおよび不溶性タウ複合体を、サルコシル法(Greenberg and Davies,1990)を使用して、ヒトAD脳または疾患タウトランスジェニックラット脳(実施例7に記載されたSHR24およびSHR72系統)から単離した。タンパク質抽出のために、凍結されたヒトAD脳組織(不等皮質,Netherlands brain bankから入手したBraakステージVおよびVIのサンプル)ならびにトランスジェニックSHR24ラット(等皮質、10、12および14ヶ月齢)およびトランスジェニックSHR72ラット(脳幹、7.5ヶ月齢)由来の組織を、10体積の冷抽出緩衝液(10mM Tris pH7.4、0.8M NaCl、1mM EGTAおよび10%スクロース)中でホモジナイズした。そのホモジネートを20,000×gで20分間遠心し、50μlの上清を可溶性タウの解析のために使用した。
タウ線維化アッセイ。DC8E8が病理学的タウ−タウ相互作用に対して阻害効果を有するか否かを判定するために、インビトロタウ線維化アッセイを使用した。このアッセイは、タウタンパク質の固有の特性、すなわち、硫酸グリコサミノグリカンヘパリンなどのポリアニオンとの相互作用においてコンフォーメーション変化を起こす能力に基づく。1つのタウ分子におけるこの変化したコンフォーメーションは、別のタウ分子とそれとの病理学的な相互作用をさらにもたらし、その相互作用しているタウ分子の微小管結合領域におけるクロスβシート構造の形成を介したタウ−タウ複合体の安定化をもたらし、そして最後に、アルツハイマー病様対らせん状細線維(PHF)の形成をもたらす(Skrabanaら、2006)。ベータシートリッチ構造の形成は、チオフラビンTなどの蛍光色素によって検出され得る。
マウスBV2ミクログリア細胞を、1μM組換えタウΔ(1−150;392−441)/4R単独またはタウΔ(1−150;392−441)/4RとDC8E8との混合物/複合体とともに、種々の時間にわたって6ウェルプレートにおいて処理した。培地を回収し、細胞を最初にPBSで洗浄し、次いで、弱酸洗浄液(0.5M NaCl、0.2M酢酸,pH3)で1分間洗浄した。次いで、洗浄された細胞をTTL緩衝液(20mM Tris pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM DTT、0.5%Triton X−100、50mM NaF、1mM Na3VO4,Roche−完全プロテアーゼ阻害剤)中で溶解し、すみやかに液体窒素中で凍結した。得られた細胞抽出物を、先に記載されているように(Kosonら、2008)12%SDS−PAGEゲルおよびウエスタンブロットにおいて解析した。簡潔には、タンパク質をニトロセルロース膜(Millipore,Billerica,MA,USA)上に移動させ、ポンソーSで染色することにより、均一なタンパク質の移動を確かめ、次いで、その膜を、タウ残基347〜353を認識する、pan−タウ抗体と称される(Axon Neuroscience,Vienna,Austria)DC25ハイブリドーマ培養上清でプロービングした。抗GADPH抗体(1:1,000,Abcam)を用いたウエスタンブロッティングをタンパク質充填コントロールとして使用した。DC25 1次抗体とのインキュベーションに続いて、洗浄、およびHRPに結合体化されたポリクローナルヤギ抗マウスIgG二次抗体(1:3,000;Dako,Glostrup,Denmark)とのインキュベーションを行った。SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Pierce,U.S.A)を用いてそのブロットの像を得て、LAS3000イメージングシステム(FUJI Photo Film Co.,Japan)を使用して化学発光シグナルを検出した。
DC8E8(実施例5に記載されたように精製された)をPBSで2mg/mlの濃度に希釈し、アリコート(100μl)を37℃においてインキュベートした。様々な1ヶ月間隔で、アリコートを−20℃において凍結した。実験の期間全体にわたって−20℃で維持して保管されたDC8E8のアリコート(2mg/ml)を「コントロール」として使用した。4ヶ月後(すべてのサンプルが回収されたとき)、DC8E8活性(固相としての組換えタウΔ(1−150;392−441)/4Rに対する結合)、ゆえに37℃での保管寿命の安定性の解析を、実施例2に記載されたようにELISAによって行った。各DC8E8アリコートを、2,000倍(すなわち、2,000×または1:2,000)、4,000×、8,000×,16,000×、32,000×、64,000×,128,000×、256,000×および512,000×希釈した。DC8E8は、活性であり(タウΔ(1−150;392−441)/4Rに結合する能力によって測定されたとき)、ゆえに、「コントロール」と比べて、37℃での4ヶ月間のインキュベーションの後でさえ安定だった(図18)。
サルコシル不溶性のミスフォールドされたタウタンパク質を、サルコシル法(Greenberg and Davies,1990)を用いて、ヒトAD脳またはタウトランスジェニックラット脳(実施例7に記載された系統SHR72)から生化学的に単離した。タンパク質抽出のために、未固定の凍結ヒトAD脳(移行嗅内皮質(transentorhinal cortex),BraakステージV,Netherlands Brain Bank,Netherlandsから入手したもの)およびSHR72トランスジェニックラット(等皮質,7.5ヶ月齢動物)組織を、10体積の氷冷抽出緩衝液[10mM Tris pH7.4、0.8M NaCl、1mM EGTAおよび10%スクロース(50mM NaF、1mM Na3VO4、およびEDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤のカクテルComplete(登録商標)(Roche製)が補充されたもの]中でホモジナイズした。そのホモジネートを20,000×gで20分間遠心することにより、膜材料を除去した。サルコシル不溶性タウ画分を調製するために、上清にN−ラウロイルサルコシン(SIGMA)を1%の最終濃度になるように補充し、振盪しながら室温において1時間インキュベートした。1時間にわたる100,000×gでの遠心分離の後、得られた上清を廃棄し、ペレットを、3mlのリン酸緩衝食塩水(PBS、8.09mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4、136.89mM NaCl、2.7mM(KCl))中で1回洗浄した。次いで、オリゴマーおよびポリマーのミスフォールドされたタウ種(すなわち、疾患タウタンパク質)に濃縮された脳タンパク質画分に相当するそのペレットを、20%に設定された出力での20%デューティサイクルにおける、MS72プローブを備えたBandelin Sonopuls HD2200/UW2200(Bandelin Electronic,Germany)を使用した、氷上での2分間の超音波処理によって、1mlのPBS(50mM NaF、1mM Na3VO4、およびEDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤のカクテルComplete(登録商標)(Roche)が補充されたもの)に再懸濁した。
DC8E8またはRab50(狂犬病ウイルス(virus rabbies)を認識するネガティブコントロール抗体)を産生するハイブリドーマ細胞を、10%NHSおよび1%グルタミンを含むDMEM中で培養した。それらの細胞をBuerkerカウントチャンバーにおいて計数した。1ミリリットルあたり500,000個の細胞を含む細胞懸濁液を100×gで5分間遠沈し、ペレットを1mlのPBSに再懸濁した。その細胞懸濁液を再度、100×gで5分間遠沈し、ペレットを5μlのPBSに再懸濁した。
a)一本鎖DC8E8抗体のクローニングおよび抗体結合部位の突然変異誘発。タウタンパク質の認識に必須のmAb DC8E8のアミノ酸残基のマッピングを助けるために、完全長DC8E8 mAbの機能的な一本鎖バージョン(scDC8E8v)を調製した。これは、実施例3に記載されたように調製されたDC8E8の軽鎖および重鎖のcDNAを用いて行われた。
[配列番号141]:
1−VL−N31A[配列番号247]
2−VL−R33A[配列番号248]
3−VL−Y38A[配列番号249]
CDR2の前にあるフレームワーク領域FR2:
4−VL−Y55A[配列番号252]
CDR2[配列番号118]:
5−VL−W56A[配列番号253]
CDR3[配列番号119]:
6−VL−K95A[配列番号254]
7−VL−Q96A[配列番号255]
8−VL−S97A[配列番号256]
9−VL−F98A[配列番号257]
10−VL−Y99A[配列番号258]
11−VL−L100A[配列番号259]
12−VL−R101A[配列番号260]
[配列番号138]:
14−VH−Y32A[配列番号261]
15−VH−V33A[配列番号262]
CDR2の前にあるフレームワーク領域FR2:
16−VH−E50A[配列番号263]
CDR2[配列番号121]:
17−VH−F52A[配列番号264]
18−VH−S57A[配列番号265]
CDR3[配列番号122]:
19−VH−D99A[配列番号266]
20−VH−Y100A[配列番号267]
21−VH−Y101A[配列番号268]
22−VH−G102A[配列番号269]
DNAコンストラクトを、産生株BL21(DE3)の大腸菌細胞に形質転換した。得られたクローンを、まず、組換えscDC8E8vの産生について確かめた。形質転換後に得られた個々のコロニーを、100μg/mlのアンピシリンが補充された2mlのLB培地に接種し、絶えず撹拌しながら37℃で5時間生育した(Sambrook and Russell 2001)。各培養物の100μlアリコートを取り出し、その体積の2/3の100%グリセロールと混合し、後の使用のために−80℃で凍結保存した。イソプロピル−β−D−1−チオガラクトピラノシド(IPTG)を1mMの最終濃度まで加え、さらに3時間インキュベーションを続けることによって、組換えタンパク質の発現を誘導した。卓上遠心機における4℃、10,000×gでの1分間の遠心分離によって細胞を回収し、上清を廃棄し、細胞ペレットを1×SDS−サンプル緩衝液(Laemmli 1970)に再懸濁し、5分間煮沸した。そのサンプルを10,000×gで5分間遠心し、上清(細菌溶解産物)をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって解析した。分離されたタンパク質を、Coomassie Brilliant Blue R250(SIGMA)で染色することによって可視化した。
病理学的形態のタウへのscDC8E8vの結合特性を測定するために、scDC8E8vを発現している細菌由来のタンパク質溶解産物をTBS−T緩衝液(20mM Tris pH7.4、150mM NaCl、0.1%Tween20)に16倍希釈し、それを使用して、500、250および125ngの組換え切断型タウタンパク質(タウΔ(1−150;392−441)/4R)および組換えC末端切断型タウタンパク質(タウΔ228−441)を含むニトロセルロース膜の上にのせた(タンパク質のポンソーS染色、図23B)。結合したscDC8E8vを、抗6xhisTag(配列番号163)抗体(No.A00174;GenScript,Piscataway,NJ,USA)を用いた免疫ブロット法によって検出し、抗ウサギHRP結合体化抗体(DAKO
Cytomation,Denmark)を用いて可視化した(図23C)。LAS3000イメージングシステム(FUJI Photo Film Co.,Japan)を使用して検出されるSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Pierce,U.S.A)を用いて、そのブロットの像を得た。
組換え一本鎖抗体scDC8E8vのタウ結合特性を定量するために、病理学的な切断型タウ(タウΔ(1−150;392−441)/4R)(図24A)および正常なヒト4リピートタウアイソフォーム2N4R(図24B)に対するscDC8E8vの結合を測定するSPR(Biacore 3000,Biacore,Sweden)によって動態親和性の測定を行った。この目的を達成するために,11,000RUのウサギポリクローナル抗Hisタグ抗体(No.A00174;GenScript,Piscataway,NJ,USA)をCM5センサーチップ上に固定化した。すべての実験を、ランニング緩衝液として、0.005%のP20を含むPBS pH7.4(PBS−P)中、25℃において行った。組換えHisタグ化scDC8E8vを、60RUの固定化レベルに達するように分析用フローセルにおいて捕捉し、既知濃度の各タウタンパク質またはPBS−Pコントロールサンプルを、100μl/分の流速でセンサーチップの上に注入した。動態結合データを二重参照し、BIA評価ソフトウェア4.1(Biacore AB)によって1:1相互作用モデルに当てはめた。動態速度定数を全体的に近似させ、最大レスポンスを局所的に当てはめ、バルクレスポンスを0に設定した。
DC8E8−抗原相互作用に影響するいくつかのアミノ酸残基は、scDC8E8v結合部位の残基のアラニンスキャニング突然変異誘発によって決定された。軽鎖および重鎖における潜在的な抗原接触残基を、MacCallumら(J.Mol.Biol.1996)の成果に基づいて特定し、実施例14に記載されたようにアラニンに突然変異させた。続いて、scDC8E8vの変異体バージョンをBL21大腸菌株において発現させた(図25A,一本鎖タンパク質は星印によって示されている)。変異されたscDC8E8vの結合特性を、ウエスタンブロッティングによって解析した(図25B〜C)。図25Bは、様々な量の切断型タウΔ(1−150;392−441)/4Rタンパク質を含むニトロセルロース膜のポンソーS染色を示している。同一の膜を、様々な変異体一本鎖抗体による切断型タウの検出のために使用した(図25C)。
DC8E8軽鎖におけるカテゴリー1残基:
CDRL1[配列番号117]における31位のアスパラギン
CDRL1[配列番号117]における38位のチロシン
CDRL3[配列番号119]における97位のセリン
DC8E8重鎖におけるカテゴリー1残基:
CDRH2[配列番号121]の前にあるFRH2における50位のグルタミン酸
CDRH3[配列番号122]における101位のチロシン
DC8E8軽鎖におけるカテゴリー2残基:
CDRL2[配列番号118]の前にあるフレームワーク領域FRL2における55位のチロシン
CDRL3[配列番号119]における95位のリジン
DC8E8重鎖におけるカテゴリー2残基:
CDRH2[配列番号121]における57位のセリン
CDRH3[配列番号122]における100位のチロシン
CDRH3[配列番号122]における102位のグリシン
軽鎖におけるカテゴリー3残基:
CDRL1[配列番号117]における33位のアルギニン
CDRL2[配列番号118]における56位のトリプトファン
CDRL3[配列番号119]における96位のグルタミン
CDRL3[配列番号119]における98位のフェニルアラニン
CDRL3[配列番号119]における99位のチロシン
CDRL3[配列番号119]における100位のロイシン
CDRL3[配列番号119]における101位のアルギニン
重鎖におけるカテゴリー3残基:
CDRH1[配列番号120]における32位のチロシン
CDRH1[配列番号121]における33位のバリン
CDRH2[配列番号121]における52位のフェニルアラニン
CDRH3[配列番号122]における99位のアスパラギン酸
a.ペプチド:ヒトタウタンパク質2N4Rの合成フラグメントからなるペプチド免疫原を、Antagene,Inc.(Sunnyvale,CA)およびEZBiolab,USAが95%より高い純度で合成した。各ペプチド配列を、タウ線維化/凝集に関わるおよび/またはそれを促進すると考えられている配列の少なくとも1つを含むようにデザインした(新規標的「治療用エピトープ」)(そのエピトープは、実施例1〜11に記載されたアッセイによって、DC8E8への結合部位として上記で同定された)。図26Aを参照のこと。これらの4つの配列は、本明細書中で「治療用エピトープ」とも称される(下記を参照のこと)。これらのエピトープは、タウ線維化/PHF構築にとって重要なタウ−タウ相互作用モチーフ(凝集エピトープ)に相当する。ゆえに、これらの戦略的に重要な治療用エピトープの標的化は、ADおよび関連タウオパチーの処置を成功させ得る。さらに、いくつかのタウエピトープの標的化は、自己免疫性応答を誘発し、その疾患を潜在的に悪化させると考えられているので(Furlanら、2003;Grudenら、2004)、上記のような特異的な抗タウ治療の使用は、ランダムに選択されたタウエピトープに依存する、目標が広範な治療よりも安全であることを証明するだろう。
Filterデバイス(Millipore)を使用して、透明な上清を濃縮し、同時に緩衝液を洗浄緩衝液(20mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、0.1%Tween20)に交換した。約10mgの総タンパク質を含む濾過されたPCA脳抽出物を、固定化されたpan−タウmAb DC25(上記を参照のこと)を有するSepharoseが詰められたPoly−PrepカラムC10/10(GE Healthcare)に0.2ml/分の流速で充填した。溶出画分の吸光度(280nm)が安定になるまで、未結合のタンパク質を10〜15mlの洗浄緩衝液で洗い流した。mAb DC25に結合した胎仔タウを、0.1Mグリシン,pH2.6で溶出した。溶出された0.5ml画分を直ちに50μlの1M Tris−HCl,pH9で中和し、SDS−PAGEによってアッセイした。胎仔タウを含む画分を、Amicon Ultra
Centrifugal Filterデバイス(Millipore)を使用して濃縮し、同時にPBSに緩衝液交換した。アフィニティークロマトグラフィーによって精製された胎仔タウを、Chenら(2005)に従って、10%トリクロロ酢酸を含む4体積の氷冷アセトンを加えることによって、沈殿させた。その混合物を−20℃で2時間インキュベートし、2℃、15,000×gで20分間遠心した。上清を廃棄し、沈殿物を1mlの氷冷アセトンに再懸濁し、氷上で20分間静置し、再度、上記のとおり遠心した。得られたペレットを室温において乾燥し、沈殿前の体積と等しい体積のPBSに溶解した。
能動ワクチンを以下のアプローチによって評価した:(a)リン酸化特異的モノクローナル抗体AT270、DC209、DC217およびAT8を用いるラット脳サンプルの免疫ブロット解析を使用してリン酸化型の不溶性タウのレベルならびにpan−タウモノクローナル抗体DC25を使用して不溶性タウの総量に対するその投与の効果を評価することによって生化学的に;(b)NeuroScale評価を使用して神経行動学的に;(c)NFTの定量を含む免疫組織化学的に;および(d)誘導された抗体応答の解析によって。受動ワクチンもまた、とりわけこれらのアプローチの1つもしくは複数によって前臨床的に評価され得る。
Substrate(Pierce,U.S.A)を用いてそのブロットの像を得て、LAS3000イメージングシステム(FUJI Photo Film Co.,Japan)を使用してシグナルを検出した。シグナル強度を、AIDAソフトウェア(Advanced Image Data Analyzer,Raytest,Straubenhardt,Germany)を使用して定量した。胎仔タウ(0.6μg/レーン)を、定量解析のための内標準として使用した。
Laboratories,Burlingame,CA)を用いて免疫染色した。反応産物を、アビジン−ビオチン系および色素原としてVector VIP(Vector Laboratories)を使用して可視化した。次いで、切片をOlympus
BX51顕微鏡で検鏡した。
a.配列番号1タウ251−PDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINK−280。トランスジェニックラット(SHR72)を、Adju−phosアジュバントとともに製剤化されたタウペプチド配列番号1で免疫した。
a.タウペプチドワクチンを5回投与した後、処置ラットにおけるそのペプチドの免疫原性の解析を行った。免疫されたラット由来の血清を抗体価の測定のために使用した。アジュバントだけで免疫されたラット由来の血清をコントロールとして使用した。特異的な抗タウ抗体の力価を、実施例19に記載されたようにELISAによって測定した。各血清の段階希釈物を、予めマイクロタイターウェルプレート上にコーティングしておいたADタウΔ(1−150;392−441)/4Rおよび組換え完全長タウ2N4Rに対して試験した。アッセイされた免疫原は、特異的な抗タウ抗体の産生を誘導した。
配列番号100または101のいずれかの中に上記治療用エピトープのうちの1つを有する、ペプチド配列番号109、配列番号110(配列番号88は配列番号110+結合体化のためのさらなるN末端Cysに対応する)、配列番号111および配列番号112は、免疫されたマウスにおいて抗体の産生を誘導した。得られた抗体は、生理学的タウ2N4Rよりも病理学的タウΔ(1−150;392−441)/4Rに対して統計学的に有意に高い結合活性を示す。
エピトープ#1(KHQPGGGの中、配列番号98)と#2(KHVPGGGの中、配列番号99)と#3(HHKPGGGの中、配列番号100)と#4(THVPGGGの中、配列番号101)との間で保存されたアミノ酸残基に基づいて、2つのさらなるペプチド(11−mer)をデザインした。それらのデザインにおいて、これらのエピトープへのDC8E8の結合に寄与する5残基:配列HxPGGG(配列番号164)の中のヒスチジン、プロリンおよび3つのグリシン残基を固定して維持した。ペプチドは、EZBiolabs(USA)によって85%より高い純度で合成された。2つのデザイナー治療用エピトープは、GWSIHSPGGGSC(配列番号250)およびSVFQHLPGGGSC(配列番号251)である。
デザイナー治療用エピトープ1(GWSIHSPGGGSC,配列番号250)およびデザイナー治療用エピトープ2(SVFQHLPGGGSC,配列番号251)を、C末端Cys残基を介してKLHに結合体化し(実施例18に記載されたように)、Balb/cマウスを免疫するために使用した。各デザイナー治療用エピトープに対して3匹のマウスを使用した。免疫は、以下のとおり行った。免疫用のワクチンを、100μlのPBS中に100μgの結合体化ペプチドを含むデザイナー治療用エピトープ−KLH結合体を用いて調製し、最終投与体積の200μlにおいてフロイントアジュバントと1:1(vol/vol)で乳化した。最初の免疫を、フロイント完全アジュバントとともに製剤化されたPBS中のデザイナー治療用エピトープ−KLH結合体を使用して行った。4週間間隔での次の4回の免疫を、フロイント不完全アジュバントとともに製剤化されたPBS中のデザイナー治療用エピトープ−KLH結合体を使用して行った。コントロール免疫のために、デザイナー治療用エピトープ−結合体の代わりにPBSを使用した。最後の免疫の14日後に血清を調製した。
Bankから入手したもの)から単離し、実施例8に記載されたように免疫ブロット法によって解析した。
デザイナー治療用エピトープによる免疫療法は、処置されたラットの神経行動学的パラメータの改善を示した。トランスジェニックラットSHR72における免疫療法のために、デザイナー治療用エピトープ2(配列番号251)を選択した。Adju−phosアジュバントと組み合わされた、KLHに結合体化されたデザイナー治療用エピトープ2(配列番号251)を含むワクチン用量を、ラットの皮下に免疫した。実施例18に記載されたようにワクチンを調製した。1用量は、100μgの結合体化されたデザイナー治療用エピトープ2を含んだ。複合スコアであるNeuroscaleでの神経学的検査と組み合わされた標準的な運動試験のセットによって、複合運動障害を測定した。免疫療法の効果を測定する目的で、6.5ヶ月齢において、デザイナー治療用エピトープ2(配列番号251)を含むワクチンで処置されたトランスジェニックラットSHR72を行動試験に供した。
DC8E8の最小エピトープをさらに特徴付けるために、ヒトタウタンパク質2N4Rの微小管結合リピート領域(MTBR1、MTBR2、MTBR3、MTBR4)に由来する、種々の長さ(42−mer、19−mer、12−mer、7−mer、6−merおよび5−mer)を有するタウペプチドのパネルをデザインした(図75A、B)。ペプチドは、EZBiolabs(USA)によって95%より高い純度で合成された。すべてのペプチドを、DC8E8への結合について病理学的タウΔ(1−150;392−441)/4Rと競合する能力について競合ELISAによって解析した。ELISAプレート(Sarstedt,#821581001)を50μl/ウェルの、PBS中の5μg/mlの精製された組換えタウΔ(1−150;392−441)/4R)で、37℃において一晩コーティングした。コーティングされたプレートを、PBS/Tween20(0.05%v/v)で5回洗浄し、25℃において1時間、PBS/Tween20(0.05%v/v)でブロッキングした。各ペプチドを別々に1mMの最終濃度でPBSに溶解した。コニカルウェル底を有するポリプロピレンマイクロタイタープレート(Greiner,#651201)においてPBS/Tween20中のペプチドの段階希釈物(2.5×)を、200μM;80μM;32μM;12.8μM;5.12μM;2.048μM;0.8192μM;0.32768μMの濃度範囲内で調製した。確認用モノクローナル抗体DC8E8を、PBSにおいて0.6μg/mlの濃度に希釈し、60μlのこの希釈された抗体を、120μl/ウェルの混合物をもたらすペプチドの段階希釈となるように各ウェルに加えた。その抗体/ペプチド混合物を、230rpmに設定された回転プラットフォーム上で25℃において1時間インキュベートした。50μl/ウェルの抗体/ペプチド混合物を、ポリプロピレンプレートから、タウΔ(1−150;392−441)/4RでコーティングされPBS/Tween20でブロッキングされたELISAプレートに移し(2つ組で)、25℃において1時間インキュベートした。そのプレートをPBS/Tween20で5回洗浄し、50μl/ウェルの、PBS/Tween20で1:1000希釈されたポリクローナルヤギ抗マウス免疫グロブリン/HRP(Dako,#P0447)とともに25℃において1時間インキュベートした。洗浄した後、次にプレートを、50μl/ウェルの、1.5μl/2mlの30%H2O2(Sigma,H−0904)が補充された0.1M酢酸Na pH=6.0(Roth,#6779)中の1mg/2mlのo−PDA(o−フェニレンジアミン,Sigma,P1526)とともに暗所において25℃で20分間インキュベートした。50μl/ウェルの2M H2SO4(Merck,1.00731.1000)を加えることによって反応を停止した後、プレートを492nmにおいて読んだ(例えば、Powerwave HT,Bio−Tek)。
a)DC8E8の最小エピトープを有するペプチドは、免疫原性である:個々のタウペプチドの免疫原性の潜在能力を測定する目的で、ペプチドを、そのN末端のCys残基を介してKLHに結合体化した。
bankから入手したヒト脳組織(パラフィンブロック)において試験した。そのブロックをミクロトームにおいて切断した。アルツハイマー病脳(BraakステージV)由来の海馬−CA1区域のパラフィン切片(8μm)を、室温(25℃)において冷(+4℃)99%ギ酸で1分間処理した。その組織切片をブロッキング溶液(50nM Tris−HCl中の、5%BSA、0.3%Triton X−100)中でインキュベートし、次いで、ブロッキング溶液で1:1000希釈された血清とともに一晩インキュベートした。続いて、それらの切片を、ビオチン化二次抗体(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Laboratories)とともに室温において1時間インキュベートし、次いで、アビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体と両方とも25℃においてさらに1時間反応させた(Vectastain Elite ABC Kit,Vector Laboratories)。免疫反応を、ペルオキシダーゼ基質キット(Vector VIP,Vector laboratories,Ca,USA)を用いて可視化し、メチルグリーン(Vector Laboratories)で対比染色した。それらの切片をOlympus BX71顕微鏡で検鏡した。免疫組織化学的染色(図82A〜C、図83)は、ペプチド配列番号270、271、275、276、280、281および283による免疫によって誘導された抗体が、アルツハイマー病脳組織の海馬における病理学的タウ構造、すなわち、神経原線維変化を特異的に認識したことを示唆している。上述のペプチドをワクチン接種された動物の血清は、神経原線維病理を強くデコレートしたことから、それらの抗体が、病理学的タウタンパク質を標的化したことが確かめられた。ペプチド配列番号272および277のワクチン接種によって誘導された抗体は、脳組織において病理学的タウ構造のより弱い強度の染色を示す。より低いレベルのタウ特異的抗体応答を誘導したペプチドまたはタウ特異的抗体応答を誘導しなかったペプチド(配列番号273、274、278、279および282)は、この解析において陰性だった。アジュバントだけを投与されたマウス由来の血清を、ネガティブコントロールとして使用した。それらは、神経原線維の病理を認識しなかった(図82C)。
Dis. 2010:638379.
(2008).
177:108-114.2009).
(2002).
Claims (29)
- 配列番号108に示される配列の免疫原性ペプチド。
- 配列番号108に示される配列および追加のシステインからなるシステイン付加ペプチド。
- 配列番号218に示される配列を有する、請求項2に記載のペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドとキャリアとの結合体であって、該ペプチドが、化学的架橋によって該キャリアに連結されている、結合体。
- 前記キャリアが、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジル−チオ)プロピオネート(SPDP)またはクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)を介して前記ペプチドと結合体化されている、請求項4に記載の結合体。
- 前記キャリアがキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)である、請求項4または5のいずれか1項に記載の結合体。
- (1)請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたは請求項4〜6のいずれか1項に記載の結合体と、(2)薬学的に許容され得る賦形剤とを含む組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項8に記載の組成物。
- タンパク質、キトサンのような多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および共重合体(例えば、ラテックス官能化セファロース、アガロース、セルロースなど)、アミノ酸の重合体、アミノ酸の共重合体および脂質凝集体(例えば、油滴またはリポソーム)からなる群から選択される薬学的に許容されるキャリアをさらに含む、請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 包装材料、および溶液または凍結乾燥された形態の請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたは請求項4〜6のいずれか1項に記載の結合体を含む容器を備える、薬学的にまたは診断に使用するための製造品。
- 前記容器は、被験体に前記ペプチドまたは前記結合体を送達するためのデバイスまたはシステムの構成要素である、請求項11に記載の製造品。
- 前記デバイスが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、腔内、直腸内、鼻腔内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による前記ペプチドまたは前記結合体の接触または投与に適している、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたは請求項4〜6のいずれか1項に記載の結合体を含む医療デバイス。
- 被験体における病理学的タウに対する免疫応答を誘導するための、請求項7〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記免疫応答が、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドに対する抗体の産生を含む、請求項14に記載の組成物。
- アルツハイマー病もしくは関連タウオパチーを処置するための、請求項7〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、
(i)単離された抗体のエピトープまたはそのエピトープを模倣している1つまたは複数のエピトープを認識することができ、ここで、該単離された抗体が、以下:
a)i.CDR1に対してQSLLNSRTRKNY(配列番号117);
ii.CDR2に対してWAS(配列番号118);および
iii.CDR3に対してKQSFYLRT(配列番号119)
を含む抗体軽鎖可変領域;ならびに
b)iv.CDR1に対してGYIFTDYVIS(配列番号120);
v.CDR2に対してIFPRSGST(配列番号121);および
vi.CDR3に対してARDYYGTSFAMDY(配列番号122)
を含む抗体重鎖可変領域を含み、
(ii)病理学的タウと正常タウとを区別することができ、ならびに/あるいは
(iii)ヒトAD脳および/もしくはADのトランスジェニックラットモデルにおいて神経原線維病変を認識することができる、
請求項15に記載の組成物。 - タウ−タウ凝集が阻害されることを特徴とする、請求項16または17のいずれか1項に記載の組成物。
- 非経口、皮内、静脈内、経口、皮下、鼻腔内または筋肉内の手段によって投与されることを特徴とする、請求項14〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 皮下投与または筋肉内注射されることを特徴とする、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物に含まれるペプチドまたは結合体の量が、1ng〜10mgである、請求項14〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも6ヶ月の期間にわたって同じまたは異なる複数の投薬量で、複数間隔で投与されることを特徴とする、請求項14〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与前に、CD8+T細胞上の共刺激分子CD28のレベルが測定されることを特徴とする、請求項14〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験体におけるアルツハイマー病または関連タウオパチーに関連する症状の少なくとも1つを回復することができる、請求項14〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 運動障害を減少させることができる、運動機能を改善することができる、認知障害を減少させることができる、認知機能を改善することができる、またはそれらの組み合わせが可能である、請求項14〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- 処置の有効性が評価されることを特徴とする、請求項14〜25のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記処置の有効性が、1つもしくは複数の病理学的タウ形態のレベル;脳および/またはCSFからの病理学的タウのクリアランス;認知能力の尺度;運動機能検査;基本的な日常生活動作(ADL)検査の成績;ならびにADによって損なわれた握力、歩行運動および失行、記憶力低下、失語、失認、時間および空間の失見当識、ならびに抑うつの重症度/格付けの降格をアッセイすることにより評価される、請求項14〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとキャリアとの結合体であって、該キャリアが該ペプチドのN末端に連結される、結合体。
- 前記キャリアがキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)を含む、請求項28に記載の結合体。
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