JP6174667B2 - 病理学的タウタンパク質の免疫学的標的化方法 - Google Patents
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Description
[本発明1001]
被験体におけるアルツハイマー病または他のタウオパシーを治療または予防する方法であって、
配列番号2−75からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つ以上の免疫原性タウペプチド、または配列番号2−75および101−103からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫原性タウエピトープを認識する1つ以上の抗体を、被験体におけるアルツハイマー病または他のタウオパシーを治療または予防するために有効な条件下で、被験体に投与する段階
を包含する、方法。
[本発明1002]
アルツハイマー病もしくは他のタウオパシーを有するか、またはそのリスクがある被験体を選択する段階をさらに包含し、ここで、1つ以上の免疫原性タウペプチド、または免疫原性タウエピトープを認識する1つ以上の抗体が、選択された被験体に投与される、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記1つ以上の免疫原性タウペプチドが、1つ以上のアミノ酸残基においてリン酸化されており、かつ前記1つ以上の抗体が、リン酸化された免疫原性タウペプチドを認識する、本発明1001の方法。
[本発明1004]
免疫原性キャリアが免疫原性タウペプチドに連結されている、本発明1001の方法。
[本発明1005]
アジュバントが、前記1つ以上の免疫原性タウペプチドまたは抗体を投与する段階の前、その後、またはそれと同時に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドが、前記1つ以上の免疫原性タウペプチドを投与する段階の前、その後、またはそれと同時に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドが、配列番号81−100からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前頭側頭型認知症、第17染色体に連鎖するパーキンソニズム(FTDP−17)、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、タングル限定認知症(tangle only dementia)、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀性グレイン型認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン認知症複合体、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、ハレルフォルデン−スパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多系統萎縮症、C型ニーマン−ピック病、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパシー、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、慢性外傷性脳障害、および脳炎後パーキンソニズムからなる群より選択されるタウオパシーが、治療または予防される、
本発明1001の方法。
[本発明1009]
被験体の脳からのタウ凝集物のクリアランスを促進する方法であって、
配列番号2−75からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つ以上の免疫原性タウペプチド、または配列番号2−75および101−103からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫原性タウエピトープを認識する1つ以上の抗体を、被験体の脳からのタウ凝集物のクリアランスを促進するために有効な条件下で、被験体に投与する段階
を包含する、方法。
[本発明1010]
脳におけるタウ凝集物を有する被験体を選択する段階をさらに包含し、ここで、1つ以上の免疫原性タウペプチド、または免疫原性タウエピトープを認識する1つ以上の抗体が、選択された被験体に投与される、
本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記1つ以上の免疫原性タウペプチドが、1つ以上のアミノ酸残基においてリン酸化されており、かつ前記1つ以上の抗体が、リン酸化された免疫原性タウペプチドを認識する、本発明1009の方法。
[本発明1012]
免疫原性キャリアが免疫原性タウペプチドに連結されている、本発明1009の方法。
[本発明1013]
アジュバントが、前記1つ以上の免疫原性タウペプチドまたは抗体を投与する段階の前、その後、またはそれと同時に投与される、本発明1009の方法。
[本発明1014]
1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドが、前記1つ以上の免疫原性タウペプチドを投与する段階の前、その後、またはそれと同時に投与される、本発明1009の方法。
[本発明1015]
前記1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドが、配列番号81−100からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
凝集物が神経原線維タングルまたはそれらの病理学的タウ前駆体である、本発明1009の方法。
[本発明1017]
被験体におけるタウ病理学関連行動表現型の進行を遅延させる方法であって、
配列番号2−75からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つ以上の免疫原性タウペプチド、または配列番号2−75および101−103からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫原性タウエピトープを認識する1つ以上の抗体を、被験体におけるタウ病理学関連行動表現型の進行を遅延させるために有効な条件下で、被験体に投与する段階
を包含する、方法。
[本発明1018]
タウ病理学関連行動表現型を有する被験体を選択する段階をさらに包含し、ここで、1つ以上の免疫原性タウペプチド、または免疫原性タウエピトープを認識する1つ以上の抗体が、選択された被験体に投与される、
本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記1つ以上の免疫原性タウペプチドが、1つ以上のアミノ酸残基においてリン酸化されており、かつ前記1つ以上の抗体が、リン酸化された免疫原性タウペプチドを認識する、本発明1017の方法。
[本発明1020]
免疫原性キャリアが免疫原性タウペプチドに連結されている、本発明1017の方法。
[本発明1021]
アジュバントが、前記1つ以上の免疫原性タウペプチドまたは抗体を投与する段階の前、その後、またはそれと同時に投与される、本発明1017の方法。
[本発明1022]
1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドが、前記1つ以上の免疫原性タウペプチドを投与する段階の前、その後、またはそれと同時に投与される、本発明1017の方法。
[本発明1023]
前記1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドが、配列番号81−100からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
配列番号2−75および101−103からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたタウペプチド。
[本発明1025]
1つ以上のアミノ酸残基においてリン酸化されている、本発明1024の単離されたタウペプチド。
[本発明1026]
前記単離されたペプチドに連結された免疫原性キャリアをさらに含む、本発明1024の単離されたタウペプチド。
[本発明1027]
1つ以上の本発明1024の単離されたペプチドおよび薬学的キャリアを含む薬学的組成物。
[本発明1028]
薬学的に許容可能なアジュバントをさらに含む、本発明1027の薬学的組成物。
[本発明1029]
配列番号81−100からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する1つ以上のさらなる免疫原性タウペプチドをさらに含む、本発明1027の薬学的組成物。
[本発明1030]
本発明1024の単離されたタウペプチドについての抗原特異性を有する、抗体またはその結合部分。
[本発明1031]
単離されたペプチドがリン酸化されている、本発明1030の抗体またはその結合部分。
[本発明1032]
抗体がモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、またはその活性結合部分である、本発明1030の抗体またはその結合部分。
[本発明1033]
本発明1030の抗体、および
1つ以上の異なるアミロイド形成タンパク質またはペプチドを認識する1つ以上の抗体またはその結合部分
を含む、組み合わせ免疫治療剤。
[本発明1034]
1つ以上のアミロイド形成タンパク質またはペプチドが、ベータタンパク質前駆体、プリオンおよびプリオンタンパク質、αシヌクレイン、アミロイドβ、島アミロイドポリペプチド、アポリポプロテインAI、アポリポプロテインAII、リゾチーム、シスタチンC、ゲルソリン、心房性ナトリウム利尿因子、カルシトニン、ケラトエピセリン、ラクトフェリン、免疫グロブリン軽鎖、トランスサイレチン、Aアミロイドーシス、β2マイクログロブリン、免疫グロブリン重鎖、フィブリノーゲンアルファ鎖、プロラクチン、ケラチン、およびメディン(medin)からなる群より選択される、本発明1033の組み合わせ免疫治療剤。
[本発明1035]
被験体におけるアルツハイマー病または他のタウオパシーを診断する方法であって、
本発明1030の抗体またはその活性結合フラグメントを含む診断用試薬を使用して病理学的タウタンパク質コンフォーマーの存在を被験体において検出する段階、および
前記検出に基づいて被験体におけるアルツハイマー病または他のタウオパシーを診断する段階
を包含する、方法。
[本発明1036]
前記検出する段階が、
被験体から生物学的サンプルを入手すること;
診断用試薬が前記サンプル中の病理学的タウタンパク質コンフォーマーに結合するために有効な条件下で、前記被験体からの生物学的サンプルを、診断用試薬と接触させること;および
サンプル中の病理学的タウタンパク質コンフォーマーへの診断用試薬の結合を検出すること
を包含する、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記検出する段階が、
検出可能な標識を含有する診断用試薬を被験体に投与すること、および
インビボ画像化デバイスを使用して、被験体において標識された診断用試薬を検出すること
を包含する、本発明1035の方法。
[本発明1038]
本発明1030の単離された抗体および検出可能な標識を備える、診断キット。
ペプチド免疫原は、Keck施設(the Keck facility)(Yale University)において、p−メチル−ベンズヒドリルアミン樹脂上での固相技術によって、Biosearch SAM 2合成装置(Biosearch,Inc.,San Rafael,Ca.)を使用して合成された。これらのペプチドは、HFを用いて樹脂から切断され、次いで、エーテルおよび酢酸を用いて抽出され、その後凍結乾燥された。続いて、ペプチドは、0.78×30cmカラム上での逆相支持媒体(Delta−Bondapak)の使用を伴い、0.1% TFA中のアセトニトリルの0−66%直線状グラジエントを用いるHPLCによって精製された。
研究は、いくつかの脳領域および脊髄に神経原線維タングルを発生するトランスジェニック(Tg)JNPL3 P301Lマウスモデルにおいて実施された(Taconic,Germantown,NY)(Lewis et al.,「Neurofibrillary Tangles,Amyotrophy and Progressive Motor Disturbance in Mice Expressing Mutant(P301L)Tau Protein」,Nat Genet 25:402−405(2000)、これはその全体が参照により組み込まれる)。このモデルは、ADのために理想的ではないが、これは、タングルの発生の結果を研究するため、およびこれらの凝集物の生成を妨害し得る治療をスクリーニングするための優秀なモデルである。これらの動物の別の利点は、比較的初期の病理の発症である。ホモ接合性系統において、タウ病理に付随する行動の異常は、少なくとも3ヶ月まで初期に観察できるが、動物は、少なくとも8ヶ月齢まで比較的健常のままである。換言すれば、8ヶ月目において、動物は、治療の効果がモニターされることを可能にするために十分良好に移動し、それら自体で摂食し、そして行動学的な作業を実施できる。
Phos−タウペプチドは、Adju−Phosアジュバント(Brenntag Biosector,Denmark)と1mg/mLの濃度で混合され、この溶液は、投与の前に4℃で一晩回転され、リン酸アルミニウム粒子にペプチドが吸着することを可能にした。
マウスは研究の開始前(T0)、3回目の注射の1週間後、その後定期的に、そして屠殺の際(Tf)に採血された。ワクチンに対する抗体応答は、血漿の希釈により(他に示されない場合、1:200)、ELISAアッセイを使用して、以前に記載されたように決定され(Sigurdsson et al.,「Immunization with a Non−Toxic/Non−Fibrillar Amyloid−β Homologous Peptide Reduces Alzheimer's Disease Associated Pathology in Transgenic Mice」Am J Pathol.159:439−447(2001)and Sigurdsson et al.,「An Attenuated Immune Response is Sufficient to Enhance Cognition in an Alzheimer's Disease Mouse Model Immunized with Amyloid−beta Derivatives」J Neurosci.24:6277−6282(2004)、これらはそれらの全体が参照により組み込まれる)、ここで、免疫原はImmulon(登録商標)マイクロタイターウェル(Thermo Fischer Scientific,Waltham,MA,)にコートされた。検出のために、西洋ワサビペルオキシダーゼに連結されたヤギ抗マウスIgG(Pierce,Rockford,IL)または抗マウスIgM(Sigma,St.Louis,MO)が1:3000希釈で使用された。テトラメチルベンジジン(Pierce)が基質であった。
タウ病理の組織学的分析のために、マウスは、フェノバルビタールナトリウム(120 mg/kg,i.p.)で麻酔され、動脈を横切ってPBSで潅流され、そして以前に記載されたように脳が処理された(Sigurdsson et al.,「Immunization with a Non−Toxic/Non−Fibrillar Amyloid−β Homologous Peptide Reduces Alzheimer's Disease Associated Pathology in transgenic Mice」Am J Pathol 159:439−447(2001);Sigurdsson et al.,「An Attenuated Immune Response is Sufficient to Enhance Cognition in an Alzheimer's Disease Mouse Model Immunized with Amyloid−beta Derivatives」J Neurosci 24:6277−6282(2004);およびSigurdsson E.,「Histological Staining of Amyloid−beta in Mouse Brains」Methods Mol Biol 299:299−308(2005)これらはそれらの全体が参照により組み込まれる)。手短に述べると、右半球が、過ヨウ素酸−リジン−パラホルムアルデヒド(PLP)中で一晩浸漬固定され、一方、左半球は、タウタンパク質分析のために素早く凍結された。固定後、脳は、20% グリセロールおよび2% ジメチルスルホキシド(DMSO)を含有するリン酸緩衝液に移され、切片化するまで4℃で保存された。連続冠状脳切片(40μm)が切断され、10番目毎に、PHFタウタンパク質のC末端上の微小管結合反復の中に位置するリン酸化セリン396および404を認識するPHF1モノクローナル抗体で染色された(Otvos et al.,「Monoclonal Antibody PHF−1 Recognizes Tau Protein Phosphorylated at Serine Residues 396 and 404」J Neurosci Res 39:669−673(1994),これはその全体が参照により組み込まれる)。
タウ免疫治療がP301Lにおいて観察される加齢関連感覚運動異常を予防もしくは逆転するか否か、またはこれがhtau/PS1マウスにおいていかなる運動不全も引き起こすか否かを決定するために、免疫原性Tau 260−264[P−Ser262](配列番号3)またはTau 379−408[P−Ser396,404](配列番号82)を投与された動物が、以下に記載される種々の感覚運動試験および認知試験を使用して評価された。
脳組織は、0.1mM 2−(N−モルホリノ)エタン(ethano)スルホン酸、0.5mM MgSO4、1mM EGTA、2mM ジチオスレイトール、pH 6.8、0.75mM NaCl、2mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、完全ミニプロテアーゼ阻害剤混合物(Complete mini protease inhibitor mixture)(10mLの水中に1タブレット;Roche)、およびホスファターゼ阻害剤(20mM NaFおよび0.5mM オルトバナジウム酸ナトリウム)を含む緩衝液中で均質化された。次いで、このホモジネートは、4℃で30分間遠心分離され(20,000×g)、可溶性細胞質画分(上清1)および不溶性画分(ペレット1)を分離する。このペレットは、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を有さないが、1%(v/v)Triton X−100および0.25%(w/v)デオキシ(desoxy)コール酸ナトリウムを含んだ同じ体積の緩衝液に再懸濁され、50,000で30分間超遠心分離を行って、不溶性画分として分析された、界面活性剤で抽出された上清2を得た。上清1および2は100℃で5分間加熱され、同じ量のタンパク質が12%(w/v)ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動された。ブロットはTBS中0.1% Tween−20を有する5%ノンファットミルクでブロックされ、様々な抗体とともに一晩インキュベートされ、次いで、ペルオキシダーゼ結合体化抗マウスまたは抗ウサギIgGとともに室温で1時間インキュベートされた。続いて、結合した抗体は、ECL(Pierce)によって検出された。イムノブロットのデンシトメトリー分析は、NIH Image Jプログラムによって実施された。ある研究は、病理生理学的条件の変化および細胞外マトリックス成分との相互作用はアクチンタンパク質合成を変化し得、アクチンを内部標準として不適切にすると報告しているので、病理学的タウのレベルはアクチンレベルの代わりに全体のタウタンパク質の量と比較して正常化された。
受動免疫の実行可能性を決定するために、ホモ接合性P301Lマウスは、P301L(JNPL3)マウスモデルおよびADにおいてNFTおよび前タングルを認識するモノクローナルタウ抗体であるPHF1(Dr.Peter Daviesより恵与)を腹腔内(i.p.)注射された(Lewis et al,「Neurofibrillary Tangles,Amyotrophy and Progressive Motor Disturbance in Mice Expressing Mutant(P301L)Tau Protein」,Nat Genet 25:402−40522(2000),これはその全体が参照により組み込まれる)。このモノクローナル抗体は、タウのC末端におけるセリンアミノ酸404および396上でリン酸化されたタウを認識する(Greenberg et al.,「Hydrofluoric Acid−Treated Tau PHF Proteins Display the Same Biochemical Properties as Normal Tau」,J Biol Chem 267:564−569(1992)これはその全体が参照により組み込まれる)。従って、これは、1つの積極的な免疫アプローチの表現型のモノクローナル類似体である(Asuni et al.,「Immunotherapy Targeting Pathological Tau Conformers in a Tangle Mouse Model Reduces Brain Pathology with Associated Functional Improvements」,J Neurosci 27:9115−9129(2007),これはその全体が参照により組み込まれる)、PHF1抗体エピトープを含有するTau379−408[P−Ser396,404]である。
10匹のbalb/cマウスは、N末端に加えられたシステイン残基を介してKLHに連結されたTau386−408[P−Ser396,404](配列番号13)で免疫される。血漿の段階希釈によって検出されるように、免疫原のタウ部分に対して強力な抗体力価が生成された(図13A)。2匹のマウスが細胞融合のために選択され、最初のスクリーニングが、KLHなしの同免疫ペプチドを用いて実施された。二次スクリーニングが、同じペプチド、ならびにTau386−408[P−Ser396],Tau386−408[P−Ser404]、および非ホスホペプチドTau386−408(図13B)を用いて実施された。このスクリーニングに基づいて、クローンが最初および2回目のサブクローニングのために選択された。重要なことに、多数の強力にポジティブなクローンが同定され(>50)、そして、この領域の中でホスホ−エピトープを特異的に認識し、またはこの領域の中のリン酸化されていない部位に結合し、それによって、分子の同じ領域の中のホスホまたは非ホスホタウエピトープに結合する抗体の効力および安全性のプロフィールの比較を可能にする、安定なクローンが同定された。
Claims (45)
- 1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分を含む薬学的組成物であって、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)およびTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号42)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
(3) アミノ酸配列AEIVXKXPVVXGDXXPRHLXNVXXTGSIDMV(配列番号74)、
(4) YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)およびYKXPVVSGDTXPR(配列番号34)からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは
(5) VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)およびVVXGDXSPRHLXNVXXXGS(配列番号52)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
ここで、Xはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基;
S * はリン酸化セリン残基;
T * はリン酸化スレオニン残基;
被験体におけるアルツハイマー病または他のタウオパシーの治療または予防用薬学的組成物。 - 前記免疫原性タウペプチドが、
アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、ここでXはアスパラギン酸残基;
からなるアミノ酸配列を有する、請求項1記載の薬学的組成物。 - 以下を含む、請求項1記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)、
(4) アミノ酸配列YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)、または
(5) アミノ酸配列VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)。 - 以下を含む、請求項1記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、または
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)。 - 前記1つ以上の組換えにより産生された抗体が、正常なタウタンパク質に対して交差反応性をほとんど有さないか、全く有さない病理学的タウ型に特異的である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記治療または予防用が、前頭側頭型認知症、第17染色体に連鎖するパーキンソニズム(FTDP−17)、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、タングル限定認知症(tangle only dementia)、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀性グレイン型認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン認知症複合体、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、ハレルフォルデン−スパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多系統萎縮症、C型ニーマン−ピック病、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパシー、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維タングルを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、慢性外傷性脳障害、および脳炎後パーキンソニズムからなる群より選択されるタウオパシーの治療用である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、被験体におけるアルツハイマー病の治療用である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分を含む薬学的組成物であって、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)およびTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号42)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
(3) アミノ酸配列AEIVXKXPVVXGDXXPRHLXNVXXTGSIDMV(配列番号74)、
(4) YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)およびYKXPVVSGDTXPR(配列番号34)からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは
(5) VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)およびVVXGDXSPRHLXNVXXXGS(配列番号52)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
ここで、Xはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基;
S * はリン酸化セリン残基;
T * はリン酸化スレオニン残基;
被験体の脳からのタウ凝集物のクリアランス促進用薬学的組成物。 - 前記免疫原性タウペプチドが、
アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、ここでXはアスパラギン酸残基;
からなるアミノ酸配列を有する、請求項8記載の薬学的組成物。 - 以下を含む、請求項8記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)、
(4) アミノ酸配列YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)、または
(5) アミノ酸配列VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)。 - 以下を含む、請求項8記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、または
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)。 - 前記1つ以上の組換えにより産生された抗体が、正常なタウタンパク質に対して交差反応性をほとんど有さないか、全く有さない病理学的タウ型に特異的である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 該タウ凝集物が神経原線維タングルまたはそれらの病理学的タウ前駆体である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、被験体におけるアルツハイマー病の治療用である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分を含む薬学的組成物であって、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)およびTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号42)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
(3) アミノ酸配列AEIVXKXPVVXGDXXPRHLXNVXXTGSIDMV(配列番号74)、
(4) YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)およびYKXPVVSGDTXPR(配列番号34)からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは
(5) VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)およびVVXGDXSPRHLXNVXXXGS(配列番号52)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
ここで、Xはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基;
S * はリン酸化セリン残基;
T * はリン酸化スレオニン残基;
被験体におけるタウ病理学関連行動表現型の進行遅延用薬学的組成物。 - 前記免疫原性タウペプチドが、
アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、ここでXはアスパラギン酸残基;
からなるアミノ酸配列を有する、請求項15記載の薬学的組成物。 - 以下を含む、請求項15記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)、
(4) アミノ酸配列YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)、または
(5) アミノ酸配列VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)。 - 以下を含む、請求項15記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、または
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)。 - 前記1つ以上の組換えにより産生された抗体が、正常なタウタンパク質に対して交差反応性をほとんど有さないか、全く有さない病理学的タウ型に特異的である、請求項15〜18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、被験体におけるアルツハイマー病の治療用である、請求項15〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分を含む薬学的組成物であって、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)およびTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号42)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
(3) アミノ酸配列AEIVXKXPVVXGDXXPRHLXNVXXTGSIDMV(配列番号74)、
(4) YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)およびYKXPVVSGDTXPR(配列番号34)からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは
(5) VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)およびVVXGDXSPRHLXNVXXXGS(配列番号52)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
ここで、Xはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基;
S * はリン酸化セリン残基;
T * はリン酸化スレオニン残基;
アルツハイマー病の疑いがある患者、または、アルツハイマー病を既に罹患している患者における軽度の認知障害の治療用薬学的組成物。 - 前記免疫原性タウペプチドが、
アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、ここでXはアスパラギン酸残基;
からなるアミノ酸配列を有する、請求項21記載の薬学的組成物。 - 以下を含む、請求項21記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)、
(4) アミノ酸配列YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)、または
(5) アミノ酸配列VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)。 - 以下を含む、請求項21記載の薬学的組成物:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、または
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)。 - 前記1つ以上の組換えにより産生された抗体が、正常なタウタンパク質に対して交差反応性をほとんど有さないか、全く有さない病理学的タウ型に特異的である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、アルツハイマー病を既に罹患している被験体におけるアルツハイマー病の治療用である、請求項21〜25のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記組換えにより産生された1つ以上の抗体を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記組換えにより産生された抗体の1つ以上の活性結合部分を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記組換えにより産生された抗体もしくは前記その活性結合部分がヒト化された、または、前記抗体がヒト抗体である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 組換えにより産生された抗体、またはその活性結合部分であって、
ここで、該組換えにより産生された抗体は、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)およびTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号42)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
(3) アミノ酸配列AEIVXKXPVVXGDXXPRHLXNVXXTGSIDMV(配列番号74)、
(4) YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)およびYKXPVVSGDTXPR(配列番号34)からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは
(5) VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)およびVVXGDXSPRHLXNVXXXGS(配列番号52)からなる群より選択されるアミノ酸配列、
ここで、Xはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸残基;
S * はリン酸化セリン残基;
T * はリン酸化スレオニン残基。 - 前記免疫原性タウペプチドが、
アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、ここでXはアスパラギン酸残基;
からなるアミノ酸配列を有する、請求項30記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分。 - 以下を含む、請求項30記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)、
(4) アミノ酸配列YKS * PVVSGDTS * PR(配列番号5)、または
(5) アミノ酸配列VVS * GDT * SPRHLS * NVS * S * T * GS(配列番号23)。 - 以下を含む、請求項30記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分:
1つ以上の組換えにより産生された抗体、または、1つ以上のその活性結合部分、ここで、該組換えにより産生された抗体が、以下からなるアミノ酸配列の免疫原性タウペプチドで免疫されて誘導された抗体の活性結合部分のアミノ酸配列を含む;
(1) アミノ酸配列RENAKAKTDHGAEIVYKXPVVSGDTXPRHL(配列番号57)、または
(2) アミノ酸配列TDHGAEIVYKS * PVVSGDTS * PRHL(配列番号13)。 - 前記1つ以上の組換えにより産生された抗体が、正常なタウタンパク質に対して交差反応性をほとんど有さないか、全く有さない病理学的タウ型に特異的である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分。
- 前記組換えにより産生された抗体もしくは前記その活性結合部分がヒト化された、または、前記抗体がヒト抗体である、請求項30〜34のいずれか一項に記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分。
- 前記組換えにより産生された抗体もしくは前記その活性結合部分が、被験体におけるアルツハイマー病の治療用である、請求項30〜35のいずれか一項に記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分。
- 請求項30〜36のいずれか一項に記載の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分、および
1つ以上の異なるアミロイド形成タンパク質またはペプチドを認識する1つ以上の抗体またはその結合部分
を含む、組み合わせ免疫治療剤。 - 1つ以上のアミロイド形成タンパク質またはペプチドが、ベータタンパク質前駆体、プリオンおよびプリオンタンパク質、αシヌクレイン、アミロイドβ、島アミロイドポリペプチド、アポリポプロテインAI、アポリポプロテインAII、リゾチーム、シスタチンC、ゲルソリン、心房性ナトリウム利尿因子、カルシトニン、ケラトエピセリン、ラクトフェリン、免疫グロブリン軽鎖、トランスサイレチン、Aアミロイドーシス、β2マイクログロブリン、免疫グロブリン重鎖、フィブリノーゲンアルファ鎖、プロラクチン、ケラチン、およびメディン(medin)からなる群より選択される、請求項37に記載の組み合わせ免疫治療剤。
- 請求項30〜35のいずれか一項に記載の1つ以上の組換えにより産生された抗体またはその活性結合部分を含む、アルツハイマー病または他のタウオパシーの診断用薬学的組成物であって、ここで、該抗体もしくはその活性結合部分は検出可能なように標識されている、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記組換えにより産生された1つ以上の抗体を含む、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、前記組換えにより産生された抗体の1つ以上の活性結合部分を含む、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 請求項39〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、アルツハイマー病または他のタウオパシーの診断用キット。
- 前記薬学的組成物が、前記組換えにより産生される抗体を含む、請求項42に記載のキット。
- 前記薬学的組成物が、前記組換えにより産生される抗体の活性結合部分を含む、請求項42に記載のキット。
- 前記組換えにより産生された抗体がヒト化された、またはヒト抗体である、請求項42〜44のいずれか一項に記載のキット。
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