JP6117733B2 - 検体の監視および薬物送達のための医療デバイス - Google Patents

Description

（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、診断および薬物送達の分野に関する。より詳細には、本発明は、体液検体のレベルを監視し、状況に応じて適切な治療薬を放出することのできる医療デバイスおよび方法に関する。

（２．背景）
生体高分子の活性または薬物の濃度レベルを検出することのできる「ポイントオブケア」デバイスは、それらが患者の検査室訪問の必要性を排除し、従って時間と費用の両方を節約することができるため、需要が高い。現代のマイクロアレイ技術の最も価値ある側面の１つは、疾患を招く生体高分子の機能不全、奇形または突然変異を検出する能力である。しかしながら、そのようなアレイが摂取可能、埋め込み可能または装着可能なポイントオブケアデバイス内に組み込まれていないために、この能力は、十分に生かされていない。現代のマイクロアレイ技術は、機械の内部に挿入されることになるスライド上に安定化された固定化検体の分析によるか、または生体の外部で手作業で分析した生体高分子およびそれらの代謝産物の特性付けに限定されている。
全血は細胞、血小板、無数の蛋白質および他の高分子を含んでいるため、血液を含むアッセイは一般に、これらの成分を除去するための試料の前処理を必要とする。前処理ステップをポイントオブケアデバイス内に統合することは、デバイス自体にかかるコストを押し上げ、従って、デバイスの使用を財政的に実行不可能とする。例えば、現在市販されている一部のデバイスは、それらのアッセイに全血を使用しており、それらの中には、血液によって運ばれる検体（コレステロールがその代表である）を測定するためのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＭａｎｎｈｅｉｍのＲｅｆｌｏｔｒｏｎ（商標）システム、および電解質、一般的化学反応、血液ガスおよび血液学を含むいくつかの集中治療用アッセイを行うｉＳｔａｔ（商標）（ｉＳｔａｔ Ｉｎｃ．）がある。Ｒｅｆｌｏｔｒｏｎ（商標）は、酵素または他の反応性要素がテストストリップの表面上に固定化されるドライケミストリー技術に依存している。そのアッセイは、反応が変色を引き起こし、従って存在する検体の量を示す、熱量計による活性度アッセイである。ｉＳｔａｔ（商標）は、電気化学検出に依存して、信号を生成する。どちらの場合にも、血液試料が別個に取られ（一般に指を刺すことによって）、ついでチップ（またはｉＳｔａｔの場合はカートリッジ）上に配置され、そこで反応が生じ、外部の検出装置で分析される。これらの既存の監視システムは、それらが通常、使用者が自身に針を刺し、かつ１つの結果を得るのに多くのステップを必要とするので、不十分かつ不都合である。従って、血液などの体液を、繰り返し、自動的かつ正確に監視することのできる装着可能なデバイスに対する必要性が存在する。

ポイントオブケアデバイスは、血液、尿、大便などの全身性生体試料が疾患の存在場所におけるわずかな分子変化に関する適切な情報を提供することができない特定の状況においても有益である。そのような場合、臨床家が病気の正確な存在部位を特定することができたとしても、分析用の生体試料を採取することは、患者にとっての大きなリスク、痛みおよび出費となるだけである。さらに、ポイントオブケアデバイスは、治療すべき疾患が限局性のものである場合においても、経皮的手段または経静脈的手段のような薬剤の全身投与によって身体が全体として治療される場合には、ポイントオブケアデバイスは望ましいであろう。この場合、薬剤は治療を意図されていない身体部分に対して望ましくない影響があることが多いため、または身体の罹患部の治療は全身投与では達成不可能であるかもしれない薬剤の高集積を必要とするため、全身投与は望ましくないかもしれない。例え
ば、ある患者に全身的に投与した場合、一部の薬物（例えば、癌および他の増殖性疾患を治療するために用いられるもののような化学療法薬）は、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。従って、疾患を検出し、体内の局所部位に薬剤を投与することが望ましいことが多い。

従って、生体高分子の活性または薬物の濃度レベルを検出することができ、生体高分子の活性もしくは薬物の濃度レベルの変化に応じて体内の局所部位に特定の治療薬を投与することもできるポイントオブケアデバイスに対する要望がある。本明細書に引用するすべての論文、広報および特許は、それらの全体が、引用により組み込まれる。さらに、２００３年９月１１日に提出された特許仮出願第６０／５０１、８４７号も、引用により本明細書に組み込まれる。

（発明の概要）
本発明の一態様は、疾患マーカである生物学的検体と相互に作用することのできる生物活性因子を含むマイクロアレイと、少なくとも１つの治療薬を含み、かつ該治療薬を医療デバイスから放出することのできるリザーバと、疾患マーカである生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用の物理的パラメータデータを取得することのできるマイクロアレイ走査デバイスを含む複数のマイクロチップと、物理的パラメータデータを検体の相互作用プロファイルと比較することのできる生体測定認識デバイスと、リザーバからの治療薬の放出を制御することのできる治療薬放出デバイスと、マイクロアレイ走査デバイス、生体測定認識デバイスおよび治療薬放出デバイス間の連絡を促進することのできるインターフェースデバイスと、医療デバイスに動力を供給するためのエネルギー源とを備える医療デバイスに関する。

本発明のこの態様の一実施形態では、本デバイスは、被膜を施されており、被膜は、チャネルを有することのできる生体安定性ポリマーである。本発明のこの態様の別の実施形態では、このポリマーは、多孔質である。

別の実施形態では、体液は、圧力差を用いて分子をマイクロアレイに沿って移動させるマイクロ流体路を通じて輸送される。一実施形態では、浸透圧ポンプを用いて、本デバイスの最上部を通して流体を前進させる。別の実施形態では、パーソナルエリアネットワーク技術によって伝導される体内の自然な電流によって、流体輸送に動力が供給される。

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、マイクロアレイは、マイクロビーズを備える。別の実施形態では、生物活性因子は、核酸である。さらに別の実施形態では、生物活性因子は、ポリペプチドである。さらに別の実施形態では、生物活性因子は、免疫グロブリンである。

本発明の医療デバイスの追加の実施形態では、生物活性因子は、蛍光標識されている。別の実施形態では、生物活性因子は、ナノ結晶で蛍光標識されている。

さらに別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、核酸である。さらに別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、ポリペプチドである。別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、免疫グロブリンである。

さらにもう一つ別の実施形態では、複数のマイクロチップは、シリコンゲルマニウムを含む。

別の実施形態では、マイクロアレイ走査デバイスは、光ファイバ素子を備える。

追加の実施形態では、検体の相互作用プロファイルは、生体測定認識デバイスに格納される。代替的実施形態では、検体の相互作用プロファイルは、本医療デバイスの外部に格納される。

別の実施形態では、本医療デバイスは、複数のリザーバを有する。追加の実施形態では、インターフェースデバイスは、パーソナルエリアネットワークを備える。

追加の実施形態では、エネルギー源は、電池である。代替的実施形態では、エネルギー源は、パーソナルエリアネットワークによって提供される。

本発明の別の態様は、疾患マーカである生物学的検体と相互に作用することのできる生物活性因子を含むマイクロアレイと、少なくとも１つの治療薬を含み、かつ該少なくとも１つの治療薬を医療デバイスから放出することのできるリザーバと、疾患マーカである生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用の物理的パラメータデータを取得することのできるマイクロアレイ走査デバイスを含む複数のマイクロチップと、物理的パラメータデータを検体の相互作用プロファイルと比較することのできる生体測定認識デバイスと、リザーバからの治療薬の放出を制御することのできる治療薬放出デバイスと、マイクロアレイ走査デバイス、生体測定認識デバイスおよび治療薬放出デバイス間の連絡を促進することのできるインターフェースデバイスと、医療デバイスに動力を供給するためのエネルギー源と、医療デバイスが飲み込まれ、患者の腸管を通過し、自然に排せつされることを可能にする生体適合性を有する被膜とを備えるコーティングされた医療デバイスを患者に投与する工程を含む、患者の体内の疾患を検出および治療する方法に関する。

本方法の一実施形態では、被膜は、チャネルを有することのできる生体安定性ポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、多孔質である。

本方法のさらに別の実施形態では、マイクロアレイは、マイクロビーズを備える。別の実施形態では、生物活性因子は、核酸である。さらに別の実施形態では、生物活性因子は、ポリペプチドである。さらに別の実施形態では、生物活性因子は、免疫グロブリンである。

本発明の本方法の追加の実施形態では、生物活性因子は、蛍光標識されている。別の実施形態では、生物活性因子は、ナノ結晶で蛍光標識されている。

本方法のさらに別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、核酸である。さらに別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、ポリペプチドである。別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、免疫グロブリンである。

本方法のさらにもう一つ別の実施形態では、複数のマイクロチップは、シリコンゲルマニウムを含む。

本方法の別の実施形態では、マイクロアレイ走査デバイスは、光ファイバ素子を備える。

本方法の追加の実施形態では、検体の相互作用プロファイルは、生体測定認識デバイス内に格納される。代替的実施形態では、検体の相互作用プロファイルは、本医療デバイスの外部に格納される。

本方法の別の実施形態では、複数のリザーバを用いる。
本方法の追加の実施形態では、インターフェースデバイスは、パーソナルエリアネットワークを備える。

本方法の追加の実施形態では、エネルギー源は、電池である。代替的実施形態では、エネルギー源は、パーソナルエリアネットワークによって提供される。

本方法の追加の実施形態では、連絡は、外部のコンピュータによって監視される。別の実施形態では、外部コンピュータは、治療薬の放出を指示する。

本発明の別の態様は、体液の試料を採取することのできる少なくとも１本のマイクロニードルと、試料が貫流して該少なくとも１本のマイクロニードルと流体連絡する第１のマイクロチャネルと、第１のマイクロチャネルと流体連絡し、緩衝剤が貫流し、生物活性因子を有するマイクロアレイと、生物活性因子と体液中の検体との間の相互作用を検出するためのマイクロアレイ走査デバイスとを含む第２のマイクロチャネルと、前記マイクロアレイ走査デバイスと生体測定認識デバイスとの間の連絡を促進することのできるインターフェースデバイスとを備える、体液中の検体を検出することができる医療デバイスに関する。

一実施形態では、体液は、血液である。別の実施形態では、少なくとも１本のマイクロニードルは、複数のマイクロニードルである。さらに別の実施形態では、マイクロニードルは、直径が約１０ミクロンと約２００ミクロンの間にある。さらに別の実施形態では、マイクロニードルは、約１００マイクロリットルの血液を採取することができる。別の実施形態では、第１のマイクロチャネルは直径が約１００マイクロメートルである。追加の実施形態では、第２のマイクロチャネルは、直径が約１００マイクロメートルである。

またさらに別の実施形態では、第１のマイクロチャネルを貫流する体液中の検体は、第２のマイクロチャネル内に拡散し、生物活性因子と相互に作用する。別の実施形態では、第１のマイクロチャネルを貫流する体液中の検体は、第２のマイクロチャネル内に拡散し、標識検体を、生物活性因子に結合している位置から競合的に転移させる。さらに別の実施形態では、標識検体は、所定量で提供される。別の実施形態では、標識検体は、蛍光成分で標識されている。さらに別の実施形態では、マイクロアレイは、体液中の検体を特異的に結合する抗体の被覆を有する第２のマイクロチャネルの一部分である。さらに別の実施形態では、マイクロアレイ走査デバイスは、全内部反射蛍光（ｔｏｔａｌ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ； ＴＩＲＦ）分光計を備える。

本発明のこの態様の別の実施形態では、生体測定認識デバイスは、本デバイスの外部に配置され、連絡は、無線伝送によって行われる。別の実施形態では、検体は、インスリンであり、生物活性因子は、インスリンに対して特異的な抗体である。さらにもう一つ別の実施形態では、検体は、グルコースであり、生物活性因子は、グルコースに対して特異的な抗体である。さらに別の実施形態では、本デバイスは、パッチとして皮膚上に装着される。

本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、検体は、疾患を示す。

本発明のこの態様の別の実施形態では、本医療デバイスは、内部に治療薬を有するリザーバと、生体測定認識デバイスからの指示に応じたリザーバからの治療薬放出を制御することのできる治療薬放出デバイスとをさらに備える。別の実施形態では、検体は、グルコースであり、治療薬は、インスリンである。さらに別の実施形態では、検体と治療薬は同
一である。

本発明のこの態様の別の実施形態では、本医療デバイスは、少なくとも１本のマイクロニードルと、第１のマイクロチャネルと、第２のチャネルとを備える少なくとも１つの使い捨てアッセイデバイスを有し、かつ、マイクロアレイ走査デバイスとインターフェースデバイスとを備える非使い捨てアッセイ読み取りデバイスを有する。さらに別の実施形態では、アッセイデバイスとアッセイ読み取りデバイスとは、互いに光連絡している。またさらにもう一つ別の実施形態では、単一のアッセイ読み取りデバイス内にはめ込まれた複数の使い捨てアッセイデバイスがある。

別の実施形態では、マイクロアレイは、第２のマイクロチャネルと流体接触する、生物活性因子で機能化された単一のガラス光ファイバからなる１つのクラッディングされていない部分を含む。代替的に、マイクロアレイは、第２のマイクロチャネルと流体接触し、生物活性因子で機能化された単一のガラス光ファイバからなる、複数のクラッディングされていない部分を含んでもよい。

本発明の付加的利点は、本発明の実施に関して企図される最良の形態の単なる例として、本発明の好ましい実施形態のみを示して説明する以下の詳細な説明から、当業者には容易に明らかとなろう。理解されることになるように、本発明は、他の実施形態および異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、種々の明白な箇所において、すべて本発明から逸脱することなく、修正することができる。本発明は、これらの特定の詳細の一部または全部がなくとも実施することができる。他の例では、周知の処理作業については、本発明を不必要に分かりにくくしないために、詳細には説明してきていない。従って、図面および説明は、本質的に、例としてみなすべきであり、限定するものとみなすべきではない。

（発明の詳細な説明）
その最も基本的な形態において、本発明は、体液中の検体を定性的かつ／または定量的に検出するためのセンサとして機能する医療デバイスに関する。そのような検体は、疾患を示す可能性を秘めているものであっても、薬物または薬物代謝産物であってもよい。さらに、本デバイスは、感覚の入力に応答して治療薬を放出することを可能とすることができる。従って、これはさらに、持続的な診断および投薬を提供することができる。本発明の装置は、埋め込み可能としても、摂取可能としても、パッチとして皮膚上に装着してもよい。

本デバイスは、生体液中の検体をサンプリングすることができる。生体液には、限定するものではないが、血液、血清、尿、胃液および消化液、涙液、唾液、便、精液、および腫瘍性の組織に由来する間質液が含まれる。

医療デバイス内に採取された体液は、マイクロアレイと接触させられ、該マイクロアレイが、体液中の生物学的検体をサンプリングする。流体は、医療デバイスから放出することができ、かつ特定の検体の有無に応じて放出される治療薬を含むことができる。医療デバイスを出入りする体液の動きは、マイクロ流体ポンプまたは浸透圧ポンプのようなポンプによって円滑化されるのが最も好ましい。別の実施形態では、分子の輸送は、流体をマイクロアレイに沿って流れさせる加圧マイクロ流体路を経由して行われる。さらに別の実施形態では、分子は、パーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）の送信機または圧電センサもしくは磁気センサによって伝導される自然な電流によって輸送される。

埋め込み可能な実施形態に関しては、本デバイスは、カテーテル内視鏡の先端に封着す
ることができ、体内における薬物濃度のリアルタイムの分析およびモデル化が可能となる。例えば、本デバイスは、例えば血管ステント、胃ステントまたは胆管ステントに関連付けることができる。別の実施形態では、本デバイスは、ステントの内側に封着される。別の実施形態では、本デバイスは、それを体内に埋め込むことを可能にするポリマーシステム内、眼の背部に配置することのできるレンズ内、ガスおよび大気汚染の外部センサ内、およびリアルタイムの監視を必要とする他の物体内に梱包される。

一実施形態では、本デバイスは、パッチの形状をしている。図２。本デバイスは、全血検体のモニタとして使用されることになる皮膚の外部に貼付される、粘着パッチであるのが好ましい。血液検体は、その濃度がパッチによって監視される薬物であるのがより好ましい。そのような薬物は、治療域が狭く、血液中のマイクロモルの濃度中に存在する。血液中の標的検体分子の濃度または同一性は、パッチ上で直接測定され、次いで当該情報を内部または外部のデータ格納システムに伝送することができるのが最も好ましい。

パッチについては、複数ではないにしても、少なくとも１本のマイクロニードルを用い、皮膚を通じて血液を採取することを想定している。図４。マイクロニードルは、ほぼ人毛の大きさで、一体化されたマイクロリザーバまたはキュベットを有するのが好ましい。マイクロニードルは、無痛で皮膚を貫通し、微量の血液試料を採取する。マイクロニードルは、約０．０１マイクロリットル〜約１マイクロリットル、好ましくは０．０５マイクロリットル〜約０．５マイクロリットル、最も好ましくは約０．１マイクロリットル〜約０．３マイクロリットルの毛細血管血液を採取し、それらをパッチ内のリザーバに送達するのがより好ましい。マイクロニードルは、シリコンを材料として製造され、直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロン、より好ましくは約５０ミクロン〜約１５０ミクロン、最も好ましくは１００ミクロンで、皮膚へのそれらの穿刺を実質的に無痛としているのが好ましい。パッチは、例えば指の先端ほど詳細に調べられていない身体部位上に配置される可能性が最も高いかもしれないので、毛細血管密度は、かなり低い可能性がある。図４に示すように、毛細血管が確実に針で実際に突き刺されるように、血液採取用には複数の針が用いられることになる。そのようなマイクロニードルは、Ｐｅｌｉｋａｎ（カリフォルニア州パロアルト所在）および／またはＫｕｍｅｔｒｉｘ（カリフォルニア州ユニオンシティー所在）によって市販されている種類のものであり、米国特許第６、５０３、２３１号も参照されたい。

一実施形態では、そのうちの一部が大きさならびに／または特異度に基づいた標的分子の分離を可能にする多孔質ゲルおよびポリマーが被覆された複数のポリマー製の針を用いる方法を想定している。ゲルには、限定するものではないが、ポリクロリメリド（ｐｏｌｙｃｈｌｏｒｉｍｅｒｉｄｅ）および多孔質ポリカーボネートエラストマーが含まれる。

一般に、本明細書に開示するマイクロニードルを作製する際に用いることのできるマイクロ加工工程には、リソグラフィ、湿式化学的除去法、乾式化学的除去法、およびフォトレジスト除去法のようなエッチング技法、シリコン熱酸化法、電気メッキならびに化学メッキ、ホウ素拡散、リン拡散、ヒ素拡散、およびアンチモン拡散のような拡散工程、イオン注入、蒸発（フィラメント、電子ビーム、フラッシュ、ならびにシャドウイングおよびステップカバレッジ）、スパッタリング、化学蒸着（ＣＶＤ）、エピタキシ（気相、液相、ならびに分子線）、電気メッキ、スクリーン印刷、およびラミネート加工のような膜蒸着が含まれる。全体としては、Ｊａｅｇｅｒ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ （Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，マサチューセッツ州レディング所在、１９８８年）、Ｒｕｎｙａｎ他、Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ
Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，マサチューセッツ州レディング所在、１９９０年）、Ｐｒｏ
ｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＩＥＥＥ Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ １９８７年−１９９８年、Ｒａｉ−Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ編集、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ ＆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ （ＳＰＩＥ
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｅｓｓ、ワシントン州ベリンガム所在、１９９７年）を参照されたい。代替的に、針は、シリコンウエハ内に成形し、次いで、従来のワイヤ切断技法を用いて、ニッケル、金、チタンまたは種々の他の生体適合性を有する金属で被覆することができる。別の実施形態では、針は、生体高分子で作製することができる。マイクロニードルは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる、Ｍｕｋｅｒｊｅｅ他、Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒｓ Ａ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ、第１１４巻、第２号−第３号、２００４年９月１日、第２６７頁−第２７５頁に記載の方法に従って、特許請求の範囲のデバイス用に作製し、使用することができる。

本デバイスは多くの測定結果を取得することができるが、マイクロニードルは、１回のみ使用されることも好ましい。針を挿抜し、使用済みの針を廃棄し、かつ新しい針を再搭載する機械的アクチュエータによって、複数回の血液採取が行われるのが好ましい。超小型ディスクドライブ（例えばＩＢＭマイクロドライブ）用に開発され、大量生産に用いられている機械技術は、同様の一連の動作を有しており、かつ要求価格が低い。マイクロアクチュエータは、半導体様のバッチ工程を用いて製造されたＭＥＭＳ（マイクロ機械加工電気機械システム）デバイスであるのが好ましい。そのようなアクチュエータには、ニッケルチタニウム合金製デバイス、空気圧式デバイス、または圧電デバイスが含まれる。最小の針は、厚さが約１ミクロン〜約１０ミクロン、好ましくは約２ミクロン〜約６ミクロン、最も好ましくは約４ミクロンであるが、高さは、約１０ミクロン〜約１００ミクロンよりも高く、好ましくは約３０ミクロン〜約６０ミクロン、最も好ましくは約４０ミクロンである。

代替的に、針は、十分な力および作動に必要な可動域を生成するに足るほどコイル状にきつく巻かれた小型バネの解放がピンによって誘発される、バネソレノイドシステムで作動される。

一実施形態では、本発明のパッチデバイスは、複数のマイクロニードル、マイクロチャネルおよびマイクロアレイ（アッセイデバイス）を有する使い捨て部品と、マイクロアレイ走査デバイスならびにマイクロアレイ上での検体の生物活性因子との相互作用の結果を好ましくは無線連絡によって、例えばブルートゥース（登録商標）（アッセイ読み取りデバイス）（図５参照）によって生体測定認識デバイスに伝送する機能を有する非使い捨て部品との２つの分離可能な部品を有する。この実施形態では、使用済みの使い捨て部品は、非使い捨て部品から除去することができ、一方で、非使い捨て部分は、引き続き被検者の身体上の所定部位にとどまる。次いで、未使用の針を備える未使用の使い捨て部品を、すでに患者の身体の所定部位に貼付されている非使い捨て部分に付けることができる。未使用の使い捨て部品は、先に使用された使い捨て部品と同一または異なる検体を定量的もしくは定性的に検出することを可能とすることができる。図７。この実施形態では、使用済み使い捨て部品のマイクロニードルが例えば血餅で詰まった時点で、未使用の使い捨て部品を付けるのが好ましい。非使い捨て部品は、１つまたはそれ以上の使い捨て部品をも含むことができる。この構成では、使い捨て部品の各々が、異なる検体を同時に検出することができる。代替的に、使い捨て部品は各々、個別の時間帯に体液、例えば血液をサンプリングするなどの方法で依然として順次作動され、同一の検体を検出する。この構成では、本デバイスは、ある時間帯にわたって使い捨て部品を１つずつ順に採用することにより、長時間にわたって検体を検出する。本デバイスは、１２個の使い捨て部品を有し、２時間毎に新しい使い捨て部品を採用することにより、２４時間にわたって検体を検出することができるのが好ましい。

嚥下可能または埋め込み可能な実施形態では、長期間にわたる（例えば、最長１週間、６ヶ月間、１年間またはそれより長期間）体液、組織およびこれらに類するものへの暴露の結果として有意な劣化を被らず、従って本デバイスが腸管全体を通過することを可能にするものを指す、「生体安定性ポリマー」を本デバイスに被覆するのが好ましい。流体は、ポリマー内の微細孔またはチャネルを通じて本医療デバイス内に注入され、そこから放出されるのが好ましい。図１。

本発明のこの態様の特定の実施形態の生体安定性被膜材料は、本医療デバイス内への体液の流入およびそれからの治療薬の放出を可能にさせるのに足る大きさの互いにつながった細孔によって特徴付けられる多孔質ポリマー材料である。多孔質ポリマー材料は、少なくとも約５ミクロン、より好ましくは少なくとも約８ミクロン、より好ましくは少なくとも約１０ミクロンの平均細孔径を特徴とするのが好ましい。多孔質構造が凍結乾燥法によって得られる実施形態に用いるのに適したポリマーには、ポリウレタン（ポリウレタン分散体を含む）などの任意の適した生体安定性ポリマー、エチレンビニールアセテートポリマー、交差結合ゼラチンなどのヒドロゲル、デキストラン、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、アクリルラテックス分散体、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、およびそれらの混合物ならびにコポリマーが含まれる。

本明細書において使用する用語「検体」は、体液および身体組織内に見出される、抗体、血清蛋白、コレステロール、核酸、薬物ならびに薬物代謝産物等を指す。別の実施形態では、検体は、生理的状態または体調を判定するための分析に望ましい生物学的状態を示す任意の生物学的検体、マーカ、遺伝子、蛋白質、代謝産物、またはホルモンまたはそれらの組み合わせである。本発明のデバイスの目的は、体液中の検体を定性的および／または定量的に「検出」することにある。そのような検出は、定期的に実施されるのが好ましい。これは、リアルタイムで実施されるのが最も好ましい。一実施形態では、検体は、ミクロモル濃度からナノモル濃度で存在し、かつ、アミノグリコシド抗生物質または抗生物質、例えばバイコマイシンなどの高い効力を有する化学療法物質であり、検体の治療域は狭いため、それらの分刻みの監視は、極めて望ましい。

体内の検体レベルの持続的監視によって、本発明のデバイスは、検査者が治療上の用法・用量を最適化し、かつ実験的薬剤用の薬物動態モデルを迅速に開発することを可能にする。現在では、濃度を介した監視により、標的リードの開発に加えて、迅速な標的削除または投薬計画の妥当性確認が可能となっているため、ターゲットバリデーション、リード最適化、および化合物最適化（治療域ならびに毒性試験）は、極めて迅速かつより正確に行うことができる。従って、第二相臨床試験および第三相臨床試験に入るか否かに関する不確定性を低減するのに役立ち、それにより薬物開発の登録にかかる時間および総経費を削減する。さらに、本発明のデバイスは、依然として感度の判断基準となっている、蛍光ベースのアッセイ法における新規化合物の薬物濃度を感知する方法を提供し、かつ、新規化合物を監視するための標的蛍光ベースの解法を新規に提供する。

本明細書において使用する用語「疾患マーカ」は、体内に存在または欠落している体液中および組織内に見られ、疾患と相関関係があることが分かっている検出可能な検体、例えば抗体、血清蛋白、コレステロール、核酸、薬物および薬物代謝産物等である。特定の生理的状態の検出を可能にする検体は、正常な健全な生理機能を示すこともできる。本明細書においては、これらを「正常な」または「健全な」生物学的検体と呼ぶ。本発明の生体測定認識デバイスは、１）マイクロアレイ上での疾患マーカである生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用および２）マイクロアレイ上での正常な生物学的検体と生物活
性因子との間の相互作用の物理的特性間の差異を認識する物理的パラメータデータに基づいて疾患マーカを検出するのが好ましい。疾患マーカである生物学的検体は、特定の生理的状態、例えば感染、炎症、自己免疫性脳脊髄炎、癌等の検出を可能にする。当業者に現在知られている疾患マーカおよび今後知られることになる疾患マーカは、本発明によって包含される。疾患マーカの存在は、疾患の存在を示し、治療薬放出が是認される。

疾患マーカである生物学的検体は、望ましくない増殖を行っている細胞内で過剰発現または過剰活性化した遺伝子もしくはそれらの産物とすることができる。例えば、本発明のデバイスは、腫瘍または生検手技後に残された腔もしくは空間のような腫瘍の疑いがある組織の内部に埋め込むことができる。本発明がそのような生物学的検体の濃度の増加またはそのような検体、例えば疾患マーカの変位した過剰活性化形を検出した場合、細胞傷害性物質などの治療薬の放出が是認される。これらの疾患マーカである生物学的検体は、癌、動脈狭窄を引き起こす新生増殖、乾癬等のような望ましくない細胞増殖を示すことができる。疾患マーカである生物学的検体は、組織内の遺伝子発現を解析し、それを既知の腫瘍−遺伝子発現型と照合するか、またはそれらを正常な表現型と比較することによって検出することができる。好ましい実施形態では、マイクロアレイは、一塩基変異多型（ＳＮＰ）、ｍＲＮＡまたは酵素などの特定の蛋白質、抗体もしくは抗原を含む特定のヌクレオチド配列の存在、欠落または過剰存在によって定義される疾患マーカである生物学的検体の存在を検出するために用いられる。

一実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、腫瘍特異的抗原である。例えば、そのような抗原、例えば腫瘍特異的抗原ＭＵＣ−１は、癌細胞の表面上に発現するかまたは癌細胞から放出される。核酸検出または蛋白質活性によるＭＵＣ−１発現の検出により、治療薬としての細胞傷害性物質の放出が誘発される。

別の例は、細胞増殖シグナルの形質導入に重要な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に関する。ＲＴＫは、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、キナーゼとして機能してサイトゾル蛋白質上のチロシンアミノ酸残基をリン酸化し、それにより細胞増殖を仲介する細胞内部分のような増殖因子に対する細胞外リガンド結合領域を有する、巨大な膜貫通蛋白質である。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子ファミリを基準として、様々な分類の受容体チロシンキナーゼが知られている。受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ−ＲファミリのようなクラスＩキナーゼには、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２−ｎｅｕ受容体、ｅｒｂＢ受容体、Ｘｍｒｋ受容体、ＤＥＲ受容体およびｌｅｔ２３受容体が含まれる。これらの受容体は、乳癌、肺の扁平上皮癌、膀胱癌、食道癌、結腸癌、直腸癌または胃癌などの消化管癌、白血病および卵巣癌、気管支癌もしくは膵臓癌などの一般的なヒト癌にしばしば存在する。受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリに対しては、ヒト腫瘍組織がさらに検査されるので、その広範囲に及ぶ罹患率が甲状腺癌および子宮癌などの他の癌において立証されることになると予測される。具体的に述べれば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの活性は、正常細胞内ではめったに検出されないが、悪性細胞内ではより頻繁に検出可能である。ＥＧＦＲは、脳腫瘍、肺扁平上皮癌、膀胱腫瘍、胃腫瘍、乳房腫瘍、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、婦人科腫瘍および甲状腺腫瘍などの多くのヒト癌に過剰発現することが最近になって明らかにされている。受容体チロシンキナーゼは、乾癬などの他の細胞増殖性疾患においても重要である。ＥＧＦＲ障害は、通常はＥＧＦＲを発現しない細胞によるＥＧＦＲ発現、望ましくない細胞増殖、および／または妥当でないＥＧＦＲレベルの存在につながるＥＧＦＲ活性の増加によって特徴付けられるものである。ＥＧＦＲは、そのリガンドＥＧＦおよびトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−ａ）によって活性化されることが知られている。Ｈｅｒ２−ｎｅｕ蛋白質も、クラスＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリのメンバである。Ｈｅｒ２−ｎｅｕ蛋白質は、構造的にＥＧＦＲに関連している。これらの受容体は、共通の分子構造を共有し、それらの細胞質領域内に２つのシステインが豊富な領域を含み、かつそれらの細胞質領域内に構造的に関連する酵素領域を含む。従っ
て、核酸検出または蛋白質活性による異常に高レベルのＲＴＫ発現または信号伝達活動の検出は、治療薬としてのＲＴＫ阻害薬もしくは細胞傷害性物質の放出の根拠とすることができる。

直接または間接的に化学療法を抑制する比較的高い遺伝子の発現は、本発明の目的に対する疾患マーカとなる。例えば、ＤＮＡ修復遺伝子ＥＲＣＣ１の高腫瘍発現は、高度に局所的でしかも低浸透性の濃度部位への遺伝子傷害性化学療法薬の放出の根拠となる。従って、全身的に支障なく持続されることにはならないであろう濃度を達成する。さらに、高腫瘍レベルの遺伝子ＤＰＤは、化学療法レジメンに基づいて５−ＦＵを抑制することが知られている。同様に、ＤＰＤの高腫瘍発現は、高度に局所的でしかも低浸透性の濃度部位への５−ＦＵ化学療法薬の放出の根拠となる。あるいは、熟練技術者は、高レベルのＤＲＣＣ１またはＤＰＤが化学療法に対する耐性を示すかもしれないこと、および遺伝子傷害性物質または５−ＦＵの使用がそれぞれ適切ではないかもしれないことも分かるであろう。そのような場合、遺伝子傷害性物質または５−ＦＵ以外の細胞傷害性治療薬を、それぞれ本デバイスから放出すべきである。

代替的に、本デバイスは、癌のような疾患を示す疾患マーカ団を検出し、治療薬のような高度に局所的な濃度の細胞傷害性物質を放出するように構成することができる。

さらに別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、炎症性腸疾患、多硬化症、小児期発症糖尿病、乾癬、関節リウマチ等の病因論において重要な役割を果たす炎症を示すことができる。そのような疾患は、局所的炎症のみに対処するのに、潜在的に有害なステロイドの規則的な大量の全身的投与が事前に必要となる。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＭＩＦ（ＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、およびＴＮＦ−βのような生物活性因子の高度の局所集中は、炎症を示す。そのような生物活性因子の異常に高い集中の検出は、疾患マーカの性質であり、治療薬としての抗炎症薬または抗体の局所放出の根拠となる。

別の実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、微生物による感染を示すことができる。従って、疾患マーカは、ウイルス蛋白または細菌蛋白質もしくは核酸あるいはそれらの断片を含むことができる。例えば、外毒素およびエンテロトキシンならびにＴＳＳＴ−１、または他の細菌性スーパー抗原、またはボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、および炭疽菌致死因子、ならびにインフルエンザウイルスの血球凝集素またはノイラミニダーゼのようなウイルス蛋白を含む細菌毒素のような生物学的検体の検出は、感染を示す疾患マーカの性質であり、治療薬としての抗微生物薬または毒素特異的抗体の局所放出の根拠となる。

本発明の別の態様は、マイクロアレイに関する。マイクロアレイは本発明のデバイスの一部分であり、検体と生物活性因子との間の相互作用を促進する。その最も基本的な実施形態では、本明細書に定義する「マイクロアレイ」は、マイクロアレイ走査デバイスが生物活性因子と検体との間の相互作用を検出することができるように、生物活性因子によって覆われるかまたはそれによって機能化された任意の表面、例えばマイクロ流体チャネルの壁を構成することができる。図８、図１０、図１１。別の実施形態では、マイクロアレイは、多くの試験、またはアッセイを並行して行うことを可能にする、ある表面上に配列された小型の検査場所の集合体である。この状況では、マイクロアレイは、体液および／または組織に直接暴露され、複数の異なるアッセイを同時に処理し、１つまたはそれ以上の生物活性因子を、１つもしくはそれ以上の生物学的検体と相互作用させる。

例えば、固定化抗体への抗原の結合を測定し定量化する蛍光ベースのアレイバイオセンサの機能は、４つの異なる免疫測定法、すなわち直接測定法、競合測定法、転移測定法、
サンドイッチ法を用いて実証されてきた。Ｓａｐｓｆｏｒｄらは、平面導波路上に固定化した２、４、６−トリニトロトルエン（ＴＮＴ）に対して特異的な抗体のパターン化アレイを用い、異なる抗原集中部位からの信号を測定した。Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．２００２年３月１日、７４（５）：１０６１−８（その全体が引用により組み込まれる）。ワンステップアッセイである直接アッセイ、競合アッセイ、転移アッセイに関しては、測定値は、リアルタイムで取得された。用量反応曲線は、４つのすべてのアッセイ法に対して計算され、溶液中に存在する抗原の量を定量化するアレイバイオセンサの機能が実証された。

本発明のこの態様の一実施形態では、マイクロアレイは、生物活性因子で機能化された１本のガラス光ファイバ上の一領域である。図１１。別の実施形態では、マイクロアレイは、各々が同一または異なる生物活性因子で機能化された複数本のガラス光ファイバを有することができる。１つの特定の実施形態では、マイクロアレイの生物活性因子は、検体に対して特異的な抗体などの蛋白質である。蛋白質生物活性因子をガラス光ファイバに付着させるのには、２つの手順を用いることができる。第１の手順は、Ｂｈａｔｉａらによって開発されたものに基づいている。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７８ ４０８−１３参照。これは、３−メルカプトプロピルトリメトキシシランで表面に機能化する工程を含む。それに続き、Ｎ−ｙ−ｍａｌｅｍｉｄｏｂｕｔｙｌｒｙｌｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｄｅエステルの架橋剤を用いて、蛋白質生物活性因子が機能化された表面に付着される。第２の手順は、２００３年発行のＢｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、１９ ８５−９３にＴｅｄｅｓｃｈｉらによって記載されたデキストランベースの方法を用いる工程を含む。この方法は、グリシジル３−（トリメトキシシリル）プロピルエーテルを用いて、クリーンガラス上の遊離ヒドロキシル基をデキストランポリマーに結合する。蛋白質生物活性因子は、その中のカルボン酸基の酸性化に続き、デキストランマトリックスに結合される。任意選択的に、標的検体を分離する立体膜をファイバに被覆してもよい。

ファイバは、マイクロニードル内に直接挿入され、選択性および特異性に基づく結合事象に対して、マイクロニードルの壁は、ポリマーゲルを被覆されているのが好ましい。

ガラス光ファイバを用いる実施形態では、体液中の標的検体との相互作用の発生と同時に蛍光が検出できるほど変化するように、光源を用いて、蛍光標識された生物活性因子および／または検体が励起される。図１１。励起用光源は、レーザモジュールとすることができる。光は、機能化領域、すなわちファイバのクラッディングが除去され、生物活性因子の被覆に対して化学的に調製された領域を含む光ファイバ内に入射することができる。図９、図１１。クラッディングの欠如により、エバネッセント波がファイバの１点から発生し、蛍光タグ付き生物活性因子、または生物活性因子に結合された、サンプリング中の体液中に競合的に転移される検体となることを意図された蛍光タグ付き検体から蛍光を誘発する。図８、図１１。放射光は、同一のファイバを通って再入射する。ファイバ内に戻る光は、光ファイバのスプリッタ、周囲の背景光を除去することのできる帯域通過フィルタ、およびフォトダイオード検出器を有することのできるマイクロアレイ走査デバイスによって検出される。説明した構成の概略を、図１１に見ることができる。

生物活性因子は、検体薬物に特異的の結合することができる抗体とするのが好ましい。あるいは、生物活性因子は、血清抗体に特異的に結合することのできる抗原である。この後者の実施形態では、本発明のデバイスは、特定の免疫学的な刺激、例えばＨＩＶ感染または結核感染に応答して生成される特定の種類の抗体の産出を検出することができる。

別の実施形態では、マイクロアレイは、１）疾患マーカである生物学的検体とマイクロアレイ上の生物活性因子との間の相互作用および２）正常な生物活性因子とマイクロアレイ上の生物活性因子との相互作用を促進する。この状況では、生物活性因子は、正常な生
物学的検体および疾患マーカである生物学的検体と識別的に相互作用する。

マイクロアレイの実施形態では、マイクロビーズアレイが用いられる。本明細書における「ミクロスフィア」または「ビーズ」もしくは「微粒子」あるいは文法上同等のものは、小さい個別的な粒子を意味する。ビーズの組成は、生物活性因子のクラスおよび合成の方法によって異なることになる。適したビーズ組成には、ペプチド合成、核酸合成、および有機成分合成に用いられるものが含まれ、限定するものではないが、プラスチック、セラミック、ガラス、ポリスチレン、メチルスチレン、アクリルポリマー、常磁性体、トリアゾル、カーボングラファイト、二酸化チタン、ラテックスまたはＳｅｐｈａｒｏｓｅのような交差結合デキストラン、セルロース、ナイロン、交差結合ミセルおよびテフロン（登録商標）は、すべて用いることができる。Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｄ．が提供している「Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
Ｇｕｉｄｅ」は、参考になる手引書であり、その全体が引用により組み込まれる。ビーズは、球状である必要はなく、不ぞろいの微粒子を用いてもよい。さらに、ビーズは多孔質とすることができ、そうすることにより、生物活性因子の付着またはタグの取り付けに利用可能な表面積を増大させる。ビーズの大きさは、ナノメートル、例えば１００ｎｍからミリメートル、例えば１ｍｍの範囲にわたり、約０．２ミクロン〜約約２００ミクロンのビーズが好ましく、約０．５ミクロン〜約５ミクロンのビーズが特に好ましいが、一部の実施形態では、より小さいかまたはより大きいビーズを用いることができる。各マイクロ球体が生物活性因子を含むのが好ましい。

本発明の別の態様は、「生物活性因子」に関する。本明細書において使用する場合、それは、任意の分子、例えば、蛋白質、オリゴペプチド、有機小分子、多糖類、ポリヌクレオチド等を表し、マイクロアレイに用いられ、検体と相互に作用するか、または体液中もしくは組織内に存在する正常な生物学的検体および疾患マーカである生物学的検体と識別的に相互作用することができる。生物活性因子は、生物学的検体との相互作用と同時に変化した生物活性因子に特有の特定の物理的パラメータをマイクロアレイ走査デバイスによって確認することができるような方法で標識することができる。

一実施形態では、生物活性因子は、蛍光標識されており、それらの蛍光は、体液中の標識検体との相互作用と同時に、検出できるほど変化する。代替的に、標識検体が体液中の検体によって競合的に転移されるように、生物活性因子は、標識検体とあらかじめ関連付けられている。いずれの場合にも、マイクロアレイの蛍光特性は、マイクロアレイ走査デバイスによって検出することができるような方法で、体液中の検体とのマイクロアレイの相互作用と同時に変化する。

検体または生物活性因子は、蛍光ナノ結晶で標識されるのが最も好ましい。ローダミンのような有機色素に比べ、ナノ結晶は、少なくとも約２０倍明るく、光退色に対して少なくとも約１００倍の安定性を有し、発光分光線幅が約三分の一の幅である。例えば、Ｂｒｕｃｈｅｚ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：２０１３−２０１６、ＣｈａｎおよびＮｉｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：２０１６−２０１８（１９９８年）、Ｂａｗｅｎｄｉ他、Ａｎｎｕを参照されたい。Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ、４１：４７７−４９６（１９９０年）、および本明細書に引用する参考文献は、それらのすべてが引用により明白に組み込まれる。明るさ、安定性および発光帯域幅の狭さのすべてが、以下にさらに説明するような比較的多数の異なる色（すなわち異なる大きさのナノ結晶）を用いる機能に寄与し、それと同時に、それらを互いに分解し、各ナノ結晶の異なった量を解明する機能を保っている。さらに、広い励起スペクトルにより、通常の光源によって多くの異なるナノ結晶を励起することが可能となる。

生物活性因子は、蛋白質、特に水素結合との構造的相互作用に必要な官能基を含むこと
ができ、一般に、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を含み、これらの化学官能基のうちの少なくとも２つを含むのが好ましい。生物活性因子は、上記の官能基のうちの１つまたはそれ以上と置換される環状炭素構造または複素環構造および／もしくは芳香族構造または多環芳香族構造を含むことが多い。生物活性因子は、ペプチド、核酸、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、それらの誘導体、構造的類似体または組み合わせを含む生体分子の中にも見出される。特に好ましいものは、核酸および蛋白質である。

本明細書において使用する「と相互に作用する」は、マイクロアレイ上での、検体と生物活性因子のイオン結合または共有結合、蛋白結合、核酸雑種形成、磁気引力もしくは疎水性引力または他の検出可能な会合および／もしくは定量化可能な会合を指す。「識別的に相互作用する」は、正常な生理機能を示す生物学的検体とは異なる方法で、疾患マーカである生物学的検体が生物活性因子と相互に作用することになるという事実を指す。

例えば、１）疾患マーカである生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用および２）正常な生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用における物理的差異は、生物学的検体との相互作用の前、相互作用時、相互作用後の生物活性因子の物理的特性を比較することによって検出可能である。生物学的検体との相互作用直後の生物活性因子における検出可能および／または定量化可能な変化は、用いられる生物活性因子の性質に依存する一連の物理的パラメータによって測定可能である。例えば、検出可能および／または定量化可能な会合は、生物学的検体との生物活性因子の結合もしくは雑種形成による蛍光強度または波長の変化によって証明することができる。

別の実施形態では、特定の腫瘍特異的蛋白質（疾患マーカである生物学的検体）に対して特異的な、マイクロアレイ（生物活性因子）上での蛍光関連抗体の結合（相互作用）は、生物活性因子の蛍光強度における検出可能な変化をもたらす。この定型的変化は、適切な生物活性因子および標的疾患を選択しながら事前に実験に基づいて決定された、特定の疾患マーカの存在を示す。非特異的結合は生物活性因子の蛍光を変えることができるが、それは、実験に基づいて決定された結果と一致する予測可能かつ定型的な方法でそうするのではなく、従って、疾患マーカである生物学的検体の存在を示すことにはならない。

本発明の１つの特徴は、「マイクロアレイ走査デバイス」に関する。検体とマイクロアレイの生物活性因子との間の相互作用の物理的パラメータデータは、マイクロアレイ走査デバイスによって「読まれ」、生体認識デバイスに伝送されて、体液中における検体の存在、欠如、または量が判定されるのが好ましい。マイクロアレイの物理的特性の変化は、検体と生物活性因子との間の相互作用と同時に検出されるのが好ましい。代替的に、この走査デバイスは、１）マイクロアレイ上での疾患マーカである生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用および２）マイクロアレイ上での正常な生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用の物理的特性間の差異を認識することができる。

本明細書において言及する「物理的パラメータデータ」は、マイクロアレイ走査デバイスによって収集されたマイクロアレイ上での検体と生物活性因子との間の相互作用に関連する情報を含む。物理的パラメータデータは、分析のために生体測定認識デバイスに伝送される。走査デバイスは、生物学的検体とマイクロアレイの生物活性因子との間の相互作用の物理的特性、例えば生体電気特性、生体磁気学特性、または生化学的特性を、その反応に関連する１つまたはそれ以上の物理的パラメータに関するデータを収集することによって測定する。そのようなパラメータは、限定するものではないが、蛍光、結合強度、結合特異性、電荷等を含むことができる。

物理的パラメータデータは、毒性および投与量の決定のために薬理ゲノム学的データお
よび薬物動態データをそのモデル内に組み込んだバイオインフォマティクスシステム内に格納されるか、または該システム内に格納された物理的パラメータデータのプロファイルと比較されるのが好ましい。これによって、現在のプロセスに何年も先立つ臨床試験用データの生成が可能となるのみならず、リアルタイムでの持続的監視による、薬物の明白な効能と実質的毒性との間における目下の不釣り合いの解消をも可能にする。継続か中止かを決定するプロセス中に臨床試験に用いるために、サーバ上に格納された情報を通じて、データベース上に格納されたデータに関する大規模な人口の比較研究を行うことができる。これにより、より多くの患者が、安全な方法でより早期に臨床試験に入ることが可能となる。別の実施形態では、ヒト組織の研究において発見されたバイオマーカは、本デバイスの目標とし、癌研究における薬物の経路および有効性の判定の精度を向上させることができる。

この特徴の一実施形態では、マイクロアレイは、生物活性因子と生物学的検体との間の相互作用に関連する物理的パラメータデータの取得を可能にするために、光ファイバ素子が特定の波長の光を放射および受信することができるように設計されている。一例では、マイクロアレイ内の生物活性因子は、所定量の蛍光標識検体で実質的に飽和されており、これにより、それらが体液中の非標識標的検体と相互に作用する際に、非標識検体は、体液内におけるその濃度と釣り合う程度まで、マイクロアレイ上の標識検体を競合的に転移させる。その結果、マイクロアレイ走査デバイスが、マイクロアレイ上における対応する蛍光の減少を検出し、伝送することになる。

別の例では、生物活性因子上の色素によって光がいったん吸収されてしまうと、異なる波長および強度の一部の光が戻り、同一のファイバまたは収集用ファイバを通じて、定量化のためにマイクロアレイ走査デバイスに伝達される。光ファイバによって伝達された光と光吸収性色素との間の相互作用は、検体と生物活性因子との間の相互作用によって証明された物理的特性の変化の定性的判定および定量的判定両方の光学的基準となる。それらの全体が引用により組み込まれる米国特許第６、４８２、５９３号および第６、５４４、７３２号を参照されたい。生体測定認識デバイスは、光受信信号データおよび蛍光受信信号データ、すなわち物理的パラメータデータを受信し、特定の治療薬を投薬する治療薬放出デバイスに指示を与えることができる。適したマイクロアレイ走査デバイスは、カリフォルニア州サンディエゴ所在のＩｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．などのいくつかの発売元から市販されている。

検体と生物活性因子との間の相互作用に由来する蛍光の差異を検出する１つの可能性は、発光分子の近傍において、検出器を用いて放射蛍光を検出する方法である。別の可能性は、放射蛍光を結合して１本のファイバ内に入射させ、遠位端において検出器で検出する方法である。蛍光を検出するファイバは、入射光を出力する同一のファイバとしても、蛍光検出専用の別個のファイバとしてもよい。後者の場合には、マイクロアレイの検出用ファイバは、クラッディングを取り除き、光結合用に処理を施さなければならない。結合してファイバ内に戻す工程は、ファイバに隣接させてレンズを用い、放射光をより正確に集光することによって、より効率的とすることができる。先に述べたように、検出器は、ＣＣＤ，ＰＭＴを含むことができ、フォトダイオードを含むのが最も好ましい。これらの検出器は、帯域通過フィルタの使用によって放射波長に対して選択的となる可能性が最も高い。この検出器は、出力ファイバの遠位端に配置することができる。

マイクロアレイ走査デバイスの一部に接続された例示的なマイクロアレイ光ガラスファイバを図１１に示す。この図は、本デバイスのマイクロチャネル内に延びてマイクロアレイの一部を構成している、機能化されたクラッディングされていないファイバを描いている。本発明のデバイスのマイクロアレイは、二股光ファイバシステムにすることのできる少なくとも１本または複数本の光ファイバを含むことができる。

この図では、光ファイバは、抗体生物活性因子で機能化され、蛍光偏光免疫測定法のそれに類似する転移アッセイとして機能するように構成されている。ファイバは全内部反射（ＴＩＲ）の原理を用いて光を伝播させるので、エバネッセント波は、露出した領域（すなわち機能化領域）においてファイバに垂直に放射される。エバネッセント波は、ファイバの表面上に存在するなんらかの分子によって吸収されることになり、蛍光プローブ（存在する場合）によって、ストークスシフトしたスペクトルが放射される。ファイバは、ファイバスプリッタと光連絡しており、該ファイバスプリッタが、機能化されたクラッディングされていないファイバ内に光が入ることを可能にし、かつ機能化されたクラッディングされていないファイバから戻る光をフォトダイオード検出器へ再ルーティングする。

使い捨て部品および非使い捨て部品を有する本発明のデバイスのパッチ除去では、使い捨て部品は、マイクロニードル、マイクロチャネルおよびマイクロアレイを有する。挿入時、使い捨て部品のマイクロアレイの光ファイバは、パッチの非使い捨て部品のマイクロアレイ走査デバイスの一部を構成する、対応するファイバスプリッタおよびフォトダイオード検出器と光連絡する。

マイクロアレイ走査デバイスの別の実施形態では、マイクロアレイの蛍光の変化は、全内部反射蛍光（ＴＩＲＦ）分光計を用いて、検体とのマイクロアレイの相互作用と同時に検出される。ＴＩＲＦの原理が、図９、図１０に概略的に描かれている。全内部反射は、高密度の媒体（ガラスなどの）中を伝播している光が図９に描く緩衝剤などのより低密度の媒体を有する境界面に接触する際に生じる光学現象である。光が小角度で境界面に接触すれば、光の一部分は、境界面を透過し（屈折し）、別の部分は、反射して高密度媒体中に戻る。特定の角度では、すべての光が反射する。この角度は臨界角として知られており、その値は媒体の屈折率に依存する。しかしながら、ビームのエネルギーの一部は緩衝剤中へ短距離伝播し（数百ナノメートルであるのが好ましい）、エバネッセント波を生成する。このエネルギーが吸収されなければ、それはガラス中に戻り、そこでそれを検出することができる。しかしながら、生物活性因子または標識検体と関連する蛍光分子がエバネッセント波内に存在すれば、それは、光子を吸収して励起することができる。このようにして、極微小な励起背景光で蛍光を得ることが可能となる。

単一のフルオロフォアからの蛍光のレベルは極めて低い（１秒当たり数百個から数千個の光子）。しかしながら、それは、２つの方法で検出されるのが好ましい。第１の方法は、結合したフルオロフォアが明るい点として現れることになる画像を生成することができる、強化されたＣＣＤカメラを用いる方法である。代替的に、ピンホールを通して光電子増倍管（ＰＭＴ）上にフルオロフォアを映し出すことが可能であり、それによって検出された光子の数を数えることができる。そのようなマイクロアレイ走査デバイスには、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｓｐｒｅｅｔａ（商標）センサに用いられているような集中光学系が用いられるのが好ましい。マイクロアレイ走査デバイスには、表面プラスモン共鳴、ＴＩＲＦに類似したエバネッセント波に基づく技法を用いられるのがより好ましい。そのようなセンサでは、光検出器アレイと共に、分極したＬＥＤ光源を用いて、反射光の位置が測定される。

本発明のこの態様の別の特徴は、生体測定認識デバイスに関し、該生体測定認識デバイスは、マイクロアレイ走査デバイスによって収集された物理的パラメータデータ、例えばフルオロフォア画像または光子総数の解析を通して、検体の存在、欠如または量を判定する。検体がマイクロアレイ上で生物活性因子と相互に作用する際に、マイクロアレイ走査デバイスが、該相互作用の物理的パラメータに関するデータを生体測定認識デバイスに伝達し、次いで、該生体測定認識デバイスが、そのデータを既知の検体の相互作用プロファイルと照合し、検体の存在、欠如および／または量を判定する。

一実施形態では、疾患マーカである生物学的検体は、定型的かつ予測可能な方法でマイクロアレイ上の生物活性因子と相互に作用し、該相互作用は、再生可能かつ予測可能な物理的パラメータデータによって証明される。既知のデータを、本明細書において「検体の相互作用プロファイル」と呼ぶ。そのようなプロファイルは、試験管内で実験に基づいて確立されることになり、生体測定認識デバイスは、疾患マーカおよび正常検体両方の検体の相互作用プロファイルを自由に入手することができる。生体測定認識デバイスは、マイクロアレイ走査デバイスから生の物理的パラメータデータを受け取り、その情報を、格納された検体の相互作用プロファイルと比較する。生体測定認識デバイスは、疾患マーカおよび正常検体両方の検体の相互作用プロファイルを自由に入手することができる。

生体測定認識デバイスは、本発明の医療デバイス内に配置されるか、または外部に配置される。マイクロアレイ走査デバイスと生体測定認識デバイスとの間の連絡は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）によって、または無線ローカルエリアネットワーク（ＷＬＡＮ）、例えばブルートゥース（登録商標）技術によって促進することができる。さらに、生体測定認識デバイスは、検体の相互作用プロファイルを格納し、検体の相互作用プロファイルの形式の入手しやすい薬物動態情報データベースを構築することもできる。

検体の存在を検出および定量化するための特に好ましい構成では、本デバイスは、図５に示すマイクロ流体チャネルを有するパッチである。本デバイスは、メインチャネルに流体が流れ込む少なくとも２つの注入口を有する。試料の血液（検体を含む）が一方の注入口に注入され、反対側の注入口には緩衝剤溶液が注入される。小径では、慣性および乱流混合が無い状態で流れ、構造体２０血液および緩衝剤は、並行する流れで流れる。マイクロチャネルは、直径が約５０μｍと約２００μｍの間にあるのが好ましく、約７５μｍと約１５０μｍの間にあるのがより好ましく、約１００μｍであるのが最も好ましい。

制御してチャネルに流体をポンプで通す工程は、膜がマイクロニードルの作動によって破れて加圧けん引力が生成され、それによって流体を通過させる毛細管現象または真空によって行われるのが好ましい。チャネルは、精密射出成形またはレーザエッチングによって製造することができる。

チャネルの大きさおよびマイクロアレイ表面の化学的性質は、測定する検体の大きさとなるように調整することができる。追加の空気圧式ポンピングシステムおよび流体バルブまたはマイクロ−ＰＣＲシステムならびに新規な化学的性質をさらに含め、感性を増強することができる
マイクロチャネルシステムは、拡散制御結合事象が、機能化されたチャネルの表面上または光学的表面積の最適化のためにチャネルの中央に通された機能化されたファイバ上で発生することを可能にする。これにより、表面内にわずか約１０００オングストローム貫入することによって、エバネッセント波に基づくセンサが全血などの流体から検体を検出することが可能となる。代替的に、流れの中央に埋め込まれたファイバの場合、拡散および分離は、ファイバの両側で測定を行うことができるさらにより簡素なシステムによって可能となる。

本発明のデバイスにおけるマイクロフルイディクス部品の製造は、ワシントン州レドモンド所在のＭｉｃｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃが提供している技術を用いて行うことができる。具体的には、薄膜プラスチック積層板技術により、レーザ切断による三次元マイクロ流体デバイスの作成が可能となる。プラスチックフィルム内に形状が切り込まれ、それに続き、適切な配向で共に層状にされ、マイクロ流体ネットワークが形成される。代替的に、チャネルは、例えばソフトリソグラフィ技法（Ｄｕｆｆｙ他、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．、１９９８年）を用いて、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）内に作ることができる。さらに
、チャネルは、シリコン内に直接エッチングすることができる。ひとたびチャネルが製造されれば、次いで、生物活性因子をガラス表面に固定化することにより、それらを本デバイスに導入することができる。緩衝剤の流れが抗体を付着させた表面と接触するように、ガラス表面をチャネルに結合し、チャネルの「キャップ」または上面を形成することができる。代替的に、ガラス表面は、ガラス光ファイバである。光ファイバは、単一モードファイバ、または好ましくは多モードファイバのいずれかとすることができる。１本またはそれ以上のファイバを、チャネルの中央に貫通させることができる。この場合、チャネルは、中央の緩衝剤流チャネルを取り囲む２つの血流チャネルに分割することができ、拡散は、両方向から生じることになる。

細胞物質および高分子とは対照的に、標的検体のような分子は、拡散によって血液／緩衝剤境界面、流体／流体境界面を通過することができる。拡散率は分子の大きさに反比例するので、小分子薬物は、血液によって運ばれる蛋白質または細胞のいずれよりもかなり速く拡散することになる。これにより、大きさによる分離が効果的に生じる。

一実施形態では、チャネルは、薬物分子のみがマイクロチャネル（緩衝剤流に隣接する）の反対壁まで拡散するように設計されている。この壁が、蛍光標識薬物分子とあらかじめ結合された所定量の抗薬物抗体を塗布することのできる本明細書に定義するマイクロアレイを構成する。均衡交換が生じ、これにより、壁へ拡散した非標識薬物によって、標識薬物分子の一部が競合的に転移される（図８、図１９）。交換率は濃度依存性であり、従って、血液中の薬物濃度を測定することができる。免疫測定法として、それに対する抗体を生成することのできる実質的にすべての検体を検出するように上記の実施形態を適合することができるのを認識することは重要である。

上記の実施形態では、生物活性因子と検出中の検体との間の相互作用は、チャネルの緩衝剤側上で発生し、蛍光測定は、全血試料を用い、ＴＩＲＦ分光計で行うことができる。従って、蛍光検出はチャネルの緩衝剤側上で行われ、該チャネルが全血試料中の蛍光成分によって見えにくくなることはない。さらに、測定はマイクロチャネル内で行われるので、必要となる試料はごく少量である。

抗グルコース抗体のマイクロアレイを有する好ましい実施形態では、グルコース濃度は、約０．０１μｌ〜約０．４μｌ、好ましくは約０．０５μｌ〜約０．３μｌ、最も好ましくは０．１μｌ〜０．２μｌの血液試料中で測定することができる。抗バンコマイシン抗体を有する別の好ましいパッチ実施形態では、バンコマイシン濃度は、約０．０１μｌ〜約０．４μｌ、好ましくは約０．０５μｌ〜約０．３μｌ、最も好ましくは０．１μｌ〜０．２μｌの血液試料中で測定することができる。さらに、これらの実施形態では、約１分よりも短い極めて迅速な測定を行うことができる。

さらにもう一つ別の実施形態では、本デバイスは、ある検体の濃度を監視し、該検体の濃度に応じて治療薬を放出する。検体は特定の薬物またはその薬物の代謝産物であり、治療薬は同一の薬物であるのが好ましい。この構成は、薬物の治療域が狭い場合に特に望ましく、血流中または体内の特定の部位において検体の特定の濃度を維持することは重要である。従って、本デバイスが血流中または体内の特定の部位における薬物またはその代謝産物の１つの濃度の低下を検出した場合、本デバイスは、特定の量の同一の薬物を放出し、全身的または局所的薬物濃度を調節し、所望のレベルに戻すことができる。例えば、インスリンまたはバンコマイシンなどの抗生物質は、標的検体および治療薬の両方とすることができる。

本発明は、疾患を示す検体、すなわち疾患マーカ検体の検出と同時に１つまたはそれ以上の治療薬の局所送達することができる医療デバイスも企図している。本発明のこの態様
の別の実施形態では、本デバイスは、いくつかの疾患マーカの検出に応じて、単一の治療薬を放出する。代替的に、本デバイスは、異なる疾患マーカの検出に適切な異なる治療薬を放出することができる。別の実施形態では、薬物が、マイクロニードルを通して放出される。別の実施形態では、治療薬は、本デバイス内の分散媒として機能する食塩水用の区画内に放出することができる。本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、リポソームが治療薬を充填され、該リポソームに、特定の細胞型を特異的に結合する抗体が被覆される。この方法により、疾患マーカの検出と同時のしかるべき細胞型への多量の薬物の送達が可能となる。

本デバイスは、治療薬を含む１つまたはそれ以上のリザーバを含むことができる。リザーバは、疾患マーカの検出と同時に生体測定認識デバイスによってそれが指示を受けるまで治療薬を保持し、制御方式で、例えば放出すべき薬剤の放出速度および放出量に関する指示を受信すると、治療薬を放出する。代替的に、単一の放出速度または投与量を本デバイス内にプログラムしてもよい。リザーバは、１つまたはそれ以上の治療薬の混合物を収容することができる。代替的に、本システムは、１つまたはそれ以上の治療薬のいくつかのリザーバを備えてもよい。複数のリザーバがあるのが好ましい。

本明細書において使用する「治療薬」は、疾患を示す特定の生物学的異常、例えば疾患マーカ検体と関連する疾患を治療するのに有益または適切な化合物を指す。本発明の治療薬は、例えば化学療法薬のような局所的に送達されるのが好ましい製薬化合物、ステロイド、ＤＮＡ、ＲＮＡ，二本鎖ＲＮＡ（ＲＮＡインターフェースによる）およびアンチセンスＲＮＡを含む治療用核酸、または免疫グロブリン、増殖因子、抗炎症薬、または酵素抑制因子等のような蛋白質を含む、疾患治療用のなんらかの治療用物質である。

本デバイスからの治療薬の放出により、効果的な薬物の局所集中を確立することは好ましいかもしれない。例えば、本デバイスの摂取可能な実施形態、埋め込み可能な実施形態では、局所濃度が同一の薬物に対して安全な全身的濃度を実質的に越える可能性があり、従って、患者の実質的な不快症状を減らし、しかも有効性を最大化する。局所的炎症の治療に適切なコルチコステロイドの局所放出は、本明細書に包含される。さらに、感染の治療用の病原体特異的抗体の局所放出も、本明細書に包含される。正確な配合および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の臨床家が選択することができる（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９７５年、Ｃｈ．１ ｐ．１のＦｉｎｇｌ他参照）。

別の実施形態では、望ましくない細胞増殖を示す生物学的検体が検出され、増殖抑制効果を有する治療薬を局所放出するのが好ましい。例えば、シロリムス（ラパマイシン）またはパクリタキセルは、新生内膜過形成時の急速な筋細胞増殖を抑制するのに極めて有効である。

望ましくない増殖を示す生物学的検体の存在に応答するための別の例では、５−ＦＵベースの化学療法は、単独、またはロイコボリンなどの他の化学療法薬と併用した、もしくはウラシル、５−エチニルウラシル、ブロモビニルウラシル、チミン、ベンジロキシベンジルウラシル（ＢＢＵ）または５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンなどのＤＰＤ阻害薬と併用した、５−ＦＵ、その誘導体の投与を含み、本医療デバイスから放出される。またさらに、５−ＦＵまたはその誘導体を有する式（Ｉ）の５’−デオキシシチジン誘導体の併用投与は、５−ＦＵまたはその誘導体とＤＰＤ阻害薬５−エチニルウラシルとの組み合わせと比較して、腫瘍組織選択的な化学療法薬の送達を向上させることが分かっている。

また、遺伝子毒性物質は、持続的ゲノム傷害を形成するものであり、望ましくない細胞
増殖の臨床管理において化学療法薬として用いるのが好ましい。遺伝子毒性によって誘発されるＤＮＡ損傷の細胞修復速度、および細胞分裂周期による細胞増殖速度は、遺伝子毒性治療の成果に影響を及ぼす。多くの癌を治療するために用いられる一般分類の遺伝子毒性化合物は、ＤＮＡアルキル化剤およびＤＮＡ挿入剤である。ソラレンは、乾癬、白斑、真菌感染症および皮膚Ｔ 細胞性リンパ腫のような皮膚疾患の光化学療法による治療に有益であることが知られている。Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２部、Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ、第６０章（第１２版、１９９１年）。そのメンバがＤＮＡをアルキル化するかまたはＤＮＡに挿入される別の一般分類の遺伝子毒性化合物には、合成によって、もしくは自然からもたらされる抗生物質が含まれる。本明細書において特に関心があるのは、限定するものではないが、以下のアムサクリンＡ、Ｃ、Ｄ（またはダクチノマイシンとして知られる）またはＦ（またはＫＳ４）、アザセリン、ブレオマイシン、カルミノマイシン（Ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ダウノルビシン）、または１４−ヒドロキシダウノマイシン（アドリアマイシンもしくはドキソルビシン）、マイトマイシンＡ、ＢまたはＣ、ミトキサントロン、プリカマイシン（ミトラマイシン）等で代表される分類の化合物を含む抗生物質である。一般的に用いられており、ＮＤＡをアルキル化するさらに別の一般分類の遺伝子毒性物質は、ハロエチルニトロソウレア、特にクロロエチルニトロソウレアを含むものである。この広い分類の代表的メンバには、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾトシンが含まれる。ハロエチルニトロソウレアの第１の物質は、前記の代表的化合物の類似物または誘導体とすることができる。

シスプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金協調化合物によって現在抑えることが可能な腫瘍には、髄芽細胞腫および神経芽細胞腫に加えて、睾丸癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、胃癌、扁平上皮癌、副腎皮質癌ならびに小細胞肺癌が含まれる。他の細胞傷害性抗癌治療薬には、例えば睾丸癌に対するＢＥＰ（ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン）、膀胱癌に対するＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、キソルビシン、シスプラチン）、非小細胞肺癌治療に対するＭＶＰ（マイトマイシンＣ、ビンブラスチン、シスプラチン）が含まれる。

そのメンバがＤＮＡをアルキル化するさらに別の一般分類の遺伝子毒性物質には、硫黄およびナイトロジェンマスタードが含まれる。これらの化合物は、主にグアニンのＮ７原子において共有結合付加体を形成することによって、ＤＮＡに損傷を与える。この広い分類の代表的メンバには、クロラムブシル、イホスファミド、メルファラン、メクロルエタミン、ｎｏｖｅｍｂｉｃｉｎ、トロホスファミド等が含まれる。選択された細胞のゲノムにおける特定の配列と共有結合的にまたは非共有結合的に相互作用するオリゴヌクレオチドまたはそれらの類似物は、ゲノム損傷の遺伝子座として再定義された１つまたはそれ以上のゲノム標的を選択することが望ましければ、遺伝子毒性物質として用いることもできる。

そのメンバがＤＮＡをアルキル化する別の分類の物質には、エチレンイミン、メチルメラミンが含まれる。これらの分類には、例えば、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）、トリエチレンホスホルアミド（ＴＥＰＡ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ＴｈｉｏＴＥＰＡ）およびトリエチレンメラミンが含まれる。

追加の分類のＤＮＡアルキル化物質には、ブスルファンによって代表されるアルキルスルフォネート、ベンゾデパによって代表されるａｚｉｎｉｄｉｎｅｓ、例えばミトグアゾン、ミトキサントロンおよびプロカルバジンによって代表される他の物質が含まれる。これらの分類の各々には、それぞれを代表する化合物の類似物および誘導体が含まれる。

細胞傷害性治療薬の追加例は、細胞特異的抗体活性化血清補体および／または仲介抗体依存性細胞傷害性を有する抗体錯化剤である。細胞を結合する抗体は、毒素に共役することもできる（抗毒素）。抗毒素の細胞傷害性成分は、細胞傷害性薬物またはバクテリアもしくは植物由来の酵素的に活性の毒素、またはそのような毒素の酵素的に活性の断片とすることができる。使用される酵素的に活性の毒素およびそれらの断片は、ジフテリア、ジフテリアの非結合性活性断片、エクソトクシン（緑膿菌から）、リシン、アブリン、モデクシン、α−サルシン、シナアブラギリ蛋白質、ジアンチン蛋白質、ヨウシュヤマゴボウ蛋白質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ）、苦瓜阻害剤、クルシン、クロチン、サパオ ナリアオフィシナリス阻害剤、ジェロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、およびエノマイシンである。別の実施形態では、抗体は、小分子抗癌剤に共役している。モノクローナル抗体およびそのような細胞傷害性成分は、種々の二官能性蛋白質結合剤を用いて作られる。そのような試薬の例は、ＳＰＤＰ、ＩＴ、ジメチルアジピ ミデイトＨＣ１のようなイミドエステルの二官能性誘導体、スベリン酸ジサクシンイミジルのような活性エステル、グルタルアルデヒドのようなアルデヒド、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサネジアミンのようなビス−アジド化合物、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンのようなビス−ジアゾニウム誘導体、トリレン２，６−ジイソシアネートのようなジイソシアネート、および１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンのようなビス−活性フッ素化合物である。毒素の溶解部分は、抗体のＦａｂ断片に結合することができる。癌を治療するための細胞傷害性放射性医薬品は、放射性同位元素を抗体に共役することによって製造することができる。本明細書において使用する用語「細胞傷害性成分」は、そのような同位元素を含むことを意図されている。

一実施形態では、治療薬は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のような受容体チロシンキナーゼの阻害薬であり、哺乳類の癌のような増殖性細胞の増殖を選択的阻害薬として用いられる。例えば、エルブスタチン、ＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ヒト癌細胞を表すＥＧＦＲの増殖を減少させる。スチレンの種々の誘導体もチロシンキナーゼ阻害特性を有し、抗癌剤として役に立つと言われている。２つのそのようなスチレン誘導体は、その有効性がヌードマウスの体内に注射したヒト扁平上皮細胞癌の増殖を減衰させることによって実証されているクラスＩＲＴＫ阻害剤である。特定の４−アニリノキナゾリン誘導体は、受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有益である。これらの化合物が示す極めて密接な構造活性相関は、キナゾリン環がアデニンポケット内に結合し、アニリノ環が隣接する独自の親油性ポケット内に結合する、明確に定義された結合モードを示唆している。３つの４−アニリノキナゾリンの類似物（２つは可逆的阻害薬、１つは非可逆的阻害薬）が、抗癌薬物として臨床的に評価されている。さらに、ＨＥＲ２−ｎｅｕ過剰発現転移性乳癌の治療用のモノクローナル抗体ｔｒａｓｔａｚｕｍａｂ（ハーセプチン（商標））。Ｓｃｈｅｕｒｌｅ他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０：２０９１−２０９６、２０００年。

別の実施形態では、微生物の病原体を示す生物学的検体が検出された場合、抗微生物効果を有する治療薬を局所放出するのが好ましい。例えば、βラクタム系抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、マクロライド、リンコマイシン、およびクリンダマイシンテトラサイクリン、キノロン類、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールおよび具体的には、アモキシシラン、アモキシシラン、アモキシシリン、アンピシリン、オーグメンチン、バクトリム、ビアキシン、セクロール、セフチン、シプロ、クリンダマイシン、デカドロン、ジフルカン、ドキシサイクリン、エリスロミアシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｃｉｎ）、エリスロマイシン、エリスロマイシン、フラジール、フロキシン、ケフレックス、レボキシル、マクロビド（ｍａｃｒｏｂｉｄ）、メトロニダゾール（フラジル）、マイノシン、ミノサイクリン／ミノシン、ニザロール（ｎｉｚａｒｏｌ）、ノルフロキサシン、ナイスタチン、ペニシリン、ポラロール（Ｐｏｌａｒｏｌ）、ロセフィン、サルファ、ストレプトマイシン、テクイン、テトラサイクリン、チニダゾール、バルトレック
ス、ビブラマイシン、ジトロマックス、またはジトロマイシンを放出するのが好ましい。

ウイルス感染を示す生物学的検体の検出と同時に、インビラーゼのようなプロテアーゼ阻害剤、ノルビル、ビラセプト、クリキシバン、またはフロトバセ（Ｆｒｏｔｏｖａｓｅ）、サキナビルもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス薬、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、リバビリン、ＡＺＴ、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、リバビリン、アマンタジンおよびリマンタジン、シドフォビル、インターフェロンを含む抗ウイルス化合物を放出するのが好ましい。

別の実施形態では、炎症を示す生物学的検体が検出された場合、抗炎症効果を有する治療薬を局所放出するのが好ましい。そのような治療薬は、プレドニゾン／プレドニゾロンのようなステロイド、またはアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、セレコクシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるのが好ましい。そのような薬剤は、炎症性大腸炎、関節リウマチ等のような炎症に関連する疾患の治療に特に適している。

別の実施形態では、高血糖症を示す生物学的検体が検出された場合、本デバイスが血清グルコース値を低下させることになる治療薬を放出するのが好ましい。例えば、本デバイスによって過度に高い値のグルコースが検出された場合、本デバイスは、十分な量のインスリンを放出し、血液中のグルコースの過度に高い値を正常に戻すことによって対処することになる。

本発明は、本医療デバイスが複数のマイクロチップを有することを想定している。マイクロチップは、現在利用可能な最高の処理機能を有するのが好ましい。複数のマイクロチップは、すべてが互いに連絡しているのが好ましい。マイクロチップは、シリコンゲルマニウムで製造されているのが最も好ましい。マイクロチップは、本医療デバイスを動作させるにあたって最高の効率、速度および能力をさらに備えるために、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍａｃｈｉｎｅｓ（ＩＢＭ）のＣＭＯＳ ９Ｓ低誘電率誘電体絶縁高性能チップであるのがさらにより好ましい。当業者は、下記に記載する本デバイスは様々な数のマイクロチップ上に埋め込むことができるという事実から、本デバイスが様々な数のマイクロチップを有することができることが容易に分かる。

またさらに、本デバイスの各技術的構成要素は、それらを本システム内に統合する独自の方法によって最適化されている。最近、低誘電率誘電体絶縁技術およびシリコンゲルマニウム技術により、マイクロチップの処理能力をおよび効率が最大化されてきた。これらのチップは、光連絡ネットワークに理想的であり、また、写真光学的信号方式によってデータを伝達するマイクロアレイビーズ技術とそれらを組み合わせることにより、両システムの背後にある能力が最適化される。

本発明の別の特徴は、リザーバからの治療薬の放出を制御することのできる治療薬放出デバイスに関する。例えば、生体測定認識デバイスが疾患マーカの存在を判定すると、制御してリザーバから治療薬を放出するための信号が、治療薬放出デバイスに送信される。すなわち、治療薬放出デバイスは、放出すべき薬物の放出速度および／または放出量に関する指示を受け取る。一実施形態では、治療薬放出デバイスは、上記に掲載したデバイスを含むマイクロチップの下に配置されたマイクロチップであり、治療薬の被制御放出のためのリザーバを含む。マイクロチップの基板は、エッチング、成形、または機械加工によって作製されたリザーバを含んでおり、該マイクロチップの支持体としての機能を果たしている。支持体として機能し、エッチング、成形、または機械加工に適し、送達されるこ
とになる分子に対して、またその周囲を取り巻く流体、例えば水、有機溶媒、血液、電解質または他の溶液に対して不透過性である任意の材料を、基板として用いることができる。基板材料の例には、セラミックス、半導体、および分解性高分子ならびに非分解性高分子が含まれる。基板自体は、非毒性、無菌、かつ生体適合性を有するのが好ましい。しかしながら、使用前に、有毒物質もしくは他の非生体適合性物質を、ポリ（エチレングリコール）またはポリテトラフルオロエチレン様物質なとの生体適合性物質内にカプセル封入してもよい。その全体が引用により組み込まれる米国特許第６、４９１、６６６号を参照されたい。適した治療薬放出デバイスは、ＭｉｃｒｏＣｈｉｐｓ（マサチューセッツ州、ケンブリッジ所在）から入手可能である。治療薬放出デバイスは、複数のリザーバを有するのが好ましい。本発明のこの態様の別の実施形態では、治療薬放出デバイスは、適切な治療薬放出状態に関して、他のデバイスまたは外部データベースに信号を送る。さらに別の実施形態では、治療薬の放出が少量ずつ行われ、送達に先立って正しい投与量を確認するためのチェックポイントとして機能する単独の無線信号システムを有する追加のマイクロチップを治療薬が通過する間の事前処置としての役割を果たす。

本発明の別の特徴は、マイクロアレイ走査デバイス、生体認識デバイス、および状況に応じての治療薬放出デバイス間の連絡を促進することのできるインターフェースデバイスに関する。インターフェースデバイスは、生体認識デバイスから検体の存在、欠如または量に関する情報を受信し、治療薬放出デバイスに、１つもしくはそれ以上のリザーバから治療薬あるいは薬剤の混合物を放出するための信号を送る。一実施形態では、インターフェースデバイスは、無線ローカルエリアネットワーク（ＷＬＡＮ）用の送信機および受信機を有する。詳細については、その全体が引用により本明細書に組み込まれる米国特許第５、８３２、２９６号または第６、５４２、７１７号を参照されたい。別の実施形態では、本発明は、マイクロチップ間に信号を伝送するためのパーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）静電気連絡の利用を企図しており、かつ生体認識デバイスにおける解析からのそれぞれの信号を受信すると同時に体内に薬物を送達するために、治療薬放出用リザーバと関連付けた治療薬放出デバイスを用いる。埋め込み可能な実施形態および摂取可能な実施形態では、２つの隣接するＰＡＮ送信機がマイクロアレイの下に配置され、一方はマイクロアレイ走査デバイスに隣接し、他方は下のリザーバを制御する治療薬放出デバイスに隣接しているのが好ましい。ＰＡＮ送信機は、アレイの結果によって特定された治療薬の放出に対して信号を送る。適切なハードウェアは、カリフォルニア州パロアルト所在のＩｎｔｅｒｖａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ．から、送信機は、ニューヨーク州アーモンク市所在のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｃｏｒｐ．から調達することができる。

本発明のこの態様の別の実施形態では、複数のマイクロチップは、それらの情報を、ハンドヘルド監視装置のような外部情報源または無線データ連絡システムによって操作されるネットワーク本部のコンピュータに伝送する。本デバイスが糖尿病治療用のパッチであるさらに別の実施形態では、該パッチは、インスリン値を測定し、炭水化物値を測定する第２のデバイスまたは汗腺のレベルもしくは数値を測定する第３のデバイスと連絡する。検体と異なるデバイス間の相互作用および物理的パラメータデータの比較を通じたプロセス制御決定によって、ある量のグルコースまたはインスリンの放出が適切であるか否かが判定されることになり、グルコース／インスリン放出を決定する際に必須となる他の要因の根拠となる閉ループシステムを形成している。

一実施形態では、本発明は、本医療デバイスに動力を供給するためのエネルギー源を有する。例えば、本デバイスは、電池によって動力を供給される。別の実施形態では、動力源は、パーソナルエリアネットワークによって提供される。

本発明の用途は、軍事利用から商業的利用まで多岐にわたる。例えば、本デバイスは、
リアルタイムの診断が実質的に重要となるＳＡＲＳのようなウイルスに罹災した国の一般市民が用いることができるであろう。生物テロの発生に伴い、病原体を検出する方法は、全世界の国防省に対し、価値が高まっている。同様に、本発明は、細菌感染または他の消化管関連疾患を検出するために、また、消化管が感染症増大の最大中心部位の１つであるので、腸管系を通過する際における蛋白質活性の即時リアルタイム診断を行うために用いることができるであろう。同様に、高親和性蛋白リガンドおよび高特異性蛋白リガンドの隔離、またはアルデヒドスライド上の関心のあるペプチドを隠蔽するＢＳＡなどの問題によって現在制限されている蛋白質マイクロアレイ技術の用途は、生体内の選択的蛋白質アレイを用いて標的の蛋白質類に対応する抗体または薬物を投与することによって最大化することができるであろう。さらに、本発明のデバイスは、薬物動態モデルを開発するために実験的薬剤の濃度および効果を効率的に監視する臨床試験の研究目的に特に役立つことができるであろう。

実際には、本デバイスの商業用途、医療用途、研究／教育用途、および軍事ならびに地域奉仕／人道的用途があり得る。

（実施例１：光ファイバ全内部反射蛍光バイオセンサの仕様）
光ファイバ全内部反射蛍光（ＴＩＲＦ）バイオセンサが構築され、本明細書に定義するマイクロアレイおよびマイクロアレイ走査デバイスを構成する。Ｐｒｅｉｎｉｎｇｅｒ他（Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２０００年、４０３、６７−７６）を参照されたい。レーザ光は、レーザ光源から、すべてが一連の光ファイバを経由して、フローセル型検出器へ誘導される。この光ファイバをベースとする装置の概略図を、図１２に示す。本センサでは、入射レーザ光は、５０：５０の光ファイバスプリッタの出力区間を経由して、機能化されたファイバへ誘導される。放射蛍光は、ファイバ内に再帰結合し、レーザ光からの干渉をほとんど受けることなく、検出器に向かって伝播する。この設計は、いくつかの利点を有する。開始から終了までのファイバ使用により、自由空間結合による損失が排除される。ファイバが堅牢な光の輸送手段となり、従って、振動に敏感でなく、かつ市販の光ファイバコネクタで複数本のファイバを容易に結合することができる。従って、マイクロアレイは、１本のファイバの機能化された表面であっても、複数本のファイバの機能化された表面であってもよい。

Ｃｅｌｅｂｒｅ他（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９２年、３、１１６６−１１７３）に記載された方法を用いた、入力レーザパワーとＡｔｔｏ ６５５フルオロフォアのファイバ特性の関数としてのフォトダイオードに送達される予測出力蛍光強度（図１３参照）を、下記のシステムパラメータと共に表１に示す。

・ 約２００ｎｇ／ｃｍ^２［Ｔｅｄｅｓｃｈｉ他、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、２００３年、１９（２）、８５−９３］の表面濃度
・ スペクトル特性ＱＹ＝０．３ε＝１１０、０００を有するフルオロフォア Ａｔｔｏ ６５５（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
（表１：レーザパワーとファイバ特性の関数としての蛍光出力）

一般的なフォトダイオード（例えばＰａｃｉｆｉｃ Ｓｅｎｓｏｒ ｐａｒｔ １−６−ＴＯ５２Ｓ１）は、ピコワット範囲の信号を正確に測定する。システム内で５０％損失すると控えめに見積もっても、出力パワーが検出器の感度下限よりも２桁大きくなるようにバイオセンサのパラメータを調整することができるのは明らかである。

（実施例２：統合型パッチシステム）
例示的なパッチデバイスは、バンコマイシンに対して０．１ｍｌの血液を自動的に採取およびサンプリングする無痛の方法を代表している。各パッチは、２つの部分、すなわち、単回使用マイクロニードルおよびマイクロチャネルを含む使い捨て部分（アッセイデバイス）と、残りの光学部品、電子機器ならびに機構（アッセイ読み取りデバイス）を含む再使用可能部分とからなる。図５、図７。

マイクロニードルは、少量の血液を、無痛で自動的に採取する。機械的アクチュエータが、針を挿抜する。本発明のデバイスは、パッチが貼付された後、いくつかの測定を行う。しかしながら、各マイクロニードルは、凝固を回避するために、１回のみ使用される。複数回の血液採取に対する必要条件としては、針を挿抜することができるだけではなく、使用済みの針を廃棄して新たな針を再搭載することのできる機械的アクチュエータが求められる。本マイクロニードルは、鋭利、堅牢で、完全に無痛の方法で皮膚の外層を貫通するのには、ごく短時間で十分である。それらの設計は、本デバイスの低コスト性、使い捨て性、独立性、生体適合性に寄与している。

針は、フォトリソグラフィー法によって、ＳＮＦで型に製造される。パッチデバイスの「最上」のアッセイデバイス部分上のマイクロチャネルは、ファイバセンサを捕捉するのに必要な構造体と共に、層流要素およびリザーバ要素を含む。針を通ってリザーバに流入する血液と、チャネルを貫流する血液／緩衝剤流との２つの別個の流体流要素によってパッチが作動する。図５。下記の表に、本チャネル用の設計仕様を示す。

（表２）

パッチの非使い捨て部品（アッセイ読み取りデバイス）は、その上に取り付けられることになる１２個の単回使用使い捨て部品（アッセイデバイス）を含む。図７。マイクロ流体機器の注文製造品は、Ｍｉｃｒｏｎｉｃｓから調達することができる。仕様は下記のとおりである。

（仕様）

光センサマイクロアレイ走査デバイスは、レーザにより生成されるエバネッセント波によって励起される生物活性因子と検体との間の相互作用に由来する蛍光に基づいて、生体認識デバイスに電気信号を送る。光センサの頻度は、レーザのコスト、ＰＩＮダイオードのコスト、および蛍光分子のコスト間のコストトレードオフに基づいて決定される。

非使い捨てエバネッセントセンサファイバ（アッセイ読み取りデバイス内のマイクロアレイ走査デバイス）は、完全な単回使用アッセイデバイスを生成するための使い捨ての採血用流体工学的サブシステム（アッセイデバイス内のマイクロアレイを含む）に取り付けられる。本アッセイデバイスは、各アッセイ読み取りデバイス当たり６個ずつおよび１２個ずつの組みで包装される。

統合型システムの最大サイズの試験に関しては、図１４に示す身体媒体デバイスと同様である。

血液は、マイクロニードルを通って血液リザーバに流入する。緩衝剤と血液が、チャネルを通る層流を形成する（図５、黒で示す）。ファイバの表面（黒で示す）に結合された６６０ｎｍのレーザが、フルオロフォアを励起させる。血液中の薬物がファイバ上の標識薬物を転移させ、蛍光が減少する。読み取り装置内のファイバ端部上のセンサが、信号レベルの低下を検出する。この低下が、生体測定認識デバイスの関連データベースに報告される。

本デバイスは、櫛状構造に形成されている。１２単位アッセイのモデルを図７に示す。図では、制御用電子機器は、本デバイスの最上部に取り付けられている（アッセイ読み取りデバイス）。作動機構は、本デバイスの底部にある（アッセイデバイス）。

読み取り装置の端面図は、読み取り装置底部のアッセイデバイス用キャビティを示している。光学的インターフェースおよび機械的インターフェースが、これら２つの部品間に存在する。

キャビティの最上部に沿って、マイクロニードルを皮膚内に強制挿入するために用いられる１２個のバネがある。また、バネを解放するソレノイドもある。各バネが、１２個の使い捨て部品のうちの１つの上端を押圧する。

アッセイデバイスのフィンガの各々の一端が、アッセイデバイス内のヒンジを形成しており、それにより、バネがアッセイデバイスを強制押下し、アッセイデバイスの底部を覆う被膜の層を通過させる。

光ファイバがヒンジの上を通過し、電子機器のプリント回路基板底部上に取り付けられた光スプリッタで終了する。アッセイデバイスとアッセイ読み取りデバイスとの間の境界面は、小さい空隙である。

１２個のアッセイデバイスフィンガの１つのこの端面図がパッケージを示している。アッセイデバイスは、無菌のパッチパッケージの内部にある。マイクロニードルの下には、針が皮膚を貫いてその中に入ることができるように設計されたパッチの一部分がある。図６に示すように、パッチは、接着剤と共に所定の位置に保持される。最後に、保護カバーがある。パッチの最上部は、読み取り装置内への挿入を可能にするように設計されている。光信号は、ファイバの端部とスプリッタとの間のこのシールの一部分を通過する。

本開示では、本発明の好ましい実施形態およびその幅広い用途のほんの数例が説明されているだけである。本発明は、種々の他の組み合わせおよび環境において用いることができ、かつ本明細書に表明した発明思想の範囲内での変更または修正が可能であることを理解すべきである。従って、例えば、当業者は、通常の域を越えない実験によって、本明細書に記載した特定の物質および手法と等価の数多くのものを理解または確認することができるであろう。そのような等価のものは、本発明の範囲内にあるものとみなされ、かつ以下の特許請求の範囲によって包含される。

図１は、本発明の例示的な医療デバイスの概略図である。本デバイスは、本デバイスの多孔質被膜３を通る流体の動きを促進するために、生体安定性ポリマー被膜１、およびこの好ましい実施形態においては、浸透圧ポンプ２を有する。本デバイスは、疾患マーカである生物学的検体と相互に作用することのできる生物活性因子を含むマイクロアレイ４と、治療薬を含み、かつ該治療薬を本医療デバイスから放出することのできるリザーバ１０と、疾患マーカである生物学的検体と生物活性因子との間の相互作用の物理的パラメータデータを取得することのできるマイクロアレイ走査デバイス７と、物理的パラメータデータを検体の相互作用プロファイルと比較することのできる生体測定認識デバイス９と、複数のリザーバおよびチェックポイント１３＆１４からの治療薬の放出を制御することのできる治療薬放出デバイス１０と、マイクロアレイ走査デバイス７、生体測定認識デバイス９および治療薬放出デバイス１０間の連絡を促進することのできるインターフェースデバイス８とを含む複数のマイクロチップ５、７、８、９、６、１０、１２、１３＆１４と、医療デバイスに動力を供給するためのエネルギー源１５とを含む。さらに、例示的なデバイスは、パーソナルエリアネットワーク用送信機５＆６およびＰＡＮとハンドヘルドコンピュータモニタ１５または外部コンピュータネットワーク１６との間の連絡用の伝送経路を含む。さらに、例示的なデバイスは、放出に先立つ治療薬の混合用の区画１１を含む。 図２は、外部パッチの実施形態の本発明によるデバイスを示す。これは、皮膚上に装着され、かつ治療薬の放出を可能にすることができる。さらに、これは、外部ネットワークとインターフェースすることができる。 図３は、外部サーバと無線連絡する、ここではパッチ形状の複数の医療デバイスを示す。外部サーバは、生体測定認識デバイスおよび生物活性因子と検体との間の相互作用の物理的パラメータの薬物動態データベースを含むことができる。 図４（ａ）１００マイクロメートルの直径のマイクロニードルは、おおよそ人毛の直径である。（ｂ）シリコンマイクロニードルのアレイ。 図５（ａ）は、パッチの実施形態１００の、本発明によるデバイスの種々の図である。例示的なパッチは、長さが２ｃｍで幅が０．５ｃｍである。これは、約１．５ｍｍの厚みも有する。パッチは、複数のマイクロニードル１２を含む。（ｂ）は、パッチデバイスの内部特徴を示す。本デバイスは、マイクロニードル１２からポンプで血液が送り込まれるリザーバ１３、緩衝剤を含む第２のリザーバ１４、緩衝剤１５ａと血液注入口１５ｂとの合流点となる層流用の共通のマイクロチャネル１５、および廃棄物用レセプタクル１６を有する。さらに、この図は、本デバイスを、マイクロニードル、マイクロチャネルおよびマイクロアレイを有する使い捨て層１００ａと、使い捨て部分と光連絡する、マイクロアレイ走査デバイスならびに他の電子機器を有する非使い捨て部分１００ｂとの２つの部品に分離可能とすることができることを示している。 図６（ａ）は、患者への貼付前にパッチ１００を包装することができる方法を示す。パッチは、保護層１７で覆うことができ、また貼付と同時にマイクロニードルが貫通することになるパッチ基部１８を有することができる。基部１８は、貼付前のマイクロニードルの無菌を維持するというさらなる利点を提供する。接着剤１９は、被検者の皮膚へパッチを固定するのに役立つ。さらに、保護カバー２０が備えられており、該保護カバー２０を除去して、接着剤層１９を露出させる。 図７は、複数のパッチ１００を患者へ同時に貼付することができる方法を示す。その後、そのような複数のパッチを順次活性化し、長期間検体検出を行うことができる。 図８（ａ）２つの注入用マイクロチャネルのうちの１つの注入口１５ａ内に血液が注入される、例示的な層流マイクロチャネル１５の側面図。血液は、細胞２１、種々の蛋白質２５、および測定対象の検体２２を含む。流体は、拡散のみによって境界面を横断する分子と並行する流れで流れる。（ｂ）に示すように、小分子検体２２のみが対壁に到達し、該対壁において、表面上で生物活性因子２３に事前結合された蛍光標識検体分子２４との平衡交換が生じる。この例では、生物活性因子２３で被覆したチャネル壁が、マイクロアレイを構成している。 図９に、全内部反射時に発生するエバネッセント場の概念を示す。エバネッセント場は、光ビームがその中を進む媒体を越えて１波長よりも先へ広がることは決してない。 図１０に、光ファイバ２６によって全内部反射蛍光を利用してマイクロアレイにおいて発生する生物活性因子と検体との間の相互作用を示す蛍光の変化を検出する方法を示す。光ファイバは、多様な形状を有することができる。例えば、それは、層流チャネル１５の長さに沿って平行に走ることができる。代替的に、複数のファイバがチャネル内で終了し、ファイバ自体に生物活性因子で被覆してもよい。第１のマイクロチャネル１５ａおよび第２のマイクロチャネル１５ｂは、互いに流体連絡する。小分子のみが、拡散境界面を越えて、マイクロアレイ、すなわち機能化されたセンサ表面へ拡散することになる。ＴＩＲＦ分光計による蛍光検出は、この表面を越えて１波長よりも先へは広がらない。 図１１に、マイクロアレイの一部である光ファイバ２６を示す。光ファイバは、クラッディングされていない部分３１およびクラッディングされていない部分２７を有する。遠位のクラッディングされていない部分２７は、アッセイを受けている体液中の標的検体と相互に作用する生物活性因子で機能化されている。ファイバ２６の近位端は、マイクロアレイ走査デバイスの一部と光連絡している。この接触は、コネクタ２８によって円滑化される。コネクタよりも先へは、入力によって光がファイバスプリッタ３１へ誘導され、該ファイバスプリッタ３１が、ファイバを経由して戻る光を、フォトダイオード３０のような検出器へ誘導する。別に論じたように、ファイバの機能化されたクラッディングされていない２７が層流マイクロチャネル１５の壁の一部を構成していてもよく、複数のファイバがチャネル１５内に突出していてもよい。 図１２に、マイクロアレイの例示的な一部分およびＴＩＲＦセンサを用いたマイクロアレイ走査デバイスを示す。レーザ３３からの入射レーザ光は、多モードファイバ２６および５０：５０の光ファイバスプリッタ３１の出力区間を経由して、機能化されたクラッディングされていないファイバ２７へ誘導される。１アッセイの場合、体液中における検体の存在に起因し、かつエバネッセント波において光子エネルギーがファイバ内に結合される結果生じる競合的結合プロセスによって生物活性因子から転移された蛍光標識検体は、減少する。この光度の減少は、フォトダイオードおよび関連する増幅器によって検出される。検体２２と生物活性因子２３との間の相互作用の特徴を示す放射蛍光は、ファイバ内に再帰結合し、レーザ光からの干渉をほとんど受けることなく検出器３０に向けて伝播する。ファイバに連結されたレーザは、６６０ｎｍの光を提供する。一例では、本システムは、２００μｍのコア機能化ファイバおよびスプリッタ、または６２．５μｍのコア機能化ファイバおよびスプリッタで作動する。ファイバのコア直径は、システム全体に対して同一である。６２．５μｍのコアシステムまたは２００μｍのコアシステムのいずれかにおいて、より高次のモードのファイバ（コアの両端）が励起され、エバネッセント波エネルギーを最大化し、かつ１×２のカプラをより一様に作動させる。これは、ファイバのコア径によって異なる。 図１３に、Ａｔｔｏ ６５５フルオロフォアの蛍光および吸光度を示す。 図１４は、ヒトの腕上に装着されたアッセイ読み取りデバイスのモデルの画像である。 図１５は、０．１μｌ／ｓで流れるＰＢＳの流れと０．０２μｌ／ｍｉｎで流れる血液の流れとの２つが１つのマイクロチャネル内で集合した画像である。視覚的には、拡散境界面での各流れ間の混合はほとんど見られない。しかしながら、より高い拡散係数を有する分子は、拡散境界面を越えることになる。 図１６は、細胞、ウシ血清アルブミンおよびバンコマイシンの拡散係数の画像である。 図１７は、本発明の例示的なデバイスの図である。Ａ）この図は、本デバイスを、マイクロニードル、マイクロチャネルおよびマイクロアレイを有する使い捨て層１００ａと、使い捨て部分と光連絡する、マイクロアレイ走査デバイスならびに他の電子機器を有する非使い捨て部分１００ｂとの２つの部品に分離可能とすることができることを示している。Ｂ）パッチの使い捨て部分１００ａは、イクロニードル１２からポンプで血液が送り込まれるリザーバ１３、緩衝剤を含む第２のリザーバ１４、緩衝剤１５ａと血液注入口１５ｂとの合流点となる層流用の共通のマイクロチャネル１５、および廃棄物用レセプタクル１６を含む。さらに、マイクロアレイを備える光ファイバ２６のクラッディングされていない部分を示す。Ｃ）は、いくつかの使い捨て部分および非使い捨て部分を共に示す。

Claims (21)

1. 摂取可能な医療デバイスであって、
   前記摂取可能な医療デバイスのマイクロチップ、および
   前記医療デバイスの少なくとも一部を被覆する生体適合性コーティングであって、ａ）該コーティングの一部が、該医療デバイス内への体液の流入を可能にするのに足る大きさの互いにつながった細孔によって特徴付けられており、およびｂ）該デバイスの大きな部分を被覆する該コーティングの他の部分に細孔がないコーティングを含み、
   前記医療デバイスは、対象により摂取されたときに胃流体と相互作用するように構成され、
   前記医療デバイスは、該対象の１以上の生理的状態を測定するように構成され、
   該マイクロチップが、インターフェースデバイスを含み、該インターフェースデバイスが、該医療デバイスと該胃流体との相互作用で発生した信号を、該対象の外部に位置する外部装置に伝送するように構成され、そして、該１以上の生理的状態を伝送するように構成されている、医療デバイス。
2. 請求項１に記載の医療デバイスであって、前記伝送が無線である医療デバイス。
3. 請求項１に記載の医療デバイスであって、複数の試験部位を表面に含むマイクロアレイを更に含み、前記複数の部位の各部位が、それに固定された、疾患マーカ生物学的検体と相互作用することができるポリペプチド生物活性因子を含む、医療デバイス。
4. 請求項３に記載の医療デバイスであって、該表面上の該複数の試験部位からの信号を光学的に検出するように構成された光学的マイクロアレイ走査デバイスを更に含み、該信号が、前記疾患マーカ生物学的検体と前記ポリペプチド生物活性因子の間の前記複数の試験部位での相互作用を表わす物理的パラメータの指標である医療デバイス。
5. 請求項１に記載の医療デバイスであって、治療薬の制御された放出のための少なくとも１つのリザーバを有する治療薬放出デバイスを更に含む医療デバイス。
6. 請求項５に記載の医療デバイスであって、該治療薬放出デバイスが治療薬放出の状態を該外部装置に信号を送る医療デバイス。
7. 請求項１に記載の医療デバイスであって、該外部装置がコンピューターである医療デバイス。
8. 請求項７に記載の医療デバイスであって、該外部装置が外部ネットワークと連絡している医療デバイス。
9. 請求項１に記載の医療デバイスであって、該インターフェースデバイスがパーソナルエリアネットワークを含む医療デバイス。
10. 請求項１に記載の医療デバイスであって、前記信号が、該医療デバイスの該胃流体との相互作用の生体電気特性、生体磁気学特性、または生化学的特性の指標である医療デバイス。
11. 請求項４に記載の医療デバイスであって、前記物理的パラメータデータを検体の相互作用プロファイルと比較するように構成された生体測定認識デバイスを更に含む医療デバイス。
12. 請求項４に記載の医療デバイスであって、該外部装置が、前記物理的パラメータデータを検体の相互作用プロファイルと比較するように構成されている医療デバイス。
13. 請求項１に記載の医療デバイスであって、該生体適合性コーティングが生体適合性ポリマーコーティングである医療デバイス。
14. 請求項１３に記載の医療デバイスであって、該生体適合性コーティングがチャネルを有する医療デバイス。
15. 請求項１３に記載の医療デバイスであって、該生体適合性コーティングが多孔質である医療デバイス。
16. 請求項３に記載の医療デバイスであって、該マイクロアレイがマイクロビーズを含む医療デバイス。
17. 請求項３に記載の医療デバイスであって、該生物活性因子が免疫グロブリンである医療デバイス。
18. 請求項３に記載の医療デバイスであって、該生物活性因子が蛍光標識されている医療デバイス。
19. 請求項１に記載の医療デバイスであって、該医療デバイスが１以上の使い捨て部品を含む医療デバイス。
20. 請求項１に記載の医療デバイスであって、該医療デバイスに動力を供給するためのエネルギー源を含む医療デバイス。
21. 請求項１に記載の医療デバイスであって、該外部装置がパッチとして皮膚上に装着される医療デバイス。