ES2957540T3

ES2957540T3 - Sistema y método para monitorizar y tratar una superficie de un sujeto

Info

Publication number: ES2957540T3
Application number: ES13817635T
Authority: ES
Inventors: Conor Evans; Gabriela Apiou; Reginald Birngruber; Alexander Nichols; Emmanouil Sakis; Zongxi Li
Original assignee: General Hospital Corp
Current assignee: General Hospital Corp
Priority date: 2012-07-10
Filing date: 2013-07-10
Publication date: 2024-01-22
Anticipated expiration: 2033-07-10
Also published as: US20220257797A1; US20200171172A1; WO2014011724A1; DK2872877T3; US10016164B2; EP2872877B1; JP2015530888A; EP2872877A1; EP2872877A4; US11253613B2; US10039842B2; US20180344878A1; FI2872877T3; US20170348437A1; US10905780B2; US20150182166A1; JP6321004B2; US12059481B2

Abstract

Se proporcionan un sistema y un método para el diseño y montaje de un dispositivo que incluye un material de matriz con capacidad de sensor y compatible incorporado en un apósito. El sensor es capaz de detectar analitos tales como oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma e iones de hidrógeno, y la matriz es al menos parcialmente permeable al analito. El dispositivo emite una señal detectable cuando el sensor se excita en presencia del analito. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema y método para monitorizar y tratar una superficie de un sujeto

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0001] En un entorno clínico, a menudo es deseable controlar la salud de un paciente midiendo los niveles de gas en los tejidos. Los análisis de gases tisulares son una parte esencial de la atención moderna del paciente y se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de una serie de afecciones. En concreto, la medición de la concentración de oxígeno en los tejidos se basa en gran medida tanto para el control general de la salud general del paciente como para el tratamiento de afecciones específicas, tales como isquemia, quemaduras y síndrome del pie diabético.

[0002] En general, existen tres tecnologías principales que se utilizan para realizar análisis de sangre y gases tisulares. Un primer aparato, conocido como pulsioxímetro, es un instrumento no invasivo básico que detecta la saturación de hemoglobina. La medición del porcentaje de hemoglobina unida proporciona una estimación de la oxigenación arterial. El dispositivo se puede colocar en un dedo o en otra parte del cuerpo, y la medición se logra monitorizando la reflectancia o la absorbancia de la luz incidente. Si bien la pulsioximetría es una técnica rápida y sencilla, el principal inconveniente es que la medición no mide directamente las concentraciones de oxígeno arterial. En concreto, puede surgir un diagnóstico inexacto en situaciones en las que las concentraciones de hemoglobina son bajas o cuando la hemoglobina se une a una especie distinta del oxígeno.

[0003] Se puede realizar una segunda medición más directa de los niveles de gas tisular utilizando sistemas basados en sondas. Dos métodos existentes basados en oxígeno transcutáneo (TcpO<2>) la medición implica electrodos o un parche basado en una lámina de sensor óptico. A diferencia de un pulsioxímetro, las mediciones del TcpO<2>pueden proporcionar una indicación directa de la función microvascular dado que el TcpO<2>mapea el suministro real de oxígeno disponible para las células del tejido de la piel. El TcpO<2>también responde a eventos macrocirculatorios, tal como un cambio en la presión arterial.

[0004] Para el sistema basado en electrodos más frecuente, el monitor TcpO<2>consiste en un electrodo combinado de platino y plata cubierto por una membrana hidrofóbica permeable al oxígeno, con un depósito de tampón de fosfato y cloruro de potasio atrapado dentro del electrodo. Un pequeño elemento calefactor se encuentra dentro del ánodo de plata. En la práctica, el electrodo se aplica en un sitio aceptable de la piel y se calienta a 44 °C para proporcionar una medición.

[0005] Otro sistema comercial conocido como el sistema VisiSens™ combina láminas de sensores ópticos con tecnología de imágenes. Las láminas de sensores ópticos químicos fluorescentes se adhieren a la superficie de la muestra y se leen de forma no invasiva con un microscopio. La visualización bidimensional del oxígeno, el pH o las distribuciones de CO<2>a lo largo del tiempo se pueden realizar con resolución microscópica.

[0006] Entre las limitaciones de los sistemas de TcpO<2>se incluyen la necesidad de calibraciones de dos (o más) puntos con muestras bien definidas especialmente preparadas. El sensor debe estar en contacto con el tejido a través de un líquido de contacto. Si hay aire entre el tejido y el sensor, los valores serán cuestionables. Para sistemas de electrodos comerciales, puede requerir de 15-20 minutos después de que la sonda se haya colocado en la piel para la lectura de TcpO<2>para estabilizarse y se recomienda que las calibraciones se realicen antes de cada período de monitorización, al cambiar de sitio de medición, cada cuatro horas y/o cada vez que se remembranar un electrodo. Asimismo, el calentamiento puede afectar la capacidad de adquirir mediciones fisiológicamente relevantes.

[0007] Un tercer enfoque para monitorizar los niveles de gas implica un análisis de sangre. La prueba se realiza utilizando una muestra de sangre extraída de una arteria. La máquina utilizada para el análisis aspira esta sangre de la jeringa y mide el pH y las presiones parciales de oxígeno y dióxido de carbono. También se puede calcular la concentración de bicarbonato. Una ventaja de la prueba es que los resultados suelen estar disponibles para su interpretación en cuestión de minutos. Sin embargo, la prueba es invasiva, requiere un profesional capacitado para adquirir una muestra con precisión y las muestras deben mantenerse a temperatura ambiente y analizarse rápidamente o los resultados pueden ser inexactos.

Por ejemplo, el documento US 2003/0050543 A1 se refiere a métodos y dispositivos para determinar la distribución local de un parámetro de medición, tal como oxígeno.

El documento US 2009/0112295 A1 se refiere a dispositivos y sistemas que liberan óxido nítrico.

[0008] En general, si bien existe una serie de métodos para monitorizar los niveles de gas tisular, cada uno de estos métodos posee inconvenientes inherentes. Sería, por lo tanto, deseable tener un sistema y un método para monitorizar los niveles de gas tisular que (i) sea mínimamente o no invasivo, (ii) sea capaz de medir con precisión el suministro real de oxígeno, (iii) proporcione una lectura rápida y (iv) requiera una experiencia mínima para que pueda ser administrado por el paciente u otra persona que no sea médico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0009]La presente invención se define en las reivindicaciones independientes adjuntas. Supera los inconvenientes anteriores y otros proporcionando un apósito no invasivo con sensor de oxígeno que se puede aplicar a la superficie de los tejidos, como la piel, para proporcionar una lectura rápida y precisa sin necesidad de formación especializada.

[0010]En un aspecto, la presente divulgación proporciona un dispositivo de detección y administración terapéutica, interactivo diseñado para la detección y la monitorización de las propiedades de los tejidos que se utilizan para informar a un usuario sobre la necesidad específica y la ubicación espacial de la intervención terapéutica. En determinadas realizaciones, el dispositivo de detección y administración terapéutica puede activarse para liberar espacialmente productos terapéuticos usando una parte de interacción. Después de la liberación de agentes terapéuticos, la presente invención puede continuar monitorizando las propiedades del tejido en respuesta al tratamiento.

[0011]De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1. En concreto, incluye un sensor configurado para detectar una concentración de un analito que se selecciona entre el grupo que consiste en oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma e iones de hidrógeno. El dispositivo también incluye una matriz compatible con dicho sensor, al menos una parte de dicha matriz accesible y/o permeable a dicho analito. El dispositivo incluye un apósito que comprende dicha matriz y dicho sensor, donde dicho dispositivo emite una señal, tal como una señal fosforescente en respuesta a la concentración de dicho analito detectada por dicho sensor.

[0012]De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para fabricar un dispositivo para detectar un analito de acuerdo con la reivindicación 13. En concreto, incluye seleccionar un sensor configurado para detectar una concentración de un analito que incluye, entre otros, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma o tejido, e iones de hidrógeno. El método también incluye seleccionar una base de matriz compatible en la naturaleza química de dicho sensor y entrelazar dicho sensor en dicha matriz compatible, al menos una parte de dicha matriz permeable a dicho analito. El método incluye además incorporar dicha matriz en un apósito, donde dicho apósito está configurado para emitir una señal que varía en respuesta a la concentración de dicho analito detectada por dicho sensor.

[0013]De acuerdo con la presente divulgación, se proporciona un kit para detectar un analito. El kit incluye un apósito que comprende un sensor configurado para detectar al menos un analito y una matriz compatible con dicho sensor y un detector configurado para accionar dicho sensor y medir una señal en función de una posición sobre una superficie de dicho apósito. El al menos un analito incluye, pero sin limitaciones, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma e iones de hidrógeno y la señal corresponde a la presencia de dicho al menos un analito próximo a dicha superficie de dicho apósito.

[0014]Las anteriores y otras ventajas de la invención se conocerán a partir de la siguiente descripción. En la descripción, se hace referencia a los dibujos adjuntos, que forman parte de esta, y en los que se muestra, de forma ilustrativa, una realización preferida de la invención. Dicha realización no representa necesariamente el alcance total de la invención, no obstante, y por lo tanto, se hace referencia a las reivindicaciones del presente documento para interpretar el alcance de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0015]

La figura 1 es una ilustración esquemática de componentes a modo de ejemplo de un apósito de acuerdo con la presente invención.

La figura 2A es una ilustración esquemática de una realización de la presente invención que incluye un dispositivo de detección/terapéutico y un dispositivo de interacción.

La figura 2B es una ilustración esquemática de un ejemplo de datos bidimensionales adquiridos con un dispositivo de la presente invención.

La figura 2C es un diagrama de una estructura a modo de ejemplo de porfirina metalada que puede emplearse con la presente invención.

La figura 2D es un diagrama de un dendrímero de porfirina metalizado de estructura a modo de ejemplo que puede emplearse con la presente invención.

La figura 3A es una ilustración en perspectiva que muestra un ejemplo de una estructura apilada de acuerdo con la presente invención

La figura 3B es una ilustración en perspectiva que muestra un ejemplo de una estructura intercalada de acuerdo con la presente invención.

La figura 4 es una ilustración esquemática de una realización alternativa de un dispositivo de la presente invención. La figura 5 muestra un ejemplo de una parte de detección de polímero que incluye una porfirina de platino mesosustituida incrustada en una capa de PLGA secada en la superficie de una película de cera. La matriz de detección de polímero es flexible y se adhiere fácilmente a la película de cera hidrofóbica.

La figura 6A es una ilustración esquemática de una parte de detección de acuerdo con la presente invención. La figura 6B es una ilustración esquemática de una parte terapéutica de acuerdo con la presente invención. La figura 7 proporciona una serie de imágenes de ejemplo que muestran fotobrillo con iluminación de 660 nm que demuestra la liberación de agentes terapéuticos mediada por luz de nanopartículas de PLGA en un sistema biológico.

La figura 8 ilustra una realización de la aplicación de administración terapéutica de la invención que utiliza la escisión ultrasónica del polímero con puente de triazol para facilitar la difusión y liberación de agentes terapéuticos La figura 9 es un gráfico que muestra la respuesta espectral de un elemento sensor de oxígeno de acuerdo con la presente invención cuando se ilumina con luz de 635 nm en diferentes condiciones atmosféricas.

La figura 10A es un mapeo espacial de la tensión de oxígeno en un modelo de tumor de ovarioin vitro.

La figura 10B es un gráfico que muestra la relación espectral calibrada en función de la tensión de oxígeno. Esta relación calibrada se puede utilizar para el mapeo espacial de la tensión de oxígeno en sistemas biológicos, tal como un modelo de tumor de ovarioin vitrose muestra en la figura 10A.

La figura 11 proporciona una serie de informes relacionados con una aplicación in vivo del sensor doble de O<2>/pH en una superficie de piel lisa (a-e), un sitio donante de injerto de piel como modelo para la cicatrización de heridas agudas (f-j) y una herida crónica (k-o). Las imágenes de pO<2>y pH en piel intacta (d y e, respectivamente) mostraron una distribución homogénea, mientras que se observó heterogeneidad en el caso de una imagen de herida crónica (n y o respectivamente).), como se informó en Meieret al.,Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011.

La figura 12 es un diagrama de flujo que ilustra una realización de un método para fabricar un dispositivo de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0016]La presente invención incluye un apósito. En el presente documento, un apósito puede incluir una cubierta para aplicar a una superficie y especialmente para aplicar a una superficie de una parte del cuerpo de un paciente. El término apósito también puede aplicarse a otras coberturas, tales como un ungüento o gasa y puede ser un sólido o un líquido. Los términos apósito, vendaje, cobertura y términos relacionados pueden usarse a lo largo de la divulgación para referirse a una cobertura.

[0017]En una realización, la presente invención es un dispositivo de vendaje/apósito para heridas 100 que tiene uno o más de los siguientes tres componentes: una parte de detección 16, una parte terapéutica 14 y una parte de interacción 20, como se ilustra en la figura 1. El dispositivo 100 es contactable y, preferentemente, adherible de forma extraíble a la superficie del cuerpo, tal como tejido intacto y/o abierto/dañado. El presente dispositivo 100 puede ser utilizado por un "usuario", en donde el usuario puede ser, por ejemplo, el cuidador de un paciente, un médico, o incluso un paciente. De acuerdo con la presente invención, el dispositivo 100 incluye una parte de detección/diagnóstico 16. La parte de diagnóstico 16 se puede combinar con una parte de interacción 20 (por ejemplo, un detector) para medir una señal de la parte de diagnóstico y proporcionar una salida a un usuario. De acuerdo con la presente invención, el dispositivo 100 incluye tanto una parte de detección 16 como una parte terapéutica 14. Haciendo referencia a la figura 2A, el dispositivo 100 puede incluir dos dispositivos distintos pero interdependientes: un vendaje 10 que incluye partes de diagnóstico y terapéuticas como se ha descrito anteriormente y una parte 20 de interacción.

[0018]Por lo general, la presente invención es capaz de realizar varias funciones. Haciendo referencia a la figura 2<b>, la presente invención es capaz de generar un mapa bidimensional 30 de parámetros fisiológicamente relevantes, donde cada punto en el mapa corresponde a un valor escalar correspondiente a datos relevantes para uno o múltiples analitos en el tejido subyacente, tal como la concentración del analito o analitos. En un aspecto, el mapa se puede leer de forma continua o puntual a simple vista como respuesta de un sensor colorimétrico, la señal cuantitativa se puede estimular y registrar utilizando el dispositivo interactivo o la señal cuantitativa se puede recopilar mediante un dispositivo de grabación digital externo. En la realización ilustrada en la figura 2B, los puntos oscuros 32 en el mapa son distintos de los puntos blancos 42 que indican una variación en la señal específica del espacio detectada. Además, la presente invención es capaz de administrar dosis de agentes terapéuticos, tales como, pero sin limitación, antibióticos, agentes antiinflamatorios, productos biológicos y analgésicos. Es más, la presente invención es capaz de administrar una dosis de biomarcadores o trazadores de tomografía por emisión de positrones junto con o en lugar de la terapia. También adicionalmente, el presente dispositivo es capaz de administrar estos agentes terapéuticos de manera controlada en respuesta a un estímulo o estímulos específicos aplicados externamente. Esta liberación se puede lograr a través de mecanismos autónomos independientes de la parte de interacción, tales como, pero sin limitación, presión mecánica, calor, otro estímulo energético o a través de un estímulo generado por el dispositivo interactivo tal como, pero sin limitación, luz o ultrasonido. Además, el presente dispositivo es capaz de monitorizar la cantidad de agentes terapéuticos y/o la ubicación de administración en la superficie del dispositivo que puede ser registrada y/o rastreada usando un cambio colorimétrico que se produce durante o después del proceso de administración o monitorizada usando la parte de interacción. El presente dispositivo también es capaz de almacenar, procesar, visualizar y/o transmitir datos.

[0019]Las mediciones de parámetros, tales como los parámetros del tejido, se realizan utilizando elementos sensores que son capaces de proporcionar retroalimentación al usuario directa o indirectamente. Estos elementos sensores pueden no estar en contacto directo con el tejido. En un aspecto, los elementos sensores están contenidos y/o compartimentados dentro de la parte sensora, que está en contacto físico con el tejido subyacente. La lectura y la cuantificación de los parámetros del tejido se pueden realizar a través de medios ópticos para la detección de señales de especies que incluyen, pero sin limitación, cromóforos, fluoróforos o fósforos cuyas propiedades de absorción o emisión cambian en función de su interacción pasiva o activa con el tejido. La señal puede responder a los analitos mediante la modulación de la dispersión inelástica de un campo electromagnético, incluyendo mecanismos tales como fosforescencia, fluorescencia, absorción y similares.

[0020]Es posible alterar y establecer la vida útil del estado excitado de un sensor. Los estados excitados de una molécula tienen tiempos de vida intrínsecos durante los cuales pueden poblarse. Estas vidas útiles dependen de una serie de parámetros, incluyendo la estructura molecular, la temperatura, al condición de solvatación, las moléculas circundantes y las interacciones químicas, por nombrar algunas. La vida útil de estos estados puede ser importante en el desarrollo de sensores óptimos, especialmente en el caso de la detección de oxígeno. Por ejemplo, los tejidos del cuerpo contienen moléculas naturales que son fluorescentes, de tal manera que la exposición del tejido a ciertas longitudes de onda de luz puede conducir a emisiones fluorescentes. La intensidad de la señal de estas emisiones puede ser mayor o comparable a las emisiones de algunas moléculas de detección. Para separar la emisión del sensor de la fluorescencia, es posible crear químicamente un sensor cuyo estado de excitación emisivo dure más que los estados de las moléculas que dan lugar a la emisión de fluorescencia. Si se crea una molécula cuyo estado excitado es el llamado estado triplete y este estado triplete conduce a la fosforescencia, entonces es posible distinguir temporalmente la fosforescencia de una molécula de la fluorescencia. Por ejemplo, el sensor de oxígeno Oxyphor R2 tiene una vida útil máxima de fosforescencia de casi 1 milisegundo, una vida útil que es mil veces más larga que la fuente de fluorescencia de tejido más larga. Mediante el uso de una iluminación temporal corta (por ejemplo, 1 microsegundo de duración) con un sistema de cámara sincronizado temporalmente para detectar señales emitidas en vidas útiles más largas (por ejemplo, 500 microsegundos después de la ráfaga de iluminación), es posible detectar selectivamente solo la fosforescencia sin detectar la señal de fluorescencia.

[0021]Cualquiera o más de estas partes de detección pueden estar incrustadas o entrelazadas dentro de una matriz compatible que sirve para modular la sensibilidad de las partes de detección y/o para mejorar la estabilidad y la vida útil de las partes de detección. En lo sucesivo, esta combinación de elemento sensor/matriz se denominará "parte sensora", con el entendimiento de que tal terminología abarca diversas formulaciones de matriz/elemento sensor. En determinadas realizaciones, los elementos sensores incluyen una espuma, hidrogel, polímero o mezcla de múltiples ingredientes de porosidad uniforme o variable y/o estructuras o capas dendriméricas heterogéneas/asimétricas u homogéneas/simétricas que rodean cada elemento sensor individual. En algunas realizaciones, los elementos sensores incluyen los elementos ilustrados en las figuras 2C-E. Por ejemplo, la figura 2E enumera los elementos incluidos en una formulación para un vendaje líquido. Los principios activos incluyen cloruro de bencetonio y los ingredientes inactivos incluyen acetato de amilo, cloruro de benzalconio, aceite de ricino, aceite de clavo (eugenol, carofileno), etanol, acetato de n-butilo y nitrocelulosa.

[0022]Obsérvese que la lectura óptica es solo una de diversas pantallas informativas de acuerdo con la presente invención y, por lo tanto, la invención no se limita necesariamente a una interfaz de cuantificación óptica. En una realización específica, una característica de la presente invención es la contención de estos agentes de detección/información en un compartimento o serie de compartimentos separados del tejido por una capa semipermeable para evitar la interacción directa del tejido y/o fluidos biológicos con los elementos sensores, así como con agentes terapéuticos no liberados. Los aspectos integrales de la membrana semipermeable incluyen su capacidad para separar físicamente los elementos sensores y los elementos terapéuticos del tejido y permitir selectivamente que el analito o los analitos fisiológicos de interés pasen e interactúen con los elementos sensores y/o la matriz de encapsulación terapéutica. El analito o los analitos pueden ser cualquier número de especies biológicamente relevantes, incluyendo, pero sin limitaciones, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxido nítrico, analitos disueltos en plasma e iones de hidrógeno. Las características interactivas de la invención se pueden implementar a través de una sola construcción tipo "sándwich", en la que la resolución espacial de la invención está determinada por el radio de difusión natural del analito a lo largo de la matriz o mediante la formación de múltiples compartimentos dispuestos físicamente a lo largo de la invención.

[0023]Si el analito o los analitos de interés son impermeables a la piel o no pueden alcanzar el aparato sensor (como los gases en los lechos capilares debajo de la epidermis), una realización de la invención hace uso de características de penetración que residen o están dispuestas a lo largo de la superficie más inferior de la invención, en contacto con el tejido del usuario, tales como agujas o microagujas. Estas características penetrantes, permeabilizarán o penetrarán cualquier capa oclusiva (por ejemplo, piel, escara de quemadura) que cae entre la capa inferior de la invención y los analitos de interés, facilitando así mediciones más precisas y más rápidas. Otro enfoque es utilizar tecnología de terapia con láser fraccionado para crear orificios del tamaño de un micrómetro en el tejido que pueden permitir la difusión de analitos a través de la superficie del tejido. Tal enfoque se puede implementar antes de la colocación de la invención o durante su uso para facilitar el movimiento de analitos a través de tejidos normalmente impermeables. Obsérvese que estas son solo dos realizaciones de esta función (es decir, una metodología para hacer que los analitos atraviesen una barrera de difusión y entren en contacto con el aparato sensor); también se pueden usar muchas otras realizaciones y variaciones.

[0024]En cuanto a la encapsulación terapéutica, en determinadas realizaciones, la presente invención es capaz de administrar uno o más agentes terapéuticos a la superficie en contacto con la invención. Por ejemplo, un usuario puede decidir liberar un agente terapéutico de la invención debido a la necesidad percibida o en base a los comentarios proporcionados por la invención. Los agentes terapéuticos se pueden incluir en una matriz degradable que se fija a la invención o es parte de ella. La incorporación de agentes terapéuticos se puede lograr a través de una serie de medios, tal como encapsulación física (por ejemplo, en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polidimetilsiloxano (PDMS) u otra matriz de polímero) o enlace covalente a través de un enlazador químico reactivo que libera agentes terapéuticos en respuesta a un estímulo físico, estímulo químico u otro (por ejemplo, luz, presión o cambios térmicos). La matriz en la que se incrusta el agente terapéutico, en lo sucesivo denominado "aparato terapéutico", puede incluir, aunque no de forma limitativa, polímeros, tales como PLGA o poliestireno, una mezcla de múltiples polímeros, u otras clases de materiales, tales como dendrímeros o hidrogeles. El aparato terapéutico puede aplicarse a regiones específicas de la invención o a toda la invención para facilitar la liberación de agentes terapéuticos en ubicaciones espaciales determinadas por el usuario en el dispositivo de la invención. La invención también puede incluir múltiples compartimentos, cada uno de los cuales contiene una mezcla terapéutica o agente terapéutico diferente, todos los cuales pueden ser liberados por el usuario en ubicaciones espaciales seleccionadas de una manera controlada por dosis mediante la aplicación del estímulo externo antes mencionado. Así, la invención puede actuar tanto para almacenar como para administrar múltiples agentes terapéuticos, proporcionando así, en una realización, una novedosa plataforma de administración multiterapéutica.

[0025]Haciendo referencia a las figuras 3A-B, la invención se puede construir en diferentes formatos geométricos para optimizar tanto la detección como la funcionalidad de administración terapéutica, tales como, pero sin limitación, (i) una estructura apilada verticalmente como se ilustra en la figura 3A, en el que el aparato terapéutico 14 reside físicamente debajo del aparato sensor 16; (ii) una estructura intercalada como en la figura 3, donde los aparatos de detección 16 y terapéutico 14 están modelados en la misma capa; (iii) una estructura mixta en la que el aparato de detección y el aparato terapéutico se combinan físicamente; y (iv) combinaciones de los mismos o variaciones de los mismos. La estructura mixta permite que el aparato terapéutico comparta componentes comunes con el aparato sensor, así como para las dos matrices que se superponen y/o coinciden de otro modo dentro de la misma estructura. Asimismo, el dispositivo 10 puede tener una capa superior 18, que puede funcionar como una capa de barrera o una capa de mejora. En ambas figuras 3A y 3B, el dispositivo 10 se aplica a una superficie 12, que puede ser una superficie de una parte del cuerpo tal como tejido de la piel.

[0026]Si el objetivo de administración terapéutica no está físicamente adyacente a la capa o capas de tejido inmediatas en contacto con la invención (como los lechos capilares debajo de la epidermis), una realización de la invención hace uso de características de penetración, tales como agujas, que residen o están dispuestas a lo largo de la superficie más inferior de la invención y están en contacto con el tejido del usuario. Estas características, que pueden ser microscópicas, permearán o penetrarán en cualquier capa de oclusión que resida entre la capa inferior de la invención y el objetivo terapéutico. La terapia con láser fraccional también se puede usar para crear orificios del tamaño de un micrómetro en el tejido que pueden facilitar el movimiento de la terapia a través de tejidos que normalmente son impermeables a la terapia. Además, un agente químico o combinaciones de múltiples agentes químicos que actúan para mejorar la permeabilidad de los tejidos, ya sea directamente o en respuesta a estímulos físicos (por ejemplo, luz, presión, señales eléctricas o cambios térmicos) pueden integrarse en la invención para facilitar la penetración de los agentes terapéuticos.

[0027]Además, la invención se puede fabricar para que sea degradable con el tiempo. Muchos apósitos, las suturas y los vendajes pueden configurarse o fabricarse de manera que los componentes degradados no sean tóxicos, no sean dañinos y/o sean absorbibles de forma segura por el cuerpo. Dichos apósitos se pueden incorporar de forma segura en una serie de dispositivos, sondas implantables o dentro de heridas cerradas para monitorización segura a largo plazo y/o liberación de agentes terapéuticos.

[0028]En cuanto a la liberación de agentes terapéuticos, un aspecto integral del aparato terapéutico es su capacidad para liberar agentes terapéuticos en respuesta a algún estímulo externo, incluyendo, pero sin limitaciones, presión, fuerza mecánica o cambios térmicos. A diferencia de los sistemas de liberación de agentes terapéuticos existentes, la presente invención proporciona la capacidad de un usuario para controlar interactiva y espacialmente la ubicación exacta de la liberación de agentes terapéuticos en el tejido de la invención. Mientras que los dispositivos existentes liberan agentes terapéuticos a través de un vendaje, apósito o parche, las propiedades de liberación y la cinética del aparato terapéutico de esta invención pueden controlarse cuantitativamente mediante una cuidadosa modulación del estímulo externo aplicado en múltiples puntos arbitrarios del vendaje seleccionados por el usuario, de manera que la modulación de la intensidad o la duración del estímulo externo dará como resultado el suministro de una dosis predeterminada del agente terapéutico. Un aparato terapéutico de acuerdo con la presente invención puede incluir un polímero que contiene o está compuesto por moléculas fotoactivas/fotosensibles que activan o facilitan de otro modo la liberación de agentes terapéuticos en respuesta a la luz aplicada en una posición dada del vendaje. En esta realización, la liberación de diferentes agentes terapéuticos puede activarse o potenciarse para usar diferentes longitudes de onda de luz, creando así una plataforma simple para la administración simultánea o secuencial de múltiples tratamientos diferentes dentro del mismo aparato. Tal liberación de agentes terapéuticos desencadenada por longitud de onda podría ser activada por un usuario para administrar diferentes terapias a diferentes ubicaciones espaciales en todo el aparato.

[0029]La liberación basada en la luz puede estar restringida a dispositivos únicos, como el aparato integrador de la invención, de modo que solo el uso de una fuente de luz específica dará como resultado una liberación de agentes terapéuticos. De este modo, la liberación de sustancias controladas puede ser monitorizada y restringida. Dichos mecanismos pueden incluir enfoques ópticos y/o mecánicos. Por ejemplo, la liberación de agentes terapéuticos puede iniciarse solo mediante un pulso de luz predeterminado que se ajusta a parámetros específicos que pueden incluir, por ejemplo, intensidad predeterminada, duración, polarización, longitud de onda y desplazamientos de longitud de onda de la misma.

[0030] En una realización, otras interacciones, tales como iluminación continua, pueden no tener efecto sobre la liberación de agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos también se pueden liberar a través de la estimulación mecánica (como la presión aplicada en ubicaciones espaciales por un usuario); esta presión puede aplicarse directamente a la invención o inducirse por otros medios (es decir, ondas de presión creadas por la luz, pulsos de luz, señales eléctricas o ultrasonidos). Dichos mecanismos también se pueden usar para permeabilizar el tejido subyacente para facilitar la penetración a través del tejido intacto.

[0031] La cinética de liberación de agentes terapéuticos y los patrones de administración espacial también pueden estar mediados por la construcción de la propia invención. En una realización, el vendaje se puede construir para tener una única matriz terapéutica en la que se incrustan los agentes terapéuticos. En otra realización, la invención puede estar compuesta por regiones discretas, cada una de los cuales contiene un agente terapéutico diferente, dosis terapéutica, o una combinación de las dos. En otra realización más, cada región discreta tiene diferentes cinéticas de liberación de agentes terapéuticos que pueden ser determinadas por las propiedades químicas de la matriz terapéutica seleccionada. En todas las implementaciones descritas anteriormente, cada región discreta puede construirse para liberar un agente terapéutico solo o en combinación con otros agentes terapéuticos en respuesta a una variedad de señales exógenas proporcionadas por el usuario, tales como diferentes longitudes de onda de luz aplicadas a ubicaciones espaciales en la invención. De esta forma, la invención puede adaptarse a una amplia variedad de aplicaciones. Por ejemplo, la liberación de agentes terapéuticos se puede lograr con luz de diferentes colores en todo el espectro visible. Los ejemplos son luz azul (450-495 nm), luz verde (495-570 nm) o luz naranja (590-620 nm).

[0032] Con respecto al aspecto de monitorización de la presente invención, los mismos mecanismos que proporcionan el informe de los parámetros tisulares pueden utilizarse adicionalmente después del tratamiento para controlar la respuesta terapéutica. Si la respuesta clínica no se percibe como adecuada, pueden liberarse cantidades adicionales de productos terapéuticos de la invención a través de los mecanismos de liberación controlados por el usuario discutidos anteriormente.

[0033] Otro aspecto de la presente invención se refiere el almacenamiento, procesamiento, visualización y transmisión de datos. El agente de administración o el esquema de control utilizado para facilitar o desencadenar la liberación de agentes terapéuticos puede ser parte de un sistema interactivo programable para una liberación e información de agentes terapéuticos medida y controlada. Un aparato interactivo configurado para ejercer liberación de agentes terapéuticos a base de presión, sonido, luz, electricidad u otra energía se puede programar para liberar una cantidad dada de agentes terapéuticos en un intervalo de tiempo determinado en una ubicación espacial seleccionada, y puede ser reprogramado o actualizado "sobre la marcha" por un cuidador, médico o administrador remoto. El sistema de administración de agentes terapéuticos se puede programar de forma interactiva y segura a través de una red, intranet o a través de Internet a través de comunicación por cable o inalámbrica, o una estación de acoplamiento en red, todos proporcionando un enlace a un ordenador local o servidor/ordenador remoto. Este enlace remoto se puede utilizar para controlar la dosis y la frecuencia de la administración terapéutica y para informar a un médico o cuidador, y se puede programar de forma remota para permitir cambios en la dosis o el tipo terapéutico. Además, el esquema de administración puede incorporar sensores que leen regiones de la invención para informar a un cuidador o médico de los parámetros relevantes del tejido y la respuesta del tejido. parámetros del tejido, respuesta al tratamiento, y todos los datos adquiridos se pueden almacenar, procesar y visualizar, ya sea de forma local o remota. El almacenamiento de datos, procesamiento y visualización se pueden lograr utilizando el propio aparato interactivo, una estación de acoplamiento, un ordenador o un dispositivo móvil. De este modo, la invención también proporciona una tecnología en el "punto de atención" que permite una utilización más eficaz de los recursos clínicos para pacientes hospitalizados y ambulatorios. Tal enfoque tecnológico puede ser compatible con los esfuerzos en la medicina en el punto de atención, tal como el uso doméstico supervisado y las interacciones con los pacientes basadas en quioscos.

[0034] Las figuras 2A-B ilustran una realización del dispositivo 100 en el que un apósito 10 tiene una capa de matriz de detección que incluye un fósforo sensible al oxígeno cuya intensidad de emisión depende de la presión parcial de oxígeno. Un dispositivo de interacción 20 incluye una parte de activación 22 y una parte de detección 28. La parte de activación genera una señal de activación 24 y la parte de detección 28 detecta una señal de respuesta 26. En la realización ilustrada, el fósforo sensible al oxígeno dentro del apósito 10 puede activarse 24 y una medida correspondiente de fosforescencia 26 puede traducirse en concentraciones de oxígeno. La matriz de detección incluye además una matriz polimérica permeable al oxígeno que tiene el fósforo incrustado en ella y sirve como soporte sólido para el elemento sensor. En una realización de la presente invención, el elemento sensor puede ser una construcción en la que una porfirina metalizada, como se ilustra en la figura 2C, está encapsulada covalentemente dentro de una capa dendrítica. La capa dendrítica sirve para atenuar la difusión de oxígeno hacia el núcleo, protegiendo así a la porfirina de un enfriamiento excesivo y aumentando su sensibilidad a pequeños cambios en las presiones de oxígeno. La excitación y posterior emisión del fósforo se puede utilizar para determinar la tensión de oxígeno. De manera específica, puede determinarse la tensión de oxígeno tisular, que es la presión parcial de oxígeno (generalmente indicada en mmHg o Torr) dentro del vapor que está en equilibrio con el tejido de interés. Por ejemplo, la tensión de oxígeno tisular es proporcional a la concentración promedio de oxígeno dentro de los componentes celulares y extracelulares del tejido y, por consiguiente, puede determinarse. En otra realización de la invención, el sensor de oxígeno se puede excitar mediante excitación indirecta a través de la transferencia de energía desde un segundo fluoróforo. El sensor está incrustado en una matriz polimérica que permite que el oxígeno se difunda libremente a través de él y se usa únicamente como un soporte sólido para el elemento sensor. El aparato de detección está dispuesto sobre el aparato de liberación de agentes terapéuticos y está separado del aparato de liberación de agentes terapéuticos a través de una membrana permeable al oxígeno. En determinadas realizaciones, el aparato de detección está aislado de la presión de oxígeno ambiental a través de una membrana impermeable al oxígeno que comprende la capa superior del aparato de vendaje como se ilustra en la figura 6A.

[0035]Como ejemplo específico, una porfirina de platino no sustituida en mes elaborada a medida y de emisión brillante se encapsula dentro de un dendrímero glutámico de segunda generación, tal como se ilustra en la figura 2D. Los dendrímeros glutámicos son conocidos en la técnica y se han empleado con éxito para aumentar la sensibilidad de diversas porfirinas metaladas frente al oxígeno. Con referencia a la figura 5, el sensor está incrustado en una capa de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) adherido a un material plástico permeable al oxígeno que lo separa del aparato terapéutico de liberación. En este ejemplo, el elemento sensor de porfirindendrímero se puede excitar cuando se ilumina a 532 nm, seguido de emisión de fosforescencia a 644 nm cuya intensidad puede utilizarse como indicador de la concentración de oxígeno. Por supuesto, igualmente se contemplan otros ejemplos de excitación y emisión. Por ejemplo, otros ejemplos de excitación/emisión para diferentes sensores, incluyen (i) excitación a 546 nm y emisión a 666 nm; y (ii) excitación a 595 nm y emisión a 674 nm.

[0036]En una realización de la presente invención, un agente terapéutico está incrustado en un polímero activado por luz modelado en la superficie proximal (es decir, la superficie más cercana a la superficie del cuerpo) de un parche (una capa de soporte). En una realización, el polímero activado por la luz contiene una molécula fotoactiva incrustada en el polímero. En otra realización, el polímero activado por luz contiene un resto activado por luz dentro de la estructura química del polímero. Haciendo referencia a la figura 6B, esta capa de polímero puede adherirse directamente a la superficie proximal utilizando una capa adhesiva o puede estar separada del adhesivo mediante una capa de membrana permeable. Cuando es irradiado por la luz, el compuesto fotoactivo conduce a la degradación estructural del polímero, lo que facilita la liberación local de agentes terapéuticos. Se sabe en la técnica que los agentes terapéuticos pueden liberarse fácilmente de la encapsulación de polímeros utilizando longitudes de onda de luz seleccionadas. Las moléculas fotosensibilizadoras utilizadas en la terapia fotodinámica se pueden encapsular en nanopartículas de polímero PLGA para mejorar la absorción y administración a las células y los tejidos biológicos. En un estudio anterior, el fotosensibilizador (y fluoróforo) 5-etilamino-9-dietilaminobenzofenotiazinio (EtNBS) se encapsuló en nanopartículas de polímero PLGA de 120 nm de diámetro y se administró tanto a células como a tumores de cáncer de ovario modelo. Cuando están encapsuladas, la proximidad de los fotosensibilizadores actúa inactivando las propiedades de absorción y emisión de las partículas, de forma tal que cuando están encapsuladas, las partículas de EtNBS-PLGA iluminadas emiten una débil fluorescencia. Cuando se suministra luz roja intensa a las nanopartículas, las especies radicales generadas por EtNBS actúan degradando físicamente la estructura del polímero PLGA, lo que conduce a la liberación del agente terapéutico desde la nanopartícula. Con referencia a la figura 7, el efecto se observa como foto-brillo en muestras que contienen las nanopartículas, ya que la liberación de EtNBS niega la inactivación y da como resultado una mayor intensidad de emisión de fluorescencia.

[0037]Otra realización de un mecanismo de liberación de agentes terapéuticos puede implicar la escisión de enlaces químicos dentro del aparato terapéutico mediante ultrasonidos, lo que conduce a una liberación de agentes terapéuticos controlada debido a una difusión mejorada o facilitada a través del material de la matriz terapéutica degradada. En esta realización, el agente terapéutico está entrelazado o unido químicamente al material de la matriz terapéutica a través de restos químicos conocidos como enlazadores de triazol. Cada enlazador de triazol está unido a un enlazador de polímero largo (-100 kDa) tal como polimetacrilato (PMA), lo que da como resultado la formación de una red de polímero/triazol, cuya porosidad puede ajustarse químicamente. Como han demostrado Bielawskiet al.,la aplicación de pulsos ultrasónicos de 20 kHz a triazol/PMA en solución puede provocar un sobrecalentamiento localizado y la formación de vacuolas llenas de vapor, cuyo rápido colapso dio como resultado la aplicación de la tensión concomitante a las largas cadenas de polímeros y la subsiguiente escisión mecánica de los enlazadores de triazol, dando como resultando la formación de azidas PMA y alquinos (J.N. Brantleyet al.,Science 2011, 333, 1606 1609). Este mecanismo químico se utiliza en esta realización para provocar cambios en la fluidez y difusividad del aparato terapéutico, para inducir una administración terapéutica mejorada a través de la difusión facilitada localmente como se ilustra en la figura 8). En esta realización concreta, el uso de PMA es doblemente ventajoso, dado que se conoce la capacidad de PMA para absorber muchas veces su propia masa en fluido, lo que le convierte en un material de vendaje/apósito absorbente y efectivo. Esto representa solo una realización del enfoque de escisión mecánica del enlace basada en triazol/PMA, así como solo un enfoque de degradación del aparato terapéutico. Son posibles muchos otros enfoques que caen dentro del alcance de la invención, incluyendo esquemas de encapsulación alternativos que utilizan diferentes polímeros y/o grupos enlazadores, así como otros esquemas en los que el agente terapéutico se une directamente al polímero matriz, en lugar de estar entrelazado.

[0038]Los agentes terapéuticos pueden liberarse a través de la degradación micro o macroestructural de una matriz de liberación de agentes terapéuticos. En este caso, la degradación microestructural se define como alteraciones estructurales de una matriz que conducen a la liberación de agentes terapéuticos en las escalas de tamaño de nanómetro y de un solo micrómetro. En cambio, la degradación macroestructural indica alteraciones estructurales que ocurren en escalas de tamaño superiores a 10 micrómetros. Se pueden empaquetar múltiples tratamientos dentro de cada región para la liberación simultánea de un régimen terapéutico completo. Como alternativa, para los casos en los que no es deseable o posible que la terapéutica sea coadministrada, diferentes terapias o regímenes terapéuticos pueden configurarse espacialmente para diferentes regiones en el aparato terapéutico. Estas diferentes terapias o regímenes terapéuticos pueden estar codificados por colores, tanto para indicación (por ejemplo, rojo, azul o verde en el lado del parche distal) como para diferenciar entre diferentes agentes terapéuticos liberados. Por ejemplo, la luz azul libera un primer agente terapéutico y la luz roja libera un segundo agente terapéutico. Además, cualquier resto activado por luz podría usarse para desencadenar una secuencia catalítica y/o en cascada que conduce a una rápida degradación estructural. Además, un agente terapéutico puede estar contenido en forma de nanopartículas que se liberan desde una matriz, tal como un polímero, gel o hidrogel, tras la activación por luz a través de cualquiera de los mecanismos descritos anteriormente.

[0039] En otras realizaciones de la invención, la liberación de agentes terapéuticos selectiva en el espacio se logra utilizando un aparato de vendaje formulado como un parche adhesivo que permanece adherido a un paciente. Un usuario puede desencadenar la liberación de agentes terapéuticos de forma controlada mediante el uso de un aparato interactivo que emite luz cuando se sujeta contra el aparato de vendaje. Después de la administración, la región irradiada del parche puede cambiar de color para indicar que se ha liberado el agente terapéutico. Un solo parche puede contener una multitud de regiones de liberación de agentes terapéuticos.

[0040] Además, las realizaciones de la invención se pueden combinar con tecnologías de parches de elución de agentes terapéuticos actualmente en uso. Estos parches de elución de fármacos incluyen parches adhesivos de fármaco de una o dos capas, así como diseños de depósito, de matriz y de parche de vapor. Por ejemplo, los parches adhesivos de uno o más fármacos podrían usarse fácilmente en combinación con las matrices de liberación de agentes terapéuticos descritas en el presente documento. Las tecnologías de depósito, matriz y parche de vapor se pueden integrar en las realizaciones de la invención, incluyendo, pero sin limitación, regiones/espacios que no contienen matrices de liberación de agentes terapéuticos activadas por luz, capas dentro de la realización o en el propio aparato de liberación de agentes terapéuticos.

[0041] Como un ejemplo específico de un aparato terapéutico, el diclofenaco terapéutico antiinflamatorio (ácido 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acético) está incrustado con la molécula fotoactiva azul de metileno en una capa de PLGA adherida a la superficie proximal de un material de soporte de plástico. El material de soporte del parche está compuesto por una capa de alcohol polivinílico de 0,3 cm de espesor. La capa proximal del parche contiene una capa adhesiva compuesta por gel de metilcelulosa. La matriz polimérica de liberación de agentes terapéuticos está modelada sobre la superficie proximal del parche en regiones circulares de 1 cm de diámetro cada una separada por 2 cm. Cada región circular tiene un círculo correspondiente que aparece en la superficie del parche distal para indicar la ubicación espacial exacta del aparato de liberación de agentes terapéuticos en el parche. En este ejemplo, la ubicación espacial se marca con cis-azobenceno, que sufre una isomerización trans cuando se ilumina con luz de 635 nm que da como resultado un cambio de color después de la irradiación. Este cambio de color indica que se ha utilizado una región específica del parche.

[0042] Cabe señalar que el uso de la luz en muchas de estas realizaciones se puede reemplazar con una interrupción mecánica a través de la presión de una fuente externa. Por ejemplo, la matriz de liberación de agentes terapéuticos podría ser una ampolla llena con un único o múltiples agentes terapéuticos que se libera tras su rotura. El flujo de material desde la ampolla facilitaría la administración del(los) agente(s) terapéutico(s) al paciente. En otra realización, el uso de presión podría provocar que un material se expanda estructuralmente, lo que conduce a la liberación del agente terapéutico.

[0043] En una realización de la invención, el aparato que interacciona puede tomar la forma de un dispositivo de mano, tal como un aplicador en forma de bolígrafo, que puede contener una fuente de alimentación interna, tal como una batería. Para usar con matrices de liberación de agentes terapéuticos basadas en luz, esta fuente de alimentación alimenta un diodo emisor de luz brillante (LED) colocado en un extremo. El LED se seleccionaría para emitir un color de luz específico, por ejemplo luz roja en, por ejemplo, aproximadamente 630 nm. Este LED puede encenderse presionando un botón en el bolígrafo o activarse presionando el aparato de interacción contra una superficie. Una vez activado, el LED permanecería operativo durante un período determinado de tiempo determinado por un circuito electrónico dentro del bolígrafo. En el caso de un aparato de liberación de agentes terapéuticos inducido por presión, un emisor ultrasónico puede ser alimentado por la fuente de alimentación, encendido por el usuario y controlado mediante un circuito electrónico. Un circuito electrónico utilizado con un dispositivo de energía, como un LED o un emisor de ultrasonidos, puede interaccionar con un ordenador, plataforma móvil o red para recibir instrucciones de programación, incluyendo información sobre la dosis administrativa total y el número de dosis dentro de un período de tiempo determinado. Este circuito electrónico también podría interactuar con dicho ordenador, plataforma móvil o red para comunicar información sobre el tratamiento, incluida la cantidad de veces que se usó, número de dosis recibidas, el programa histórico de dosis y similares. El circuito electrónico puede contener un mecanismo de almacenamiento de datos o puede interactuar con un ordenador, plataforma móvil o red para almacenar dicha información.

[0044] Una realización de la invención está diseñada para su uso en pacientes con heridas abiertas y está comprendida por aparatos de diagnóstico (detección), tratamiento (terapéutico) y de interacción. Se sabe en la técnica que las regiones de inflamación local en heridas agudas y crónicas muestran altos niveles relativos de oxígeno en contraste con el tejido no inflamado. Una realización de la invención que informa sobre la oxigenación de los tejidos podría usarse para identificar y mapear espacialmente regiones de inflamación en heridas, proporcionando información detallada sobre el estado de la herida a un cuidador o médico. Una vez que se reconocen estos sitios específicos de inflamación, pueden tratarse utilizando la tecnología interactiva de la invención a través de la liberación desencadenada por el usuario de agentes terapéuticos antiinflamatorios utilizando el aparato de interacción.

[0045]Una vez que se ha administrado el agente terapéutico, el estado de oxigenación de la herida se puede monitorizar para seguir el estado de inflamación de las regiones tratadas, ya sea usando el aparato interactivo u otros dispositivos de registro, para proporcionar retroalimentación de la respuesta terapéutica en tiempo real. Un cuidador o médico que trate la herida usando la presente invención podría entonces usar la información mostrada para determinar el próximo tratamiento óptimo, todo sin retirar la invención y comprometer la esterilidad.

[0046]La investigación de los solicitantes ha llevado al desarrollo de sondas moleculares de retroalimentación rápida que miden parámetros del tejido tales como la concentración de oxígeno (también llamada tensión de oxígeno).

[0047]Estos sistemas de indicación de oxígeno pueden utilizar moléculas (es decir, fluoróforos) cuyas propiedades de emisión son insensibles al oxígeno junto con las moléculas (es decir, fósforos) cuyas propiedades de emisión están influidas por la concentración de oxígeno molecular. Como se ilustra en la figura 9, la emisión de la sonda de fluoróforo/fósforo se puede utilizar para medir la tensión de oxígeno en sistemas biológicos de forma reversible con alta fidelidad. Una primera curva (a) muestra un espectro de emisión inicial de la sonda en el aire, mientras que una segunda curva (b) muestra la emisión después del equilibrio de la sonda en un entorno sustancialmente libre de oxígeno (es decir, después de una purga de nitrógeno). Finalmente, una tercera curva (c) muestra la emisión después de volver a equilibrar la sonda en el aire. Como era de esperar, las curvas (a) y (c) muestran un perfil similar. Tales sondas se pueden calibrar para que la relación espectral entre la emisión de fluoróforo y fósforo se correlacione con la concentración de oxígeno. Además, esta calibración se puede usar para leer un mapa de concentración de oxígeno en muestras biológicas como se muestra en las Figuras 10A-B. También es posible utilizar moléculas tales como tintes cuyas propiedades de absorción de luz (tales como, longitud de onda de absorción o sección transversal de absorción) puede ser modulada por la presencia de analitos tales como oxígeno, para mediciones colorimétricas de oxígeno basadas en la absorción de luz.

[0048]La presente invención proporciona un sistema y método para obtener imágenes de múltiples parámetros de tejido utilizando un apósito para heridas. La invención proporcionada en el presente documento permite la liberación local selectiva de agentes terapéuticos (como se ha descrito anteriormente y se detalla más adelante) en cualquier parte del tejido o herida cubierta por el apósito, así como la posterior monitorización de parámetros fisiológicos para evaluar la respuesta terapéutica.

[0049]Se ha demostrado la viabilidad de obtener imágenes de los parámetros tisulares (a saber, pO<2>y pH) usando una cámara digital convencional. El dispositivo mostró una lectura dependiente de la longitud de onda, con los datos almacenados en canales RGB de 3 colores (rojo/verde/azul). Con referencia a la figura 11, los elementos sensores se encapsularon en una membrana permeable al analito, para formar un parche cutáneo para monitorizar la cicatrización de heridas. El método se aplicó tanto en piel intacta como en una herida crónica. En el caso de imágenes de piel intacta, se observó una distribución homogénea de pO<2>y el pH. Por otro lado, los valores de oxígeno y pH de una herida crónica indicaron una fase inflamatoria sostenida.

[0050]Volviendo ahora a la figura 12, se proporciona un diagrama de flujo para ilustrar un método 120 para fabricar un dispositivo de la presente invención. El método a modo de ejemplo 120 incluye, en la etapa 121, un fabricante o un médico que determina si es deseable que un dispositivo determinado incluya una parte de detección. Si el individuo determina que desea un componente de detección, en la siguiente etapa 122, el individuo identifica un analito de interés para ser detectado por la parte de detección. Una vez que se ha identificado un analito, en la etapa 123, se selecciona un sensor adecuado para detectar el analito identificado. Por ejemplo, si el oxígeno molecular es el analito de interés, se puede seleccionar una molécula de porfirina metalada meso-no sustituida diseñada para ser un sensor eficaz para el oxígeno. La molécula de porfirina se puede excitar con una longitud de onda de luz específica y la presencia de oxígeno se puede detectar midiendo una señal de emisión fosforescente correspondiente.

[0051]Habiendo seleccionado un sensor, en la etapa 124, el diseñador determina si se desea o no una parte terapéutica. Si se va a incluir una parte terapéutica, una terapia de interés se identifica en la etapa 125. La terapia identificada puede incluir la liberación de medicación para el dolor, tal como un AINE. Según la terapia identificada en la etapa 125, el(los) agente(s) terapéutico(s), tal como uno o más AINE se selecciona en la etapa 126.

[0052]La selección de una parte terapéutica se puede hacer para asegurar la compatibilidad del sensor con la matriz, tal como se describirá a continuación. Es decir, la selección de una parte terapéutica puede hacerse teniendo en cuenta la compatibilidad del sensor y, como se describirá, la matriz, de manera que la selección de la parte terapéutica se basa en una propiedad química de uno o ambos del sensor y la matriz.

[0053]Por ejemplo, una realización implica combinar un polímero degradable de oxígeno singlete, que puede ser el componente básico de la matriz de liberación de agentes terapéuticos, con un núcleo de porfirina de base libre independiente del oxígeno que podría generar suficiente oxígeno singlete para desencadenar la degradación de la matriz. Un análogo dendrítico metalado de esa porfirina sirve como molécula indicadora de oxígeno y está incrustada en la matriz de detección seleccionada en la etapa 123. Al tener propiedades inherentemente diferentes, estas dos moléculas pueden activarse utilizando luz de diferentes longitudes de onda; permitiendo así el control bajo demanda de la detección de oxígeno por separado de la liberación de agentes terapéuticos. Además, la encapsulación dendrítica puede minimizar de manera eficiente la cantidad de oxígeno singlete que puede llegar a la matriz terapéutica después de la activación por luz de la molécula indicadora de oxígeno, maximizando así la selectividad en el uso de la porfirina de base libre (o cualquier fotosensibilizador) para la liberación de agentes terapéuticos activada por luz.

[0054]En la etapa 127, dados los componentes seleccionados, se selecciona un material de matriz adecuado. Como se ha descrito previamente, se pueden seleccionar materiales de matriz individuales para cada una de las partes de detección y terapéutica o se puede seleccionar una sola matriz para soportar tanto las partes de detección como terapéuticas.

[0055]En una realización, el sensor puede quedar entrelazado en el material de la matriz. La mezcla de los componentes de la matriz de detección con el sensor puede implicar el uso de un componente adicional a base de sililo (cloruro de triisopropilsililo o TIPS-CI) de estructura similar a los que se encuentran en la mezcla que forma la matriz (polidimetilsiloxano o PDMS). Para una técnica de formulación dada para mejorar la compatibilidad del sensor con el material de la matriz, la molécula indicadora de oxígeno del sensor puede quedar entrelazada dentro de la matriz. De manera específica, para lograr un entrelazamiento deseado, se puede seleccionar una base de matriz en función de la naturaleza química del sensor, de modo que se asegure que la base de la matriz sea deseablemente compatible con el sensor y asegure el "curado".

[0056]La compatibilidad entre el sensor y su matriz depende en gran medida de la similitud estructural entre los dos componentes. Por ejemplo, la compatibilidad puede depender de la hidrofobicidad, la polaridad de los grupos funcionales de la superficie, la polaridad de toda la molécula, el tipo y el número de cargas, el peso molecular, la estabilidad, la reactividad y otros factores.

[0057]Por ejemplo, las moléculas sensoras modificadas con dendrímeros glutámicos portan grupos funcionales en la superficie altamente polares, que no son compatibles con la matriz de PDMS hidrófoba de baja polaridad. Si las moléculas sensoras se mezclaran con la mezcla de curado de PDMS como una solución de diclorometano (DCM), se aglomerarían y precipitarían fuera de la mezcla de curado. Cuando se usa dimetilformamida (DMF) como disolvente para las moléculas sensoras, se puede lograr una mejor mezcla con la mezcla de curado. Sin embargo, la mezcla de curado no polimeriza ni forma un vendaje sólido en presencia de DMF. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se puede añadir cloruro de triisopropilsililo (TIPS-CI) como codisolvente un polar, aunque hidrofóbico, para facilitar la mezcla de las moléculas sensoras y el PDMS. También es estructuralmente similar a los componentes de la mezcla de curado PDMS y, por lo tanto, no interfiere con el proceso de curado.

[0058]Por lo tanto, algunos factores generales que se pueden considerar al hacer coincidir las moléculas sensoras con la matriz del vendaje incluyen las estructuras químicas del sensor y la matriz, la concentración de la molécula sensora dentro de la matriz y los cambios potenciales en las propiedades ópticas, mecánicas y químicas de la matriz al mezclar los dos. En este sentido, es ventajoso seleccionar la matriz según la naturaleza química del sensor o viceversa.

[0059]De este modo, la etapa 127 contrasta con otros enfoques para acoplar un sensor con otro material, tal como el uso de disolventes para solubilizar una molécula que indicadora de oxígeno en la mezcla de matriz de detección porque se ha demostrado que tales intentos son incompatibles ya que evitan el proceso de polimerización conocido como "curado", que es la base para formar una matriz de detección sólida y flexible a partir de una mezcla viscosa de diferentes componentes.

[0060]Finalmente, en la etapa 128, las porciones de detección y terapéuticas y los materiales de matriz seleccionados se ensamblan en un dispositivo, tal como un apósito. Especialmente, un diseñador puede optar por omitir cualquiera de las partes de detección y terapéutica. Por ejemplo, en la etapa 121, si el diseñador determina que una parte de detección no es deseable, el método 120 indica que el diseñador debe proceder directamente a la etapa 124. Sin embargo, es preferible que se incluya al menos una de las partes de detección y terapéutica. Por lo tanto, si en la etapa 124 se determina que no se desea una parte terapéutica, el método 120 incluye una etapa 130 en la que si no se seleccionó ni la detección ni la terapéutica para su inclusión en la fabricación del apósito, el método 120 pasa a la etapa 121. Como alternativa, si se desea al menos una de parte de detección y terapéutica, el método 120 indica que el diseñador debe proceder a la etapa 127.

[0061]Para realizaciones de la presente invención que incorporan las sondas indicadoras oxígeno mencionadas anteriormente, la parte de detección puede incluir una matriz compuesta por una capa de polidimetilsiloxano (PDMS) altamente respirable donde quedan entrelazadas las moléculas de detección, y una capa impermeable a los gases de cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno (PVC/PVDC) para bloquear el oxígeno de la habitación. Se prevé el uso de materiales alternativos, en donde el material se selecciona según las características de permeabilidad deseadas. En la Tabla 1 se describen ejemplos de dichos materiales.

Tabla 1: Permeabilidad al oxígeno de diferentes materiales poliméricos (la permeabilidad al O<2>tiene unidades de 10

10 cm2s-1 cmHg-1)

[0062] Si bien la permeabilidad es un parámetro a considerar en el diseño y construcción de un apósito de acuerdo con la presente invención, también se puede considerar la cantidad (o espesor) del material. Por ejemplo, la película transparente comercial "Tegaderm" se compone principalmente de polímeros de poliuretano (PU) y acrilato (por ejemplo, PMMA, PEMA). Se anuncian como transpirables y adecuados para el vendaje de heridas crónicas, incluso si el PU tiene una permeabilidad baja en comparación con PDMS.

[0063] Según los factores mencionados anteriormente, es posible elegir un material polimérico (incluido, entre otros, los enumerados en la Tabla 1) o una combinación de polímeros para su uso como capa exterior de la realización que evitaría que el oxígeno de la habitación interfiera con el apósito sensor, mientras mantiene suficiente capacidad de intercambio de oxígeno que es necesaria para la cicatrización de heridas.

[0064] Además, es posible ajustar la permeabilidad a los gases de los materiales de barrera para adaptarse a diferentes aplicaciones clínicas. Se pueden usar materiales de mayor transpirabilidad en apósitos para heridas crónicas diseñados para su uso a largo plazo, donde es esencial suficiente intercambio de oxígeno para la cicatrización de las heridas. Si el vendaje está diseñado para el tratamiento de heridas agudas, donde una lectura rápida de oxígeno y otras propiedades del vendaje (absorción de exudado, mantenimiento de la humedad, control de infecciones y similares) se desean, se pueden usar materiales menos permeables como capa de barrera.

[0065] Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de heridas agudas y quemaduras. Las lesiones traumáticas provocan heridas y quemaduras agudas que a menudo requieren injertos o colgajos de piel para salvar tejido y extremidades a fin de restaurar la función y mejorar el resultado cosmético. La evaluación posquirúrgica de la perfusión y la oxigenación en heridas agudas y quemaduras suele ser cualitativa y subjetiva, basándose en evaluaciones episódicas como el color y la temperatura de la herida, la recarga capilar, el ultrasonidos doppler y el tacto (Parket al.,The Surgical Clinics of North America, 90(6): 1181-1194, 2010). Estos enfoques requieren una amplia formación, están sujetos a la experiencia del operario y pueden pasar por alto acontecimientos críticos debido a su naturaleza episódica, lo que conduce a un mal resultado quirúrgico. Por ejemplo, los procedimientos de rehabilitación quirúrgica para soldados heridos, tales como microcirugía reconstructiva, pueden fallar debido a un fallo anastomósica no detectado, causando pérdida de perfusión y posterior isquemia, infarto y necrosis del tejido trasplantado (Orgillet al.,The New England Journal of Medicine, 360(9):893-901, 2009). Esto también es problemático cuando se coloca piel sobre quemaduras térmicas, cuando un desbridamiento insuficiente resulte en la incapacidad de detectar un suministro sanguíneo adecuado al injerto, que lleva al posterior fracaso del injerto (Meieret al.,Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011). Este problema de toma parcial del injerto tiene consecuencias particularmente nefastas en el tratamiento de las quemaduras maxilofaciales, donde la pérdida de piel injertada tiene consecuencias profundas en la recuperación, funcionales y cosméticas. Las tecnologías actuales de detección de oxígeno se basan en frágiles herramientas de medición punto por punto que no se integran fácilmente en entornos quirúrgicos o en la atención posterior al tratamiento.

[0066] Problemáticamente, las heridas agudas y las quemaduras suelen ser heterogéneas, con patrones complejos de inflamación e infección. La inflamación en heridas y quemaduras puede conducir a una toma deficiente del injerto, mientras que la infección puede complicar significativamente el procedimiento de injerto y la recuperación posquirúrgica. La inflamación se puede visualizar fácilmente en heridas agudas, ya que las regiones de tejido inflamado muestran una mayor oxigenación basal (Meieret al.,Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011) que el tejido sano. Las infecciones dan como resultado el agotamiento del oxígeno tisular local, así como cambios en el pH del lecho de la herida. Las intervenciones terapéuticas dirigidas al espacio, tales como el tratamiento de la inflamación, actualmente requieren la eliminación de apósitos para heridas para permitir la aplicación terapéutica, que puede causar una pérdida de esterilidad y puede romper la herida, quemadura o injerto.

[0067]La invención proporciona una solución a estos complejos problemas clínicos. La invención se puede construir para mostrar un mapa activo en tiempo real de la oxigenación y el pH en todo el sitio de la herida o quemadura para visualización colorimétrica o de realidad aumentada. Los propios sensores de oxígeno y pH pueden incorporarse en un aparato de vendaje y separarse de la superficie de la herida o quemadura mediante membranas selectivamente permeables. Esto asegura la lectura de las propiedades del tejido sin ningún riesgo de interacción con los sensores del vendaje. Esta lectura es de gran importancia en el proceso de injerto de piel para el tratamiento de quemaduras, ya que el sitio de la quemadura debe desbridarse adecuadamente para que se pueda obtener un injerto. El desbridamiento inadecuado da como resultado una baja perfusión y oxigenación que a menudo resulta en el fracaso del injerto. Por otro lado, el desbridamiento excesivo puede eliminar capas críticas de tejido necesarias para la obtención del injerto y la recuperación de la función. Un aparato de vendaje capaz de visualizar la perfusión y la oxigenación en el sitio de una quemadura ahorraría numerosos protocolos quirúrgicos y permitiría a los médicos planificar mejor sus intervenciones para maximizar el éxito del injerto y minimizar el impacto en el paciente. Igualmente importante, un aparato de vendaje que puede permitir la administración espacial selectiva de los agentes terapéuticos permitirá a los cuidadores tratar la inflamación y la infección sin quitar el vendaje y la alteración de la quemadura y la pérdida de esterilidad que la acompañan.

[0068]Para permitir la intervención terapéutica, una parte separada de la invención contiene agentes terapéuticos incrustados en polímeros degradados por luz activados por longitudes de onda específicas de la luz. Se aplica un aparato de interacción que contiene varios LED de colores al aparato de detección y vendaje terapéutico, con un LED de color específico que activa la liberación selectiva de un agente terapéutico específico. Por ejemplo, las regiones de inflamación se pueden exponer a luz azul para liberar un antiinflamatorio, mientras que una región infectada en la misma vista de la herida se puede tratar con anticuerpos a través de iluminación con luz roja. De este modo, la oxigenación y/o el mapeo del pH proporcionados por la invención permiten la administración específica en el espacio de los agentes terapéuticos necesarios en las regiones de tejido afectadas, sin retirar nunca el vendaje ni comprometer la esterilidad. Además, ya que la invención queda en la herida, la misma capacidad de mapeo de oxígeno y pH puede rastrear el proceso de recuperación, proporcionando a los médicos retroalimentación en tiempo real para una evaluación precisa de la recuperación de la herida.

[0069]Otro aspecto de la presente invención se refiere al manejo de heridas crónicas (por ejemplo, úlceras). El manejo de heridas crónicas es un problema de salud que supone un desafío, con un 2 % estimado de la población mundial que sufre de heridas crónicas o comorbilidades asociadas (Gethinet al.,Wounds UK, 3(3):52-55, 2007). Las principales fuentes de heridas crónicas incluyen úlceras venosas y/o arteriales, úlceras de decúbito (úlceras de cama/presión) y úlceras diabéticas. Aunque las heridas crónicas afectan a pacientes de todos los grupos demográficos y de edad, los ancianos y los diabéticos se ven particularmente afectados, acumulando costes colectivos de manejo de heridas superiores a $ 10 mil millones anuales (Snyderet al.,Clinics in dermatology, 23(4):388-95, 2005).

[0070]La presente invención proporciona una plataforma que ofrece varias aplicaciones en el manejo de heridas crónicas. Como primer ejemplo, los pacientes con heridas crónicas informan de dolor intenso persistente que afecta de forma adversa a su nivel de actividad y calidad de vida (Jorgensenet al.,Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006). Aunque existe una amplia variedad de analgésicos orales para el manejo del dolor, el dolor de heridas crónicas, tales como las úlceras venosas de la pierna, a menudo no se trata adecuadamente debido a la fragilidad del paciente, contraindicación o mala tolerancia a los analgésicos sistémicos o simple desgana por la toma de más medicamentos. Estos pacientes también indican dolor intenso asociado con cambios frecuentes de vendajes (Jorgensenet al.,Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006). Además, las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el manejo del dolor sugieren seguir una "escalera de alivio del dolor", comenzando desde el nivel más bajo (es decir, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no narcóticos) y ascendiendo a opiáceos locales y/o sistémicos según sea necesario. Aunque Jorgensenet al.han publicado recientemente el desarrollo de un apósito de espuma liberador de AINE para el tratamiento de úlceras venosas de la pierna, esta solución ofrece solo el nivel más bajo de manejo del dolor (Jorgensen, Bo,et al.,(2006) Journal of Wound Repair and Regeneration, vol. 14, iss. 3, pág.

233-239). Además, la presencia de un apósito para heridas en el lecho de la herida excluye la posibilidad de un mayor manejo del dolor local sin retirar el vendaje.

[0071]Una realización de la invención puede funcionar como una plataforma escalonada de gestión del dolor de heridas crónicas, ofreciendo la capacidad de tratar el dolor a demanda de forma específica del espacio. En una realización de la invención, el aparato terapéutico dentro de un aparato de vendaje contiene AINE, que puede ser eluido constitutivamente o eluido en respuesta a una longitud de onda particular de luz administrada por el aparato de interacción (por ejemplo, luz verde). En esta misma realización, el aparato terapéutico también contiene un fármaco adicional, representando un "escalón" en la escalera del dolor de la OMS (por ejemplo, fentanilo, buprenorfina o morfina), que se eluye del aparato terapéutico en respuesta a una longitud de onda diferente de la luz (por ejemplo, luz azul). De este modo, los pacientes o cuidadores podrían evitar el consumo innecesario de agentes terapéuticos opiáceos, confiando en cambio en la administración terapéutica específica de espacio según sea necesario.

[0072]Además, la frecuencia de retirada de apósitos y de exploración de heridas puede reducirse aún más por la capacidad de la invención como sensor específico de espacio de parámetros fisiológicamente relevantes, tal como el pH. Se sabe en la técnica que el pH se puede correlacionar con el estadio clínico de las úlceras por presión (Gethinet al.,Wounds UK, 3 (3): 52-55, 2007) y, por lo tanto, podría usarse para monitorizar la cicatrización de heridas, así como para identificar problemas potenciales, tales como infección, sin el proceso doloroso, laborioso y psicológicamente problemático de eliminación repetida de apósitos. Además, la identificación temprana de la regresión de la herida aceleraría la identificación de las patologías de la herida, intervención y tratamiento, previniendo así potencialmente comorbilidades tales como infección. También se ha demostrado que el pH se correlaciona con la tensión de oxígeno, en sí mismo un indicador importante de la cicatrización de heridas.

[0073]Además, se puede usar un aparato de vendaje especialmente diseñado para monitorizar y mostrar los lipopolisacáridos (LPS) como una indicación de infecciones y liberar antibióticos a demanda. Además, el manejo y cirugía de heridas crónicas es similar a lo que se encuentra en el tratamiento de injertos de quemaduras. Por lo tanto, las realizaciones de la invención podrían usarse de manera similar para verificar el desbridamiento adecuado y monitorizar los lechos de las heridas después de la operación para detectar infecciones sin retirar el vendaje.

[0074]Otro aspecto de la presente invención se refiere al manejo del dolor. La invención se puede utilizar para evitar el uso de agujas, catéteres, bombas de infusión y de jeringa, mientras que el aparato de interacción asociado permitiría la telemetría y el control remotos. Por lo tanto, la medicación para el dolor se puede personalizar y calibrar en tiempo real según la intensidad del dolor del paciente medida por la escala de dolor. La dosimetría y la calibración precisas tienen el potencial de disminuir los efectos secundarios.

[0075]Otro aspecto de la presente invención se refiere a la administración terapéutica acelerada a demanda. Muchos parches y vendajes de administración terapéutica que se utilizan actualmente utilizan depósitos saturados con un fármaco dado que está separado de la piel del paciente por una membrana. Para este tipo de parche, la membrana se elige de modo que la velocidad de difusión terapéutica a través de la membrana sea menor que la de la capa protectora de la piel denominada estrato córneo. Esto asegura que la elución del agente terapéutico a través de la membrana se produzca a una velocidad que permita la administración transdérmica. Los diseños menos costosos incorporan capas adhesivas que logran el mismo efecto, donde el adhesivo actúa como depósito y como matriz de control de la difusión (Prausnitzet al.,Nature biotechnology, 26(11): 1261-8, November 2008).

[0076]La limitación clave de estos enfoques es que la velocidad de administración del agente terapéutico está limitada en última instancia por la velocidad de transporte terapéutico transdérmico. Esto puede ser aceptable para sistemas de liberación de agentes terapéuticos lenta o para productos terapéuticos apenas hidrofílicos. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos existentes son significativamente hidrofóbicos y, en muchos casos, deben administrarse en una sola dosis en lugar de una liberación prolongada. También supone un problema que los parches basados en la difusión son sensibles al entorno: los parches de fentanilo usados accidentalmente en una ducha caliente, por ejemplo, conducen a la muerte de los pacientes debido al aumento de la difusión a temperaturas más altas.

[0077]Una solución a estos problemas sería un mecanismo que pudiera interrumpir temporalmente el estrato córneo para facilitar una mayor difusión terapéutica. Un mecanismo propuesto sería romper el estrato córneo usando terapia fotodinámica (Doughertyet al.,Journal of the National Cancer Institute, 90(12):889-905, 1998). En este enfoque, un fotosensibilizador hidrofóbico con penetración dérmica limitada sería absorbido por el estrato córneo. Con iluminación, las especies radicales reactivas liberadas por el fotosensibilizador reaccionarían, abriendo poros y fisuras en el estrato córneo a través de los cuales podría viajar el agente terapéutico. Adicionalmente se podría usar luz azul de longitud de onda corta para la fotoactivación para limitar la profundidad de la generación de especies radicales reactivas solo al estrato córneo.

[0078]Después de la rotura del estrato córneo, los agentes terapéuticos de la invención podrían (1) fluir directamente hacia el tejido, (2) liberarse a través de una membrana semipermeable o (3) activarse para liberarse a través de una membrana secundaria que contenga un fotosensibilizador diferente. El primer caso, el flujo directo de agentes terapéuticos, sería útil para la liberación instantánea a corto plazo de agentes terapéuticos no compatibles con los enfoques transdérmicos existentes. Este caso también sería útil para la administración de agentes terapéuticos en poblaciones especiales, tales como niños o ancianos, donde los enfoques de administración estándar son difíciles o imposibles de usar.

[0079]La liberación a través de una membrana semipermeable podría usarse para construir realizaciones de la invención con un mecanismo de activación selectivo. Sin la acción fotodinámica para facilitar la rotura local del estrato córneo, las realizaciones de parche y vendaje de la invención permanecerían completamente inactivas. Solo la iluminación con luz permitiría la liberación de agentes terapéuticos. Este enfoque podría ser útil en situaciones que requieren autodosificación, tal como en atención domiciliaria, o puede usarse para aplicaciones de bajo coste en el tercer mundo, donde se puede usar la luz del sol para activar las realizaciones de parche y/o vendaje de la invención.

[0080]Otro aspecto de la presente invención se refiere a la administración de vacunas. La necesidad de una administración de vacunas segura y eficiente depende de la ingeniería de herramientas simples para la administración transdérmica. Uno de los desafíos a superar es la penetración limitada de materiales a través del estrato córneo. Se conocen en la técnica varias técnicas diferentes que facilitan la administración transcutánea de fármacos. Dichos métodos de administración de fármacos interrumpen el estrato córneo, por ejemplo, mediante el uso de microagujas (Bariyaet al.,Journal of Pharmacy and Pharmacology, 64(1):11-29, 2012; Vrdoljaketal.,Journal of Controlled Release, 159(1):34-42, 2012) y láseres fraccionados ablativos (AFL) (Chenet al.,Journal of Controlled Release, 159(1):43-51, 2012), que son mínimamente invasivos y no completamente indoloros, y/o requieren un pretratamiento de la piel.

[0081]Los parches cutáneos para la administración transcutánea de vacunas ofrecen las ventajas de ser un método de inmunización no invasivo, indoloro y rentable que no requiere la asistencia de personal sanitario altamente capacitado. En un ejemplo, un parche de hidrogel se utiliza en la vacunación transcutánea contra el tétanos y la difteria (Hirobeet al.,Vaccine, 30(10): 1847-1854, 2012). El octildodecilactato, que es un potenciador de la absorción que interrumpe la bicapa lipídica del estrato córneo (Hoodet al.,Food and Chemical Toxicology, 37(11): 1105-1111, 1999), se utilizó en la preparación del parche para favorecer la transmisión de las vacunas a través de la piel. Las realizaciones de la invención que hacen uso de la mejora de la penetración en la piel activada por luz, tal como se ha analizado anteriormente, podrían permitir la liberación de una vacuna desde un aparato de parche cutáneo para la liberación controlada de dosis de vacuna. En una realización de la invención, esto podría lograrse con jaulas de polímero que encapsulan vacunas que se degradan aplicando luz de una longitud de onda específica. La liberación de la vacuna se produce simultáneamente o después de la penetración en la piel activada por luz mediante el uso de matrices poliméricas con diferentes vías de degradación.

[0082]La administración de vacunas usando esta realización de la invención es aplicable en áreas tales como pediatría, donde contar con un método indoloro que requiera un pretratamiento mínimo es fundamental cuando se trata de pacientes jóvenes. Además, puede ayudar a combatir el problema de los brotes de enfermedades en los países en desarrollo, como una forma simple y económica de vacunar rápidamente a grandes poblaciones sin la necesidad de personal de atención médica capacitado. En este caso, se pueden usar matrices poliméricas degradables por luz que son activables por la luz solar, y la vacunación se puede lograr simplemente por exposición a la luz solar.

[0083]Existen muchas aplicaciones adicionales, incluyendo, aunque sin limitaciones, (i) agentes terapéuticos para el dolor para cuidados paliativos y crónicos, tanto en el ámbito hospitalario como para la atención domiciliaria; (ii) administración localizada y específica de espacio de antiinflamatorios esteroideos a pacientes que padecen inflamación crónica, lesiones relacionadas con el deporte o artritis reumatoide; (iii) antibióticos y/o agentes terapéuticos antiinflamatorios en pacientes con EPOC para uso en UCI; (iv) administración terapéutica personalizada para poblaciones de pacientes seleccionadas, tales como pacientes pediátricos, neonatos o geriátricos; y (v) administración remota automática de uno o más agentes terapéuticos a pacientes en lugares donde la atención médica y/o la autoadministración no son una opción (es decir, pilotos de aviones de combate o comerciales, soldados inconscientes/incapacitados en el campo de batalla y similares).

[0084]Por lo tanto, es una ventaja de la presente invención promover nuevas áreas de investigación en los campos del alivio del dolor (postoperatorio, agudo, crónico y paliativo) y vacunación (preventiva, curativa). Otra ventaja de la presente invención es proporcionar enfoques terapéuticos personalizados en medicina pediátrica, geriatría y atención postraumática. Otra ventaja más de la presente invención es contribuir al establecimiento de programas de telesupervisión y atención domiciliaria clínicamente potentes y fáciles de usar.

[0085]La presente invención se ha descrito en términos de una o más realizaciones preferidas y debe apreciarse que su alcance se define en las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo (100) que comprende:

un sensor configurado para detectar una concentración de un analito seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma y tejido, e iones de hidrógeno; una matriz compatible con dicho sensor, al menos una parte de dicha matriz es al menos accesible y permeable a dicho analito; y

un apósito (10) que comprende una parte terapéutica (14) y una parte de detección/diagnóstico (16), teniendo dicha parte de detección/diagnóstico dicha matriz y dicho sensor; y

una sola parte de interacción (20) que incluye una parte de activación (22) para generar una señal de activación (24) al apósito (10) y una parte de detección (28) para detectar una señal de respuesta (26) del apósito (10); en donde dicho dispositivo está configurado para emitir una señal en respuesta a la concentración de dicho analito detectada por dicho sensor mediante la modulación de la dispersión inelástica de un campo electromagnético, incluyendo al menos uno de fosforescencia, fluorescencia y absorción,

en donde dicha parte terapéutica (14) está configurada para administrar al menos uno de un agente terapéutico, un biomarcador y un agente de diagnóstico a la superficie de un tejido de un paciente;

en donde dicha parte terapéutica comprende además un mecanismo de liberación de agentes terapéuticos activado configurado para liberar al menos uno del agente terapéutico, el biomarcador y el agente de diagnóstico a las superficies tisulares del paciente, en donde dicho mecanismo de liberación de agentes terapéuticos activado comprende una matriz polimérica activada por luz configurada para responder a dicha señal.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho apósito (10) está configurado para fijarse a la superficie de un tejido de un paciente.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende además un aparato de interacción en donde un usuario puede desencadenar la liberación de un agente terapéutico mediante el uso del aparato de interacción.

4. El dispositivo de la reivindicación 3, en donde dicho aparato de interacción desencadena la liberación del agente terapéutico mediante luz.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho sensor está configurado para interaccionar con una superficie de tejido de un paciente.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho sensor comprende una porfirina etalatada meso-no sustituida.

7. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la parte de interacción (14) está configurada para accionar dicha parte terapéutica;

en donde dicha parte terapéutica es capaz de comunicación local y/o remota con un sistema externo, red u ordenador.

8. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende además un mecanismo de visualización configurado para formar un mapa activo en tiempo real de un parámetro asociado con dicho analito.

9. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicha parte de detección (28) está además configurada para provocar señales emitidas con resolución temporal desde al menos uno de dicho apósito (10) y un entorno circundante.

10. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicha parte de detección (28) está además configurada para informar de las propiedades del analito, incluida la concentración.

11. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicha parte de detección (28) está configurada además para comunicarse con al menos uno de una red, una pantalla y un sistema informático.

12. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el apósito (10) está configurado para aplicarse a la superficie de un tejido de un paciente como un líquido y formar un sólido sobre la superficie del tejido del paciente.

13. Un método de fabricación de un dispositivo según la reivindicación 1 para detectar un analito, comprendiendo el método las etapas de:

(a) seleccionar un sensor configurado para detectar una concentración de un analito que incluya al menos uno de oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma y tejido, e iones de hidrógeno; (b) seleccionar una matriz compatible según la naturaleza química de dicho sensor;

entrelazando dicho sensor en dicha matriz compatible, al menos una parte de dicha matriz accesible a dicho analito; (d) proporcionar una parte terapéutica (14);

(e) incorporar dicha matriz en un apósito (10); y

(f) proporcionar una sola parte de interacción (20) que incluye (i) una parte de activación (22) para dirigir una señal de activación al apósito y (ii) una parte de detección (28) para detectar una señal de respuesta (26) desde el apósito, en donde dicha señal de respuesta varía en respuesta a la concentración de dicho analito detectada por dicho sensor y en donde la parte terapéutica está configurada para administrar al menos uno de un agente terapéutico, un biomarcador y un agente de diagnóstico en la superficie del tejido de un paciente, y

en donde dicha parte terapéutica comprende además un mecanismo de liberación de agentes terapéuticos activado configurado para liberar al menos uno del agente terapéutico, el biomarcador y el agente de diagnóstico a las superficies tisulares del paciente, en donde dicho mecanismo de liberación de agentes terapéuticos activado comprende una matriz polimérica activada por luz configurada para responder a dicha señal de respuesta.

14. Uso del dispositivo según la reivindicación 1 para monitorizar el estado de oxigenación de una herida tras la administración de un agente terapéutico.