PT1213037E - Método para monitorização facilitada não invasiva de oxigénio - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA MONITORIZAÇÃO FACILITADA NÃO INVASIVA DE OXIGÉNIO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo da oximetria de pulso. Mais particularmente, esta invenção refere-se à utilização de melhoradores da perfusão do sangue em conjunto com um sensor da superfície da pele para melhorar a medição e monitorização de uma característica do sangue de um doente, tal como a saturação de oxigénio arterial e a pulsação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A utilização de oxímetros de pulso para medição não invasiva da pulsação e da saturação de oxigénio do sangue de um doente é bem conhecida. Em termos gerais, a medição não invasiva da saturação de oxigénio no sangue através de um oxímetro de pulso requer, tipicamente, a iluminação transcutânea de uma porção do tecido perfusionado do sangue do doente, com luz de dois ou mais comprimentos de onda. As alterações na quantidade de sangue no tecido durante a o pulso de pressão sanguínea alteram a quantidade e carácter da luz detectada pelo fotodetector do sensor. As quantidades de luz transmitida através do tecido em cada comprimento de onda podem ser comparadas para calcular em que grau o fluxo de sangue através do tecido está saturado com oxigénio. Uma discussão mais 1 detalhada dos princípios da oximetria de pulso pode ser encontrada na patente U.S. No. 4563498.

Os sensores da oximetria de pulso estão dentro de duas características gerais. Os sensores de oximetria de pulso transmissiva fazem brilhar luz através de superfícies opostas de tecido perfusionado com sangue, tal como um dedo ou uma orelha, dispondo emissores de luz e fotodetectores em lados opostos do tecido. Exemplos de tais sensores são apresentados nas patentes U.S. 4685464 e 4830014. Os sensores de transflectância, por outro lado, emitem luz para e detectam luz a partir do mesmo lado do tecido. Um exemplo de um sensor de transf lectância é o sensor RS-10 de modelo incorporado Nellcor.

Com qualquer sensor de oximetria de pulso, a qualidade da medição depende, em parte, da concentração de sangue (em relação a outras estruturas de tecido) na porção de tecido iluminada pelo sensor e, em parte, da magnitude das alterações pulsáteis na quantidade de sangue no tecido. Os dedos são um local preferido para o sensor para sensores transmissivos devido ao relativamente grande número e concentração de vasos sanguíneos nos dedos. Contudo, os sítios bem perfusionados, tais como os dedos, não estão sempre disponíveis. Adicionalmente, quando se deseja monitorizar o doente durante um período de tempo prolongado, um sensor que esteja ligado a um dedo pode ser muito desagradável e inconveniente para o doente e pode interferir e restringir os movimentos do doente. Para além disso, o movimento do sensor quando o doente move a sua mão, pode provocar erros nas leituras do sensor. Estas situações podem ditar a utilização de um sensor de transflectância colocado no tronco, cabeça, ou alguma outra parte do corpo que seja conveniente e acessível. 2 0 tronco, contudo, possui uma concentração mais baixa de vasos sanguineos próximos da superficie da pele do que os dedos. Adicionalmente, o fluxo de sangue para os locais do sensor no tronco ou qualquer outra parte do corpo pode estar restringido devido a efeitos da temperatura ambiente, fármacos vasoconstritores que actuam sistemicamente na corrente sanguinea do doente ou baixa pressão sanguinea do doente. A técnica anterior tentou resolver este problema de baixa perfusão de várias maneiras.

Alguns sensores de oximetro de pulso da técnica anterior utilizaram aquecedores para dilatar os vasos sanguineos no local do sensor, aumentando, deste modo, a perfusão do sangue. Ver, e.g. as patentes U.S. 4926867 e 5007423. Os aquecedores têm sido também utilizados com outros dispositivos de medição caracteristicos do sangue transcutâneo, tal como mostrado nas patentes U.S. 3628525; 4488557; 4324256; 4517982; 4534356; 4536274; e Re. 31440. Contudo a utilização de aquecedores eleva o custo e a complexidade dos sensores, e apresenta a possibilidade de queimaduras do tecido.

Um sensor de oximetro antigo, designado por "Cyclops" é discutido em W.G. Zijlstra e G.A. Mook, Medicai Reflection Photometry, p. 50-77 (Royal VanGorcum Ltd., Assen, 1962). Ao contrário de um sensor de oximetro de pulso (que distingue o sinal óptico da pressão arterial a partir de efeitos ópticos do sangue venoso e do tecido, utilizando apenas o componente AC do sinal óptico), o sensor Cyclops compara o sinal óptico de tecido exsanguinado (i. e. sem sangue) com o sinal óptico do tecido num estado normal, perfusionado com sangue. Dado que o parâmetro de interesse é a saturação de oxigénio do sangue arterial, o Cyclops aumenta a razão de sangue arterial em relação ao venoso 3 no tecido por "arterialização" da área através da aplicação iontoforética de fosfato de histamina, um vasodilatador directo e vesicante. É aplicada uma voltagem à pele do doente para direccionar o fosfato de histamina para o tecido através de um processo designado por iontoforese da histamina.

Outros dispositivos de medição de caracteristicas de sangue transcutâneos utilizaram vasodilatadores para aumentar o volume de sangue na região de medição (patentes U.S. 4296752, 4488557 e Re. 31440). Embora estes sistemas de sensores não requeiram a utilização de iontoforese, eles requerem o passo extra de aplicar manualmente o produto químico topicamente na superfície da pele antes do sensor ser aplicado sobre a área de aplicação. Adicionalmente, nenhum destes sensores é um sensor óptico. A camada espessa e irregular de produtos químicos que estes sensores utilizam pode afectar adversamente o desempenho óptico de um sensor de oxímetro de pulso devido a desvio da corrente sanguínea, difusão, reflectância ou desvio da cor da luz transmitida e recebida. O documento WO 86/07269 descreve um dispositivo iontoforético sob a forma de um relógio compreendendo um controlador programável electrónico para regular a administração de fármaco através da pele. Um conjunto eléctrodo/reservatório possui um adesivo num lado que permite a ligação deste à correia do relógio. O conjunto inclui um sensor de retroalimentação para detectar os níveis de fármaco na pele e regular a quantidade de fármaco administrado proporcionado pelo controlador. Não existe descrição da administração de um vasodilatador ou da presença de uma membrana de controlo remoto para controlar a administração de um vasodilatador. 4 0 documento US-A-5036861 descreve um método e equipamento para monitorizar não invasivamente os niveis de glucose no plasma. Isto envolve a utilização de um emplastro iontoforético para promover uma resposta de sudação na pele do doente. Um sensor ligado à pele por meio de uma correia é então utilizado para monitorizar as características do suor. Não existe descrição da administração de um agente vasodilatador ou da monitorização directa de uma caracteristica do sangue. 0 documento US-A-5088977 descreve um dispositivo de administração de fármaco iontoforético que administra um fármaco principal para fins terapêuticos e ainda outro agente que induz uma melhoria da permeação do fármaco principal. Não existe descrição de monitorização de caracteristicas do sangue ou um dispositivo que facilite tal monitorização proporcionando vasodilatação.

Os dispositivos transdérmicos para a administração de um fármaco na pele são conhecidos há algum tempo e sistemas representativos que utilizam membranas de controlo da quantidade e adesivos em linha são descritos nas patentes U.S. 3598122, 3598123, 3742951, 4031894, 4060084, 4144317, 4201211, 4379454 e 4908027. O documento WO 90/03825 descreve um eléctrodo iontoforético proporcionado com uma membrana de controlo da quantidade.

Um dispositivo transdérmico para administrar certos vasodilatadores, tais como a nitroglicerina é descrito nas patentes U.S. 4661105, 4725272 e 4849226. Estes vasodilatadores são utilizados para aliviar a dor associada à angina de peito, para a prevenção da angina, na hipertensão, para o relaxamento dos músculos involuntários dos vasos sanguíneos, para aumentar o 5 fluxo de sangue e para aumentar a oxigenação por vasodilatação, principalmente para aumentar o fornecimento de oxigénio ao coração. 0 dispositivo transdérmico é desenhado para proporcionar uma dosagem mais alta do vasodilatador através da pele para originar o desejado resultado terapêutico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

As necessidades não satisfeitas da técnica anterior são o objectivo da presente invenção que proporciona um método e equipamento para, de forma simples e precisa, medir uma caracteristica do sangue, tal como a saturação de oxigénio do sangue e a pulsação, particularmente de uma área do corpo com uma pequena concentração de vasos sanguíneos, colocando numa área do corpo um sistema de sensor para utilização com um dispositivo de medição de características do sangue, tal como um oxímetro de pulso, sistema de sensor esse que compreende 1) um dispositivo de administração transdérmica para a administração local de um agente vasodilatador e 2) um sensor de superfície da pele. proporcionados reivindicações

De acordo com a presente invenção são dispositivos e métodos, como apresentados nas adiante. A utilização de um dispositivo de administração transdérmica permite unicamente um único passo de aplicação do agente de vasodilatação com ligação ao sensor. 6

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

Os desenhos não estão desenhados à escala mas são apresentados para ilustração da invenção. A FIG. 1 ilustra uma vista de topo de um dispositivo de administração de agente de vasodilatação transdérmico de acordo com a invenção. A FIG. 2 é uma vista em corte do dispositivo transdérmico da FIG.l, ao longo da linha 2-2. A FIG. 3 é uma vista elevacional da face activa de um sensor para utilização com o dispositivo transdérmico das FIGS. 1 e 2. A FIG. 4 é uma vista em corte do sensor da FIG. 3, ao longo da linha 4-4, em que foi montado um dispositivo transdérmico de acordo com esta invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com esta invenção é proporcionado um sistema de sensor para utilização com um oximetro de pulso para medir com precisão a saturação de oxigénio e a pulsação em áreas do corpo possuindo um baixo fluxo de sangue cutâneo normal e para monitorizar a saturação de oxigénio no sangue e a pulsação dos doentes, de um modo preferido ao longo de um prolongado periodo de tempo. 0 sistema de sensor inclui (a) um dispositivo transdérmico contendo um agente de melhoramento da perfusão do sangue que seja administrado numa quantidade controlada na pele 7 de um doente humano e (b) um sensor da superfície da pele, tal como um sensor electro-óptico. 0 agente de melhoramento da perfusão é um agente vasodilatador e aumenta localmente o fluxo de sangue cutâneo para melhorar o desempenho de um sistema de monitorização de oximetria de pulso. 0 termo administração ou aplicação "transdérmica", como aqui utilizado refere-se à administração ou aplicação de agentes por passagem através da pele, mucosa e/ou outras superfícies corporais através de aplicação tópica. 0 termo "agente de melhoramento da perfusão do sangue", como utilizado ao longo da descrição refere-se a um agente vasodilatador. 0 termo "período de tempo prolongado", como aqui utilizado refere-se a um período de tempo de, pelo menos, uma hora. De um modo preferido, este refere-se a um período de tempo de, pelo menos, várias horas e, de um modo mais preferido, de cerca de oito horas até três dias e pode ser de até cerca de sete dias. A FIG. 1 é uma vista de topo de uma forma de realização do dispositivo 10 transdérmico da invenção, que é desenhado e adaptado para uma fácil colocação e uma retenção confortável na pele e para uma fácil colocação e retenção numa sonda do sensor de superfície de um oxímetro de pulso. O dispositivo 10 possui um lado 12 do sensor e um lado 14 da pele. Uma janela 16 do emissor e uma j anela 18 do detector estão posicionadas no dispositivo 10 de modo a que fiquem alinhadas com a luz do emissor e do fotodetector do sensor do oxímetro de pulso quando o sensor é colocado em posição sobre o dispositivo transdérmico. A janela 16 do emissor e a janela 18 do detector, numa forma de realização presentemente preferida, são orifícios que foram cortados, punçados ou de outro modo formados e que se estendem ao longo de toda a espessura do dispositivo 10. O dispositivo 10 transdérmico pode ser formado e dimensionado para colocação e retenção em várias regiões anatómicas para administração cutânea de um melhorador de perfusão de sangue a um doente. As regiões anatómicas são aquelas em que o sensor de superfície da invenção é adaptado para utilização e são representadas pelo antebraço, abdómen, peito, costas, coxa, nádega e outros do género. O dispositivo 10 transdérmico pode ter várias formas, tais como oblonga, quadrada, rectangular, redonda e semelhantes. Por exemplo, dois ou mais dispositivos, com a forma de tiras por exemplo, podem ser colocados em posição, em cada lado ou à volta do emissor de luz e do fotodetector do sensor, eliminando a necessidade de janelas no dispositivo. Contudo, é preferido que o dispositivo 10 tenha uma forma que se conforme com a forma da face activa do sensor de superfície à qual é adaptada para ser utilizado. A FIG. 2 mostra o dispositivo 10 da FIG. 1 numa vista em corte através da linha 2-2 para ilustrar a estrutura do dispositivo 10. O dispositivo 10 inclui um membro 20 de forro no lado 12 do sensor do dispositivo. Um reservatório 22, adjacente ao membro 20 de forro é imediatamente posicionado abaixo e em contacto com a superfície do membro 20 de forro que é proximal do lado 14 da pele do dispositivo. O reservatório 22 contém um melhorador de perfusão de sangue que vai ser administrado na pele. O dispositivo 10 inclui também uma membrana 24 de controlo da quantidade para controlar a libertação do melhorador de perfusão do dispositivo. A membrana 24 de controlo da quantidade possui uma superfície em contacto com a superfície proximal da pele do reservatório 22. 9 0 dispositivo 10 transdérmico inclui uma primeira camada 26 adesiva ou lâmina em contacto com a superfície do lado do sensor do membro 20 de forro e uma segunda camada 28 adesiva ou lâmina em contacto com a superfície do lado da pele da membrana 24 de controlo da quantidade. A primeira camada 26 adesiva está presente com o fim de fazer aderir o dispositivo 10 à face activa de um sensor de superfície de oxímetro de pulso. A segunda camada 28 adesiva é utilizada para afixar o dispositivo 10 e o sensor de superfície como um sistema sensor a uma área da pele de um doente. A composição e a espessura da segunda camada 28 adesiva são tais que a camada 28 não constitua uma barreira de permeação significativa à passagem do melhorador da perfusão do sangue, e deve, de um modo preferido, ser substancialmente mais permeável à passagem do melhorador de perfusão do que a membrana 24 de controlo da quantidade e é, pelo menos, tão permeável ao melhorador de perfusão como a membrana 24. Os adesivos utilizados nas camadas 26 e 28 podem ser os mesmos ou diferentes. O adesivo utilizado para, pelo menos, a camada 28 é dermatologicamente aceitável e permite que o dispositivo seja facilmente removido da pele após a medição da saturação de oxigénio e da pulsação se ter completado. O dispositivo 10 transdérmico pode também incluir um primeiro revestimento 30 de libertação em contacto com a primeira camada 26 adesiva e um segundo revestimento 32 de libertação em contacto com uma segunda camada adesiva 28. Os revestimentos 30 e 32 de libertação protegem os dispositivos 10 e estes são removidos imediatamente antes de utilizar o dispositivo. 10 A janela 16 do emissor do dispositivo 10 estende-se ao longo de todas as camadas do dispositivo, para proporcionar passagem da luz emitida a partir do emissor do sensor. A janela 18 do detector estende-se, do mesmo modo, ao longo de todas as camadas do dispositivo, para permitir que o fotodetector do sensor detecte a luz que passa através da pele a partir do emissor do sensor. As janelas nos revestimentos 30 e 32 de remoção não são, com certeza, necessárias à operação do dispositivo, uma vez que os revestimentos são removidos antes da aplicação no doente. De modo a eliminar qualquer reflectância ou desvio da luz emitida no próprio dispositivo, que afectará a calibração do oximetro de pulso, é preferido que o dispositivo seja opaco aos comprimentos de onda da luz utilizada pelo oximetro. Isto pode ser muito facilmente conseguido tendo um ou outro, ou ambos, a membrana 20 de forro e o reservatório 22 feitos de um material opaco, tal como um material negro ou outro de cor escura, que absorverá qualquer luz que possa extraviar-se para o dispositivo.

Os materiais que podem ser utilizados para o membro 20 de forro são escolhidos dos materiais que são substancialmente impermeáveis aos componentes no dispositivo 10. Estes podem ser materiais únicos ou uma combinação de materiais, tais como compósitos ou laminados. O material pode ser oclusivo ou não oclusivo, flexível ou não flexível. Exemplos de materiais que podem ser utilizados como membro 20 de forro são materiais poliméricos, tais como o polietileno de baixa a alta densidade, o polipropileno, o poli (tereftalato etileno), nylon e semelhantes. Outros materiais são conhecidos na técnica, exemplos dos quais estão listados nas patentes de dispositivos transdérmicos aqui discutidos antes. 11 0 reservatório 22 do dispositivo transdérmico desta invenção contém uma formulação saturada ou insaturada do melhorador de perfusão do sangue. Uma formulação adequada pode ser de base aquosa ou não aquosa. A formulação deve ser preparada para administrar o melhorador de perfusão com o necessário fluxo. As formulações aquosas compreendem, tipicamente, água ou água/etanol e cerca de 1-2% em peso de um agente de gelificação, sendo um exemplo um polimero hidrofilico, tal como a hidroxietilcelulose ou a hidroxipropilcelulose. Geles não aquosos tipicos são compreendidos por silicone fluido ou óleo mineral. Os geles à base de óleo mineral contêm também, tipicamente, 1-2% em peso de um agente de gelificação, tal como dióxido de silicio coloidal. A adequabilidade de um gel particular depende da compatibilidade dos seus constituintes com o melhorador de perfusão e quaisquer outros componentes na formulação. 0 reservatório 22 compreende, de um modo preferido, uma matriz contendo o melhorador de perfusão de sangue, e a matriz deve ser compatível com o melhorador de perfusão e qualquer portador para este. 0 termo "matriz", como aqui utilizado refere-se a um compósito bem misturado de ingredientes a que foi dada forma. Quando se utiliza uma formulação de base aquosa, a matriz do reservatório é, de um modo preferido, um polímero hidrofilico, e.g., um hidrogel. Quando se utiliza uma formulação de base não aquosa, a matriz do reservatório é, de um modo preferido, composta por um polímero não hidrogel. Matrizes poliméricas adequadas são bem conhecidas na técnica de administração transdérmica de fármacos e são listados exemplos nas patentes acima designadas. 12

Um sistema laminado tipico compreenderia uma matriz polimérica, tal como os copolimeros de etileno-acetato de vinilo (EVA) , tais como os descritos na patente U.S. No. 4.144.317, de um modo preferido, possuindo um teor de acetato de vinilo (VA) na gama de cerca de 9% até cerca de 60% e, de um modo mais preferido, de cerca de 28% até cerca de 60% de VA. Podem também ser utilizadas matrizes de poliisobutileno/óleo contendo de 4-25% de polisobutileno de alto peso molecular e de 20-81% de poliisobutileno de baixo peso molecular com o remanescente sendo um óleo, tal como óleo mineral ou polibutinos.

Os agentes de melhoria da perfusão do sangue úteis na presente invenção são vasodilatadores, que podem ser também vesicantes. Os vasodilatadores são administrados para induzir uma vasodilatação localizada dos vasos sanguíneos cutâneos. Esta vasodilatação resulta num aumento do fluxo sanguíneo cutâneo local que é visível como um eritema. Entre os vasodilatadores, um grupo preferido de melhoradores de perfusão são o ácido nicotínico e os ésteres alquílicos de cadeia curta de ácido nicotínico, tais como o nicotinado de metilo e o nicotinato de hexilo. Exemplos adicionais de vasodilatadores são o sal de sódio do ácido nicotínico, o álcool nicotinílico, o nicotinato de benzilo e o nicotinato de turfurilo. As misturas de vasodilatadores estão também contempladas. O termo "alquilo de cadeia curta" aqui utilizado refere-se a grupos alquilo, de cadeia linear ou ramificada, de um até seis átomos de carbono. Os ésteres dos ácidos nicotínicos, em que os ésteres são alquilos de cinco ou mais átomos de carbono, são melhoradores de permeação conhecidos (patente U.S. 4847260), mas nenhum dos vasodilatadores presentemente contemplados é conhecido como sendo administrado só a partir de um dispositivo transdérmico para induzir ou melhorar a perfusão localizada ou para ser 13 utilizado com um sensor de superfície de oximetro de pulso para facilitar a medição da saturação de oxigénio e a pulsação.

0 melhorador de perfusão está presente no reservatório do dispositivo transdérmico numa quantidade para melhoria da perfusão, ou seja, numa quantidade suficiente para proporcionar um efeito de melhoria da perfusão durante toda a vida útil do dispositivo, ou, por outras palavras, durante todo o período de tempo durante o qual o dispositivo é utilizado com o sensor de superfície para medir a saturação de oxigénio e a pulsação ou outras características do sangue do doente. A quantidade mínima de melhorador de perfusão é determinada pelo requisito de que suficientes quantidades de melhorador devem estar presentes no dispositivo para manter a quantidade desejada de libertação ao longo do dado, pré-determinado período de aplicação. A quantidade de melhorador de perfusão no reservatório, varia geralmente de cerca de 0,1% em peso (percentagem em peso) até cerca de 70% em peso ou superior mas pode ser qualquer quantidade que proporcione um efeito de melhoria de perfusão durante o desejado prolongado período de tempo. Dado que o melhorador de perfusão é um vasodilatador, tal como o ácido nicotínico ou ésteres alquílicos de cadeia curta de ácido nicotínico, a quantidade é geralmente de cerca de 0,1% em peso até cerca de 50% em peso, mas pode ser superior. A quantidade administrada de melhorador de perfusão vasodilatador na pele deve ser suficientemente grande para provocar uma vasodilatação local dos vasos sanguíneos e um fluxo sanguíneo acrescido, como manifestado pelo eritema local, mas não tão grande que provoque uma acumulação detectável do vasodilatador na circulação sistémica do corpo do doente. Adicionalmente, se a concentração do vasodilatador na região 14 cutânea for muito elevada, pode resultar um edema assim como um eritema. Isto é indesejável devido à presença de edema na pele de um doente provocará que as leituras do sensor superficial sejam incorrectas. Os vasodilatadores preferidos são rapidamente permeados através da pele humana de modo a que a utilização de uma membrana de controlo da quantidade para controlar a quantidade libertada dos vasodilatadores é geralmente requerida. A quantidade libertada de melhorador de perfusão preferida dos vasodilatadores na pele de um doente a partir do dispositivo transdérmico é geralmente de cerca de 0,5 pg/cm2-h até cerca de 500 pg/cm2-h a 37 °C e é, de um modo preferido de cerca de 5 pg/cm2-h até cerca de 200 pg/cm2-h. Numa forma de realização presentemente preferida o vasodilatador é nicotinato de metilo. A membrana 24 de controlo de quantidade é seleccionada de um material de controlo de quantidade libertada para controlar a quantidade de melhorador da perfusão do sangue libertado a partir do dispositivo 10 transdérmico. A membrana 24 é formada a partir de um material que permite a passagem do melhorador de perfusão com uma taxa dependente da solubilidade do melhorador, assim como da espessura da membrana. A quantidade de fluxo do melhorador é, deste modo, controlada para o exterior do dispositivo 10 regulando a composição e a espessura da membrana 24 de controlo da quantidade e o coeficiente de difusão do melhorador; deste modo, o dispositivo 10, pode ser proporcionado com a mesma área superficial e possuindo quantidades diferentes de melhorador de perfusão libertadas variando as caracteristicas da membrana 24. Os coeficientes de difusão podem ser determinados através de técnicas correntes. A membrana é seleccionada para administrar o melhorador de perfusão numa quantidade inferior à permeabilidade média da pele, de modo a proporcionar a baixa quantidade de melhorador de perfusão 15 requerida por esta invenção. A membrana 24 de controlo da quantidade assegura também a manutenção constante de uma taxa de manutenção controlada ao longo de um período de tempo prolongado. Materiais representativos para formar a membrana 24 de controlo da quantidade são, geralmente, escolhidos de polímeros e incluem poliolefinas, tais como polietileno, polietileno de alta densidade e polipropileno; poliamidas; poliésteres; copolímero de etileno-etacrilato; copolimero segmentado de tereftalato de butileno 33% e poli(tereftalato de éter tetrametilénico) 67%; copolimero segmentado de tereftalato de propileno 58% e poli(tereftalato do éter de trametilénico) 42%; copolímero em bloco de tereftalato de tetrametileno-poli(tereftalato do éter glicólico de tetrametileno) ; copolímero de etileno-acetato de vinilo; copolímero de etileno-metilacetato de vinilo; copolimero de etileno-etilacetato de vinilo; copolimero de etileno-propilacetato de vinilo; poliisopreno; poliacrilonitrilo; copolímero de etileno-propileno; e semelhantes. A primeira camada 26 adesiva pode ser seleccionada a partir de qualquer adesivo de contacto que proporcionará adesão suficiente do dispositivo 10 transdérmico ao sensor de superfície durante todo o período de tempo em que o sensor e o dispositivo são usados pelo doente. Quando o sensor de superfície é reutilizável, ou seja este irá ser utilizado repetidamente em diferentes doentes, o adesivo não deve ser tão forte de modo a que o dispositivo 10 não possa ser rapidamente removido do sensor. Os adesivos de contacto adequados são conhecidos na técnica e estão prontamente disponíveis. A primeira camada 26 adesiva pode ser a mesma ou diferente da segunda camada 28 adesiva. 16 A segunda camada 28 adesiva deve ser escolhida de adesivos que sejam essencialmente livres da propriedade de arrancar células de pele por remoção do dispositivo 10 do doente. Os adesivos representativos são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, uma mistura de 2-cianoacrilato e metilenomalonato de dimetilo, ésteres monoméricos de ácido alfa-cianoacrílico, copolimeros reticulados de metacrilato de dimetilaminoetilo e um acrilato de alquilo, uma composição adesiva compreendendo uma goma hidrocolóide, poliisobutileno, poliisobutileno e dextrano reticulado, adesivo médico de silicone, óleo mineral-poliisobutileno, poliisobutileno-polibutinos e semelhantes.

Numa forma de realização preferida da invenção, obtém-se uma perfusão aumentada suficiente para uma medição precisa da saturação de oxigénio no espaço de cinco minutos após aplicação do dispositivo transdérmico na pele do doente. Para proporcionar este rápido inicio da perfusão aumentada, a segunda camada 28 adesiva pode conter, opcionalmente, uma quantidade inicial do agente de melhoria da perfusão que é libertada a partir desta como dose inicial, com o dispositivo administrando daqui para a frente o melhorador da perfusão com uma taxa substancialmente constante durante a duração do período de medição. A quantidade do melhorador de perfusão no adesivo está geralmente entre cerca de 0,1% em peso até cerca de 70% em peso. O primeiro revestimento 30 de libertação em contacto com a primeira camada 26 adesiva e o segundo revestimento 32 de libertação em contacto com a segunda camada 28 adesiva são exemplificados por, numa forma de realização, os mesmos materiais utilizados para o membro 20 de forro, desde que estes sejam removíveis ou tornados removíveis por siliconação ou outro 17 tratamento do material. Outros revestimentos de libertação incluem, mas não estão limitados a, poliéster siliconado, silica fumada em borracha de silicone, poli(tereftalato de etileno) com um revestimento siliconado, politetrafluoroetileno, celofane, papel tratado, papel siliconado, papel aluminizado, papel revestido com polietileno, uma película de poli(cloreto de vinilo) tendo dióxido de titânio disperso, e semelhantes como são conhecidos na técnica.

Os dispositivos desta invenção podem ser projectados para administrar eficazmente um agente de melhoramento de perfusão do sangue durante um prolongado período de tempo, de cerca de uma hora até 7 dias ou mais. Sete dias é geralmente o tempo limite máximo para aplicação de um dispositivo único porque o local da pele é frequentemente adversamente afectado quando obstruído durante um período superior a 7 dias.

Os dispositivos terapêuticos transdérmicos da presente invenção são preparados tal como aqui descritos e de uma maneira geralmente conhecida na técnica, tal como através dos procedimentos descritos, por exemplo, nas patentes de dispositivos transdérmicos aqui listadas previamente. 0 sensor de superfície preferido para utilização com o sistema desta invenção é um sensor de oxímetro de pulso, tal como mostrado na FIG. 3. 0 sensor 40 é um sensor de superfície Nellcor Incorporated RS-10. As fontes 42 de luz do sensor são, de um modo preferido, um LED vermelho e um LED infravermelho. O sensor inclui também um fotodetector 44 convencional com uma grande área. O fotodetector 44 é, de um modo preferido, coberto com um escudo de Faraday ligado à terra (não mostrado) . Os LEDs 42 e o fotodetector 44 estão ligados ao cabo 46 do sensor 18 através de condutores adequados (não mostrados). Os LEDs 42 e o fotodetector 44 estão cobertos por cúpulas 48 de epóxido. A superfície 52 planar no sensor 40 proporciona uma plataforma para o dispositivo 10 transdérmico. Tal como mostrado na FIG. 4, a cúpula 48 epóxida que cobre os LEDs 42 está envolvida por uma elevação 50 que é desenhada para se estender ao longo da janela 16 do emissor do dispositivo 10. A elevação 50 minimiza o desvio óptico entre os LEDs 42 e o fotodetector 44 através do dispositivo 10 transdérmico. Alternativamente, pode ser formada uma elevação à volta do fotodetector 44 e que se estende através da janela 18 do detector do dispositivo 10. Outros meios para reduzir o desvio óptico serão evidentes para os especialistas na matéria. Adicionalmente, outros sensores electro-ópticos, tais como um sensor do batimento cardíaco ou um sensor electroquímico, podem ser utilizados em vez do sensor do oxímetros de pulso sem se sair do campo da invenção. O sistema sensor da presente invenção para utilização com um oxímetro de pulso compreende numa forma de realização presentemente preferida um dispositivo de administração transdérmico para a administração local de um melhorador da perfusão do sangue, como descrito acima, e um sensor de oxímetro de pulso, como também descrito acima. Uma forma de realização de um sistema da invenção é mostrada em corte na FIG. 4. O dispositivo transdérmico é feito aderir à face activa do sensor para formar o sistema sensor, e o sistema sensor é então afixado na pele do doente. Alternativamente, o dispositivo transdérmico é primeiro aplicado num local pré-determinado na pele do doente e a face activa do sensor é então feita aderir ao dispositivo transdérmico. Embora o sistema sensor possa ser aplicado a qualquer porção adequada do corpo, numa forma de realização 19 preferida o sistema é colocado numa área possuindo um baixo fluxo de sangue cutâneo normal, tal como no tronco e, de um modo mais preferido, nas costas, estômago ou peito. Após a colocação na pele, o dispositivo transdérmico administra um melhorador de perfusão do sangue com uma taxa de melhoramento de perfusão constante para se obter um aumento localizado do fluxo de sangue cutâneo. Uma vez a perfusão tenha sido aumentada, o sensor de superfície começará a medir com precisão e a monitorizar a saturação de oxigénio e a pulsação do doente durante um período de tempo prolongado de cerca de uma hora até três dias ou mais.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar ainda mais o equipamento e método da presente invenção. Os exemplos não pretendem limitar a invenção de nenhuma maneira. EXEMPLO 1

Os dispositivos transdérmicos de acordo com a invenção foram preparados como se segue.

Peletes de copolímero de atileno-acetato de vinilo (40% de acetato de vinilo; "EVA 40")(247 g) foram pré-misturados durante aproximadamente 6 minutos, a 58 °C e 30 rpm. O nicotinato de metilo (1,13 g) foi lentamente adicionado ao EVA 40 ao longo de um período de 6 min, com mistura à mesma velocidade. Então, os dois ingredientes foram misturados uniformemente a 78 °C e 40 rpm durante 20 min. A mistura de EVA 40/nicotinato de metilo foi colocada num extrusor (com um sem-fim de compressão 3 para 1 e uma ponteira de 4 polegadas) e uma matriz de 15 mils de espessura e 20 5 polegadas de largura foi extrudida. 0 extrusor foi operado a 80 °C, em todas as zonas, sob uma pressão de 1050 psi e uma velocidade do sem-fim de 93 rpm. A matriz, em conjunto com uma pelicula de EVA 9 com 2 mil de espessura e um polietileno de densidade média pigmentado ("MDPE"), foi então feito passar através de uma calandra/laminador, ajustado para a velocidade de 0,45 pés/min, com uma distância entre rolos de 17,5 mils, uma temperatura dos rolos de 78 °C e uma pressão dos rolos de 90 psi, para produzir um trilaminado de EVA 9 (como membrana de controlo da quantidade), EVA 40/nicotinato de metilo, e MDPE (como sistema de forro). O trilaminado foi cortado em secções de 12 polegadas, e uma pelicula adesiva acrílica com 2 mil de espessura num revestimento de libertação foi laminado em cada lado da película de MDPE e do lado da membrana de controlo da quantidade de EVA 9 das secções trilaminadas, utilizando o conjunto de calandra/laminador ajustado para 40 psi. O peso final da fracção de nicotinato de metilo no multilaminado, cuja secção em corte é mostrada na FIG. 2, foi de cerca de 0,3% em peso, excluindo os revestimentos de libertação. A película de multilaminado foi cortada em peças com a dimensão de 1 polegada x 5/8 polegada (para se ajustarem à superfície planar de um sensor). Foram cortados dois orifícios quadrados de cada dispositivo transdérmico correspondendo à posição dos emissores de luz dos sensores (LEDs) e do fotodetector, para originar dispositivos transdérmicos de nicotinato de metilo. dispositivos em peso de

Seguindo os procedimentos anteriores, os transdérmicos contendo 0,6% em peso ou 0,8% nicotinato de metilo foram também preparados. 21 EXEMPLO 2

Os dispositivos de nicotinato de metilo do Exemplo 1 foram testados com um sensor de superfície de oxímetro de pulso modificado, como ilustrado na FIG. 3, em adultos saudáveis para determinar a precisão das medições da saturação de oxigénio e da pulsação em áreas do corpo possuindo um baixo fluxo cutâneo normal.

Foi utilizado um oxímetro de pulso Nellcor N200, e foram recolhidos sinais utilizando um programa Toshiba T5200 "datasys". 0 sensor de superfície utilizado, ilustrado de um modo geral na FIG. 3, albergava um LED vermelho e um LED infravermelho e também um fotodetector de grande área com um escudo de Faraday configurado numa carapaça de PVC negro. 0 lado de contacto ou activo na pele do invólucro do sensor foi alargado para proporcionar uma área de contacto máximo com o dispositivo transdérmico e a pele.

Um dispositivo de nicotinato de metilo a 0,6% em peso do Exemplo 1 foi colocado, através de adesivo de contacto na superfície de forro do dispositivo, na face activa do sensor, com os orifícios no dispositivo posicionados sobre o emissor de luz e o fotodetector do sensor. Um dispositivo e um sensor foram colocados no peito, adjacente ao externo, entre as costelas 2 e 3, em cada um de 12 sujeitos. Um dispositivo placebo, sem nicotinato de metilo, e um sensor foram também colocados em cada indivíduo. O teste foi realizado ao longo de um período de 30 minutos.

Em cada caso, o sensor de teste bloqueou em qualquer ponto a partir da aplicação inicial até 6 min após aplicação. É 22 apresentada a mensagem de "bloqueado" com as leituras da saturação de oxigénio no painel frontal do oximetro de pulso. 0 sensor placebo, por outro lado, raramente bloqueava mas apresentava repetidamente a taxa de respiração e apresentava as taxas de oxigénio e pulsação erróneas. Deste modo, o sistema de administração de nicotinato de metilo melhorou o sinal de modulação para proporcionar um meio para monitorizar a saturação de oxigénio no tronco. EXEMPLO 3

Seguindo os procedimentos do Exemplo 1, foram preparados dispositivos para ligar a um sensor de superfície de um oximetro de pulso e para administrar nicotinato de metilo, possuindo a composição seguinte. 0 forro era de poli(tereftalato de etileno) transparente e possuía uma espessura de 2 mils; o reservatório tinha 50% em peso de nicotinato de metilo e 0,1-1,0% em peso de pó de negro de fumo em EVA 40 e tinha uma espessura de 5-10 mils; a membrana de controlo da quantidade era em polietileno de alta densidade e tinha uma espessura de 2-3 mils; a primeira e segunda camadas adesivas eram de poliisobutileno e tinham, cada uma, uma espessura de 1,5-2,5 mils; e os revestimentos de libertação eram de poli (tereftalato de etileno) siliconado.

Lisboa, 6 de Dezembro de 2006 23

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Método para monitorização não invasiva de uma caracteristica do sangue de um doente, compreendendo: (i) proporcionar um dispositivo (10) de administração transdérmica compreendendo: a. um membro (20) de forro que é substancialmente impermeável a um agente vasodilatador; b. uma primeira camada (26) adesiva adjacente a uma superfície do membro de forro; c. um reservatório (22) adjacente a outra superfície do membro de forro, compreendendo o reservatório suficiente agente vasodilatador para induzir vasodilatação local na pele do doente em que o dispositivo vai ser ligado; d. uma membrana (24) de controlo da quantidade adjacente à superfície distai da camada de forro do reservatório, (ii) ligação de uma superfície exposta do dispositivo de administração a um local pré-determinado da pele do doente; (iii) união de um sensor (40) electro-óptico à primeira camada (26) adesiva do dispositivo de administração transdérmica, quer antes quer após o passo (ii); (iv) de seguida permitir a administração transdérmica do agente vasodilatador através do local da pele com uma quantidade dependente da composição e espessura da membrana 1 (24) de controlo da quantidade e do coeficiente de difusão do agente vasodilatador dentro da membrana (24) de controlo da quantidade; e (v) monitorização simultânea de uma caracteristica do sangue do doente com o sensor.
2. 2. Método como reivindicado na reivindicação 1 em que o dispositivo (10) de administração transdérmica, em que a membrana de controlo da quantidade, agente vasodilatador e reservatório são, em conjunto, escolhidos e dispostos para administrar o agente vasodilatador a um doente a uma taxa substancialmente constante durante um periodo de tempo prolongado, para obter um aumento localizado do fluxo sanguíneo cutâneo.
3. 3. Método de acordo com a reivindicação 2 em que o periodo prolongado de tempo é de 8 horas a 3 dias.
4. 4. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que o dispositivo (10) de administração transdérmica compreende ainda uma segunda camada (28) adesiva adjacente à superficie distai da camada de forro da membrana de controlo da quantidade, a segunda camada adesiva permitindo a ligação do dispositivo à pele do doente e possuindo uma estrutura que não constitui uma significativa barreira de permeação à passagem do agente vasodilatador.
5. 5. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que o dispositivo (10) de administração transdérmica é opaco. 2
6. 6. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que o agente vasodilatador é seleccionado de ácido nicotinico e ésteres alquilicos de cadeia curta de ácido nicotinico.
7. 7. Método como reivindicado na reivindicação 1 em que o agente vasodilatador é nicotinato de metilo.
8. 8. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que o dispositivo (10) de administração transdérmica é formado com uma primeira e segunda janelas (16, 18), estendendo-se cada janela ao longo da espessura do dispositivo, permitindo as janelas comunicação óptica de um emissor (42) e um detector (44) do sensor da pele com a pele do doente a que o dispositivo pode ser ligado.
9. 9. Método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que o agente vasidilatador é também vesicante. Lisboa, 6 de Dezembro de 2006 3