ES2275803T3 - Procedimientos para facilitar la monitorizacion no invasiva del oxigeno. - Google Patents

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ES2275803T3 ES02075747T ES02075747T ES2275803T3 ES 2275803 T3 ES2275803 T3 ES 2275803T3 ES 02075747 T ES02075747 T ES 02075747T ES 02075747 T ES02075747 T ES 02075747T ES 2275803 T3 ES2275803 T3 ES 2275803T3
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Jessica A. Warring
Su Ii Yum
David B. Swedlow
Lina T. Taskovich
Michael J. N. Cormier
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Abstract

Procedimiento para la monitorización no invasiva de una característica de la sangre de un paciente, que comprende: (i) proporcionar un dispositivo de administración transdérmica (10) que comprende: (a) un elemento de soporte (20) sustancialmente impermeable a un agente vasodilatador; (b) una primera capa adhesiva (26) adyacente a una superficie del elemento de soporte; (c) un depósito (22) adyacente a otra superficie del elemento de soporte, comprendiendo el depósito una cantidad suficiente de agente vasodilatador como para inducir una vasodilatación local en la piel del paciente al que pudiera fijarse el dispositivo; (d) una membrana de control de la velocidad (24) adyacente a una superficie distal de la capa de soporte del depósito, (ii) fijar una superficie expuesta del dispositivo de administración a un lugar predeterminado de la piel del paciente; (iii) unir un sensor electroóptico (40) a la primera capa adhesiva (26) del dispositivo de administración transdérmica, bien sea antes o bien después de la etapa (ii); (iv) permitir a continuación la administración transdérmica del agente vasodilatador a través del lugar de la piel a una velocidad dependiente de la composición y con un espesor de la membrana de control de la velocidad (24) y del coeficiente de difusión del agente vasodilatador dentro de la membrana de control de la velocidad (24); y (v) monitorizar al mismo tiempo una característica de la sangre del paciente con el uso del sensor.

Description

Procedimientos para facilitar la monitorización no invasiva del oxígeno.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere al campo de la oximetría por impulsos. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de los reforzadores de la perfusión sanguínea, junto con un sensor de la superficie cutánea para mejorar la medición y la monitorización de una característica de la sangre de un paciente, por ejemplo, la saturación arterial con oxígeno y el ritmo cardiaco.
Antecedentes de la invención
El uso de los oxímetros por impulso para medir de manera no invasiva el ritmo cardiaco y la saturación con oxígeno de la sangre de un paciente es algo ya conocido. En términos generales, la medición no invasiva de la saturación de la sangre con oxígeno por medio de un oxímetro por impulsos exige normalmente la iluminación transcutánea de una parte del tejido del paciente perfundido con sangre con luz de dos o más longitudes de onda. Los cambios en la cantidad de sangre que hay en el tejido durante un impulso de presión sanguínea, cambian la cantidad y el carácter de la luz detectada por el fotodetector del sensor. Las cantidades de luz transmitida a través del tejido a cada longitud de onda pueden compararse a fin de calcular el grado en el que la sangre que fluye a través del tejido se encuentra saturada con oxígeno. En la patente US nº 4.653.498 puede encontrarse una exposición más detallada de los principios de la oximetría por impulsos.
Los sensores de la oximetría por impulsos corresponden a dos categorías generales. Los sensores de oximetría por impulsos del tipo de transmisión lanzan la luz a través de superficies de tejidos opuestos perfundidos con sangre, por ejemplo, un dedo o una oreja, colocando los emisores de luz y los fotodetectores en lados opuestos del tejido. En las patentes US nº 4.685.464 y nº 4.830.014 se presentan ejemplos de este tipo de sensores. Los sensores por transflectancia, por otra parte, emiten luz al interior del mismo lado del tejido y la detectan en él. Un ejemplo de un sensor por transflectancia es el sensor modelo RS-10 de Nellcor Incorporated.
Con cualquier sensor de oximetría por impulsos, la calidad de la medición depende en parte de de la concentración de la sangre (en relación con otras estructuras tisulares) en la parte del tejido iluminada por el sensor y, en parte, de la magnitud de los cambios pulsátiles en la cantidad de sangre que hay en el tejido. Los dedos son un lugar preferido para la colocación de sensores transmisivos, debido al número relativamente elevado de dedos y a la concentración en ellos de vasos sanguíneos. No obstante, no siempre se dispone de lugares bien perfundidos, tales como los dedos. Además, cuando se desea monitorizar al paciente durante un período prolongado de tiempo, un sensor acoplado a un dedo podría ser molesto y representar un estorbo para el paciente, y limitar los movimientos del mismo. Además, el movimiento del sensor cuando el paciente mueve la mano podría provocar errores en las lecturas del sensor. Estas situaciones podrían exigir el uso de un sensor de transflectancia colocado en el torso, en la cabeza o en cualquier otra parte del cuerpo del paciente que sea cómoda y accesible.
No obstante, el torso presenta en la proximidad de la superficie de la piel una concentración de vasos sanguíneos menor que la que tienen los dedos. Además, el flujo de sangre a los lugares del sensor situado en el torso o en cualquier otra parte del cuerpo podría estar restringido debido a los efectos de la temperatura ambiente, algunos fármacos vasoconstrictores que actúan a nivel sistémico en la corriente sanguínea del paciente o a la hipotensión del paciente. La técnica anterior ha intentado resolver este problema de la escasa perfusión de varias maneras.
Algunos de los sensores de oxímetros por impulsos de la técnica anterior utilizaban calentadores para dilatar los vasos sanguíneos en el lugar de instalación del sensor, aumentándose así la perfusión sanguínea. Véase, por ejemplo, las patentes US nº 4.926.867 y nº 5.007.423. También se han utilizado calentadores con otros dispositivos de medición de las características de la sangre de transcutánea, como puede verse en las patentes US nº 3.628.525; nº 4.488.557; nº 4.324.256; nº 4.517.982; nº 4.534.356; 4.536.274; y Re. 31.440. No obstante, el uso de los calentadores aumenta el coste y la complejidad de los sensores, y presenta la posibilidad de quemaduras en los tejidos.
Uno de los primeros sensores de oxímetros, llamado "Cyclops" se describe en la publicación de W.G. Zijlstra y G.A. Mook, "Medical Reflection Photometry" (Fotometría Médica por Reflexión), pp. 50-77 (Royal VanGorcum Ltd., Assen, 1962). Contrariamente a los sensores de oxímetros por impulsos (que distinguen la señal óptica de la sangre arterial de los efectos ópticos de la sangre venosa y del tejido, utilizando únicamente el componente de CA de la señal óptica), el sensor Cyclops comparaba la señal óptica del tejido exsanguinado (es decir, sin sangre) con la señal óptica procedente del tejido en estado normal, perfundido con sangre. Dado que el parámetro que interesa es la saturación con oxígeno de la sangre arterial, el Cyclops aumentaba la proporción entre sangre arterial y sangre venosa del tejido "arterializando" la zona a través de la aplicación iontoforética de fosfato de histamina, un vasodilatador directo y antiirritante. A la piel del paciente se le aplica una tensión para impulsar el fosfato de histamina al interior del tejido por un proceso llamado iontoforesis de la histamina.
Otros dispositivos para medición de las características de la sangre transcutánea han utilizado vasodilatadores para aumentar el volumen de sangre en la zona medida (patentes US nº 4.296.752, nº 4.488.557 y Re. 31.440). Aunque estos sistemas sensores no exigen el uso de iontoforesis, requieren el paso extra de aplicar manualmente el producto a la superficie de la piel de manera tópica antes de que se coloque el sensor sobre la zona de aplicación. Además, ninguno de estos sensores es un sensor óptico. La capa gruesa e irregular de productos químicos que utilizan estos sensores podría afectar negativamente al rendimiento óptico de un sensor de oxímetro por impulsos a través de derivación, difusión, reflectancia o desplazamiento de los colores de la luz transmitida y recibida.
El documento WO86/07269 expone un dispositivo iontoforético en forma de reloj, que comprende un controlador electrónico programable para regular la administración del fármaco a través de la piel. Un conjunto de electrodo/reservorio lleva un adhesivo en un lado, que permite su fijación a las correas del reloj. El conjunto incluye un sensor de realimentación para detectar los niveles del fármaco en la piel y regular la tasa de administración del fármaco proporcionado por el controlador. No se expone ninguna aplicación de vasodilatador ni la presencia de una membrana con control remoto para controlar la administración de vasodilatador.
El documento US-A-5036861 expone un procedimiento y aparato para la monitorización no invasiva de los niveles plasmáticos de glucosa. Representa el uso un parche iontoforético para promover una respuesta de sudoración en la piel del paciente. A continuación se utiliza un sensor acoplado a la piel por medio de una correa para monitorizar las características de la sudoración. No se dice nada en cuanto a la administración de un agente vasodilatador ni sobre la monitorización directa de una característica de la sangre.
El documento US-A-5088977 expone un dispositivo de administración iontoforética de fármacos que proporciona un fármaco primario para fines terapéuticos, y otro agente que provoca una mejora de la permeabilidad para el fármaco primario. Tampoco se habla de monitorización de las características de la sangre ni de dispositivo alguno que facilite dicha monitorización a través de la vasodilatación.
Desde hace algún tiempo se conocen dispositivos transdérmicos para la administración de un fármaco a la piel, y en las patentes US nº 3.598.122, nº 3.598.123, nº 3.742.951, nº 4.031.894, nº 4.060.084, nº 4.144.317, nº 4.201.211, nº 4.379.454 y nº 4.908.027 se describen sistemas representativos que utilizan membranas de control del ritmo cardiaco y adhesivos en línea. La publicación WO90/03825 expone un electrodo iontoforético que lleva montada una membrana para controlar la tasa.
En las patentes US nº 4.661.105, nº 4.725.272 y nº 4.849.226 se da a conocer un dispositivo transdérmico para administrar ciertos vasodilatadores, como la nitroglicerina. Estos vasodilatadores se utilizan para aliviar el dolor asociado a la angina de pecho, para la prevención de la angina, en la hipertensión, para relajación de los músculos involuntarios de los vasos sanguíneos, para aumentar en ellos el flujo de sangre y mejorar la oxigenación gracias a la vasodilatación, y especialmente para aumentar el suministro de oxígeno al corazón. El dispositivo transdérmico está diseñado para proporcionar una mayor dosis de vasodilatador a través de la piel a fin de conseguir el resultado terapéutico deseado.
Sumario de la invención
Las necesidades no atendidas de la técnica anterior las soluciona la presente invención, que proporciona un procedimiento y un aparato para medir de manera simple y exacta una característica de la sangre, tal como la saturación con oxígeno de la sangre y el ritmo cardiaco, particularmente en una zona del cuerpo que tiene una escasa concentración de vasos sanguíneos, a través de la colocación en una zona del cuerpo de un sistema de sensor que se utiliza con un dispositivo de medición de una característica de la sangre, por ejemplo, un oxímetro por impulsos, comprendiendo dicho sistema sensor: 1) un dispositivo de administración transdérmica para la administración local de un agente vasodilatador, y 2) un sensor de la superficie de la piel.
Según la presente invención, en ella se proporcionan dispositivos y procedimientos tal como se exponen en las reivindicaciones situadas al término de la misma.
El uso de un dispositivo de administración transdérmica permite de forma excepcional la aplicación en un solo paso del agente vasodilatador junto con el acoplamiento del sensor.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos no han sido efectuados a escala, sino que se presentan únicamente a título ilustrativo de la invención.
La Fig. 1 ilustra en vista en planta un dispositivo de administración de agente vasodilatador transdérmico según la invención.
La Fig. 2 es una vista en sección transversal del dispositivo transdérmico de la Fig. 1, siguiendo la línea 2-2.
La Fig. 3 es una vista en alzado de la cara activa de un sensor para utilizar con el dispositivo transdérmico de las Figs. 1 y 2.
La Fig.4 es una vista en sección transversal del sensor de la Fig. 3, siguiendo la línea 4-4, en el que se ha montado un dispositivo transdérmico según la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, en ella se proporciona un sistema sensor para utilizar con un oxímetro de impulsos para medir con exactitud la saturación de oxígeno y el ritmo cardiaco en áreas del cuerpo que tienen normalmente un escaso flujo de sangre cutánea y para monitorizar la saturación de oxígeno de la sangre y el pulso cardiaco de pacientes, preferentemente durante un período prolongado de tiempo. El sistema sensor incluye: (a) un dispositivo transdérmico que contiene un agente que mejora la perfusión de la sangre y que se administra en cantidad controlada a la piel de un paciente humano, y (b) un sensor de la superficie de la piel, por ejemplo, un sensor electroóptico. El agente que permite mejorar la perfusión es un agente vasodilatador y aumenta localmente el flujo sanguíneo cutáneo para poder mejorar el rendimiento de un sistema de monitorización de oximetría por impulsos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término aplicación o entrega "transdérmica" hace referencia a la administración o aplicación de agentes por su paso a través de la piel, la mucosa u otras superficies del cuerpo por aplicación tópica. El término "agente para mejorar la perfusión sanguínea", tal como se utiliza en toda esta memoria, hace referencia a un agente vasodilatador.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "período prolongado de tiempo" se refiere a un período de tiempo de un mínimo de una hora. Preferentemente se aplica a un período de tiempo de al menos varias horas y, más preferentemente, de unas ocho horas a tres días, y puede representar períodos de hasta unos siete días.
La Fig. 1 es una vista en planta de una forma de realización del dispositivo transdérmico 10 de la invención, diseñado y adaptado para su fácil colocación y su cómoda retención sobre la piel y para su fácil colocación y retención sobre una sonda de un sensor superficial de un oxímetro por impulsos. El dispositivo 10 tiene un lado sensor 12 y un lado cutáneo 14. En el dispositivo 10, se encuentra colocada una ventanilla emisora 16 y una ventanilla detectora 18 a fin de que se alineen con el emisor de luz y el fotodetector del sensor del oxímetro por impulsos cuando dicho sensor se coloca en posición sobre el dispositivo transdérmico. La ventanilla emisora 16 y la ventanilla detectora 18, en una de las realizaciones actualmente preferidas, son orificios que han sido recortados, taladrados o formados de cualquier otro modo, y que se extienden a través de todo el espesor del dispositivo 10.
El dispositivo transdérmico 10 puede ser conformado y dimensionado para su colocación y retención sobre diversas regiones anatómicas, para administración cutánea a un paciente de un producto que mejora la perfusión sanguínea. Las regiones anatómicas son aquellas en las que el sensor superficial de la invención se encuentra adaptado para su uso, y están representadas por el antebrazo, el abdomen, el tórax, la espalda, el muslo, las nalgas y similares. El dispositivo transdérmico 10 puede tener diversas formas, por ejemplo, ser oblongo, cuadrado, rectangular, redondo, y similares. Por ejemplo, dos o más dispositivos, dispuestos por ejemplo en forma de tiras, podrían colocarse en posición a cada lado del emisor de luz y del fotodetector del sensor, y alrededor del mismo, eliminándose la necesidad de ventanillas en el dispositivo. No obstante, se prefiere que el dispositivo 10 tenga una forma adaptada a la de la cara activa del sensor superficial con la que está adaptado para ser utilizado.
La Fig. 2 muestra el dispositivo 10 de la Fig. 1 en sección transversal, siguiendo la línea 2-2 para ilustrar la estructura del dispositivo 10. El dispositivo 10 incluye un elemento de soporte 20 situado en el lado sensor 12 del dispositivo. Un depósito 22, adyacente al elemento de soporte 20, se encuentra colocado inmediatamente debajo y en contacto con la superficie del elemento de soporte 20 proximal al lado cutáneo 14 del dispositivo. El depósito 22 contiene un producto para mejorar la perfusión sanguínea que debe administrarse a la piel. El dispositivo 10 incluye igualmente una membrana 24 para control de la cantidad que permite supervisar la administración por parte del dispositivo del producto que mejora la perfusión. La membrana 24 para control de la cantidad de producto tiene una superficie en contacto con la superficie proximal a la piel del depósito 22.
El dispositivo transdérmico 10 incluye además una primera capa adhesiva o lámina 26 en contacto con la superficie del lado del sensor del elemento de soporte 20, y una segunda capa adhesiva o lámina 28 en contacto con la superficie del lado de la piel de la membrana de control de la velocidad 24. Hay una primera capa 26 de adhesivo que tiene la finalidad de adherir el dispositivo 10 a la cara activa de un sensor superficial de un oxímetro por impulsos. La segunda capa adhesiva 28 se usa para fijar el dispositivo 10 y el sensor superficial, como sistema sensor, a una zona de la piel de un paciente. La composición y el espesor de la segunda capa adhesiva 28 permiten que la capa 28 no constituya una barrera significativa para la permeabilidad que permita el paso del producto que mejora la perfusión sanguínea, y preferentemente debería ser sustancialmente más permeable al paso del producto para mejorar la perfusión que la membrana 24 de control de la cantidad de producto, y es al menos tan permeable al producto que mejora la perfusión que la membrana 24. Los adhesivos utilizados en las capas 26 y 28 pueden ser el mismo o diferentes. El adhesivo utilizado al menos para la capa 28 debe ser dermatológicamente aceptable, y permite que el dispositivo se pueda retirar fácilmente de la piel una vez que se ha completado la medición de la saturación con oxígeno y el ritmo cardiaco.
El dispositivo transdérmico 10 podría incluir igualmente un primer revestimiento de liberación 30, en contacto con la primera capa adhesiva 26, y un segundo revestimiento de liberación 32 en contacto con la segunda capa adhesiva 28. Estos revestimientos de liberación 30 y 32 protegen el dispositivo 10, y deben ser retirados inmediatamente antes de utilizarse el dispositivo.
La ventanilla emisora 16 del dispositivo 10 se extiende a través de todas las capas del dispositivo, a fin de proporcionar el paso de la luz emitida desde el emisor del sensor. La ventanilla detectora 18 se extiende igualmente a través de todas las capas del dispositivo, a fin de permitir que el fotodetector del sensor detecte la luz que pasa a través de la piel procedente del emisor del sensor. Naturalmente, para el funcionamiento del dispositivo no se necesitan ventanillas en los revestimientos de liberación 30 y 32, ya que estos revestimientos se retiran antes de la aplicación al paciente. Con el fin de eliminar cualquier reflectancia o derivación de la luz emitida en el mismo dispositivo, que podría afectar a la calibración del oxímetro por impulsos, se prefiere que el dispositivo sea opaco a las longitudes de onda de la luz utilizada por el oxímetro. Esto podría efectuarse más fácilmente haciéndose que uno, el otro o los dos elementos representados por la membrana de soporte 20 y el depósito 22 fuesen de material opaco, por ejemplo, negro o de otro material de color oscuro que absorba la luz que pueda difundirse al interior del dispositivo.
Los materiales que pueden utilizarse para el elemento de soporte 20 se eligen entre los materiales que son sustancialmente impermeables a los componentes del dispositivo 10. Pueden ser materiales simples o una combinación de materiales, por ejemplo, un compuesto o un laminado. El material puede ser oclusivo o no oclusivo, flexible o no flexible. Ejemplos de materiales que pueden utilizarse como elemento de soporte 20 son materiales poliméricos tales como el polietileno, el polipropileno, el tereftalato de polietileno, el nylon y similares, de baja o de alta densidad. En la técnica se conocen otros materiales, de los que se enumeran ejemplos en las patentes sobre el dispositivo transdérmico comentadas aquí anteriormente.
El depósito 22 del dispositivo transdérmico de la presente invención contiene una formulación saturada o insaturada del producto para mejorar la perfusión sanguínea. Una formulación adecuada podría tener base acuosa o no acuosa. La formulación debería estar diseñada para administrar el producto que mejora la perfusión al caudal necesario. Entre las formulaciones acuosas se incluyen típicamente el agua o el agua/etanol y aproximadamente del 1 al 2% en peso de un agente gelificador, de los que un ejemplo es un polímero hidrofílico como la hidroxietilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa. Los geles no acuosos típicos están representados por la silicona fluida o el aceite mineral. Los geles basados en aceite mineral contienen también normalmente del 1 al 2% en peso de un agente gelificador, como el dióxido de silicio coloidal. La adecuabilidad de un gel concreto depende de la compatibilidad de sus constituyentes con el elemento que mejora la perfusión y con cualesquiera otros componentes de la formulación.
El depósito 22 comprende preferentemente una matriz que contiene el producto que mejora la perfusión sanguínea, y la matriz deberá ser compatible con el elemento que mejora la perfusión y con cualquier soporte del mismo. Tal como aquí se utiliza, el término "matriz" hace referencia a un compuesto bien mezclado de ingredientes fijados en una determinada forma. Cuando se utiliza una formulación con base acuosa, la matriz del depósito es preferentemente un polímero hidrofílico, por ejemplo, un hidrogel. Si se utiliza una formulación con base no acuosa, la matriz del depósito está compuesta preferentemente por un polímero no-hidrogel. En la técnica de administración transdérmica de fármacos se conocen perfectamente matrices poliméricas adecuadas, pudiéndose encontrar ejemplos de las mismas en las patentes anteriormente mencionadas.
Un sistema laminado típico comprendería una matriz polimérica, por ejemplo, a base de copolímeros de acetato de vinilo-etileno (EVA), tales como los descritos en la patente US nº 4.144.317, y que tengan preferentemente un contenido de acetato de vinilo (VA) en el intervalo comprendido entre aproximadamente 9% y 60%, y más preferentemente entre aproximadamente entre 28% y 60% de VA. También podrían utilizarse matrices de poliisobutileno/aceite con un contenido del 4 al 25% de poliisobutileno de elevado peso molecular y del 20% al 81% de poliisobutileno de bajo peso molecular, siendo el resto un aceite, por ejemplo, aceite mineral o polibutinos.
El agente para mejorar la perfusión de la sangre útil en la presente invención son vasodilatadores, que pueden ser igualmente agentes que previenen la irritación. Los vasodilatadores se administran para provocar una vasodilatación localizada de los vasos sanguíneos cutáneos. Esta vasodilatación provoca un aumento del flujo cutáneo local de sangre, visible en forma de eritema. Entre los vasodilatadores, un grupo preferido de agentes para mejorar la perfusión son el ácido nicotínico y los ésteres de alquilo inferiores del ácido nicotínico, tales como el nicotinato de metilo y el nicotinato de hexilo. Otros ejemplos de vasodilatadores son la sal sódica del ácido nicotínico, el alcohol nicotinilo, el nicotinato bencílico y el nicotinato de turfurilo. Se contempla igualmente la posibilidad del uso de mezclas de vasodilatadores. El término "alquilo inferior", tal como aquí se utiliza, hace referencia a grupos de alquilos, de cadena recta o ramificada, y de uno a seis átomos de carbono. Los ésteres del ácido nicotínico, en los que los ésteres son alquilos de cinco o más átomos de carbono, son ya conocidos como impulsores de la permeabilidad (patente US nº 4.847.260), pero no se conoce que ninguno de los vasodilatadores actualmente conocidos se administren únicamente a partir de un dispositivo transdérmico para provocar o mejorar la perfusión localizada ni se utilizan con un sensor superficial de oxímetro por impulsos para facilitar la medición de la saturación del oxígeno y el ritmo cardiaco.
El impulsor de la perfusión se encuentra presente en el depósito del dispositivo transdérmico en una cantidad que permita fomentar la perfusión, es decir, una cantidad suficiente para proporcionar un efecto de aumento de la perfusión durante toda la vida útil del dispositivo o, en otras palabras, durante todo el período prolongado de tiempo durante el cual se utilice el dispositivo con el sensor superficial para medir la saturación de oxígeno y el ritmo cardiaco, así como cualquier otras características de la sangre de un paciente. La cantidad mínima del impulsor de la perfusión se determina por el requisito de que en el dispositivo haya cantidades suficientes de impulsor a fin de mantener el porcentaje deseado de liberación durante el período predeterminado y fijado de aplicación. La cantidad de impulsor de la perfusión que hay en el depósito varía en general desde un 0,1% en peso (porcentaje en peso) hasta aproximadamente 70% en peso, o más, pero podría ser cualquier cantidad que proporcione un efecto de mejora de la perfusión durante el período prolongado de tiempo que se desee. Dado que el impulsor de la perfusión es un vasodilatador, como el ácido nicotínico o los ésteres de alquilo inferiores del ácido nicotínico, la cantidad suele ser de aproximadamente del 0,1% al 50% en peso, pero podría ser superior.
La cantidad de entrega del vasodilatador a la piel que permite mejorar la perfusión debe ser lo suficientemente importante como para provocar una vasodilatación local de los vasos sanguíneos y aumentar el flujo de la sangre, manifestado por la aparición de un eritema local, pero no tan grande que provoque una acumulación visible del vasodilatador en la circulación sistémica del organismo del paciente. Además, si la concentración del vasodilatador en la región cutánea es excesivamente elevada, además del eritema podría aparecer un edema. Esto es inconveniente debido a que la presencia de edema en la piel de un paciente haría que las lecturas del sensor superficial fuesen incorrectas. Los vasodilatadores preferidos se filtran fácilmente a través de la piel humana, por lo que generalmente se requiere el uso de una membrana de control, a fin de controlar la cantidad y el ritmo de liberación de los vasodilatadores. El ritmo preferido de liberación de los vasodilatadores a la piel de un paciente a fin de mejorar la perfusión, a partir del dispositivo transdérmico suele ser de aproximadamente 0,5 \mug/cm^{2}/h hasta 500 \mug/cm^{2}/h a 37ºC, y es preferentemente de aproximadamente 5 \mug/cm^{2}/h a 200 \mug/cm^{2}/h. En una realización actualmente preferida, el vasodilatador es nicotinato de metilo.
La membrana 24 para controlar la velocidad se elige de un material de control de la velocidad de liberación que permite controlar la cantidad de impulsor de la perfusión sanguínea liberado por el dispositivo transdérmico 10. La membrana 24 está realizada con un material que permite el paso del impulsor de la perfusión a una velocidad que depende de la solubilidad en él del impulsor, así como del espesor de la membrana. De este modo, el caudal del impulsor se controla desde el exterior del dispositivo 10, regulándose la composición y el espesor de la membrana 24 de control de la cantidad, y el coeficiente de difusión del impulsor; así, el dispositivo 10 puede tener la misma superficie y velocidades diferentes de liberación del impulsor de la perfusión a través de la simple variación de las características de la membrana 24. Los coeficientes de difusión pueden establecerse por técnicas estándar. La membrana se selecciona a fin de proporcionar el impulsor de la perfusión a una velocidad inferior a la permeabilidad de una piel media, a fin de proporcionar la baja velocidad del impulsor de la perfusión que exige la presente invención. La membrana 24 para control del caudal asegura igualmente que se mantenga constantemente una velocidad controlada de liberación durante un período prolongado de tiempo. Los materiales representativos para formar la membrana 24 de control de la cantidad se eligen generalmente entre los polímeros, e incluyen poliolefinas tales como el polietileno, el polietileno de alta densidad y el polipropileno; las poliamidas; los poliésteres; el copolímero de etileno-etacrilato; el copolímero segmentado de tereftalato de butileno al 33% y el tereftalato de politetrametilen-éter al 67%; el copolímero segmentado de tereftalato de propileno al 58% y tereftalato de politetrametilen-éter al 42%; el copolímero en bloque de tereftalato de tetrametileno-tereftalato de politetrametilen-éterglicol; el copolímero de etileno-acetato de vinilo; el copolímero de etileno-metilacetato de vinilo; el copolímero de etileno-etilacetato de vinilo; el copolímero de propilacetato de vinilo-etileno; el poliisopropeno; el poliacrilonitrilo; el copolímero de etileno-propileno; y similares.
La primera capa adhesiva 26 puede seleccionarse entre los adhesivos de contacto que proporcionen una adherencia suficiente del dispositivo transdérmico 10 al sensor superficial durante todo el período de tiempo en que el paciente lleve colocados el sensor y el dispositivo. Cuando el sensor superficial es reutilizable, es decir, cuando se utilizará varias veces en diferentes pacientes, el adhesivo no debe ser tan fuerte que el dispositivo 10 no se pueda retirar fácilmente del sensor. En la técnica se conocen adhesivos por contacto adecuados, y se encuentran fácilmente disponibles en el comercio. El primer adhesivo 26 puede ser el mismo que el segundo adhesivo 28 o diferente.
La segunda capa adhesiva 28 debe elegirse entre adhesivos que estén básicamente libres de la propiedad de desprender células cutáneas a la retirada del dispositivo 10 del paciente. Entre los adhesivos representativos conocidos ya en la técnica se incluyen, aunque la enumeración que sigue no sea limitativa, una mezcla de 2-cianoacrilato y metilenmalonato de dimetilo, los ésteres monoméricos del ácido alfa-cianoacrílico, los copolímeros degradados de metacrilato de dimetilaminoetilo y un acrilato de alquilo, una composición adhesiva formada por goma hidrocoloidal, poliisobutileno, poliisobutileno y destrano polimerizado, adhesivo médico de silicona, poliisobutileno-aceite mineral, poliisobutileno-polibutinos, y similares.
En una forma de realización preferida de la invención, el aumento de la perfusión suficiente para una medición precisa de la saturación de oxígeno se obtiene en el plazo de unos cinco minutos después de aplicado el dispositivo transdérmico a la piel de un paciente. Para proporcionar esta rápida aparición de la perfusión mejorada, la segunda capa adhesiva 28 puede contener optativamente una cantidad inicial del agente impulsor de la perfusión que se libera de la misma como dosis inicial, siendo después el dispositivo el que administra el impulsor de la perfusión a velocidad prácticamente constante durante todo el período que dure la medición. La cantidad de impulsor de la perfusión en el adhesivo suele situarse generalmente entre el 0,1% en peso y el 70% en peso aproximadamente.
El primer revestimiento de liberación 30, en contacto con la primera capa adhesiva 26, y el segundo revestimiento de liberación 32, en contacto con la segunda capa adhesiva 28, son, en una realización, los mismos materiales utilizados como ejemplos para el elemento de soporte 20, a condición de que sean retirables o puedan hacerse retirables por siliconización o cualquier otro tipo de tratamiento del material. Otros revestimientos de liberación incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el poliéster siliconizado, la sílice ahumada en caucho de silicona, el tereftalato de polietileno siliconizado y tapado en el extremo, el politetrafluoretileno, el celofán, el papel tratado, el papel siliconizado, el papel aluminizado, el papel recubierto con polietileno, una película de cloruro de polivinilo que tenga dispersado en ella dióxido de titanio y similares, todo ello tal como es ya conocido en la técnica.
Los dispositivos de esta invención pueden diseñarse de manera que proporcionen eficazmente un agente impulsor de la perfusión sanguínea durante un período prolongado de tiempo que puede durar desde una hora hasta 7 días, o incluso más. Por lo general, siete días es el límite máximo de tiempo para aplicación de un solo dispositivo, dado que el lugar utilizado de la piel suele quedar afectado negativamente cuando se mantiene ocluido durante un período superior a 7 días.
Los dispositivos terapéuticos transdérmicos de la presente invención se preparan tal como aquí se describe, y de manera generalmente conocida en la técnica, por ejemplo, a través de los procedimientos que se describen en las patentes sobre dispositivos transdérmicos anteriormente enumeradas en el presente documento.
El sensor superficial preferido para uso con el sistema de la presente invención es un sensor de oxímetro por impulsos similar al ilustrado en la Fig. 3. El sensor 40 es un sensor superficial modelo RS-10 modificado de Nellcor Incorporated. Las fuentes 42 de luz del sensor son preferentemente un LED (diodo fotoluminiscente) rojo y un LED infrarrojo. El sensor incluye igualmente un fotodetector clásico 44 de amplia superficie. El fotodetector 44 va cubierto preferentemente por un apantallamiento Faraday puesto a masa (no ilustrado). Los LEDs 42 y el fotodetector 44 van conectados al cable 46 del sensor por conductores apropiados (no representados). Los LEDs 42 y el fotodetector 44 están cubiertos por unas tapas de material epóxido 48.
Una superficie plana 52 dispuesta en el sensor 40 proporciona la plataforma para el dispositivo transdérmico 10. Como se ilustra en la Fig. 4, la cubierta epoxídica 48 que cubre los LEDs 42 va rodeada por un reborde 50 diseñado para extenderse a través de la ventanilla emisora 16 del dispositivo 10. El reborde 50 reduce la derivación óptica entre los LEDs 42 y el fotodetector 44 a través del dispositivo transdérmico 10. Como variante, se puede formar un reborde alrededor del fotodetector 44, y que se extienda a través de la ventanilla detectora 18 del dispositivo 10. Cualquier experto en la materia conocerá evidentemente otros medios para reducir la derivación óptica. Además, en lugar del sensor de oxímetro por impulsos, podrían utilizarse otros sensores electroópticos, tales como un sensor del ritmo cardiaco o un sensor electroquímico, sin apartarse por ello del ámbito de la invención.
El sistema sensor de la presente invención para utilizar con un oxímetro por impulsos comprende, en una realización actualmente preferida, un dispositivo de administración transdérmica para la administración local de un impulsor de la perfusión sanguínea, tal como se ha descrito arriba, y un sensor de oxímetro por impulsos, también como antes se ha explicado. En la Fig. 4 se presenta en sección transversal una realización de un sistema según la invención. El dispositivo transdérmico va adherido a la cara activa del sensor a fin de formar el sistema sensor, y este último sistema se fija acto seguido a la piel de un paciente. Como variante, el dispositivo transdérmico se aplica primero a una zona predeterminada de la piel del paciente, y a continuación se adhiere al dispositivo transdérmico la cara activa del sensor. Aunque el sistema sensor puede aplicarse a cualquier parte apropiada del cuerpo, en una realización preferida el sistema se coloca en una zona que tenga un escaso flujo sanguíneo cutáneo normal, por ejemplo, el torso, y más preferentemente la espalda, el estómago o el tórax. Después de colocado en la piel, el dispositivo transdérmico proporciona un impulsor de la perfusión sanguínea a una velocidad constante de mejora de la perfusión, a fin de obtener un aumento localizado del flujo sanguíneo cutáneo. Una vez que ha aumentado la perfusión, el sensor superficial empezará a medir y monitorizar con precisión la saturación de oxígeno y el ritmo cardiaco del paciente durante un período prolongado de tiempo que va desde aproximadamente una hora hasta tres días o incluso más.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar mejor el aparato y procedimiento de la presente invención. No se pretende que los ejemplos limiten de modo alguno el ámbito y alcance de la invención.
Ejemplo 1
Se prepararon dispositivos transdérmicos según la invención del siguiente modo:
Unos gránulos de copolímero de etileno-acetato de vinilo (40% de acetato de vinilo; "EVA 40") (247 g) se mezclaron previamente durante unos 6 min. a 58ºC y 30 rpm Al EVA 40 se añadió lentamente nicotinato de metilo (1,13 g) durante un período de 6 min., sin dejar de mezclar a la misma velocidad. A continuación, ambos ingredientes se mezclaron uniformemente a 78ºC y 40 rpm durante 20 min.
La mezcla de EVA 40/nicotinato de metilo se colocó en un extrusor (con un tornillo de compresión de 3:1 y un troquel de 4 pulgadas) extruyéndose una matriz de 15 milésimas de espesor y 5 pulgadas de anchura. El extrusor se mantuvo en funcionamiento a 80ºC en todas las zonas, bajo una presión de 1.050 psi y una velocidad del tornillo de 93 rpm La matriz, junto con una película de EVA 9 de 2 milésimas de espesor y una película de polietileno pigmentado de densidad media ("MDPE"), se pasó entonces a través de una calandra/laminadora, ajustada a una velocidad de 0,45 pies/min., una separación entre rodillos de 17,5 milésimas, una temperatura del rodillo de 78ºC y una presión del rodillo de 90 psi, obteniéndose así un tri-laminado de EVA 9 (como membrana de control de la velocidad de administración), EVA 40/nicotinato de metilo y MDPE (como soporte del sistema). El tri-laminado se cortó en secciones de 12 pulgadas, laminándose un recubrimiento de separación de película de adhesivo acrílico de 2 milésimas de espesor a cada lado de la película de MDPE y en el lado de la membrana de control de la velocidad de EVA 9 de las secciones tri-laminadas, con el uso de la calandra/laminadora ajustada a 40 psi. La fracción de peso final del nicotinato de metilo en el multilaminado, cuya sección transversal se representa en la Fig. 2, fue de aproximadamente un 0,3% en peso, excluidos los revestimientos de liberación.
La lámina de multilaminado se cortó en piezas de 1 pulgada x 5/8 pulgadas de tamaño (para adaptarla a la superficie plana de un sensor). En cada dispositivo transdérmico se cortaron dos orificios cuadrados correspondientes a la posición de los emisores de luz (LEDs) del sensor y del fotodetector, obteniéndose así los dispositivos transdérmicos de nicotinato de metilo.
Con los mismos procedimientos expuestos, se prepararon igualmente dispositivos transdérmicos que contenían del 0,6 al 0,8% en peso de nicotinato de metilo.
Ejemplo 2
Los dispositivos de nicotinato de metilo del Ejemplo 1 se probaron con un sensor superficial oxímetro por impulsos modificado, tal como se ilustra en la Fig. 3, en adultos sanos, con el fin de determinar la precisión de la saturación de oxígeno y las mediciones del ritmo cardiaco en superficies del cuerpo que tienen un escaso flujo sanguíneo cutáneo normal.
Se utilizó un oxímetro por impulsos N200 de Nellcor, recogiéndose las señales con el uso de un programa "datasys" T5200 de Toshiba. El sensor superficial utilizado, ilustrado en general en la Fig. 3, incluía un LED rojo y un LED IR, así como un fotodetector de amplia superficie con un apantallado Faraday configurado en una envoltura de PVC negro. El lado en contacto con la piel, o lado activo, de la envoltura del sensor se dobló a fin de proporcionar la máxima superficie de contacto entre el dispositivo transdérmico y la piel.
Un dispositivo de nicotinato de metilo al 0,6% en peso, según el Ejemplo 1, se colocó, por medio del adhesivo de contacto, en la superficie de soporte del dispositivo, sobre la cara activa del sensor, con los orificios del dispositivo colocados sobre el emisor de luz y el fotodetector del sensor. Un dispositivo y sensor se colocaron en el tórax, junto al esternón, entre las costillas 2 y 3, de cada uno de 12 sujetos. A cada persona se le colocó igualmente un dispositivo placebo, sin nicotinato de metilo. El ensayo se realizó durante un período de 30 min.
En todos los casos, el sensor de prueba se bloqueó en cualquier lugar desde la aplicación inicial hasta 6 min. después de la misma. El "bloqueo" mostró las lecturas de ritmo cardiaco y saturación de oxígeno en el cuadro frontal del instrumento de oxímetro por impulsos. Por otra parte, el sensor con placebo rara vez se bloqueó sino que mostró repetidamente el ritmo respiratorio y mostró errores en los ritmos cardiacos y las cantidades de oxígeno. Así pues, el sistema de administración de nicotinato de metilo mejoró la señal de modulación a fin de proporcionar un medio para monitorizar la saturación de oxígeno en el torso.
Ejemplo 3
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, se prepararon dispositivos para fijar a un sensor superficial de un oxímetro por impulsos y para la administración de nicotinato de metilo con la siguiente composición.
El soporte era tereftalato de polietileno transparente y tenía un espesor de 2 milésimas; el depósito estaba formado por nicotinato de metilo al 50% en peso y carbón de hulla entre el 0,1 y el 1,0% en peso en EVA 40, y tenía un espesor de 5 a 10 milésimas; la membrana de control de la velocidad de administración era polietileno de alta densidad y tenía un espesor de 2 a 3 milésimas; las capas adhesivas primera y segunda eran de poliisobutileno y tenían cada una un espesor de 1,5 a 2,5 milésimas; y los revestimientos de liberación eran tereftalato de polietileno siliconizado.

Claims (9)

1. Procedimiento para la monitorización no invasiva de una característica de la sangre de un paciente, que comprende:
(i)
proporcionar un dispositivo de administración transdérmica (10) que comprende:
(a)
un elemento de soporte (20) sustancialmente impermeable a un agente vasodilatador;
(b)
una primera capa adhesiva (26) adyacente a una superficie del elemento de soporte;
(c)
un depósito (22) adyacente a otra superficie del elemento de soporte, comprendiendo el depósito una cantidad suficiente de agente vasodilatador como para inducir una vasodilatación local en la piel del paciente al que pudiera fijarse el dispositivo;
(d)
una membrana de control de la velocidad (24) adyacente a una superficie distal de la capa de soporte del depósito,
(ii)
fijar una superficie expuesta del dispositivo de administración a un lugar predeterminado de la piel del paciente;
(iii)
unir un sensor electroóptico (40) a la primera capa adhesiva (26) del dispositivo de administración transdérmica, bien sea antes o bien después de la etapa (ii);
(iv)
permitir a continuación la administración transdérmica del agente vasodilatador a través del lugar de la piel a una velocidad dependiente de la composición y con un espesor de la membrana de control de la velocidad (24) y del coeficiente de difusión del agente vasodilatador dentro de la membrana de control de la velocidad (24); y
(v)
monitorizar al mismo tiempo una característica de la sangre del paciente con el uso del sensor.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración transdérmica (10), en el que la membrana de control de la velocidad, el agente vasodilatador y el depósito, se eligen y se disponen conjuntamente de tal manera que se administre a un paciente el agente vasodilatador a una velocidad sustancialmente constante durante un período prolongado de tiempo a fin de obtener un aumento localizado del flujo sanguíneo cutáneo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el período prolongado de tiempo está comprendido entre 8 horas y 3 días.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de administración transdérmica (10) comprende además una segunda capa adhesiva (28) adyacente a una superficie distal de la capa de soporte de la membrana de control de la velocidad, permitiendo la segunda capa adhesiva que el dispositivo pueda fijarse a la piel del paciente, y presentando una estructura que no constituya una barrera significativa de permeabilidad al paso del agente vasodilatador.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de administración transdérmica (10) es opaco.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente vasodilatador se selecciona de entre el ácido nicotínico y los ésteres de alquilo inferiores del ácido nicotínico.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente vasodilatador es nicotinato de metilo.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de administración transdérmica (10) está formado con unas ventanas primera y segunda (16, 18), extendiéndose cada ventana a través del espesor del dispositivo, y permitiendo las ventanas la comunicación óptima de un emisor (42) y de un detector (44) del sensor cutáneo con la piel del paciente al que pueda fijarse el dispositivo.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente vasodilatador es igualmente un agente antiirritación.
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