DE69334093T2 - Verfahren zur unblutigen Sauerstoffmessung - Google Patents
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- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
- A61B5/14551—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters for measuring blood gases
- A61B5/14552—Details of sensors specially adapted therefor
Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Pulsoxymetrie. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von Mitteln zur Durchblutungssteigerung zusammen mit einem Hautoberflächensensor zum Verbessern von Messung und Überwachung einer Eigenschaft des Blutes eines Patienten, beispielsweise der arteriellen Sauerstoffsättigung und der Pulsgeschwindigkeit.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Verwendung von Pulsoxymetern zur nicht invasiven Messung der Herzfrequenz und der Sauerstoffsättigung im Blut eines Patienten ist weithin bekannt. Im Allgemeinen erfordert die nicht invasive Messung der Sauerstoffsättigung im Blut durch einen Pulsoxymeter typischerweise eine transkutane Illumination eines Abschnitts des durchbluteten Gewebes des Patienten mit einem Licht, das zwei oder mehr Wellenlängen hat. Veränderungen bei der Menge des Blutes im Gewebe während eines Blutdruckimpulses verändern die Menge und die Eigenschaft des Lichts, das vom Photodetektor des Sensors erfasst wird. Die mit jeder Wellenlänge durch das Gewebe übertragenen Lichtmengen können verglichen werden, um zu berechnen, in welchem Maße das durch das Gewebe fließende Blut mit Sauerstoff gesättigt ist. Eine tiefer gehende Erörterung der Prinzipien der Pulsoxymetrie ist im US-Patent Nr. 4,653,498 zu finden.
- Pulsoxymetriesensoren können in zwei allgemeine Kategorien eingeteilt werden. Transmissive Pulsoxymetriesensoren senden Licht durch voneinander abgewandte, durchblutete Gewebeoberflächen, beispielsweise einen Finger oder ein Ohr, indem der Strahler und der Photodetektor an voneinander abgewandten Seiten des Gewebes angeordnet werden. Beispiele für solche Sensoren sind in den US-Patenten Nr. 4,685,464 und Nr. 4,830,014 dargestellt. Hingegen wird das Licht bei Transflexionssensoren in das Gewebe hineingestrahlt und von der gleichen Seite aus wieder erfasst. Ein Beispiel für einen Transflexionssensor ist das Modell RS-10 von Nellcor Incorporated.
- Bei jedem Pulsoxymetriesensor ist die Messqualität teilweise abhängig von der Konzentration des Blutes (relativ zu anderen Gewebestrukturen) in dem von dem Sensor angestrahlten Gewebeabschnitt und teilweise von der Größe der pulsbedingten Veränderungen der Blutmenge im Gewebe. Finger sind aufgrund ihrer relativ großen Anzahl und der Konzentration von Blutgefäßen eine bevorzugte Sensorenstelle für transmissive Sensoren. Jedoch stehen gut durchblutete Stellen wie Finger nicht immer zur Verfügung. Wenn zudem der Patient über eine längere Zeitspanne hinweg überwacht werden soll, könnte ein am Finger befestigter Sensor für den Patienten unangenehm und störend sein, er könnte die Bewegungen des Patienten behindern und einschränken. Ferner könnten bei den Ergebnissen des Sensors Fehler auftreten, wenn der Sensor durch eine Handbewegung des Patienten bewegt wird. In solchen Situationen kann die Verwendung eines Transflexionssensors erforderlich sein, welcher auf dem Rumpf, dem Kopf oder einem andern geeigneten, zugänglichen Körperteil des Patienten angeordnet wird.
- Jedoch hat der Rumpf eine geringere Konzentration an Blutgefäßen nahe der Hautoberfläche als es bei Fingern der Fall ist. Zudem kann der Blutfluss zur Sensorenstelle am Rumpf oder einem anderen Körperteil eingeschränkt sein, und zwar aufgrund der Auswirkungen der Umgebungstemperatur, systemisch agierender vasokonstriktiver Medikamente im Blutstrom des Patienten oder eines geringen Blutdrucks beim Patienten. Im Stand der Technik ist bereits versucht worden, dieses Problem der geringen Durchblutung auf verschiedene Arten zu lösen.
- Bei einigen Pulsoxymetersensoren des Stands der Technik wurden Heizgeräte verwendet, um die Blutgefäße an der Sensorenstelle zu dilatieren, wodurch die Durchblutung erhöht wird. Siehe beispielsweise die US-Patente Nr. 4,926,867 und Nr. 5,007,423. Heizgeräte wurden ebenfalls in anderen Vorrichtungen zur transkutanen Messung von Bluteigenschaften verwendet, wie in den US-Patenten Nr. 3,628,525; Nr. 4,488,557; Nr. 4,324,256; Nr. 4,517,982; Nr. 4,534,356; Nr. 4,536,274 und Re. 31,440 gezeigt ist. Durch die Verwendung von Heizgeräten erhöhen sich jedoch die Kosten und die Komplexität der Sensoren und es entsteht ein Risiko für Gewebeverbrennungen.
- Einer der ersten Oxymetersensoren namens „Cyclops" wird in W.G. Zijlstra und G.A. Mook, Medical Reflection Photometry auf den Seiten 50-77 (Royal VanGorcum Ltd., Assen, 1962) erläutert. Anders als ein Pulsoxymetersensor (der das optische Signal aus arteriellem Blut von den optischen Wirkungen aus venösem Blut und Gewebe unterscheidet, indem nur die Wechselstromkomponente des optischen Signals verwendet wird) verglich der Sensor Cyclops das optische Signal aus exsanguiniertem (d. h. blutleerem) Gewebe mit dem optischen Signal aus Gewebe in normalem, durchbluteten Zustand. Da der Parameter, der von Interesse ist, die Sauerstoffsättigung des arteriellen Bluts ist, erhöhte der Cyclops das Verhältnis des arteriellen Bluts zum venösen Blut im Gewebe, indem der Bereich durch die iontophoretische Anwendung von Histaminphosphat, was ein direktes Vasodilatans und ein reizhemmendes Mittel ist, „arterialisiert" wurde. An die Haut des Patienten wird eine Spannung angelegt, um das Histaminphosphat durch einen Vorgang namens Histamin-Iontophorese in das Gewebe einzubringen.
- Bei anderen Vorrichtungen zur transkutanen Messung von Bluteigenschaften wurden zur Erhöhung des Blutvolumens im Messbereich Vasodilatanzien verwendet (US-Patente Nr. 4,296,752; Nr. 4,488,557 und Re. 31,440). Wenngleich bei diesen Sensorsystemen keine Verwendung der Iontophorese erforderlich ist, erfordern sie doch den zusätzlichen Schritt der lokalen, manuellen Auftragung der Chemikalie auf die Hautoberfläche, bevor ein Sensor über dem Anwendungsbereich angeordnet wird. Zudem ist keiner der Sensoren ein optischer Sensor. Die dicke, unregelmäßige Schicht von Chemikalien, die bei diesen Sensoren verwendet wird, könnte die optische Leistung eines Pulsoxymetersensors durch Ablenkung, Diffusion, Reflexion oder Farbverschiebung beim übertragenen und empfangenen Licht beeinträchtigen.
- Die WO86/07269 offenbart eine iontophoretische Vorrichtung in Form einer Armbanduhr umfassend einen elektronischen, programmierbaren Regler zum Regulieren der Verabreichung eines Medikaments durch die Haut. Eine Anordnung aus Elektrode und Speicher hat auf einer Seite ein Haftmittel, womit sie an den Bändern der Armbanduhr befestigt werden kann. Die Anordnung enthält einen Rückkopplungssensor zur Erfassung von Medikamentenniveaus auf der Haut und zur Regulierung der Geschwindigkeit, mit der der Regler die Medikamente verabreicht. Es gibt weder eine Offenbarung der Verabreichung eines Vasodilatans noch des Vorhandenseins einer fernwirkenden Membran zum Regeln der Verabreichung des Vasodilatans.
- In der US-A-5036861 sind ein Verfahren und eine Vorrichtung zur nicht invasiven Überwachung von Plasmaglukosepegeln offenbart. Dazu gehört die Verwendung eines iontophoretischen Pflasters zur Steigerung einer Schwitzreaktion in der Haut des Patienten. Ein mit einem Band an der Haut befestigter Sensor wird sodann verwendet, um die Schweißeigenschaften zu überwachen. Es gibt weder eine Offenbarung zur Verabreichung eines Vasodilatans noch zur direkten Überwachung einer Bluteigenschaft.
- Die US-A-5088977 offenbart eine Vorrichtung zur iontophoretischen Medikamentenverabreichung, mit der ein erstes Medikament für therapeutische Zwecke und ein weiteres Mittel zur Permeationsverstärkung des ersten Medikaments verabreicht wird. Es gibt weder eine Offenbarung bezüglich der Überwachung von Bluteigenschaften noch bezüglich einer Vorrichtung zur Erleichterung der Überwachung durch Vorsehen von Vasodilatation.
- Transdermalvorrichtungen zur Verabreichung eines Medikaments auf die Haut sind seit einiger Zeit bekannt, und in den US-Patenten Nr. 3,598,122; Nr. 3,598,123; Nr. 3,742,951; Nr. 4,031,894; Nr. 4,060,084; Nr. 4,144,317; Nr. 4,201,211; Nr. 4,379,454 und Nr. 4,908,027 sind repräsentative Systeme offenbart, in denen geschwindigkeitsbestimmende Membranen und in Reihe mit diesen angeordnete Haftmittel verwendet werden. In der WO90/03825 ist eine iontophoretische Elektrode offenbart, die mit einer geschwindigkeitsbestimmenden Membran versehen ist.
- Eine Transdermalvorrichtung zur Verabreichung bestimmter Vasodilatanzien wie Nitroglyzerin ist in den US-Patenten Nr. 4,661,105; Nr. 4,725,272 und Nr. 4,849,226 offenbart. Diese Vasodilatanzien werden zur Linderung der Schmerzen bei Angina pectoris, zur Vorbeugung gegen Angina, bei Hypertonie, zur Relaxation unwillkürlicher Muskeltätigkeit von Blutgefäßen, zur Erhöhung des Blutflusses in denselben und zur Erhöhung der Oxygenierung aus Vasodilatation, hauptsächlich zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr zum Herzen, verwendet. Die Transdermalvorrichtung ist so ausgebildet, dass sie eine höhere Dosierung des Vasodilatans durch die Haut bereitstellen kann, um das gewünschte Therapieergebnis zu erzielen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die von dem Stand der Technik nicht gelösten Bedürfnisse sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung, welche ein Verfahren und eine Vorrichtung zur einfachen und doch genauen Messung einer Bluteigenschaft vorsieht, beispielsweise die Sauerstoffsättigung des Blutes und die Pulsgeschwindigkeit, insbesondere in einem Bereich des Körpers, der eine geringe Konzentration an Blutgefäßen hat, und zwar indem auf einem Körperbereich ein Sensorsystem angeordnet wird, das mit einer Vorrichtung zur Messung von Bluteigenschaften, beispielsweise einem Pulsoxymeter, verwendet wird und das 1) eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung zum lokalen Verabreichen eines Vasodilatans und 2) einen Hautoberflächensensor umfasst.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Vorrichtungen und Verfahren vorgesehen, wie sie in den nachstehenden Ansprüchen angegeben sind.
- Die Verwendung einer Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung lässt auf einzigartige Weise eine Befestigung des Sensors und eine Auftragung des Vasodilatans in einem Schritt zu.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
- Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht gezeichnet, sondern dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
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1 zeigt in Draufsicht eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Vasodilatans. -
2 ist eine Querschnittsansicht der Transdermalvorrichtung aus1 entlang der Linie 2-2. -
3 ist eine Seitenansicht der aktiven Fläche eines Sensors zur Verwendung mit der Transdermalvorrichtung aus den1 und2 . -
4 ist eine Querschnittsansicht des Sensors aus3 entlang der Linie 4-4, auf dem eine erfindungsgemäße Transdermalvorrichtung befestigt ist. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß dieser Erfindung ist ein Sensorsystem zur Verwendung mit einem Pulsoxymeter zur genauen Messung von Sauerstoffsättigung und Pulsgeschwindigkeit an Körperbereichen, die normalerweise eine geringe Hautdurchblutung haben, sowie zur Überwachung der Sauerstoffsättigung des Blutes und der Pulsgeschwindigkeit von Patienten vorgesehen, und zwar vorzugsweise über eine längere Zeitspanne hinweg. Das Sensorsystem enthält (a) eine Transdermalvorrichtung, die ein Mittel zur Durchblutungssteigerung enthält, welches in einer gesteuerten Menge auf die Haut eines menschlichen Patienten gegeben wird, und (b) einen Hautoberflächensensor, beispielsweise einen elektro-optischen Sensor. Das Mittel zur Durchblutungssteigerung ist ein Vasodilatans und erhöht lokal die Hautdurchblutung zur Verbesserung der Leistung eines Pulsoxymetrie-Überwachungssystems.
- Der hier verwendete Begriff der „transdermalen" Verabreichung oder Auftragung bezieht sich auf die Verabreichung oder Auftragung von Mitteln, wobei diese nach der lokalen Auftragung durch die Haut, Mukosa und/oder andere Körperoberflächen dringen müssen.
- Der Begriff „Mittel zur Durchblutungssteigerung", wie er in der gesamten Beschreibung verwendet wird, bezieht sich stets auf ein Vasodilatans.
- Der hier verwendete Begriff „längere Zeitspanne" bezieht sich auf eine Zeitspanne von mindestens einer Stunde. Vorzugsweise bezieht er sich auf eine Zeitspanne von mindestens mehreren Stunden und noch besser ist eine Zeitspanne zwischen acht Stunden und drei Tagen, wobei sie auch bis zu sieben Tage betragen kann.
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1 ist eine Draufsicht einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Transdermalvorrichtung10 , die so ausgebildet ist, dass sie auf der Haut leicht anordenbar ist und guten Halt findet und auch auf einer Oberflächensensorsonde eines Pulsoxymeters leicht anordenbar ist und Halt findet. Die Vorrichtung10 hat eine Sensorenseite12 und eine Hautseite14 . Ein Emissionsfenster16 und ein Detektionsfenster18 sind so in der Vorrichtung10 angeordnet, dass sie sich in einer Reihe mit dem Strahler und mit dem Photodetektor des Pulsoxymetersensors befinden, wenn der Sensor oberhalb der Transdermalvorrichtung in Position gebracht ist. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform sind das Emissionsfenster16 und das Detektionsfenster18 Löcher, die geschnitten, gestanzt oder anders gebildet wurden und die sich durch die gesamte Dicke der Vorrichtung10 erstrecken. - Die Transdermalvorrichtung
10 kann in Form und Größe so beschaffen sein, dass Anordnung und Halt auf verschiedenen anatomischen Bereichen möglich ist, damit auf der Haut eines Patienten ein Mittel zur Durchblutungssteigerung aufgetragen werden kann. Die anatomischen Bereiche sind jene, an die der erfindungsgemäße Oberflächensensor zur Benutzung angepasst ist, und Beispiele dafür sind der Unterarm, das Abdomen, der Thorax, der Rücken, der Schenkel, das Gesäß und dergleichen. Die Transdermalvorrichtung10 kann verschiedene Formen haben, beispielsweise länglich, quadratisch, rechteckig, rund und dergleichen. Zwei oder mehr Vorrichtungen, die beispielsweise streifenförmig sind, können zum Beispiel auf jeder Seite des Strahlers und des Photodetektors des Sensors oder um dieselben herum in Position gebracht werden, wodurch in der Vorrichtung keine Fenster mehr erforderlich sind. Jedoch ist zu bevorzugen, dass die Form der Vorrichtung10 mit der aktiven Fläche des Oberflächensensors übereinstimmt, mit dem sie verwendet werden soll. -
2 zeigt die Vorrichtung10 aus1 in einer Querschnittsansicht durch die Linie 2-2 zur Veranschaulichung des Aufbaus der Vorrichtung10 . Die Vorrichtung10 enthält ein Stützelement20 auf der Sensorenseite12 der Vorrichtung. Ein an das Stützelement20 angrenzender Speicher22 ist unmittelbar unter der Oberfläche des Stützelements20 angeordnet und steht in Kontakt mit derselben, wobei das Stützelement20 proximal zur Hautseite14 der Vorrichtung ist. Der Speicher22 enthält ein Mittel zur Durchblutungssteigerung, das auf die Haut verabreicht werden soll. Die Vorrichtung10 enthält auch eine geschwindigkeitsbestimmende Membran24 zur Steuerung der Abgabe des Mittels zur Durchblutungssteigerung von der Vorrichtung. Eine Fläche der geschwindigkeitsbestimmenden Membran24 steht in Kontakt mit der proximal zur Haut liegenden Fläche des Speichers22 . - Die Transdermalvorrichtung
10 enthält ferner eine erste Haftschicht oder Lamina26 , die mit der sensorenseitigen Fläche des Stützelements20 in Kontakt steht, und eine zweite Haftschicht oder Lamina28 , die mit der hautseitigen Fläche der geschwindigkeitsbestimmenden Membran24 in Kontakt steht. Die erste Haftschicht26 dient dazu, die Vorrichtung10 an die aktive Fläche eines Pulsoxymeter-Oberflächensensors zu kleben. Die zweite Haftschicht28 dient dazu, die Vorrichtung10 und den Oberflächensensor als Sensorsystem an einem Bereich der Haut eines Patienten zu befestigen. Zusammensetzung und Dicke der zweiten Haftschicht28 sind derart beschaffen, dass die Schicht28 für den Durchtritt des Mittels zur Durchblutungssteigerung kein bedeutsames Permeationshindernis darstellt und vorzugsweise sollte sie im Wesentlichen für den Durchtritt des Mittels zur Durchblutungssteigerung besser permeabel sein als die geschwindigkeitsbestimmende Membran24 , wobei sie für das Mittel zur Durchblutungssteigerung mindestens gleich permeabel ist wie die Membran24 . Die in den Schichten26 und28 verwendeten Haftmittel können gleich oder unterschiedlich sein. Zumindest das für die Schicht28 verwendete Haftmittel ist dermatologisch unbedenklich und ermöglicht, dass die Vorrichtung einfach von der Haut entfernt werden kann, sobald die Messung der Sauerstoffsättigung und der Pulsgeschwindigkeit abgeschlossen ist. - Die Transdermalvorrichtung
10 kann auch eine erste Ablöseschicht30 enthalten, die mit der ersten Haftschicht26 in Kontakt steht, und eine zweite Ablöseschicht32 , die mit der zweiten Haftschicht28 in Kontakt steht. Die Ablöseschichten30 und32 schützen die Vorrichtung10 und werden erst kurz vor Benutzung der Vorrichtung entfernt. - Das Emissionsfenster
16 der Vorrichtung10 erstreckt sich durch alle Schichten der Vorrichtung, damit das aus dem Emitter des Sensors ausgestrahlte Licht durchtreten kann. Desgleichen erstreckt sich das Detektionsfenster18 durch alle Schichten der Vorrichtung, damit der Photodetektor des Sensors das Licht erfassen kann, das vom Emitter des Sensors durch die Haut hindurchtritt. In den Ablöseschichten30 und32 sind für den Betrieb der Vorrichtung selbstverständlich keine Fenster erforderlich, da die Schichten vor der Anwendung am Patienten entfernt werden. Um jegliche Reflexion oder Ablenkung des ausgestrahlten Lichts in der Vorrichtung selbst auszuschließen, was die Kalibrierung des Pulsoxymeters beeinträchtigen würde, soll die Vorrichtung vorzugsweise für die Wellenlängen des von dem Oxymeter verwendeten Lichts lichtundurchlässig sein. Dies kann sehr einfach erreicht werden, indem die Stützmembran20 und/oder der Speicher22 aus einem lichtundurchlässigen Material bestehen, beispielsweise einem schwarzen oder dunkelfarbigen Material, das jedes irrtümlich in die Vorrichtung eindringende Licht absorbiert. - Die für das Stützelement
20 verwendbaren Materialien sind aus solchen Materialien ausgewählt, die für die Komponenten in der Vorrichtung10 im Wesentlichen impermeabel sind. Es können einzelne Materialien sein oder eine Kombination aus mehreren Materialien wie ein Verbundstoff oder ein Schichtstoff. Das Material kann okklusiv oder nicht okklusiv sein, es kann flexibel oder nicht flexibel sein. Beispiele für als Stützelement20 verwendbare Materialien sind Polymermaterialien wie Polyethylen niedriger bis hoher Dichte, Polypropylen, Polyethylen-Terephthalat, Nylon und dergleichen. Andere Materialien sind im Fachgebiet bekannt und Beispiele dafür sind in den zuvor erläuterten Patenten zu Transdermalvorrichtungen aufgezählt. - Der Speicher
22 der erfindungsgemäßen Transdermalvorrichtung enthält eine gesättigte oder ungesättigte Formulierung des Mittels zur Durchblutungssteigerung. Eine geeignete Formulierung kann auf Wasserbasis oder nicht auf Wasserbasis sein. Die Formulierung sollte so beschaffen sein, dass das Mittel zur Durchblutungssteigerung mit dem erforderlichen Fluss verabreicht werden kann. Wässrige Formulierungen enthalten typischerweise Wasser oder Wasser/Ethanol und etwa 1-2 Gew.-% eines Geliermittels, ein Beispiel dafür wäre ein hydrophiles Polymer wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Typische nicht wässrige Gele bestehen aus Silikonfluid oder Mineralöl. Auch Gele auf Mineralölbasis enthalten typischerweise 1-2 Gew.-% eines Geliermittels wie kolloidem Siliciumdioxid. Die Eignung eines bestimmten Gels ist abhängig von der Kompatibilität seiner Bestandteile mit dem Mittel zur Durchblutungssteigerung und allen anderen Komponenten in der Formulierung. - Der Speicher
22 umfasst vorzugsweise eine Matrix, die das Mittel zur Durchblutungssteigerung enthält und die Matrix sollte mit dem Mittel zur Durchblutungssteigerung kompatibel sein sowie mit jedem Träger für dieses. Der hier verwendete Begriff „Matrix" bezieht sich auf eine gut abgestimmte Zusammensetzung aus Inhaltsstoffen, die in eine feste Form gebracht sind. Bei Verwendung einer Formulierung auf Wasserbasis ist die Speichermatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, z. B. ein Hydrogel. Bei Verwendung einer Formulierung ohne Wasserbasis ist die Speichermatrix vorzugsweise aus einem kein Hydrogel bildenden Polymer zusammengesetzt. Geeignete Polymermatrizes sind im Fachgebiet der transdermalen Medikamentenverabreichung wohl bekannt und in den vorgenannten Patenten sind Beispiele dafür aufgezählt. - Ein typisches Schichtsystem enthält eine Polymermatrix wie Ethylen-Vinylacetat(EVA)-Copolymerisate entsprechend den in dem US-Patent Nr. 4,144,317 beschriebenen, und sie sollen vorzugsweise einen Vinylacetatanteil (VA) im Bereich zwischen etwa 9 % und etwa 60 % haben, oder noch besser einen VA-Anteil zwischen etwa 28 % und 60 %. Polyisobutylen/Öl-Matrizes, die zwischen 4 und 25 % Polyisobutylen von hohem Molekulargewicht und zwischen 20 und 81 % Polyisobutylen von geringem Molekulargewicht enthalten, können auch verwendet werden, wobei der Rest aus einem Öl wie Mineralöl oder Polybutylen besteht.
- Die bei der vorliegenden Erfindung verwendbaren Mittel zur Durchblutungssteigerung sind Vasodilatanzien, die auch reizhemmende Mittel sein können. Vasodilatanzien werden verabreicht, um eine lokale Vasodilatation der Hautblutgefäße zu erzielen. Diese Vasodilatation führt zu einer Steigerung der lokalen Hautdurchblutung, die als Erythem sichtbar ist. Eine bevorzugte Gruppe von Mitteln zur Durchblutungssteigerung unter den Vasodilatanzien ist Nikotinsäure sowie die niederen Alkylester von Nikotinsäure, beispielsweise Methylnikotinat und Hexylnikotinat. Weitere Beispiele für Vasodilatanzien sind Natriumsalz von Nikotinsäure, Nikotinylalkohol, Benzylnikotinat und Thurfurylnikotinat. Gemische aus Vasodilatanzien sind auch denkbar. Der hier verwendete Begriff „niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Nikotinsäureester, bei denen die Ester Alkyle mit fünf oder mehr Kohlenstoffen sind, stellen bekannte Mittel zur Durchblutungssteigerung dar (US-Patent Nr. 4,847,260), jedoch ist bislang nicht bekannt, dass die gegenwärtig denkbaren Vasodilatanzien allein aus einer Transdermalvorrichtung verabreicht werden, um eine lokale Durchblutung zu erzielen oder zu verstärken, oder dass sie mit einem Pulsoxymeter-Oberflächensensor verwendet werden können, um die Messung von Sauerstoffsättigung und Pulsgeschwindigkeit zu erleichtern.
- Das Mittel zur Durchblutungssteigerung ist im Speicher der Transdermalvorrichtung in einer Menge vorhanden, die die Durchblutung steigert, d. h. in einer ausreichenden Menge für die Erzielung eines Durchblutungssteigerungseffekts über die ganze Lebensdauer der Vorrichtung hinweg, oder, anders ausgedrückt, über die ganze längere Zeitspanne hinweg, in der die Vorrichtung mit dem Oberflächensensor zur Messung der Sauerstoffsättigung und der Pulsgeschwindigkeit oder anderer Eigenschaften des Blutes eines Patienten verwendet wird. Die Minimalmenge des Mittels zur Durchblutungssteigerung wird durch das Erfordernis festgelegt, dass ausreichende Mengen dieses Mittels in der Vorrichtung vorhanden sein müssen, um über die bestimmte, vorgegebene Anwendungszeitspanne hinweg die gewünschte Abgabegeschwindigkeit aufrechtzuerhalten. Die Menge des Mittels zur Durchblutungssteigerung im Speicher bewegt sich im Allgemeinen zwischen etwa 0,1 Gew.-% (Gewichtsprozent) und etwa 70 Gew.-% oder mehr, doch kann sie eine beliebige Menge betragen, die über die gewünschte längere Zeitspanne hinweg einen Durchblutungssteigerungseffekt ermöglicht. Da das Mittel zur Durchblutungssteigerung ein Vasodilatans wie Nikotinsäure oder ein niederes Alkylester von Nikotinsäure ist, beträgt die Menge im Allgemeinen zwischen etwa 0,1 Gew.-% und etwa 50 Gew.-%, sie kann jedoch auch noch größer sein.
- Die durchblutungssteigernde Verabreichungsgeschwindigkeit des Vasodilatans auf die Haut sollte ausreichend groß sein, um eine lokale Vasodilatation der Blutgefäße und einen erhöhten Blutfluss zu erzielen, was durch ein lokales Erythem angezeigt wird, jedoch nicht so groß, dass sich das Vasodilatans nachweisbar im Körperkreislauf des Patienten aufbaut. Wenn die Konzentration des Vasodilatans darüber hinaus im Hautbereich zu hoch ist, kann dies zu Ödemen und Erythemen führen. Dies ist nicht wünschenswert, da das Auftreten von Ödemen auf der Haut eines Patienten die Ergebnisse des Oberflächensensors verfälscht. Die bevorzugten Vasodilatanzien dringen ohne weiteres durch menschliche Haut hindurch, so dass die Verwendung einer geschwindigkeitsbestimmenden Membran zur Steuerung der Abgabegeschwindigkeit des Vasodilatans im Allgemeinen erforderlich ist. Die bevorzugte durchblutungssteigernde Abgabegeschwindigkeit der Vasodilatanzien von der Transdermalvorrichtung auf die Haut eines Patienten beträgt im Allgemeinen zwischen etwa 0,5 μg/cm2-hr und etwa 500 μg/cm2-hr bei 37°C, und vorzugsweise beträgt sie zwischen etwa 5 μg/cm2-hr und etwa 200 μg/cm2-hr. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist das Vasodilatans Methylnikotinat.
- Die geschwindigkeitsbestimmende Membran
24 ist aus einem die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Material ausgewählt, um die Menge des Mittels zur Durchblutungssteigerung zu regeln, die von der Transdermalvorrichtung10 abgegeben wird. Die Membran24 ist aus einem Material hergestellt, das den Durchtritt des Mittels zur Durchblutungssteigerung in einer Geschwindigkeit erlaubt, die von der Löslichkeit des Steigerungsmittels sowie von der Dicke der Membran abhängig ist. Die Durchflussgeschwindigkeit des Steigerungsmittels in den Raum außerhalb der Vorrichtung10 wird somit gesteuert, indem die Zusammensetzung und die Dicke der geschwindigkeitsbestimmenden Membran24 sowie der Diffusionskoeffizient des Steigerungsmittels reguliert werden; somit kann die Vorrichtung10 bei gleichem Oberflächenbereich verschiedene Abgabegeschwindigkeiten des Mittels zur Durchblutungssteigerung haben, indem die Eigenschaften der Membran24 variiert werden. Diffusionskoeffizienten können mit Standardmethoden bestimmt werden. Die Membran ist so ausgewählt, dass sie das Mittel zur Durchblutungssteigerung in einer Geschwindigkeit unterhalb der Permeabilität durchschnittlicher Haut verabreicht, um die in dieser Erfindung erforderliche niedrige Geschwindigkeit der Durchblutungssteigerung zu erzielen. Die geschwindigkeitsbestimmende Membran24 sorgt ebenfalls für die konstante Beibehaltung einer gesteuerten Abgabegeschwindigkeit über eine längere Zeitspanne hinweg. Repräsentative Materialien zur Herstellung der geschwindigkeitsbestimmenden Membran24 werden im Allgemeinen aus Polymeren ausgewählt und dazu gehören Polyolefine wie Polyethylen, Polyethylen hoher Dichte und Polypropylen; Polyamide; Polyester; Ethylen-Ethacrylat-Copolymerisat; segmentiertes Copolymer von Butylen-Terephthalat 33 % und Polytetramethlyen-Ether-Terephthalat 67 %; segmentiertes Copolymer von Propylen-Terephthalat 58 % und Polytetramethlyen-Ether-Terephthalat 42 %; Blockcopolymer von Tetramethylen-Terephthalat-Polytetramethlyen-Ether-Glycol-Terephthalat; Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisat; Ethylen-Vinylmethylacetat-Copolymerisat; Ethylen-Vinylethylacetat-Copolymerisat; Ethylen-Vinylpropylacetat-Copolymerisat; Polyisopren; Polyacrylnitril; Ethylen-Propylen-Copolymer und dergleichen. - Die erste Haftschicht
26 kann aus einem beliebigen Kontakthaftmittel ausgewählt werden, das über die gesamte Zeitspanne hinweg, in der der Sensor und die Vorrichtung von dem Patienten getragen werden, ausreichend Haftung zwischen der Transdermalvorrichtung10 und dem Oberflächensensor bereitstellt. Soll der Oberflächensensor wiedervervendbar sein, d. h. soll er wiederholt an verschiedenen Patienten verwendet werden, so sollte das Haftmittel nicht so stark sein, dass die Vorrichtung10 nicht ohne weiteres vom Sensor abgenommen werden könnte. Geeignete Kontakthaftmittel sind im Fachgebiet bekannt und sind leicht erhältlich. Das erste Haftmittel26 kann das gleiche wie das zweite Haftmittel28 sein oder sich davon unterscheiden. - Die zweite Haftschicht
28 sollte aus Haftmitteln ausgewählt sein, die im Wesentlichen nicht die Eigenschaft haben. Hautzellen abzutragen, wenn die Vorrichtung10 vom Patienten abgenommen wird. Repräsentative Haftmittel sind im Fachgebiet bekannt und zu ihnen gehören einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, ein Gemisch aus 2-Cyanacrylat und Dimethyl-Methylmalonat, monomerische Ester von Alpha-Cyanacrylatsäure, vernetzte Copolymere von Dimethylaminoethylmethacrylat und ein Alkylacrylat, eine Haftzusammensetzung umfassend ein Hydrokolloidgummi, Polyisobutylen und vernetztes Dextran, medizinischer Silikonklebstoff, Mineralöl-Polyisobutylen, Polyisobutylen-Polybutylene und dergleichen. - Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird innerhalb von etwa fünf Minuten nach Aufbringung der Transdermalvorrichtung auf der Haut eines Patienten eine gesteigerte Durchblutung erzielt, die für eine genaue Messung der Sauerstoffsättigung ausreicht. Um zu gewährleisten, dass die Durchblutungssteigerung so rasch einsetzt, kann die zweite Haftschicht
28 optional eine anfängliche Menge des Mittels zur Durchblutungssteigerung enthalten, welche als anfängliche Dosis abgegeben wird, wobei die Vorrichtung das Mittel zur Durchblutungssteigerung anschließend bei einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit über den ganzen Messungszeitraum hinweg verabreicht. Die Menge des Mittels zur Durchblutungssteigerung im Haftmittel beträgt im Allgemeinen zwischen etwa 0,1 Gew.-% und etwa 70 Gew.-%. - Die erste Ablöseschicht
30 , die mit der ersten Haftschicht26 in Kontakt steht, und die zweite Ablöseschicht32 , die mit der zweiten Haftschicht28 in Kontakt steht, werden in einer Ausführungsform beispielhaft mit den gleichen Materialien dargestellt wie die für das Stützelement20 verwendeten, sofern sie ablösbar sind oder durch Silikonisieren oder durch eine andere Behandlungsart ablösbar gemacht werden können. Zu weiteren Ablöseschichten gehören einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, silikonisiertes Polyester, Quarzstaub in Silikongummi, endgruppengeschütztes silikonisiertes Polyethylen-Terephthalat, Polytetrafluorethylen, Zellglas, behandeltes Papier, silikonisiertes Papier, aluminisiertes Papier, mit Polyethylen überzogenes Papier, eine Folie aus Polyvinylchlorid mit dispergiertem Titaniumdioxid und andere im Fachgebiet bekannte Materialien. - Die Vorrichtungen dieser Erfindung können so ausgestaltet sein, dass sie über einen längeren Zeitraum hinweg, und zwar zwischen etwa einer Stunde und etwa sieben Tagen oder mehr, ein Mittel zur Durchblutungssteigerung wirksam verabreichen. Sieben Tage sind im Allgemeinen die Maximalzeit bei der Anwendung einer einzigen Vorrichtung, da die Hautstelle oftmals beeinträchtigt wird, wenn sie länger als sieben Tage okkludiert ist.
- Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur transdermalen Therapie werden so hergestellt, wie hier beschrieben ist und wie im Allgemeinen im Fachgebiet bekannt ist, beispielsweise durch Verfahren, wie sie in den vorstehend aufgezählten Patenten zu Transdermalvorrichtungen beschrieben sind.
- Der bevorzugte Oberflächensensor zur Verwendung mit dem erfindungsgemäßen System ist ein Pulsoxymetersensor, wie er in
3 gezeigt ist. Der Sensor40 ist ein modifizierter Oberflächensensor des Modells RS-10 von Nellcor Incorporated. Die Lichtquellen42 des Sensors sind vorzugsweise eine rote Leuchtdiode und eine infrarote Leuchtdiode. Der Sensor hat auch einen herkömmlichen großflächigen Photodetektor44 . Der Photodetektor44 ist vorzugsweise von einem geerdeten Faraday'schen Käfig (nicht gezeigt) bedeckt. Die Leuchtdioden42 und der Photodetektor44 sind durch geeignete Leiter (nicht gezeigt) mit dem Sensorkabel46 verbunden. Die Leuchtdioden42 und der Photodetektor44 sind mit Epoxidkuppeln48 bedeckt. - Eine ebene Oberfläche
52 auf dem Sensor40 stellt eine Plattform für die Transdermalvorrichtung10 bereit. Wie in4 gezeigt, ist die die Leuchtdioden42 bedeckende Epoxidkuppel48 von einem Steg50 umgeben, der so ausgebildet ist, dass er sich durch das Emissionsfenster16 der Vorrichtung10 erstreckt. Der Steg50 minimiert die optische Ablenkung zwischen den Leuchtdioden42 und dem Photodetektor44 durch die Transdermalvorrichtung10 . Alternativ kann auch um den Photodetektor44 herum ein Steg ausgebildet sein, der sich durch das Detektionsfenster18 der Vorrichtung10 erstreckt. Andere Mittel zur Reduzierung der optischen Ablenkung sollten für den Fachmann ersichtlich sein. Darüber hinaus können andere elektro-optische Sensoren wie ein Herzfrequenzsensor oder ein elektrochemischer Sensor anstelle des Pulsoxymetersensors verwendet werden, ohne dass der Bereich der Erfindung verlassen wird. - Das Sensorsystem der vorliegenden Erfindung zur Verwendung mit einem Pulsoxymeter umfasst in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine Vorrichtung zur transdermalen lokalen Verabreichung eines Mittels zur Durchblutungssteigerung, wie vorstehend beschrieben, und einen Pulsoxymetersensor, der ebenfalls vorstehend beschrieben ist. Eine Ausführungsform eines Systems der Erfindung ist als Querschnitt in
4 gezeigt. Die Transdermalvorrichtung haftet an der aktiven Fläche des Sensors, um das Sensorsystem zu bilden, und das Sensorsystem wird dann an der Haut eines Patienten befestigt. Alternativ kann die Transdermalvorrichtung zuerst an einer vorbestimmten Stelle auf der Haut des Patienten angewandt werden und die aktive Fläche des Sensors haftet dann an der Transdermalvorrichtung. Obgleich das Sensorsystem an jedem geeigneten Körperteil angewandt werden kann, wird es in einer bevorzugten Ausführungsform in einem Bereich angeordnet, der normalerweise eine geringe Hautdurchblutung hat, beispielsweise am Rumpf, jedoch vorzugsweise am Rücken, am Bauch oder am Thorax. Nachdem die Transdermalvorrichtung auf der Haut angeordnet worden ist, verabreicht sie mit konstanter, durchblutungssteigernder Geschwindigkeit ein Mittel zur Durchblutungssteigerung, um eine lokale Steigerung der Hautdurchblutung zu erzielen. Sobald die Durchblutung ansteigt, beginnt der Oberflächensensor mit der genauen Messung und Überwachung der Sauerstoffsättigung und der Pulsgeschwindigkeit des Patienten über eine längere Zeitspanne hinweg, und zwar zwischen etwa einer Stunde und drei Tagen oder länger. - Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Vorrichtung und des Verfahrens der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele sollen die Erfindung jedoch keinesfalls einschränken.
- Beispiel 1
- Erfindungsgemäße Transdermalvorrichtungen wurden wie folgt hergestellt.
- Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Pellets (40 % Vinylacetat; „EVA 40") (247 g) wurden ungefähr 6 min lang bei 58°C und 30 U/min vorgemischt. Methylnikotinat (1,13 g) wurde langsam über eine Zeitspanne von 6 min hinweg zum EVA 40 zugegeben und bei gleicher Geschwindigkeit vermischt. Sodann wurden die zwei Ingredienzien gleichmäßig 20 min lang bei 78°C und 40 U/min vermischt.
- Das EVA 40/Methylnikotinat-Gemisch wurde in einem Extruder angeordnet (mit einer 3-zu-1-Kompressionsschnecke und einem 4-Zoll-Mundstück) und eine Matrix von 15 Mil Dicke und 5 Zoll Breite wurde extrudiert. Der Extruder wurde in allen Zonen mit 80°C, 1.050 psi Druck und einer Schneckendrehzahl von 93 U/min betrieben. Die Matrix wurde sodann zusammen mit einer 2 Mil dicken EVA 9-Folie und einer pigmentierten Polyethylenfolie mittlerer Dichte („MDPE") durch einen Kalander/Laminator bewegt, bei dem eine Geschwindigkeit von 0,45 Fuß/min, ein Walzenspalt von 17,5 Mil, eine Walzentemperatur von 78°C und ein Walzendruck von 90 psi eingestellt waren, um eine Dreischichtanordnung aus EVA 9 (als geschwindigkeitsbestimmende Membran), EVA 40/Methylnikotinat und MDPE (als Stützelement des Systems) zu produzieren. Die Dreischichtanordnung wurde in Abschnitte von 12 Zoll geschnitten und ein 2 Mil dicker Acrylatklebstofffilm auf einer Ablöseschicht wurde unter Verwendung des Kalanders/Laminators bei 40 psi auf den Abschnitten der Dreischichtanordnung sowohl auf der Seite der MDPE-Folie als auch auf der Seite der geschwindigkeitsbestimmenden Membran aus EVA 9 aufgetragen. Der Anteil des Methylnikotinats am Endgewicht der Multischichtanordnung, deren Querschnitt in
2 dargestellt ist, betrug etwa 0,3 Gew.-%, wobei die Ablöseschichten nicht eingeschlossen sind. - Die Multilaminatplatte wurde in Stücke mit einer Größe von 1 Zoll × 5/8 Zoll geschnitten (damit sie auf die ebene Fläche eines Sensors passen). Zwei quadratische Löcher wurden aus jeder Transdermalvorrichtung ausgeschnitten, die der Position der Strahler (Leuchtdioden) und des Photodetektors des Sensors entsprechen, um Transdermalvorrichtungen mit Methylnikotinat zu erhalten.
- Mittels der vorgenannten Verfahren wurden auch Transdermalvorrichtungen mit 0,6 Gew.-% oder 0,8 Gew.-% Methylnikotinat hergestellt.
- Beispiel 2
- Die Methylnikotinat-Vorrichtungen aus Beispiel 1 wurden mit einem modifizierten Pulsoxymeter-Oberflächensensor, wie in
3 dargestellt, an gesunden Erwachsenen getestet, um die Genauigkeit der Sauerstoffsättigungs- und Pulsgeschwindigkeitsmessungen in Bereichen des Körpers zu bestimmen, die normalerweise eine geringe Hautdurchblutung haben. - Ein Pulsoxymeter des Modells Nellcor N200 wurde verwendet und die Signale wurden unter Verwendung eines Toshiba T5200 „Datasys"-Programms gesammelt. Im verwendeten Oberflächensensor, der in
3 allgemein dargestellt ist, waren eine rote Leuchtdiode und eine infrarote Leuchtdiode sowie ein großflächiger Photodetektor mit einer Faraday'schen Abschirmung in einer schwarzen PVC-Hülle angeordnet. Die Hautkontaktseite bzw. aktive Seite der Sensorhülle wurde mit Flügeln versehen, um einen maximalen Kontaktbereich mit der Transdermalvorrichtung und der Haut bereitzustellen. - Eine Vorrichtung mit 0,6 Gew.-% Methylnikotinat aus Beispiel 1 wurde mittels des Kontakthaftmittels an der Stützfläche der Vorrichtung, also auf der aktiven Fläche des Sensors angeordnet, wobei die Löcher in der Vorrichtung über dem Strahler und dem Photodetektor des Sensors angeordnet sind. Bei zwölf Versuchspersonen wurden auf dem Thorax, angrenzend an das Sternum zwischen den Rippen 2 und 3, jeweils eine Vorrichtung und ein Sensor angeordnet. Eine Placebovorrichtung ohne Methylnikotinat und ein Sensor wurden ebenfalls an jeder Versuchsperson angeordnet. Der Test lief über einen Zeitraum von 30 min.
- In jedem Fall sprach der Sensor an einer beliebigen Stelle innerhalb der ersten sechs Minuten der Anwendung an. „Ansprechen" bedeutet, dass Ergebnisse zu Herz und Sauerstoffsättigung auf der vorderen Instrumententafel des Pulsoxymeters angezeigt werden. Der Placebosensor sprach hingegen nur selten an, fand jedoch wiederholt die Atemfrequenz und zeigte irrtümliche Puls- und Sauerstoffangaben an. Das Methylnikotinat-Verabreichungssystem verbesserte das Modulationssignal und stellte dadurch ein Mittel zur Überwachung der Sauerstoffsättigung am Rumpf bereit.
- Beispiel 3
- Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 wurden Vorrichtungen zur Befestigung eines Pulsoxymeters an einem Oberflächensensor und zur Verabreichung von Methylnikotinat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
- Das Stützelement bestand aus durchsichtigem Polyethylen-Terephthalat und hatte eine Dicke von 2 Mil; der Speicher bestand aus 50 Gew.-% Methylnikotinat und 0,1 bis 1,0 Gew.-% Rußpulver in EVA 40 und hatte eine Dicke von 5-10 Mil; die geschwindigkeitsbestimmende Membran bestand aus Polyethylen hoher Dichte und hatte eine Dicke von 2-3 Mil; die erste und die zweite Haftschicht bestanden aus Polyisobutylen und hatten jeweils eine Dicke von 1,5 bis 2,5 Mil; und die Ablöseschichten bestanden aus silikonisiertem Polyethylen-Terephthalat.
Claims (9)
- Verfahren zur nicht invasiven Überwachung einer Eigenschaft des Blutes eines Patienten, umfassend: (i) Bereitstellen einer Vorrichtung (
10 ) zur transdermalen Verabreichung, umfassend: (a) ein Stützelement (20 ), das für ein Vasodilatans im Wesentlichen impermeabel ist; (b) eine erste Haftschicht (26 ), die an eine Oberfläche des Stützelements angrenzt; (c) einen Speicher (22 ), der an eine andere Oberfläche des Stützelements angrenzt, wobei der Speicher ausreichend Vasodilatans enthält, um lokale Vasodilatation in der Haut des Patienten auszulösen, an dem die Vorrichtung angeordnet sein kann; (d) eine geschwindigkeitsbestimmende Membran (24 ), die an eine bezüglich der Stützschicht distale Oberfläche des Speichers angrenzt, (ii) Verbinden einer freien Oberfläche der Verabreichungsvorrichtung mit einer vorbestimmten Stelle auf der Haut des Patienten; (iii) Passendes Anordnen eines elektrooptischen Sensors (40 ) an die erste Haftschicht (26 ) der Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung, entweder vor oder nach Schritt (ii); (iv) anschließendes Zulassen transdermaler Verabreichung des Vasodilatans durch die Hautstelle mit einer Geschwindigkeit, die von der Zusammensetzung und Dicke der geschwindigkeitsbestimmenden Membran (24 ) sowie von dem Diffusionskoeffizienten des Vasodilatans in der geschwindigkeitsbestimmenden Membran (24 ) abhängig ist; und (v) gleichzeitiges Überwachen einer Eigenschaft des Blutes des Patienten mit dem Sensor. - Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung (
10 ) zur transdermalen Verabreichung, wobei die geschwindigkeitsbestimmende Membran, das Vasodilatans und der Speicher zusammen ausgewählt und derart angeordnet sind, dass das Vasodilatans einem Patienten bei einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit über eine längere Zeitspanne hinweg verabreicht wird, um eine lokale Zunahme der Hautdurchblutung zu erzielen. - Verfahren nach Anspruch 2, wobei die längere Zeitspanne zwischen 8 Stunden und 3 Tagen beträgt.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (
10 ) zur transdermalen Verabreichung ferner eine zweite Haftschicht (28 ) umfasst, die an eine bezüglich der Stützschicht distale Oberfläche der geschwindigkeitsbestimmenden Membran angrenzt, und wobei die zweite Haftschicht das Verbinden der Vorrichtung mit der Haut des Patienten zulässt und eine Struktur hat, die für den Durchtritt des Vasodilatans kein bedeutsames Permeationshindernis darstellt. - Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (
10 ) zur transdermalen Verabreichung opak ist. - Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vasodilatans ausgewählt ist aus Nikotinsäure und niederen Alkylestern von Nikotinsäure.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Vasodilatans Methylnikotinat ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (
10 ) zur transdermalen Verabreichung mit einem ersten und einem zweiten Fenster (16 ,18 ) ausgebildet ist, von denen jedes Fenster durch die Dicke der Vorrichtung verläuft, und wobei die Fenster eine optische Kommunikation eines Emitters (42 ) und eines Detektors (44 ) des Hautsensors mit der Haut des Patienten zulassen, an dem die Vorrichtung angeordnet sein kann. - Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vasodilatans auch ein reizhemmendes Mittel ist.
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