JP6063862B2

JP6063862B2 - ピロロベンゾジアゼピンの合成に有用な中間体

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Publication number: JP6063862B2
Application number: JP2013504335A
Authority: JP
Inventors: ハワード，フィリップ，ウィルソン; マスターソン，ルーク; ティベルギーン，アルノー
Original assignee: メディミューンリミテッド
Priority date: 2010-04-15
Filing date: 2011-04-15
Publication date: 2017-01-18
Anticipated expiration: 2031-04-15
Also published as: US20130035484A1; JP2013523875A; EP2558445A1; GB201006340D0; EP2558445B1; WO2011128650A1; US8829184B2

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、及び特にC2置換及びN10保護を有するピロロベンゾジアゼピンの合成に有用な方法に関する。

PBDは、以下の一般構造である。

C2置換化合物
WO 2004/043963において、C2位にアリール基を有する多様な範囲の細胞毒性化合物、例えば、

が開示された。これらの化合物の合成は、以下の中間体を介して達成され、

この合成はWO 00/12508において詳細に記載された。類似の二量体中間体がWO 2010/010347に開示されている。

WO 2005/085251は、C2に芳香族置換基を有する多くの細胞毒性化合物を以下の中間体から合成することを開示している。

これらの中間体は、WO 2010/010347における通り、N10-C11イミン結合を有する合成C2置換PBD化合物、又はこれらから容易に誘導可能な化合物、例えばビスルファイトバージョンに非常に有用である。使用されるN10保護基は、C2アリール置換基を添加するために使用される条件下、例えば、パラジウム触媒を使用する鈴木カップリングにおいて不安定ではない。

C2-アリール基は、C2-エノールトリフレートの形成、続いてパラジウム触媒鈴木反応によって設けられる。上に記載されている方法によって、合成において出来るだけ遅くC2アリール置換基を添加することが有利であり、これは、多様な範囲の置換基を単一の「核」に添加することができることを意味するからである。

しかし、N10において望まれる保護基又はリンカーがトリフル化条件下(例えば置換されているp-アミノベンジルカルバメート又はp-ヒドロキシベンジルカルバメート)又はパラジウム触媒作用下(例えばAlloc)のいずれかで不安定である対象とする化合物があり、下記を参照されたい。

こうした基は、好ましくは、PBDの合成においてB環が環化によって形成される前の時点で導入される。それ以外では、これらの基は、クロロホルメートを介してPBDのイミン結合に付加される必要がある。さらに、PBDの環化は、プロN10窒素が単一の水素だけを結合させている場合、即ち、保護基がすでに定位置にある場合に実施されるのが最善である。

WO 2004/043963 WO 00/12508 WO 2010/010347 WO 2005/085251

本発明者らは、パラジウム感受性のN10保護基を有するC2置換PBDの生成のための重要な中間体、及びその合成のための方法を開発した。

第一態様において、本発明は式Iの化合物を含む。

式中、
R⁷及びR⁸は、R^Aが、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC_1〜4飽和アルキルから選択されるOR^A;クロロ; NH₂;並びに-CH₂-O-C(=O)Meから独立して選択されるか、
又はR⁷及びR⁸は一緒に-O-(CH₂)_m-O-基を形成し、ここで、mは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が独立して式(I)である二量体であり、ここで、各単量体のR⁷基若しくはR⁸基は、該単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、R''は、O、S、NH、NMe、フェニレン若しくはピリジレンによって中断されていてよいC_3〜12飽和アルキレン基であり、ここで、該フェニレン基及びピリジレン基はNH₂によって任意選択により置換されており、各Xは、O、S若しくはNHから独立して選択され、
R⁹は、H、メチル及びメトキシから選択され、
R^Sは、CF₃、(CF₂)₃CF₃、CH₃及び

から選択され、
R^Cは、
(i) R^C1が飽和C_1〜4アルキル基である-C(=O)-OR^C1、
(ii) R^C2がメチル若しくはフェニルである-CH₂-O-C(=O)R^C2、
(iii) R^Si1、R^Si2、R^Si3がC_1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)、及び
(iv)各Yが独立してO若しくはSであり、R^C3及びR^C4が独立して飽和C_1〜4アルキル基であるか、又は一緒にC_2〜3アルキレンを形成する-C(-YR^C3)(-YR^C4)
から選択される。

式Iの化合物は、以下の式IBの対応する化合物のいずれも実質的に含まず、

式中、R⁷、R⁸、R⁹及びR^Cは、式Iの化合物で定義されている通りである。「実質的に含まない」は、式Iの化合物量と比較して、式IBの化合物が5重量%未満であることを意味する。より好ましくは、式IBの化合物が1重量%又は0.1重量%未満である。

第二態様において、本発明は、本発明の第一態様に定義されている通りの式Iの化合物を、以下の式IIの化合物から合成する方法であって、適切な無水物及び無水2,6-ルチジン又は無水2,6-^tBu-ピリジンを用いて-35℃以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下にてIIを処理するステップを含む方法を提供し、

式中、R⁷、R⁸、R⁹及びR^Cは、第一態様で定義されている通りである。

以下の反応は以前に開示されている(Kang、G-D.ら、Chem. Commun.、2003、1680〜1689)。

この反応は、(トリフルオロメタンスルホニル)アミノピリジンを使用して-78℃で実施され、続いてLDA (リチウムジエチルアミド)又はNaHMDS (ナトリウムヘキサメチルジシラジド)のいずれかを用いる処理が実施された。LDAを伴う方法では、1:4の比におけるA対Bの混合物が得られ、一方NHDMS方法ではBだけが得られる。

式Iの化合物は、以下のステップによってN10保護PBD化合物に変換することができる。

A.

ここで、R²は、
(i)任意選択により置換されているC_5〜20アリール基、
(ii)任意選択により置換されているC_1〜5アルキル基(C_2〜5アルケニル基及びC_2〜5アルキニル基を含める)、及び
(iii) H
から選択される。

これらの変換はパラジウム触媒作用を使用して実施され、適切なホウ素誘導体を用いる鈴木カップリング、アクリルアミド及びアクリレートを含めてアルケンを用いるヘックカップリング、アルキルスズ試薬などのオルガノスズ試薬を用いるスティルカップリング、アルキンを用いる薗頭カップリング、並びにトリエチルシランを用いる水素化物イオン移動が挙げられる。

R²が任意選択により置換されているC_5〜20アリール基である変換(鈴木カップリング)は、Iと適切なアリールホウ素誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリングによって実施される。パラジウム触媒は、任意の適当な触媒、例えばPd(PPh₃)₄、Pd(OCOCH₃)₂、PdCl₂又はPd(dba)₃であってよい。

鈴木カップリングは、アルキルホウ素種をクロスカップリングするためにも使用することができる。Gibbsグループは、エノールトリフレートからメチル置換アルケンへの変換(Pd(PHCN)₂)Cl₂触媒を使用する)の成功を報告した(Mu、Y. Q及びGibbs、R.A、Tetrahedron Letters、36、5669〜5672、1995)。

Dengのグループは、Pd(MeCN)₂Cl₂触媒を使用するシクロプロピルボロン酸及び環式トリフレートのカップリングを達成するのに成功した(Yao及びDeng、J. Org. Chem. 2000、65、1609)。

シクロプロピルMIDAボロネートを遅延放出条件下で塩化アリールにカップリングするのに成功し、無傷のMIDAボロネートは、それらのピラミッド型ハイブリダイゼーションにより標準鈴木条件に抵抗性である(Knappら、J. Am. Chem. Soc.、2009、131、6961〜6963)。これらの条件はエノールトリフレートにも適用可能である。

Knappら、J. Am. Chem. Soc.、2009、131、6961〜6963
Molander (Molander及びIto Org. Lett.、2001、3、393〜396)は、アリールトリフレート及びビニルトリフレートに対する鈴木カップリングのパートナーとしてカリウムアルキルトリフルオロボレートを開発した。

鈴木カップリングは、アルケニルホウ素種をクロスカップリングするためにも使用することができる。鈴木及び共同研究者らは(鈴木ら、Synlett 1990、221; J Org Chem 1993、58、2201)、環式トリフレート及びベンゾジオキソールボロール化合物のカップリングを実証した。

アルケニルボロン酸は、PBD C環エノールトリフレートにもカップリングした(WO2005/085251)。

アクリロイルボロン酸のピナコールエステルは知られており、

鈴木カップリング反応において有用である可能性がある。

PBDエノールトリフレートは、アクリルアミド及びアクリレートに、ヘック条件下でカップリングするのに成功した(Chenら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14、(2004)、1547〜1549)。

アルキニルスズ試薬は、スティル条件下で、PBDトリフレートにカップリングされた(Tiberghienら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14、(2004)、5041〜5044)。

アルキニル置換基も薗頭反応を介して設けることができる(Nishiharaら、J. Org. Chem.、2000、65、1780〜1787)。

他のパラジウム触媒反応には、クロスカップリング反応におけるトリアキルインジウム(triakylindium)試薬の使用が含まれる(Perezら、Org. Lett、1999、1、1267〜1269)。

該手法は、アリール基、ビニル基及びアルキニル基を導入するためにも使用することができる。

パラジウム触媒作用は、トリエチルシランを用いてアルケンを発生させるための水素化物イオン移動反応にも使用することができる(Cramerら、Angew. Chem. Int. 編集2005、44、820〜822)。

B.

ここで、R^Dは、
(ii) R^C2がメチル又はフェニルである-CH₂-O-C(=O)R^C2、
(iii) R^Si1、R^Si2、R^Si3がC_1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)、並びに
(iv)各Yが独立してO又はSであり、R^C3及びR^C4が独立して飽和C_1〜4アルキル基であるか、又は一緒にC_2〜3アルキレンを形成する-C(-YR^C3)(-YR^C4)、
から選択される。

R^Cが-CH₂-O-C(=O)R^C2又は-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)であるならば、IIIからIVへの変換はニトロ基の還元による。

R^Cが-C(=O)-OR^C1であるならば、IIIからIVへの変換は、最初にエステルの還元、及びアセテート又はシリルエーテルとしての再保護によって達成される。該還元は、例えばLiAlH₄、LiBH₄又はNaBH₄、しかし好ましくはLiBH₄を用いる標準的手段によって達成することができる。アセテートとしての再保護は、例えば、塩化アセチルとの反応によって達成することができ、ベンゾエートとしての再保護は、例えば、塩化ベンゾイルとの反応によって達成することができ、シリルエーテルとしての再保護は、例えば、適切なシリル塩化物との反応によって達成することができる。ニトロ基の還元が次いで上記した通りに実施される。

C:

ここで、R¹⁰は、カルバメート系窒素保護基であり、これはパラジウム不安定、及び/若しくは以下の基

を付加するために使用される条件下で不安定であるか、又はパラジウム不安定、及び/若しくは以下の基

を付加するために使用される条件下で不安定である部分を含有し、即ち、パラジウムの存在下又は以下の基

を付加するために使用される条件下で除去されやすい。この出願において、これらの保護基は、「単純」及び「複雑」として分類される。

IVからVへの変換は、通例、イソシアネートを得るためのIVとトリホスゲンとの反応、続いてR¹⁰-OHとの反応によって達成される。この手法は、WO2005/023814に記載されている。

別法として、単純な窒素保護基は、クロロホルメート、フルオロホルメート又はアジドホルメートとして導入することもできる。より複雑な窒素保護基、並びに単純な窒素保護基は、O-スクシンアミドカーボネート、O-ペンタフルロフェニルカーボネート及びO-ニトロフェニルカーボネートとして導入することができる。

D:

R^Dが-CH₂-O-C(=O)Meである場合、VからVIへの変換は、メタノール水溶液中の炭酸カリウム、又は水素化トリエチルホウ素リチウムを用いるアセテート保護基の初期除去によって達成することができる。デス-マーチンペルヨージナン(又は別法としてTPAP/NMO、TFAA/DMSO、SO₃.ピリジン複合体/DMSO、PDC、PCC、BAIB/TEMPO、若しくはスワーン条件下)を用いる酸化で、閉環生成物が得られる。

R^Dが-CH₂-O-C(=O)Phである場合、VからVIへの変換は、メタノール水溶液中の水酸化ナトリウムを用いるベンゾエート保護基の初期除去、続いて上記した通りの酸化によって達成することができる。

R^Dが-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)である場合、VからVIへの変換は、例えばTHF中のTBAF、THF水溶液中の酢酸、DMF中のCsF、又はピリジン中のHFを使用するシリルエーテル保護基の初期除去、続いて上記した通りの酸化によって達成することができる。

R^Dが-C(-YR^C3)(-YR^C4)である場合、VからVIへの変換は、それぞれ酸、又はHg (II)塩との反応を用いるアセタール保護基又はチオアセタール保護基の除去によって達成することができ、環化が自然発生的に生じる。

本発明は、
(a)以下の式IIIの化合物

(b)以下の式IVの化合物

(c)以下の式Vの化合物、

及び
(d)以下の式VIの化合物

も提供する。

「実質的に含まない」という用語は、所望の化合物の量と比較して、所望でない化合物(即ち、Bバージョン)が化合物の5重量%未満であることを意味する。より好ましくは、1重量%又は0.1重量%未満である。

定義
カルバメート系窒素保護基
カルバメート系窒素保護基は、当技術分野においてよく知られている。多数の適当な基は、参照により本明細書に組み込まれるGreene、T.W.及びWuts、G.M.、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、Inc.、1999の503頁から549頁に記載されている。

使用されるカルバメート系窒素保護基は、パラジウムに感受性又は以下の基を付加するために必要とされる条件に感受性であるものであってよい。

表1は、一部のこうした基(「単純な窒素保護基」)の例を提供する。

本発明における使用にさらに適当なのは、複雑な構造を有するカルバメート系窒素保護基(「複雑な窒素保護基」)である。これらの基は、例えばWO 00/12507に記載されている基であってよいか、又はそれらの成分を含むことができる。これらのカルバメート系窒素保護基は、パラジウムに又は以下の基を付加するために使用される条件に感受性である成分を含めることができる。

これらの成分は、上記の表1に列挙されている構造のいずれか一つであってよい。

一実施形態において、カルバメート系窒素保護基、以下のR^Lは抗体へ接続するためのリンカーであり、

式中、アスタリスクはN10位への結合点を示し、G¹は細胞結合剤への接続を形成するための官能基であり、L¹は切断可能なリンカーであり、L²は共有結合であるか、又は-OC(=O)-と一緒に自己犠牲リンカーを形成する。

一実施形態において、保護基R^LがN10位から除去可能であることによって、PBDのイミン形態又はカルビノールアミン(carbinoalmine)形態を提供する。

L¹は、好ましくは切断可能なリンカーであり、切断用リンカーの活性化用誘発剤と称することがある。

L¹及びL²の性質は、存在する場合、非常に異なることがある。これらの基は、例えば抗体薬物コンジュゲートとしてPBD分子が送達される部位での条件によって定められ得るそれらの切断特徴に基づいて選択される。酵素の作用によって切断されるリンカーが好ましいが、pH(例えば酸不安定又は塩基不安定)、温度における変化により又は照射時(例えば感光性)に切断可能であるリンカーも使用することができる。還元条件又は酸化条件下で切断可能であるリンカーも本発明に使用され得る。

L¹は、アミノ酸の連続配列を含むことができる。該アミノ酸配列は、酵素的切断のための標的基質であることがあり、それによってN10位からのR¹⁰の放出が可能となる。

一実施形態において、L¹は酵素の作用によって切断可能である。一実施形態において、該酵素はエステラーゼ又はペプチダーゼである。

一実施形態において、L²が存在し、-C(=O)O-と一緒に自己犠牲リンカーを形成する。

一実施形態において、L¹が酵素の作用によって切断可能であり、L²が存在する場合、酵素がL¹とL²との間の結合を切断する。

L¹及びL²は、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって接続されていてよい。

L²に接続するL¹のアミノ基はアミノ酸のN末端であってよいか、又はアミノ酸側鎖、例えばリシンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導することができる。

L²に接続するL¹のカルボキシル基はアミノ酸のC末端であってよいか、又はアミノ酸側鎖、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導することができる。

L²に接続するL¹のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖、例えばセリンアミノ酸側鎖のヒドロキシル基から誘導することができる。

一実施形態において、-C(=O)O-及びL²は一緒に以下の基を形成し、

ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はリンカーL¹への結合点を示し、Yは-N(H)-、-O-、-C(=O)N(H)-又は-C(=O)O-であり、nは0から3である。フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、フェニレン基は、ハロ、NO₂、R又はORで任意選択により置換されている。

一実施形態において、YはNHである。

一実施形態において、nは0又は1である。好ましくは、nは0である。

YがNHであり、nが0である場合、自己犠牲リンカーをp-アミノベンジルカルボニルリンカー(PABC)と称することがある。

自己犠牲リンカーは、遠隔部位が活性化されると、保護化合物の放出を可能にし、下記に示される線図(n=0に関する)に沿って進行し、

ここで、L^*は、リンカーの残りの部分の活性化形態である。これらの基は、保護されている化合物から活性化の部位を分離させる利点を有する。上記した通り、該フェニレン基は任意選択により置換されていてよい。

本明細書に記載されている一実施形態において、L^*基は、本明細書に記載されている通りのリンカーL¹であり、これにはジペプチド基が含まれることができる。

別の実施形態において、-C(=O)O-及びL²は一緒に、以下から選択される基を形成し、

ここで、アスタリスク、波線、Y及びnは、上記で定義されている通りである。各フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は任意選択により置換されており、Y置換基を有していないフェニレン環は非置換である。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は非置換であり、Y置換基を有していないフェニレン環は任意選択により置換されている。

ここで、アスタリスク、波線、Y、及びnは、上記で定義されている通りであり、EはO、S又はNRであり、DはN、CH又はCRであり、FはN、CH又はCRである。

一実施形態において、DはNである。

一実施形態において、DはCHである。

一実施形態において、EはO又はSである。

一実施形態において、FはCHである。

好ましい実施形態において、リンカーはカテプシン不安定リンカーである。

一実施形態において、L¹はジペプチドを含む。ジペプチドは-NH-X₁-X₂-CO-として表すことができ、ここで、-NH-及び-CO-は、それぞれアミノ酸基X₁及びX₂のN末端及びC末端を表す。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸の任意の組合せであってよい。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、ジペプチドはカテプシン媒介切断のための作用部位であり得る。

追加として、カルボキシル官能性又はアミノ側鎖官能性を有するアミノ酸基、例えばそれぞれGlu及びLysに関して、CO及びNHが、その側鎖官能性を表すことがある。

一実施形態において、ジペプチドである-NH-X₁-X₂-CO-における-X₁-X₂-基は、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-
から選択され、
ここで、Citはシトルリンである。

好ましくは、ジペプチドである-NH-X₁-X₂-CO-における-X₁-X₂-基は、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-
から選択される。

最も好ましくは、ジペプチドである-NH-X₁-X₂-CO-における-X₁-X₂-基は、-Phe-Lys-又は-Val-Ala-である。一部の実施形態において、ジペプチドである-NH-X₁-X₂-CO-における-X₁-X₂-基は、-Val-Cit-である。

参照により本明細書に組み込まれるDubowchikら、Bioconjugate Chem. 2002、13,855〜869によって記載されているものを含めて、他のジペプチド組合せを使用することができる。

一実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切な場合には化学的に保護される。側鎖保護基は、R^L基に関連して下記に考察されている通りの基であってよい。本発明者らは、保護アミノ酸配列が酵素によって切断可能であることを確証した。例えば、本発明者らは、Boc側鎖保護Lys残基を含むジペプチド配列がカテプシンによって切断可能であることを確証した。

アミノ酸の側鎖のための保護基は当技術分野においてよく知られており、Novabiochem Catalogに記載されている。追加の保護基戦略は、Protective Groups in Organic Synthesis、Greene及びWutsに提示されている。

反応性側鎖官能性を有するアミノ酸のための可能な側鎖保護基を下記に示す。

Arg: Z、Mtr、Tos、
Asn: Trt、Xan、
Asp: Bzl、t-Bu、
Cys: Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt、
Glu: Bzl、t-Bu、
Gln: Trt、Xan、
His: Boc、Dnp、Tos、Trt、
Lys: Boc、Z-Cl、Fmoc、Z、Alloc、
Ser: Bzl、TBDMS、TBDPS、
Thr: Bz、
Trp: Boc、
Tyr: Bzl、Z、Z-Br
本発明の他の実施形態において、選択されるアミノ酸は、反応性側鎖官能性を有していないものである。例えば、アミノ酸は、Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro及びValから選択することができる。

一実施形態において、ジペプチドは、自己犠牲リンカーと組み合わせて使用される。自己犠牲リンカーは-X₂-に接続されていてよい。

一実施形態において、ジペプチドは、自己犠牲リンカーと組み合わせて使用される。自己犠牲リンカーは-X₂-に接続していてよい。

自己犠牲リンカーが存在する場合、-X₂-は自己犠牲リンカーに直接接続されている。好ましくは、-X₂-CO-基は、YがNHである場合、Yに接続されており、それによって-X₂-CO-NH-基を形成する。

-NH-X₁-は、Aに直接接続されている。Aは、官能性-CO-を含むことで、それによってアミド連結を-X₁-と形成することができる。

一実施形態において、L¹及びL²は-OC(=O)-と一緒に、NH-X₁-X₂-CO-PABC-基を含む。PABC基はN10位に直接接続されている。好ましくは、自己犠牲リンカー及びジペプチドは一緒に、下記に例示される-NH-Phe-Lys-CO-NH-PABC-基を形成し、

ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はリンカーL¹の残りの部分への結合点、又はAへの結合点を示す。好ましくは、波線はAへの結合点を示す。Lysアミノ酸の側鎖は、例えば、上記した通りBoc、Fmoc又はAllocで保護することができる。

別法として、自己犠牲リンカー及びジペプチドは一緒に、下記に例示されている-NH-Val-Ala-CO-NH-PABC-基を形成し、

ここで、アスタリスク及び波線は、上記で定義されている通りである。

一実施形態において、L²は-OC(=O)-と一緒に

を表し、
ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はL¹への結合点を示し、nは0から3であり、Yは共有結合又は官能基であり、Eは例えば酵素作用又は光によって活性化可能な基であり、それによって自己犠牲の単位を発生させる。フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基で任意選択によりさらに置換されている。一実施形態において、フェニレン基は、ハロ、NO₂、R又はORで任意選択によりさらに置換されている。好ましくはnは0又は1、最も好ましくは0である。

Eは、該基が例えば光による又は酵素の作用による活性化を受けやすいように選択される。Eは-NO₂又はグルクロン酸であってよい。前者はニトロレダクターゼの作用を受けやすいことがあり、後者はβ-グルコロニダーゼ(glucoronidase)の作用を受けやすいことがある。

この実施形態において、自己犠牲リンカーは、Eが活性化されると保護化合物の放出を可能にさせ、下記に示される線図(n=0に関する)に沿って進行し、

ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、E^*はEの活性化形態であり、Yは上記した通りである。これらの基は、保護されている化合物から活性化の部位を分離させる利点を有する。上記した通り、フェニレン基は任意選択によりさらに置換されていてよい。

Y基は、L¹への共有結合であってよい。

Y基は、
-C(=O)-
-NH-
-O-
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、及び
-S-
から選択される官能基であってよい。

L¹がジペプチドである場合、Yは-NH-又は-C(=O)-であり、それによってL¹とYとの間にアミド結合を形成することが好ましい。この実施形態において、ジペプチド配列は、酵素活性のための基質である必要はない。

別の実施形態において、Gは、L¹を細胞結合剤に間接的に接続するのに適当であるスペーサー基を形成すると意図されている。

L¹及びG¹は、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって接続されていてよい。

一実施形態において、官能基G¹は細胞結合剤上の適切な基と反応するためのアミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシル基、チオール基又はマレイミド基であるか、又はこれらを含む。好ましい実施形態において、G¹はマレイミド基を含む。

一実施形態において、G¹基はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中、例えば抗体中に存在するチオール基、特にシステインチオール基との反応に適当である。

一実施形態において、G¹基は、

であり、
ここで、アスタリスクはL¹への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。

一実施形態において、G¹基は、

であり、
ここで、アスタリスクはL¹への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から7、好ましくは3から7、及び最も好ましくは3又は7である。

一実施形態において、G¹基は、

上記実施形態のそれぞれにおいて、下記に示されるマレイミド基の代わりに、代替官能性基を使用することができ、

ここで、アスタリスクは、G基の残りの部分への結合を示す。

一実施形態において、マレイミド誘導基は、以下の基と置き換えられ、

ここで、アスタリスクはG基の残りの部分への結合を示す。

一実施形態において、マレイミド基は、
-C(=O)OH、
-OH、
-NH₂、
-SH、
-C(=O)CH₂X、ここで、XはCl、Br又はIであり、
-CHO、
-NHNH₂
-C≡CH、及び
-N₃(アジ化物)
から選択される基と置き換えられる。

一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹は-NH₂、-NHMe、-COOH、-OH又は-SHである。

一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹は-NH₂又は-NHMeである。いずれか一方の基は、L¹アミノ酸配列のN末端であってよい。

一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹は-NH₂であり、L¹は、R¹⁰に関連して上記で定義されている通り、アミノ酸配列-X₁-X₂-である。

一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹はCOOHである。この基は、L¹アミノ酸配列のC末端であってよい。

一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹はOHである。

一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹はSHである。

G¹基は、一種の官能基から別の官能基に変換可能であり得る。一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹は-NH₂である。この基は、マレイミド基を含む別のG¹基に変換可能である。例えば、-NH₂基は、上記に示されているマレイミドを含むG¹基の酸又は活性酸(例えばN-スクシンイミド形態)と反応させることができる。

G¹基はしたがって、細胞結合剤との反応により適切な官能基に変換することができる。

他の実施形態において、R^Lは、官能基が提供されているリンカーへの前駆体である基である。

上記で留意されている通り、一実施形態において、L¹が存在する場合、G¹は-NH₂、-NHMe、-COOH、-OH又は-SHである。さらなる実施形態において、これらの基は、化学的に保護されている形態で提供される。化学的に保護されている形態は、したがって、官能基が提供されているリンカーへの前駆体である。

一実施形態において、G¹は、化学的に保護されている形態における-NH₂である。該基は、カルバメート保護基で保護することができる。カルバメート保護基は、
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZ
からなる群から選択することができる。

好ましくは、G¹が-NH₂である場合、それはAlloc基又はFmoc基で保護されている。

一実施形態において、化合物が二量体である場合は特に、PBD単位の一方のための窒素保護基はR^L基であり、PBD単位の他方のための窒素保護基は以下のキャッピング基R^Capである。

ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、G²は終端基であり、L³は共有結合又は切断可能なリンカーL¹であり、L²は共有結合であるか、又はOC(=O)と一緒に自己犠牲リンカーを形成する。

保護基R^Cは、N10位から除去可能であることによって、PBDのイミン形態又はカルビノールアミン形態を提供する。「キャッピング基」という用語は、R^Cが抗体などの細胞結合剤と反応することを防止されていることを示すために使用される。代わりに、R^L基は細胞結合剤への接続用である。

L³及びL²がともに共有結合である場合、G²及びOC(=O)は一緒に、上記の表1に示されている通りなどのカルバメート保護基を形成する。

L¹は、R^Lに関連して上記で定義されている通りである。

L²は、R^Lに関連して上記で定義されている通りである。

一実施形態において、L³は切断可能なリンカーL¹であり、L²は、OC(=O)と一緒に、自己犠牲リンカーを形成する。この実施形態において、G²はAc(アセチル)若しくはMoc、又は
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZ
から選択されるカルバメート保護基である。

一実施形態において、L³は切断可能なリンカーL¹であり、L²はOC(=O)と一緒に自己犠牲リンカーを形成する。この実施形態において、OC(=O)と一緒のG²は、上記の表1から選択されるカルバメート保護基である。

G²はG¹と異なる。さらに、G¹は、G¹を除去しない条件下で除去可能であることが好ましい。

置換基
「任意選択により置換されている」という成句は、本明細書で使用される場合、非置換であってよいか又は置換されていてよい親基に関する。

別段の指定がない限り、「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の置換基を保有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用され、共有結合されているか又は適切な場合には親基に縮合されている化学成分を指す。多種多様な置換基がよく知られており、それらの形成及び様々な親基への導入のための方法もよく知られている。

置換基の例は、より詳細に下に記載されている。

C_1〜12アルキル:「C_1〜12アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和又は不飽和であってよい(例えば部分的不飽和、完全不飽和) 1個から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。したがって、「アルキル」という用語には、下記で考察されている下位部類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。

飽和アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル(C₁)、エチル(C₂)、プロピル(C₃)、ブチル(C₄)、ペンチル(C₅)、ヘキシル(C₆)及びヘプチル(C₇)が含まれる。

飽和直鎖アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル(C₁)、エチル(C₂)、n-プロピル(C₃)、n-ブチル(C₄)、n-ペンチル(アミル)(C₅)、n-ヘキシル(C₆)及びn-ヘプチル(C₇)が含まれる。

飽和分枝アルキル基の例には、イソ-プロピル(C₃)、イソ-ブチル(C₄)、sec-ブチル(C₄)、tert-ブチル(C₄)、イソ-ペンチル(C₅)、及びネオ-ペンチル(C₅)が含まれる。

C_2〜12アルケニル:「C_2〜12アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に関する。

不飽和アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル(ビニル、-CH=CH₂)、1-プロペニル(-CH=CH-CH₃)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH₂)、イソプロペニル(1-メチルビニル、-C(CH₃)=CH₂)、ブテニル(C₄)、ペンテニル(C₅)及びヘキセニル(C₆)が含まれる。

C_2〜12アルキニル:「C_2〜12アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に関する。

不飽和アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル(エチニル(ethinyl)、-C≡CH)及び2-プロピニル(プロパルギル、-CH₂-C≡CH)が含まれる。

C_3〜12シクロアルキル:「C_3〜12シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクリル基でもあるアルキル基に関し、それは、環式炭化水素(炭素環)化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分であり、この部分は、3個から7個の環原子を含めて、3個から7個の炭素原子を有する。

シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C₃)、シクロブタン(C₄)、シクロペンタン(C₅)、シクロヘキサン(C₆)、シクロヘプタン(C₇)、メチルシクロプロパン(C₄)、ジメチルシクロプロパン(C₅)、メチルシクロブタン(C₅)、ジメチルシクロブタン(C₆)、メチルシクロペンタン(C₆)、ジメチルシクロペンタン(C₇)及びメチルシクロヘキサン(C₇)、
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C₃)、シクロブテン(C₄)、シクロペンテン(C₅)、シクロヘキセン(C₆)、メチルシクロプロペン(C₄)、ジメチルシクロプロペン(C₅)、メチルシクロブテン(C₅)、ジメチルシクロブテン(C₆)、メチルシクロペンテン(C₆)、ジメチルシクロペンテン(C₇)及びメチルシクロヘキセン(C₇)、並びに
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C₇)、ノルピナン(C₇)、ノルボルナン(C₇)
から誘導されるものが含まれる。

C_3〜20ヘテロシクリル:「C_3〜20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関し、この部分は、1個から10個が環ヘテロ原子である3個から20個の環原子を有する。好ましくは、各環は、1個から4個が環ヘテロ原子である3個から7個の環原子を有する。

この文脈において、接頭辞(例えばC_3〜20、C_3〜7、C_5〜6など)は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれであっても、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、「C_5〜6ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。

単環式ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、
N₁:アジリジン(C₃)、アゼチジン(C₄)、ピロリジン(テトラヒドロピロール) (C₅)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール) (C₅)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール) (C₅)、ピペリジン(C₆)、ジヒドロピリジン(C₆)、テトラヒドロピリジン(C₆)、アゼピン(C₇)、
O₁:オキシラン(C₃)、オキセタン(C₄)、オキソラン(テトラヒドロフラン) (C₅)、オキソール(ジヒドロフラン) (C₅)、オキサン(テトラヒドロピラン) (C₆)、ジヒドロピラン(C₆)、ピラン(C₆)、オキセピン(C₇)、
S₁:チイラン(C₃)、チエタン(C₄)、チオラン(テトラヒドロチオフェン) (C₅)、チアン(テトラヒドロチオピラン) (C₆)、チエパン(C₇)、
O₂:ジオキソラン(C₅)、ジオキサン(C₆)、及びジオキセパン(C₇)、
O₃:トリオキサン(C₆)、
N₂:イミダゾリジン(C₅)、ピラゾリジン(ジアゾリジン) (C₅)、イミダゾリン(C₅)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール) (C₅)、ピペラジン(C₆)、
N₁O₁:テトラヒドロオキサゾール(C₅)、ジヒドロオキサゾール(C₅)、テトラヒドロイソキサゾール(C₅)、ジヒドロイソキサゾール(C₅)、モルホリン(C₆)、テトラヒドロオキサジン(C₆)、ジヒドロオキサジン(C₆)、オキサジン(C₆)、
N₁S₁:チアゾリン(C₅)、チアゾリジン(C₅)、チオモルホリン(C₆)、
N₂O₁:オキサジアジン(C₆)、
O₁S₁:オキサチオール(C₅)及びオキサチアン(チオキサン) (C₆)、及び,
N₁O₁S₁:オキサチアジン(C₆)
から誘導されるものが含まれる。

置換単環式ヘテロシクリル基の例には、環状形態における糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース(C₅)、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース(C₆)から誘導されるものが含まれる。

C_5〜20アリール:「C_5〜20アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関し、この部分は3個から20個の環原子を有する。好ましくは、各環は5個から7個の環原子を有する。

この文脈において、接頭辞(例えばC_3〜20、C_5〜7、C_5〜6など)は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれであっても、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、「C_5〜6アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するアリール基に関する。

環原子は、「カルボアリール基」におけるように、全て炭素原子であってよい。

カルボアリール基の例には、これらに限定されないが、ベンゼン(即ちフェニル) (C₆)、ナフタレン(C₁₀)、アズレン(C₁₀)、アントラセン(C₁₄)、フェナントレン(C₁₄)、ナフタセン(C₁₈)及びピレン(C₁₆)から誘導されるものが含まれる。

少なくとも1個が芳香環である縮合環を含むアリール基の例には、これらに限定されないが、インダン(例えば2,3-ジヒドロ-1H-インデン) (C₉)、インデン(C₉)、イソインデン(C₉)、テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C₁₀)、アセナフテン(C₁₂)、フルオレン(C₁₃)、フェナレン(C₁₃)、アセフェナントレン(C₁₅)、及びアセアントレン(C₁₆)から誘導される基が含まれる。

別法として、環原子には、「ヘテロアリール基」におけるように、1個又は複数のヘテロ原子が含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、
N₁:ピロール(アゾール) (C₅)、ピリジン(アジン) (C₆)、
O₁:フラン(オキソール) (C₅)、
S₁:チオフェン(チオール) (C₅)、
N₁O₁:オキサゾール(C₅)、イソオキサゾール(C₅)、イソキサジン(C₆)、
N₂O₁:オキサジアゾール(フラザン) (C₅)、
N₃O₁:オキサトリアゾール(C₅)、
N₁S₁:チアゾール(C₅)、イソチアゾール(C₅)、
N₂:イミダゾール(1,3-ジアゾール) (C₅)、ピラゾール(1,2-ジアゾール) (C₅)、ピリダジン(1,2-ジアジン) (C₆)、ピリミジン(1,3-ジアジン) (C₆) (例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン) (C₆)、
N₃:トリアゾール(C₅)、トリアジン(C₆)、及び
N₄:テトラゾール(C₅)
から誘導されるものが含まれる。

縮合環を含むヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、
ベンゾフラン(O₁)、イソベンゾフラン(O₁)、インドール(N₁)、イソインドール(N₁)、インドリジン(N₁)、インドリン(N₁)、イソインドリン(N₁)、プリン(N₄) (例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N₂)、インダゾール(N₂)、ベンゾオキサゾール(N₁O₁)、ベンゾイソオキサゾール(N₁O₁)、ベンゾジオキソール(O₂)、ベンゾフラザン(N₂O₁)、ベンゾトリアゾール(N₃)、ベンゾチオフラン(S₁)、ベンゾチアゾール(N₁S₁)、ベンゾチアジアゾール(N₂S)から誘導されるC₉ (2個の縮合環を有する);
クロメン(O₁)、イソクロメン(O₁)、クロマン(O₁)、イソクロマン(O₁)、ベンゾジオキサン(O₂)、キノリン(N₁)、イソキノリン(N₁)、キノリジン(N₁)、ベンズオキサジン(N₁O₁)、ベンゾジアジン(N₂)、ピリドピリジン(N₂)、キノキサリン(N₂)、キナゾリン(N₂)、シンノリン(N₂)、フタラジン(N₂)、ナフチリジン(N₂)、プテリジン(N₄)から誘導されるC₁₀ (2個の縮合環を有する);
ベンゾジアゼピン(N₂)から誘導されるC₁₁ (2個の縮合環を有する);
カルバゾール(N₁)、ジベンゾフラン(O₁)、ジベンゾチオフェン(S₁)、カルボリン(N₂)、ペリミジン(N₂)、ピリドインドール(N₂)から誘導されるC₁₃ (3個の縮合環を有する);及び
アクリジン(N₁)、キサンテン(O₁)、チオキサンテン(S₁)、オキサントレン(O₂)、フェノキサチイン(O₁S₁)、フェナジン(N₂)、フェノキサジン(N₁O₁)、フェノチアジン(N₁S₁)、チアントレン(S₂)、フェナントリジン(N₁)、フェナントロリン(N₂)、フェナジン(N₂)から誘導されるC₁₄ (3個の縮合環を有する)
が含まれる。

上記の基は、単独又は別の置換基の一部のいずれであっても、それら自体及び下記に列挙されている追加の置換基から選択される1個又は複数の基で任意選択によりそれら自体が置換されていてもよい。

ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基におけるN原子は、適切な場合、C_1〜12アルキルによって置換されていてよい。

ハロ: F、-Cl、-Br及び-I。

ヒドロキシ: OH。

エーテル: OR、式中、Rはエーテル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基(下記で考察されている、C_1〜7アルコキシ基とも称される)、C_3〜20ヘテロシクリル基(C_3〜20ヘテロシクリルオキシ基とも称される)、又はC_5〜20アリール基(C_5〜20アリールオキシ基とも称される)、好ましくはC_1〜7アルキル基である。

アルコキシ: OR、式中、Rはアルキル基、例えば、C_1〜7アルキル基である。C_1〜7アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、-OMe (メトキシ)、-OEt (エトキシ)、-O(nPr) (n-プロポキシ)、-O(iPr) (イソプロポキシ)、-O(nBu) (n-ブトキシ)、-O(sBu) (sec-ブトキシ)、-O(iBu) (イソブトキシ)及び-O(tBu) (tert-ブトキシ)が含まれる。

アセタール: CH(OR¹)(OR²)、式中、R¹及びR²は独立して、アセタール置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基若しくはC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基であるか、又は「環式」アセタール基の場合、R¹及びR²は、それらが結合している二個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、4個から8個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例には、これらに限定されないが、-CH(OMe)₂、-CH(OEt)₂及び-CH(OMe)(OEt)が含まれる。

ヘミアセタール: CH(OH)(OR¹)、式中、R¹はヘミアセタール置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、これらに限定されないが、-CH(OH)(OMe)及び-CH(OH)(OEt)が含まれる。

ケタール: CR(OR¹)(OR²)、ここで、R¹及びR²は、アセタールに関して定義されている通りであり、Rは、水素以外のケタール置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。ケタール基の例には、これらに限定されないが、-C(Me)(OMe)₂、-C(Me)(OEt)₂、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)₂、-C(Et)(OEt)₂及び-C(Et)(OMe)(OEt)が含まれる。

ヘミケタール: CR(OH)(OR¹)、ここで、R¹は、ヘミアセタールに関して定義されている通りであり、Rは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、これらに限定されないが、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)及び-C(Et)(OH)(OEt)が含まれる。

オキソ(ケト、-オン): =O。

チオン(チオケトン): =S。

イミノ(イミン): =NR、式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは水素又はC_1〜7アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、=NH、=NMe、=NEt及び=NPhが含まれる。

ホルミル(カルバルデヒド、カルボキサルデヒド): C(=O)H。

アシル(ケト): C(=O)R、式中、Rはアシル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基(C_1〜7アルキルアシル又はC_1〜7アルカノイルとも称される)、C_3〜20ヘテロシクリル基(C_3〜20ヘテロシクリルアシルとも称される)又はC_5〜20アリール基(C_5〜20アリールアシルとも称される)、好ましくはC_1〜7アルキル基である。アシル基の例には、これらに限定されないが、-C(=O)CH₃ (アセチル)、-C(=O)CH₂CH₃(プロピオニル)、-C(=O)C(CH₃)₃(t-ブチリル)及び-C(=O)PH(ベンゾイル、フェノン)が含まれる。

カルボキシ(カルボン酸): C(=O)OH。

チオカルボキシ(チオカルボン酸): C(=S)SH。

チオロカルボキシ(チオロカルボン酸): C(=O)SH。

チオノカルボキシ(チオノカルボン酸): C(=S)OH。

イミド酸: C(=NH)OH。

ヒドロキサム酸: C(=NOH)OH。

エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル): C(=O)OR、式中、Rはエステル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、-C(=O)OCH₃、-C(=O)OCH₂CH₃、-C(=O)OC(CH₃)₃及び-C(=O)OPhが含まれる。

アシルオキシ(逆エステル): OC(=O)R、式中、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例には、これらに限定されないが、-OC(=O)CH₃ (アセトキシ)、-OC(=O)CH₂CH₃、-OC(=O)C(CH₃)₃、-OC(=O)Ph及び-OC(=O)CH₂Phが含まれる。

オキシカルボイルオキシ: OC(=O)OR、式中、Rはエステル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、-OC(=O)OCH₃、-OC(=O)OCH₂CH₃、-OC(=O)OC(CH₃)₃及び-OC(=O)OPhが含まれる。

アミノ: NR¹R²、式中、R¹及びR²は独立して、アミノ置換基、例えば、水素、C_1〜7アルキル基(C_1〜7アルキルアミノ又はジ-C_1〜7アルキルアミノとも称される)、C_3〜20ヘテロシクリル基若しくはC_5〜20アリール基、好ましくはH又はC_1〜7アルキル基であるか、又は「環式」アミノ基の場合、R¹及びR²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4個から8個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は一級(-NH₂)、二級(-NHR¹)又は三級(-NHR¹R²)であってよく、カチオン形態において四級(-⁺NR¹R²R³)であってよい。アミノ基の例には、これらに限定されないが、-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂及び-NHPhが含まれる。環式アミノ基の例には、これらに限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノが含まれる。

アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド):-C(=O)NR¹R²、式中、R¹及びR²は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。アミド基の例には、これらに限定されないが、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)NHCH₂CH₃及び-C(=O)N(CH₂CH₃)₂、並びにR¹及びR²が、それらが結合している窒素原子と一緒に、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルにおけるようなヘテロ環構造を形成するアミド基が含まれる。

チオアミド(チオカルバミル): C(=S)NR¹R²、式中、R¹及びR²は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。アミド基の例には、これらに限定されないが、-C(=S)NH₂、-C(=S)NHCH₃、-C(=S)N(CH₃)₂及び-C(=S)NHCH₂CH₃が含まれる。

アシルアミド(アシルアミノ): NR¹C(=O)R²、式中、R¹はアミド置換基、例えば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは水素又はC_1〜7アルキル基であり、R²はアシル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは水素又はC_1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例には、これらに限定されないが、-NHC(=O)CH₃、-NHC(=O)CH₂CH₃及び-NHC(=O)Phが含まれる。R¹及びR²は一緒に、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジルにおけるような環構造を形成することができる。

アミノカルボニルオキシ: OC(=O)NR¹R²、式中、R¹及びR²は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例には、これらに限定されないが、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe₂及び-OC(=O)NEt₂が含まれる。

ウレイド: N(R¹)CONR²R³、式中、R²及びR³は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基であり、R¹はウレイド置換基、例えば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは水素又はC_1〜7アルキル基である。ウレイド基の例には、これらに限定されないが、-NHCONH₂、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe₂、-NHCONEt₂、-NMeCONH₂、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe₂及び-NMeCONEt₂が含まれる。

グアニジノ: NH-C(=NH)NH₂。

テトラゾリル:四個の窒素原子及び1個の炭素原子を有する五員芳香環。

イミノ: =NR、式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはH又はC_1〜7アルキル基である。イミノ基の例には、これらに限定されないが、=NH、=NMe及び=NEtが含まれる。

アミジン(アミジノ): -C(=NR)NR₂、式中、各Rはアミジン置換基、例えば、水素、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはH又はC_1〜7アルキル基である。アミジン基の例には、これらに限定されないが、-C(=NH)NH₂、-C(=NH)NMe₂及び-C(=NMe)NMe₂が含まれる。

ニトロ: -NO₂。

ニトロソ: -NO。

アジド: -N₃。

シアノ(ニトリル、カルボニトリル): -CN。

イソシアノ: -NC。

シアナト: -OCN。

イソシアナート: -NCO。

チオシアノ(チオシアナト): -SCN。

イソチオシアノ(イソチオシアナト): -NCS。

スルフヒドリル(チオール、メルカプト): -SH。

チオエーテル(スルフィド): -SR、式中、Rはチオエーテル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基(C_1〜7アルキルチオ基とも称される)、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。C_1〜7アルキルチオ基の例には、これらに限定されないが、-SCH₃及び-SCH₂CH₃が含まれる。

ジスルフィド:-SS-R、式中、Rはジスルフィド置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基(本明細書においてC_1〜7アルキルジスルフィドとも称される)である。C_1〜7アルキルジスルフィド基の例には、これらに限定されないが、-SSCH₃及び-SSCH₂CH₃が含まれる。

スルフィン(スルフィニル、スルホキシド): S(=O)R、式中、Rはスルフィン置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィン基の例には、これらに限定されないが、-S(=O)CH₃及び-S(=O)CH₂CH₃が含まれる。

スルホン(スルホニル): S(=O)₂R、式中、Rはスルホン置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは例えばフッ化又は過フッ素化C_1〜7アルキル基を含めてC_1〜7アルキル基である。スルホン基の例には、これらに限定されないが、-S(=O)₂CH₃ (メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)₂CF₃ (トリフリル)、-S(=O)₂CH₂CH₃ (エシル)、-S(=O)₂C₄F₉ (ノナフリル)、-S(=O)₂CH₂CF₃ (トレシル)、-S(=O)₂CH₂CH₂NH₂ (タウリル)、-S(=O)₂Ph (フェニルスルホニル、ベシル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-クロロフェニルスルホニル(クロシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、4-ニトロフェニル(ノシル)、2-ナフタレンスルホネート(ナプシル)及び5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート(ダンシル)が含まれる。

スルフィン酸(スルフィノ): S(=O)OH、-SO₂H。

スルホン酸(スルホ): S(=O)₂OH、-SO₃H。

スルフィネート(スルフィン酸エステル): S(=O)OR、式中、Rはスルフィネート置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例には、これらに限定されないが、-S(=O)OCH₃ (メトキシスルフィニル、スルフィン酸メチル)及び-S(=O)OCH₂CH₃ (エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル)が含まれる。

スルホネート(スルホン酸エステル): S(=O)₂OR、式中、Rはスルホネート置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルホネート基の例には、これらに限定されないが、-S(=O)₂OCH₃ (メトキシスルホニル、スルホン酸メチル)及び-S(=O)₂OCH₂CH₃ (エトキシスルホニル、スルホン酸エチル)が含まれる。

スルフィニルオキシ: OS(=O)R、式中、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例には、これらに限定されないが、-OS(=O)CH₃及び-OS(=O)CH₂CH₃が含まれる。

スルホニルオキシ: OS(=O)₂R、式中、Rはスルホニルオキシ置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例には、これらに限定されないが、-OS(=O)₂CH₃ (メシレート)及び-OS(=O)₂CH₂CH₃ (エシレート)が含まれる。

サルフェート: -OS(=O)₂OR、式中、Rはサルフェート置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。サルフェート基の例には、これらに限定されないが、-OS(=O)₂OCH₃及び-SO(=O)₂OCH₂CH₃が含まれる。

スルファミル(スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド): -S(=O)NR¹R²、式中、R¹及びR²は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。スルファミル基の例には、これらに限定されないが、-S(=O)NH₂、-S(=O)NH(CH₃)、-S(=O)N(CH₃)₂、-S(=O)NH(CH₂CH₃)、-S(=O)N(CH₂CH₃)₂及び-S(=O)NHPhが含まれる。

スルホアミド(スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド): -S(=O)₂NR¹R²、式中、R¹及びR²は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。スルホアミド基の例には、これらに限定されないが、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NH(CH₃)、-S(=O)₂N(CH₃)₂、-S(=O)₂NH(CH₂CH₃)、-S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂及び-S(=O)₂NHPhが含まれる。

スルファミノ: -NR¹S(=O)₂OH、式中、R¹は、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。スルファミノ基の例には、これらに限定されないが、-NHS(=O)₂OH及び-N(CH₃)S(=O)₂OHが含まれる。

スルホンアミノ: -NR¹S(=O)₂R、式中、R¹は、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、これらに限定されないが、-NHS(=O)₂CH₃及び-N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅が含まれる。

スルフィンアミノ: -NR¹S(=O)R、式中、R¹は、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例には、これらに限定されないが、-NHS(=O)CH₃及び-N(CH₃)S(=O)C₆H₅が含まれる。

ホスフィノ(ホスフィン): -PR₂、式中、Rはホスフィノ置換基、例えば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基又はC_5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例には、これらに限定されないが、-PH₂、-P(CH₃)₂、-P(CH₂CH₃)₂、-P(t-Bu)₂及び-P(Ph)₂が含まれる。

ホスホ: -P(=O)₂。

ホスフィニル(ホスフィンオキシド): -P(=O)R₂、式中、Rはホスフィニル置換基、例えば、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくはC_1〜7アルキル基又はC_5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例には、これらに限定されないが、-P(=O)(CH₃)₂、-P(=O)(CH₂CH₃)₂、-P(=O)(t-Bu)₂及び-P(=O)(PH)₂が含まれる。

ホスホン酸(ホスホノ): -P(=O)(OH)₂。

ホスホネート(ホスホノエステル): -P(=O)(OR)₂、ここで、Rはホスホネート置換基、例えば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基又はC_5〜20アリール基である。ホスホネート基の例には、これらに限定されないが、-P(=O)(OCH₃)₂、-P(=O)(OCH₂CH₃)₂、-P(=O)(O-t-Bu)₂及び-P(=O)(OPh)₂が含まれる。

リン酸(ホスホノオキシ): -OP(=O)(OH)₂。

ホスフェート(ホスホノオキシエステル): -OP(=O)(OR)₂、ここで、Rはホスフェート置換基、例えば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基又はC_5〜20アリール基である。ホスフェート基の例には、これらに限定されないが、-OP(=O)(OCH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)₂、-OP(=O)(O-t-Bu)₂及び-OP(=O)(OPh)₂が含まれる。

亜リン酸: -OP(OH)₂。

ホスファイト: -OP(OR)₂、ここで、Rはホスファイト置換基、例えば、-H、C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基又はC_5〜20アリール基である。ホスファイト基の例には、これらに限定されないが、-OP(OCH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)₂、-OP(O-t-Bu)₂及び-OP(OPh)₂が含まれる。

ホスホラミダイト: -OP(OR¹)-NR² ₂、ここで、R¹及びR²はホスホラミダイト置換基、例えば、-H、(任意選択により置換されている) C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基、又はC_5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例には、これらに限定されないが、-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂及び-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂が含まれる。

ホスホルアミデート: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂、ここで、R¹及びR²はホスホルアミデート置換基、例えば、-H、(任意選択により置換されている) C_1〜7アルキル基、C_3〜20ヘテロシクリル基又はC_5〜20アリール基、好ましくは-H、C_1〜7アルキル基又はC_5〜20アリール基である。ホスホルアミデート基の例には、これらに限定されないが、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂及び-OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂が含まれる。

アルキレン
C_3〜12アルキレン:「C_3〜12アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和、部分不飽和又は完全不飽和であってよい3個から12個の炭素原子(別段の指定がない限り)を有する炭化水素化合物の二個の水素原子を、両方が同じ炭素原子から又は一方ずつが二個の異なる炭素原子のそれぞれから除去することによって得られる二座部分に関する。したがって、「アルキレン」という用語には、下記で考察されている下位部類のアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。

直鎖の飽和C_3〜12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、nが3から12の整数である-(CH₂)_n-、例えば、-CH₂CH₂CH₂- (プロピレン)、-CH₂CH₂CH₂CH₂- (ブチレン)、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- (ペンチレン)及び-CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₂CH₂CH₂- (ヘプチレン)が含まれる。

分枝飽和C_3〜12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-及び-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-が含まれる。

直鎖の部分不飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12アルケニレン及びアルキニレン基)の例には、これらに限定されないが、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-及び-CH₂-C≡C-CH₂-が含まれる。

分枝の部分不飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12アルケニレン及びアルキニレン基)の例には、これらに限定されないが、-C(CH₃)=CH-、-C(CH₃)=CH-CH₂-、-CH=CH-CH(CH₃)-及び-C≡C-CH(CH₃)-が含まれる。

脂環式の飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12シクロアルキレン)の例には、これらに限定されないが、シクロペンチレン(例えばシクロペンタ-1,3-イルエン)及びシクロヘキシレン(例えばシクロヘキサ-1,4-イルエン)が含まれる。

脂環式の部分不飽和C_3〜12アルキレン基(C_3〜12シクロアルキレン)の例には、これらに限定されないが、シクロペンテニレン(例えば4-シクロペンテン-1,3-イルエン)、及びシクロヘキセニレン(例えば2-シクロヘキセン-1,4-イルエン、3-シクロヘキセン-1,2-イルエン、2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イルエン)が含まれる。

他の形態が含まれる
別段の指定がない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基のよく知られているイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護形態である。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及には、そのアニオン性(カルボキシレート)形態(-COO^-)、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、アミノ基のプロトン化形態(-N⁺HR¹R²)、塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン性形態(-O^-)、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。

異性体、塩及び溶媒和物
特定の化合物は、これらに限定されないが、以下「異性体」(又は「異性体形態」)と称される、シス及びトランス形態、E及びZ形態、c、t及びr形態、エンド及びエキソ形態、R、S及びメソ形態、D及びL形態、d及びl形態、(+)及び(-)形態、ケト、エノール及びエノラート形態、syn及びanti形態、向斜及び背斜形態、α及びβ形態、アキシアル及びエクアトリアル形態、舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及び半椅子形態、並びにそれらの組合せを含めて、一種又は複数の特別な幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ(atropic)形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態又はアノマー形態で存在することができる。

好ましくは、式VIの化合物は、C11位において以下の立体化学を有する。

互変異性体形態に関して下記で考察されている場合を除き、本明細書で使用される通りの「異性体」という用語から特に除外されるのは、構造(又は構成)異性体であることに留意されたい(即ち、単に空間における原子の位置によるよりも、むしろ原子間の接続において異なる異性体)。例えば、メトキシ基、-OCH₃への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、-CH₂OHへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタ-クロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラス内に入る構造異性体形態が当然含まれる(例えばC_1〜7アルキルにはn-プロピル及びiso-プロピルが含まれ、ブチルにはn-、iso-、sec-及びtert-ブチルが含まれ、メトキシフェニルにはオルト-、メタ-及びパラ-メトキシフェニルが含まれる)。

上記の除外は、例えば以下の互変異性対:ケト/エノール(下記に例示されている)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/aci-ニトロにおけるような、互変異性体形態、例えばケト形態、エノール形態及びエノラート形態に関するものではない。

「異性体」という用語に特に含まれるのは、一つ又は複数の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、¹H、²H (D)及び³H (T)を含めて、任意の同位体形態であってよく、Cは、¹²C、¹³C及び¹⁴Cを含めて、任意の同位体形態であってよく、Oは、¹⁶O及び¹⁸Oを含めて、任意の同位体形態であってよい、などである。

別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、(全体的に又は部分的に)そのラセミ混合物及び他の混合物を含めて、全てのこうした異性体形態が含まれる。こうした異性体形態の調製(例えば不斉合成)及び分離(例えば分別結晶及びクロマトグラフィーの手段)のための方法は、当技術分野において知られているか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知の様式における公知の方法を適応することによって容易に得られるかのいずれかである。

別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、例えば下記で考察されている通り、イオン性、塩、溶媒和物、及びそれらの保護形態も含まれる。

該活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製及び/又は取り扱うことは好都合又は望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、J. Pharm. Sci.、66、1〜19 (1977)において考察されている。

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基(例えば-COOHは-COO^-であってよい)を有するならば、適当なカチオンと塩を形成することができる。適当な無機カチオンの例には、これらに限定されないが、Na⁺及びK⁺などのアルカリ金属イオン、Ca²⁺及びMg²⁺などのアルカリ土類カチオン、並びにAl⁺³などの他のカチオンが含まれる。適当な有機カチオンの例には、これらに限定されないが、アンモニウムイオン(即ちNH₄ ⁺)及び置換アンモニウムイオン(例えばNH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)が含まれる。一部の適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。通常の第4級アンモニウムイオンの一例はN(CH₃)₄ ⁺である。

化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る官能基(例えば-NH₂は-NH₃ ⁺であってよい)を有するならば、適当なアニオンと塩を形成することができる。適当な無機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが含まれる。

適当な有機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下の有機酸: 2-アセチオキシ(acetyoxy)安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。適当なポリマー有機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。

該活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び/又は取り扱うことは好都合又は望ましくあり得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)及び溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水であるならば、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと称することもできる。

一般合成経路
式II

の化合物は、式A

の化合物から、例えばTCCA及びTEMPO; BAIB及びTEMPO; TPAP;デス-マーチン条件;又はスワーン条件を使用する酸化によって合成することができる。

式Aの化合物は、以下の式B及びCの適切な化合物、又はそれらの活性化誘導体をカップリングすることによって合成することができる。

式B及びCの化合物は、一般に市販されているか、又は容易に合成可能である。

化合物Bが二量体であるならば、これはWO 00/12508に記載されている通りに合成することができる。

さらなる実施形態
以下のさらなる実施形態は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。

R⁷及びR⁸
R⁷及びR⁸は、R^Aが、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC_1〜4飽和アルキルから選択されるOR^A;クロロ; NH₂;及び-CH₂-O-C(=O)Meから独立して選択されるか、又はR⁷及びR⁸は一緒に-O-(CH₂)_m-O-基を形成し、ここで、mは1又は2である。

一部の実施形態において、R⁷及びR⁸は独立して、R^Aがフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC_1〜4飽和アルキルから選択されるOR^Aであってよい。

これらの実施形態の一部において、R^Aは、非置換C_1〜4飽和アルキル、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルである。R^Aはメチルであるのが好ましいことがある。

これらの実施形態の他において、R^Aは、フェニル、ピリジル及びフラニルから選択される基によって置換されているC_1〜4飽和アルキルである。該置換基はフェニルであるのが好ましいことがある。R^Aはフェニル-メチル(即ちベンジル)であるのがさらに好ましいことがある。

化合物が二量体であるならば、R⁷は、上記で考察されている通りの実施形態を用いるOR^Aである。R⁷基は、両方のPBD単量体単位上で同じであってよいか、又は異なっていてよい。それらは同じであるのが好ましい。

該化合物が二量体である場合、各PBD単量体上のR⁸は、単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、R''は、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC_3〜12飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基はNH₂によって任意選択により置換されており、各Xは、O、S又はNHから独立して選択される。

各Xは、好ましくは同じであり、好ましくは両方Oである。

R''は、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC_3〜12飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基は、NH₂によって任意選択により置換されている。一部の実施形態において、R''は、O、S、NH、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC_3〜12飽和アルキレン基である。

一部のさらなる実施形態において、R''は、C₃、C₅、C₇、C₉及びC₁₁のアルキレン基から選択される。R''はC₃、C₅及びC₇のアルキレン基から選択されるのが好ましいことがある。R''はC₃及びC₅のアルキレン基から選択されるのがさらに好ましいことがある。

上記に列挙されているアルキレン基は、非置換の直鎖脂肪族飽和アルキレン基であってよい。

上記に列挙されているアルキレン基は、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよい基によって任意選択により中断されていてよい。中断する基は、該基の各側に炭素原子があるかぎり、該鎖の任意の位置であってよい。

一部の実施形態において、アルキレン基は中断されていないのが好ましいことがある。

R⁹
R⁹は、H、メチル及びメトキシから選択される。一部の実施形態において、R⁹は水素である。

R^S
R^Sは、CF₃、CH₃及び

から選択される。

R^SがCF₃である場合、C2基はトリフレートである。

R^SがCH₃である場合、C2基はメシレートである。

R^Sが

である場合、C2基はトシレートである。

R^Sが(CF₂)₃CF₃である場合、C2基はノナフレートである。

一部の実施形態において、R^Sは好ましくはCF₃である。

R^C
R^Cは、
(i) R^C1が飽和C_1〜4アルキル基である-C(=O)-OR^C1、
(ii) R^C2がメチル又はフェニルである-CH₂-O-C(=O)R^C2、
(iii) R^Si1、R^Si2、R^Si3がC_1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)、並びに
(iv)各Yが独立してO又はSであり、R^C3及びR^C4が独立して飽和C_1〜4アルキル基であるか、又は一緒にC_2〜3アルキレンを形成する-C(-YR^C3)(-YR^C4)
から選択される。

R^C1は、飽和C_1〜4アルキル基、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルである。一部の実施形態において、R^C1は、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。

R^C2がメチルである場合、R^Cはアセテート基を含む。R^C2がフェニルである場合、R^Cはベンゾエート基を含む。一部の実施形態において、R^C2はメチルであるのが好ましい。

-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)は、当技術分野においてよく知られているシリル保護基である。本発明において特に対象とする基は、

である。

一部の実施形態において、好ましいシリル保護基はTBDMS及びTBDPSであるか、又はTBDMSがより好ましい。

R^C3は、飽和C_1〜4アルキル基、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルであってよい。一部の実施形態において、R^C3は、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。

R^C4は、飽和C_1〜4アルキル基、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルであってよい。一部の実施形態において、R^C4は、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。

R^C3及びR^C4が一緒にC_2〜3アルキレン基を形成する場合、R^Cは、

から選択される。

一部の実施形態において、YはOである。他の実施形態において、YはSである。

一部の実施形態において、R^Cは-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)であるのが好ましい。

第二態様
第二態様の方法において、式IIの化合物は、適切な無水物及び無水2,6-ルチジン又は無水2-6-^tBu-ピリジンを用いて-35℃以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下で処理される。

したがって、式Iの化合物がC2にトリフレート基を有するならば、式IIの化合物はトリフル酸無水物で処理される。式Iの化合物がC2にメシレート基を有するならば、式IIの化合物はメシル酸無水物で処理される。式Iの化合物がC2にトシレート基を有するならば、式IIの化合物はトシル酸無水物で処理される。式Iの化合物がC2にノナフレート基を有するならば、式IIの化合物はノナフルロブタンスルホン酸無水物で処理される。

該塩基は、2,6-ルチジン又は2-6-^tBu-ピリジンであってよい。該塩基は2-6-ルチジンであるのが好ましいことがある。

該反応は、-35℃以下の温度で実施することができる。一部の実施形態において、該反応は、-40℃、-45℃又は-50℃の温度で実施される。さらなる実施形態において、該反応は-78℃で実施される。

A
R²は、
(i)任意選択により置換されているC_5〜20アリール基、
(ii)任意選択により置換されているC_1〜5アルキル基(C_2〜5アルケニル基及びC_2〜5アルキニル基を含める)、及び
(iii)H
から選択される。

一部の実施形態において、R²は、任意選択により置換されているC_5〜20アリール基である。

これらの実施形態の一部において、R²は、好ましくは任意選択により置換されているC_5〜7アリール基であり、最も好ましくは任意選択により置換されているフェニル基である。

これらの実施形態の他において、R²は、C_9〜12アリール基、例えばナフト-1-イル又はナフト-2-イルであり、好ましくはナフチ(naphty)-2-イルである。C_9〜12アリール基のさらなる例には、キノリニル、例えば、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル及びキノリン-6-イルが含まれる。

これらの実施形態の他において、R²は、C_5〜7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルである。これらの中で、チオフェニル、例えば、チオフェン-2-イル及びチオフェン-3-イルが好ましい。

C_5〜20アリール基は、任意の置換基を保有することができる。それは、好ましくは1個から3個の置換基を保有し、1個及び2個がより好ましく、単置換されている基が最も好ましい。

特にフェニルに関する好ましいC_5〜20アリール置換基には、ハロ(例えばF、Cl、Br)、C_1〜7アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ)、ジ-C_1〜4アルキルアミノ-C_1〜7アルコキシ、C_1〜7アルキル(例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、t-ブチル)、ビス-オキシ-アルキレン(例えばビス-オキシ-メチレン、-O-CH₂-O-)、及びN-C_1〜4アルキルピペラジニルが含まれる。

特に好ましい置換C_5〜20アリール基には、これらに限定されないが、4-メチル-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3-メトキシフェニル、4-フルオロ-フェニル、3,4-ビスオキシメチレン-フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-メチルチオフェニル、4-シアノフェニル、4-フェノキシフェニル、4-N-メチルピペラジニルフェニル、4-N,N-ジメチルアミノプロプキシフェニル(propxyphenyl)、4-N,N-ジメチルアミノエトキシフェニル、6-メトキシナプト-2-イル及び6-エトキシナプト-2-イルが含まれる。

特に好ましい非置換C_5〜20アリール基には、これらに限定されないが、チオフェン-2-イル、ナプト-2-イル、キノリン-3-イル及びキノリン-6-イルが含まれる。

アリール基は、適切なボロン酸(又はピナコールエステル)を用いて0℃で、触媒としてテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン及び塩基として炭酸ナトリウムを使用して設けることができる。ヒンダードボロン酸又は電子欠乏ボロン酸は、60℃まで加熱することを必要とすることがあり、より高い温度又は加熱延長が必要とされる場合、塩基として炭酸ナトリウムよりトリエチルアミンの方が好ましい。

一部の実施形態において、R²は、任意選択により置換されているC_1〜5アルキル基(C_2〜5アルケニル基及びC_2〜5アルキニル基を含める)である。

これらの実施形態の一部において、R²は、環式(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)であってよい任意選択により置換されているC_1〜5(飽和)アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である。好ましい基には、メチル、エチル及びプロピル、並びにシクロプロピルが含まれ得る。

これらの実施形態の他において、R²は、環式であってよい任意選択により置換されているC_2〜5アルケニル基である。該基は完全不飽和又は部分的不飽和であってよく、したがって、エテニル(-CH=CH₂)、プロペニル(例えば-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-C(=CH₂)-CH₃)、ブテニル(例えば-CH=CH-CH₂-CH₃、-CH₂-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH₂-CH=CH₂、-C(=CH₂)-CH₂-CH₃)、ブタジエニル(例えば-CH=CH-CH=CH_2、-C(=CH₂)-CH=CH₂)、ペンテニル(例えば-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH₂、-C(=CH₂)-CH₂-CH₂-CH₃)、ペンタジエニル(例えば-CH=CH-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH-CH=CH₂、-C(=CH₂)-CH=CH-CH₃)、及びシクロペンテニルが含まれ得る。

これらの実施形態の他において、R²は、任意選択により置換されているC_2〜5アルキニル基である。該基は、完全不飽和又は部分的不飽和であってよく、したがって、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(例えば-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CH)、ブチニル(例えば-C≡C-CH₂-CH₃、-CH₂-C≡C-CH₃、-CH₂-CH₂-C≡CH)、ペンチニル(例えば-C≡C-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-C≡C-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-C≡C-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-C≡CH)、及びシクロペンチニルが含まれ得る。

不飽和結合を含有する上記の基に関して、不飽和結合の少なくとも1個は、PBDのC環におけるC2とC3との間に存在する二重結合にコンジュゲートさせることができる。全ての不飽和結合がコンジュゲートされているのが事実であり得る。

任意選択により置換されているC_1〜5アルキル基(C_2〜5アルケニル基及びC_2〜5アルキニル基を含める)のための任意選択の置換基には、特に、
(i)それら自体におけるR²基に関して上記で考察されている通りにそれら自体が置換されていてよいC_5〜20アリール基、
(ii)シアノ(-CN)、
(iiii)アミド(-C(=O)-NR¹R²)、
(iv)エステル(-C(=O)-OR)、
(v) -OR、
(vi)

など、さらなる基をカップリングするのに適当なボロン基、
(vii) RがC_1〜7アルキル基である-Sn(R)₃など、さらなる基をカップリングするのに適当なスズ基
が含まれ得る。

アミド基は上記で定義されている通りである。一部の実施形態において、アミノ置換基が好ましくはC_1〜7アルキルから、又はより好ましくはC_1〜4アルキルから選択することで、アミド基は、例えば-C(=O)NH₂、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)N(CH₃)₂、-C(=O)NHCH₂CH₃、及び-C(=O)N(CH₂CH₃)₂であり得る。

エステル基は上記で定義されている通りである。一部の実施形態において、エステル置換基がC_1〜7アルキル基又はC_1〜4アルキル基であることで、エステル基は、例えば-C(=O)OCH₃、-C(=O)OCH₂CH₃及び-C(=O)OC(CH₃)₃である。

エーテル基は上記で定義されている通りである。一部の実施形態において、エーテル置換基がC_1〜7アルキル基又はC_1〜4アルキル基であることで、エーテル基は、例えば-OCH₃、-OCH₂CH₃及び-OC(CH₃)₃である。

一部の実施形態において、R²はHである。

特に対象とするR²基には、

が含まれる。

B
R^Cが-CH₂-O-C(=O)R^C2又は-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)であるならば、IIIからIVへの変換は、ニトロ基の還元による。R^Cが-CH₂-O-C(=O)R^C2ならば、この還元は、酢酸中の亜鉛を使用することによって実施される。代替物には、Cd/Pbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIが含まれる。R^Cが-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)ならば、この還元は、弱酸中、例えばエタノール中5%ギ酸中の亜鉛を使用して実施される。R^Cが-C(-YR^C3)(-YR^C4)であるならば、この還元は、Cd/Pbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIを使用して実施することができる。

R^Cが-C(=O)-OR^C1であるならば、IIIからIVへの変換は、最初にエステルの還元、及びアセテート又はシリルエーテルとしての再保護によって達成される。還元は、例えばLiBH₄又はLiEt₃BH₄を用いる標準的手段によって達成することができる。アセテートとしての再保護は、例えば、塩化アセチルとの反応によって達成することができ、ベンゾエートとしての再保護は、例えば、塩化ベンゾイルとの反応によって達成することができ、シリルエーテルとしての再保護は、例えば、DMF中にてイミダゾールの存在下における適切な塩化シリルとの反応によって達成することができる。

C
R¹⁰は、パラジウム不安定である又はパラジウム不安定である部分を含有するカルバメート系窒素保護基である。

R¹⁰が単純な窒素保護基であるならば、それは、好ましくは、Alloc、Ipaoc、Coc、Noc、Palocなど、下記の部分を含有する基から選択することができ、

より好ましくはAllocであり得る。

R¹⁰が複雑な窒素保護基であるならば、それは、好ましくは、カテプシン不安定である基であってよい。

窒素保護基は、好ましくは、イソシアネートを得るためのIVとトリホスゲンとの反応、続いてR¹⁰-OHとの反応によって導入される。IVとトリホスゲンとの反応は、好ましくは非極性である無水及び非ヒドロキシル有機溶媒中で実施されるべきである。適当な溶媒には、無水ジクロロメタン及び無水トルエンが含まれる。該反応は室温で実施することができる。後続のR¹⁰-OHとの反応は、好ましくは非極性である無水及び非ヒドロキシル有機溶媒中で実施されるべきである。適当な溶媒には、無水ジクロロメタン及び無水トルエンが含まれる。該反応は、塩基の存在下で実施されるべきであり、適当な塩基には、ピリジン又はTEAが含まれる。該反応は、0℃で、又は反応の速度を増加するために、より高い温度で実施することができる。

D
PBD B環は、好ましくは、デス-マーチンペルヨージナンを使用して閉環される。

一般的情報
反応の進行は、アルミニウムプレート上に蛍光指標を乗せたMerck Kieselgel 60 F254シリカゲルを使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。TLCの可視化は、別段の記述がない限り、UV光又はヨウ素蒸気で達成した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Kieselgel 60 F254シリカゲルを使用して行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、Fisher Scientific、U.Kから購買し、さらに精製することなく使用した。全ての化学薬品は、Aldrich、Lancaster又はBDHから購入した。

LC/MS条件は以下の通りであった。HPLC (Waters Alliance 2695)は、水(A) (ギ酸0.1%)及びアセトニトリル(B) (ギ酸0.1%)の移動相を使用して実行した。勾配:初期組成1.0分かけて5% B、次いで3分以内で5% Bから95% B。該組成を0.5分間95% Bで保持し、次いで0.3分で5% Bに戻った。合計の勾配実行時間は5分に相当する。流量3.0mL/min、400μLは、質量分析計に入るゼロデッド体積のT字片を介してスプリットした。波長検出範囲: 220nmから400nm。関数型:ダイオードアレイ(535スキャン)。カラム: Phenomenex (登録商標) Onyx Monolithic C18 50×4.60mm。

実施例１
(a)

化合物1は、WO 2004/043963の化合物3として開示されている。

固体TCCA (18g、77.4mmol、1.1当量)を、少量ずつ、標準DCM (500mL)中のTEMPO (730mg、4.67mmol、0.07当量)及びアルコール1 (25g、70.5mmol、1当量)の溶液に、0℃で添加した。わずかな発熱が観察された。反応は、30分後に、TLC (酢酸エチル)及びLC/MS (2.38分(ES+) m/z (相対強度) 353.34 ([M+H]⁺、100))によって、完了したと見なされた。懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaHCO₃ (激しい泡立ちに注意)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出: 20:80 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、ケトン2が白色の固体として得られた(20g、80%)。

分析データ: [α]²⁶ _D=15° (c=0.2、CHCl₃); MS (ES⁺) m/z (相対強度) 353.34 ([M+H]⁺、100); ); IR (ATR、CHCl₃) 1748、1642、1518、1425、1335、1222、1176、1063、1032、986、857、785、756 cm^-1。

(b)

無水2,6-ルチジン(0.395mL、365mg、3.40mmol)を、一度に、乾燥DCM (10mL)中のケトン2 (200mg、0.57mmol)の激しく撹拌した溶液に、-45℃(ドライアイス/アセトニトリル冷却浴)で窒素雰囲気下にて注入した。新たに開封したアンプルから取り出した無水のトリフル酸無水物(477μL、800mg、2.83mmol)を、-40℃以下で温度を維持しながら、急速に滴下により注入した。反応混合物を-45℃で1時間撹拌するままにし、この時点で、TLC (50/50 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)は出発原料の完全な消費を明らかにした。冷反応混合物を即時にDCM (20mL)で希釈し、激しく振盪し、水(1×50mL)、5%クエン酸溶液(1×50mL)、飽和NaHCO₃ (50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出: 60:40 v/vのn-ヘキサン/EtOAcから50:50 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、トリフレート3が黄色の気泡体として得られた(151mg、55%)。

対応する1,2不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。

分析データ: [α]²⁸ _D=-55° (c=0.2、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.75 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.25 (t, 1H, J=1.84Hz), 5.19 (dd, 1H, J=5.05, 11.93Hz), 4.03 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (ddd, 1H, J=2.29, 11.96, 16.59Hz), 3.02 (ddd, 1H, J=1.60, 5.05, 16.58Hz); IR (ATR, CHCl₃) 1748, 1653, 1577, 1522, 1415, 1335, 1276, 1205, 1130, 1061, 1024, 933, 908, 820, 783, 757, 663, cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 485.45 ([M+H]^+., 100)。

(c)

Pd(PPh₃)₄ (860mg、744μmol、0.04当量)を、エノールトリフレート3 (9.029g、18.6mmol、1当量)、4-メトキシフェニルボロン酸(3.67g、24.1mmol、1.3当量)、Na₂CO₃ (5.13g、48.3mmol、2.6当量)、EtOH (45mL)、トルエン(90mL)及び水(45mL)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて終夜撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な消費がTLC (60/40 EtOAc/ヘキサン)及びLC/MS (3.10分(ES+) m/z (相対強度) 443.38 ([M+H]⁺、100))によって観察された。反応混合物をEtOAc (400mL)で希釈し、H₂O (2×300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出: 60:40 v/vのヘキサン/EtOAcから40:60 v/vのヘキサン/EtOAc)による精製で、C2-アリール化合物4がオレンジの固体として得られた(7.0g、85%)。

分析データ: [α]²⁵ _D=-122°(c=0.2、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.78 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.81Hz), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J=8.88Hz), 5.03 (dd, 1H, J=11.71, 5.28Hz), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 170.7, 162.5, 158.4, 153.9, 149.1, 137.9, 126.3, 125.6, 125.3, 122.9, 122.3, 113.8, 110.03, 107.6, 59.7, 57.9, 56.5, 56.2, 55.1, 54.9, 52.2, 33.9, 20.7, 14..0; IR (ATR, CHCl₃) 1736, 1624, 1575, 1516, 1424, 1326, 1253, 1178, 1069, 1031, 863, 820, 803, 786, 757, 653, 617 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 443.38 ([M+H]^+., 100。

(d)

LiBH₄ (464mg、21.3mmol、1.5当量)を、少量ずつ、無水THF (100mL)及びEtOH (120mL)中のエステル4 (6.28g、14.2mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。激しい泡立ちを伴う発熱が観察され、温度を、冷却浴(氷/水)を用いて15℃から25℃の間に保持した。反応混合物を1時間撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な変換がTLC(酢酸エチル)によって観察された。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で慎重に希釈し、過剰の水素化ホウ素を冷クエン酸水溶液で破壊した。有機層を1NのHCl水溶液(100mL)、続いて飽和NaHCO₃水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて35℃で蒸発させることで、中間体アルコールを生成し(4.50g、10.8mmol、76%の中間体収率)、これを即時に無水DCM (200mL)中に再溶解した。溶液を0℃に冷却し、TEA (2.26mL、0.162mmol、1.5当量)、続いて無水DCM (30mL)中の塩化アセチル(1mL、14.0mmol、1.3当量)の溶液を添加した。反応混合物を最大室温まで温まるままにし、1時間反応するままにした。完全な反応がTLC (EtOAc)によって観察された。溶液を2Nのクエン酸水溶液(50mL)、飽和NaHCO₃水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50/50から最大60/40までのEtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製することで、2.65g (二つのステップで41%)の純粋な生成物5をオレンジの固体として得た。

分析データ: [α]²⁴ _D=-130° (c=0.28、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.84Hz), 6.91 (br s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.88Hz), 6.15 (s, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.01 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.1, 159.1, 149.5, 126.1, 126.0, 114.1, 107.2, 56.8, 56.6, 55.3, 33.5, 20.9; IR (ATR, CHCl₃) 1731, 1643, 1623, 1577, 1517, 1421, 1333, 1278, 1248, 1222, 1183, 1076, 1059, 1032, 864, 821, 802, 787, 756, 644, 619 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 456.81 ([M+H]^+., 100。

(e)

亜鉛粉塵(365mg、5.58mmol、15当量)を、エタノール(7.6mL)及び酢酸(1.97mL)中の化合物5 (170mg、0.372mmol、1当量)の溶液に添加した。混合物を激しく撹拌し、加熱還流した。TLCモニタリング(酢酸エチル)及びLC/MS (2.97分(ES+) m/z (相対強度) 427.57 ([M+H]⁺、100))は、5分後に反応が完了したことを明らかにした。反応物を冷却するままにし、セライトに通して濾過し、DCM (50mL)で洗浄した。濾液を水(3×30mL)、飽和NaHCO₃ (2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(60/40から最大80/20までのEtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製することで、140mg (88%)の純粋な生成物6を白色の気泡体として得た。

分析データ: [α]²⁴ _D=-108° (c=0.20、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 (d, 2H, J=8.80Hz), 6.89 (br s, 1H), 6.86 (d, 2H, J=8.82Hz), 6.80 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 194.6, 171.1, 171.0, 170.4, 164.0, 160.8, 155.1, 149.5, 146.2, 143.6, 130.5, 129.2, 125.8, 115.5, 114.1, 107.6, 105.4, 100.9, 63.5, 60.4, 56.9, 56.3, 37.4, 21.0, 20.6, 14.2; IR (ATR, CHCl₃) 1733, 1589, 1512, 1396, 1209, 1176, 1113, 1031, 823, 791, 762 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 427.57 ([M+H]^+., 100)。

(f)

乾燥THF中のアミン6 (400mg、0.93mmol、1当量)及びTEA (350μL、2.5mmol、2.6当量)の溶液を、滴下により、乾燥THF (4mL)中のトリホスゲン(125mg、0.42mmol、0.45当量)の新たに調製した溶液に、0℃で添加した。白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌するままにした。乾燥THF (40mL)中のアルコール(Alloc-Phe-Lys(Boc)-PABOH、546mg、0.93mmol、1当量)及びTEA (350μL、2.5mmol、2.6当量)の溶液を急速に添加した。白色の懸濁液を室温で15分間撹拌するままにし、次いで65℃で2時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌するままにした。白色のTEA塩を脱脂綿上の濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中1% MeOHからクロロホルム中最大3% MeOHの勾配)によって精製することで、700mgの所望のカルバメート7(72%)を得た。

分析データ: [α]²⁴ _D=-30.2°(c=0.18、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.43Hz), 7.23 (d, 2H, J=8.52Hz), 7.16-7.06 (m, 7H), 6.78-6.72 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J=7.84Hz), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.19-5.06 (m, 2H), 5.03 (d, 1H, J=1.29Hz), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47-4.28 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 2H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.5, 171.1, 169.2, 165.8, 159.1, 156.2, 153.8, 151.6, 144.1, 137.8, 135.8, 132.2, 131.9, 129.1, 129.0, 128.9, 127.3, 126.2, 125.9, 123.5, 123.4, 119.9, 118.2, 114.2, 111.3, 66.5, 66.2, 64.0, 56.5, 56.1, 55.3, 53.8, 33.1, 30.9, 29.4, 28.4, 22.6, 20.8; IR (ATR, CHCl₃) 1697, 1652, 1604, 1516, 1456, 1418, 1245, 1225, 1177, 1115, 1033, 824, 750 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1036.25 ([M+H]^+., 100)。

(g)

炭酸カリウム(600mg、4.34mmol、5当量)の水溶液(3.3mL)を、メタノール(20mL)中のアセテートエステル7 (920mg、0.89mmol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で50分間撹拌するままにし、この時点でTLC (クロロホルム/メタノール、90/10)は完了を示した。

混合物を水(150mL)とジクロロメタン(200mL)との間で分配した。有機相を1Nのクエン酸(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、所望のアルコール8を得た(700mg、79%)。

分析データ: [α]²⁴ _D=-61° (c=0.18、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.38Hz), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.1-7.05 (m, 7H), 6.83-6.66 (m, 5H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.48-4.25 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 11H), 1.28-1.18 (m, 2H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.7, 169.5, 167.0, 159.2, 156.3, 153.9, 151.6, 144.4, 137.8, 135.9, 132.3, 131.9, 129.2, 128.8, 127.2, 126.0, 124.5, 123.3, 120.1, 118.1, 114.2, 111.3, 66.6, 66.1, 61.6, 56.5, 56.1, 55.3, 53.8, 39.9, 33.6, 31.1, 29.4, 28.4, 22.6; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 994.7 ([M+H]^+., 100)。

(h)

アルコール8 (500mg、0.503mmol、1当量)を、無水DCM (50mL)中に室温で溶解した。固体デス-マーチンペルヨージナン(300mg、0.707mmol、1.4当量)を添加し、続いて75mgを1時間後に、57mgを2時間後に、及び31mgを5時間後に添加し、デス-マーチンペルヨージナンの総質量を463mg (1.09mmol、2.17当量)にした。反応をTLC (クロロホルム/メタノール、95/5、二種類の溶出液)によって連続的にモニタリングした。6.5時間後、反応混合物は最適な状態と思われ、反応混合物をDCMと飽和NaHSO₃水溶液との間で分配することによって反応の後処理をした。有機層を次いで、飽和NaHCO₃水溶液、続いてブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0/100から最大2/98メタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、259mg (52%)の純粋な生成物9を得た。

分析データ: [α]²⁴ _D=+106° (c=0.16、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.68 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 8H), 6.89 (d, 2H, J=8.70Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J=4.80Hz), 5.28-5.08 (m, 3H), 4.84-4.76 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 4H), 4.28 (bs, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 5H), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 11H), 1.36-1.28 (m, 2H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.7, 169.5, 163.2, 159.1, 156.3, 151.1, 148.6, 138.0, 135.9, 132.3, 129.2, 128.8, 127.2, 126.3, 126.2, 121.7, 120.0, 118.2, 114.2, 112.7, 110.7, 86.2, 79.3, 67.6, 66.2, 59.5, 56.4, 56.15, 56.1, 55.3, 53.8, 39.9, 38.1, 35.1, 31.0, 29.4, 28.4, 22.7; IR (ATR, CHCl₃) 3313, 2935, 2356, 1691, 1603, 1512, 1431, 1253, 1177, 1119, 1033, 824, 750, 698 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 992.41 ([M+H]^+., 100)。

(i)

固体Pd(PPh₃)₄ (8mg、6.9μmol、0.02当量)を、乾燥DCM (10mL)中の出発原料9 (346mg、0.349mmol、1当量)及びピロリジン(43.3μL、0.523mmol、1.5当量)の新たに調製した溶液に、不活性雰囲気下にて室温で添加した。TLC (90/10 v/vのクロロホルム/メタノール)及びLC/MS (2.93分(ES+) m/z (相対強度) 908.09 ([M+H]⁺、100))によって証明された通り、反応は45分後に完了した。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2/98から最大5/95までのメタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、298mg (94%)の純粋な生成物10を得た。

分析データ:¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.06Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.42Hz), 7.36-7.11 (m, 9H), 6.89 (d, 2H, J=8.73Hz), 6.58 (bs, 1H), 5.85 (d, 1H, J=9.47Hz), 5.32 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=11.68Hz), 4.65 (m, 1H), 4.47 (q, 1H, J=6.14Hz), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H, J=13.73Hz, J=4.00Hz), 3.16-3.03 (m, 3H), 3.26 (dd, 1H, J=8.91Hz, J=13.74Hz), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 9H), 1.42-1.24 (m, 2H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 175.45, 163.2, 159.1, 156.2, 148.6, 137.3, 129.3, 128.8, 127.0, 126.2, 126.2, 121.7, 119.8, 114.2, 112.6, 56.2, 55.3, 40.7, 35.1, 30.5, 28.4, 22.8; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 908.09 ([M+H]^+., 100)。

(j)

固体EEDQ (108mg、0.436mmol、2当量)を、DCM (6mL)及びメタノール(3mL)の混合物中のアミン10 (199mg、0.219mmol、1当量)及びマレイミドヘキサン酸(57mg、0.269、1.23当量)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌するままにした。LC/MS (3.45分(ES+) m/z (相対強度) 1101.78 ([M+H]⁺、100))によって、反応が完了していることがわかった。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をDCMと飽和NaHCO₃水溶液との間で分配し、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1/99から最大2.5/97.5までのメタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、165mg (68%)の純粋な生成物11を得た。

分析データ: [α]²⁴ _D=+94°(c=0.09、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.62 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.06 (m, 9H), 6.79 (d, 2H, J=8.65Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.40 (q, 1H, J=5.54Hz), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J=7.16Hz), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 5H), 2.09 (t, 2H, J=7.14Hz), 1.93-1.75 (m, 1H), 1.62-1.31 (m, 17H), 1.30-1.04 (m, 6H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 173.5, 170.9, 170.3, 169.6, 163.2, 159.1, 156.3, 151.1, 148.6, 136.1, 134.0, 129.1, 128.7, 127.2, 126.3, 126.2, 124.9, 123.3, 121.7, 120.0, 114.2, 112.7, 110.7, 86.1, 79.3, 67.6, 59.5, 56.2, 56.1, 55.3, 54.6, 53.9, 53.4, 37.8, 37.5, 36.7, 35.2, 31.0, 29.4, 28.5, 28.2, 26.2, 24.8, 22.7; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1101.78 ([M+H]^+., 100)。

(k)

DCM (12mL)中の10% TFAの冷蔵溶液を、Boc保護された出発原料11 (75mg、0.068mmol、1当量)の冷蔵(-20℃)試料に添加した。反応をLC/MS (2.87分(ES+) m/z (相対強度) 1001.13 ([M+H]⁺、100))によって綿密にモニタリングした。反応は4時間後に完了に達した。反応混合物を脱イオン化水(50mL)中に注ぎ、終夜凍結-乾燥させることで(液体窒素浴、補充なく蒸発するままにした)、純粋なTFA塩12を得た(75mg、99%)。

分析データ:¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 7.87-7.62 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 6.63-6.42 (m, 3H), 5.75 (d, 1H, J=9.54Hz), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.04-2.69 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.979-1.64 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 3H), 1.44-1.12 (m, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H). MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1001.13 ([M+H]^+., 100)。

(l)

アミン10 (99mg、0.109mmol、1当量)を、無水DCM (5mL)及びDMF (1mL)の混合物中のNHS-PEG₄-マレイミド(Thermo Scientific、61.6mg、0.120mmol、1.1当量)及びTEA (18.2μL、0.130mmol、1.2当量)の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌するままにし、この時点で、LC/MS (3.27分(ES+) m/z (相対強度) 1307.55 ([M+H]⁺、100))によって、それがほぼ完了していることがわかった。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3/97から最大5/95までのメタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、71mg (50%)の純粋な生成物13を得た。

分析データ:¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.47Hz), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 9H), 6.89 (d, 1H, J=7.58Hz), 6.79 (d, 2H, J=8.68Hz), 6.59 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.77 (d, 1H, J=6.42Hz), 5.25 (d, 1H, J=11.43Hz), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.63-4.49 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.56 (m, 9H), 3.57-3.34 (m, 15H), 3.34-3.20 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H, J=14.22Hz, J=5.60Hz), 3.07-2.89 (m, 4H), 2.48-2.29 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 4H). MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1307.55 ([M+H]^+., 100)。

(m)

DCM (10mL)中の10% TFAの冷蔵溶液を、Boc保護された出発原料13の冷蔵(-20℃)試料(70mg、0.054mmol、1当量)に添加した。反応をLC/MS (2.77分(ES+) m/z (相対強度) 1206.94 ([M+H]⁺、100))によって綿密にモニタリングした。反応は18時間後に-25℃で完了に達した。反応混合物を脱イオン化水(50mL)中に注ぎ、終夜凍結-乾燥させることで(液体窒素浴、補充なく蒸発するままにした)、純粋なTFA塩14を得た(75mg、99%)。

実施例２
(a)

化合物17及びその合成は、WO 00/012508及びWO 2006/111759に開示されている。

方法I:触媒的量のDMF (2滴)を、乾燥THF (20mL)中のニトロ-酸17 (1.0g、2.15mmol)及び塩化オキサリル(0.95mL、1.36g、10.7mmol)の撹拌溶液に添加した(泡立ち!)。反応混合物を16時間室温で撹拌するままにし、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。生じた残渣を乾燥THF (20mL)中に再溶解し、酸塩化物溶液を、滴下により、THF (10mL)中の(2S,4R)-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(859mg、4.73mmol)及びTEA (6.6mL、4.79g、47.3mmol)の撹拌混合物に、-30℃(ドライアイス/エチレングリコール)で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、さらに3時間撹拌し、この後、TLC (95:5 v/vのCHCl₃/MeOH)及びLC/MS (2.45分(ES+) m/z (相対強度) 721 ([M+H]⁺、20))は、生成物の形成を明らかにした。過剰のTHFを回転蒸発によって除去し、生じた残渣をDCM (50mL)中に溶解した。有機層を1NのHCl (2×15mL)、飽和NaHCO₃(2×15mL)、H₂O (20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物を暗色の油として得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:100% CHCl₃から96: 4 v/vのCHCl₃/MeOH)による精製で、純粋なアミド18をオレンジ色のガラスとして単離した(840mg、54%)。

方法II:塩化オキサリル(9.75mL、14.2g、111mmol)を、無水DCM (200mL)中のニトロ-酸17 (17.3g、37.1mmol)及びDMF (2mL)の撹拌懸濁液に添加した。初期泡立ちに続き、反応懸濁液は溶液になり、混合物を室温で16時間撹拌するままにした。酸塩化物の変換は、反応混合物の試料をMeOHで処理することによって確認し、生じたビス-メチルエステルをLC/MSによって観察した。溶媒の大部分を真空中での蒸発によって除去し、生じた濃縮溶液を最小量の乾燥DCM中に再溶解し、ジエチルエーテルで粉砕した。生じた黄色の沈殿物を濾過によって回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、1時間真空炉内にて40℃で乾燥させた。固体酸塩化物を、少量ずつ25分の時間をかけて、DCM (150mL)中の(2S,4R)-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(15.2g、84.0mmol)及びTEA (25.7mL、18.7g、185mmol)の撹拌懸濁液に、-40℃ (ドライアイス/CH₃CN)で添加した。即時に、LC/MS (2.47分(ES+) m/z (相対強度) 721 ([M+H]⁺、100))によって判断された通り、反応が完了した。混合物をDCM (150mL)で希釈し、1NのHCl (300mL)、飽和NaHCO₃ (300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、(相分離器に通して)濾過し、溶媒を真空中で蒸発させることで、純粋な生成物18をオレンジの固体として得た(21.8g、82%)。

分析データ: [α]²² _D=-46.1°(c=0.47、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) (回転異性体) δ 7.63 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.49-4.28 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J=11.1Hz), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 4H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) (回転異性体) δ 172.4, 166.7, 154.6, 148.4, 137.2, 127.0, 109.7, 108.2, 69.7, 65.1, 57.4, 57.0, 56.7, 52.4, 37.8, 29.0; IR (ATR, CHCl₃) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 721 ([M+H]^+., 47), 388 (80); HRMS [M+H]^+. 理論値C₃₁H₃₆N₄O₁₆ m/z 721.2199, 実測値(ES⁺) m/z 721.2227。

(b)

固体TCCA (32g、137mmol、2.2当量)を、少量ずつ、規定DCM (500mL)中のTEMPO (1g、6.4mmol、0.1当量)及びビス-アルコール18 (45g、62.5mmol、1当量)の溶液に、0℃で添加した。わずかな発熱が観察された。反応は、30分後に、TLC (酢酸エチル)及びLC/MS (2.95分(ES+) m/z (相対強度) 718.10 ([M+H]⁺、100))によって、完了したと見なされた。懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaHCO₃ (激しい泡立ちに注意)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:20:80 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、ケトン19が白色の固体として得られた(28.23g、63%)。

分析データ: [α]²¹ _D=+18° (c=0.2、CHCl₃); MS (ES⁺) m/z (相対強度) 718.10 ([M+H]⁺、100);¹H NMR (400MHz, CDCl₃)回転異性体混合物δ 7.70 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.93 (m, 6H), 3.81 (s, 3H),3.75 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.40 (p, 2H, J=5.73Hz); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃)回転異性体混合物δ 206.5, 206.4, 206.0, 205.9, 171.2, 171.1, 170.6, 167.0, 166.7, 155.0, 154.5, 148.8, 137.7, 137.3, 126.4, 125.4, 109.8, 109.1, 108.6, 108.4, 108.4, 65.7, 65.6, 65.5, 60.4, 57.9, 56.7, 56.7, 55.1, 53.6, 52.9, 52.9, 51.6, 41.2, 40.1, 28.7, 28.6, 21.0, 14.1; IR (ATR, CHCl₃) 1764, 1650, 1578, 1518, 1415, 1333, 1274, 1217, 1060, 870, 824 759 cm^-1。

(c)

無水2,6-ルチジン(4.26mL、3.92g、36.6mmol)を、乾燥DCM (100mL)中のビス-ケトン19 (4.23g、5.90mmol)の激しく撹拌した溶液に、-45℃(ドライアイス/アセトニトリル冷却浴)で窒素雰囲気下にて注入した。新たに開封したアンプル(5.96mL、10g、35.4mmol)から取り出した無水トリフル酸無水物を、-40℃以下に温度を維持しながら、急速に滴下により注入した。反応混合物を-45℃で1時間撹拌するままにし、この時点で、TLC (50/50 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)は、出発原料の完全な消費を明らかにした。冷反応混合物を即時にDCM (200mL)で希釈し、激しく振盪し、水(1×300mL)、5%クエン酸溶液(1×200mL)、飽和NaHCO₃ (200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出: 70:30 v/vのn-ヘキサン/EtOAcから40:60 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、ビス-トリフレート20が黄色の気泡体として得られた(1.32g、23%)。

分析データ: [α]²⁵ _D=-68° (c=0.2、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.73 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.20 (t, 2H, J=1.81Hz), 5.13 (dd, 2H, J=5.05, 11.93Hz), 4.33 (t, 4H, J=5.91Hz), 3.95 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.43 (ddd, 2H, J=2.28, 11.92, 16.59Hz), 2.96 (ddd, 2H, J=1.60, 5.05, 16.58Hz), 2.44 (p, 2H, J=5.79Hz); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 169.4, 164.1, 154.7, 149.2, 138.0, 135.2, 124.4, 121.1, 120.0, 116.8, 110.0, 108.4, 65.7, 65.6, 57.0, 56.8, 53.1, 33.3, 28.6; IR (ATR, CHCl₃) 1749, 1654, 1576, 1522, 1418, 1337, 1277, 1207, 1131, 1061, 1023, 910, 821, 757 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 981.86 ([M+H]^+., 100)。

(d)

Pd(PPh₃)₄ (660mg、571μmol、0.08当量)を、ビスエノールトリフレート20 (7g、7.13mmol、1当量)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.6g、18.5mmol、2.6当量)、Na₂CO₃ (3.93g、37.0mmol、5.2当量)、EtOH (25mL)、トルエン(50mL)及び水(25mL)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて終夜撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な消費が、TLC (60/40のEtOAc/ヘキサン)及びLC/MS (3.68分(ES+) m/z (相対強度) 873.90 ([M+H]⁺、100))によって観察された。反応混合物をEtOAc (300mL)で希釈し、H₂O (2×200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出: 50:50 v/vのヘキサン/EtOAcから80:20 v/vのヘキサン/EtOAc)による精製で、ビスC2-アリール化合物21がオレンジの固体として得られた(5.46g、88%)。

分析データ: [α]²² _D=-107° (c=0.2、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.76 (s, 2H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.97-6.87 (m, 6H), 6.31 (s, 2H), 5.18 (dd, 2H, J=11.68, 5.03Hz), 4.36 (t, 4H, J=5.87Hz), 3.97 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.00 (ddd, 2H, J=1.22, 5.01, 16.28Hz), 2.46 (p, 2H, J=5.98Hz); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.0, 163.3, 148.9, 138.0, 128.1, 126.3, 126.2, 125.8, 123.1, 122.6, 115.7, 115.5, 110.3, 108.5, 65.7, 58.3, 56.8, 34.7, 28.7; IR (ATR, CHCl₃) 1738, 1650, 1578, 1512, 1416, 1333, 1275, 1212, 1064, 1023, 869, 808, 758, 654, 613 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 873.90 ([M+H]^+., 100))。

(e)

LiBH₄ (132mg、21.3mmol、3当量)を、一度に、無水THF (100mL)中のエステル21 (5.30g、6.07mmol、1当量)の撹拌溶液に、0℃で添加した。反応混合物を最大室温まで温まるままにし、1時間撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な変換が、LC/MS (3.42分(ES+) m/z (相対強度) 818.35 ([M+H]⁺、100))によって観察された。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で慎重に希釈し、過剰の水素化ホウ素を冷クエン酸水溶液で破壊した。有機層を1NのHCl水溶液(100mL)、続いて飽和NaHCO₃水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて35℃で蒸発させることで、中間体アルコールを生成し、これを即時に、無水DCM (200mL)中に再溶解した。溶液を0℃に冷却し、イミダゾール(3.97g、58.0mmol、9.6当量)、続いてTBDMS-Cl (4.390g、29.1mmol、4.8当量)を添加した。反応混合物を最大RTまで温まるままにし、2時間反応するままにした。完全な反応がTLC (EtOAc/ヘキサン、50/50)及びLC/MS (4.23分(ES+) m/z (相対強度) 1045.99 ([M+H]⁺、100))によって観察された。溶液を2Nのクエン酸水溶液(50mL)、飽和NaHCO₃水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80/20から最大60/40までのヘキサン/EtOAcの勾配)によって精製することで、2.45g (二つのステップで38.6%)の純粋な生成物22をオレンジの固体として得た。

分析データ: [α]²² _D=-123° (c=0.18、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.76 (s, 2H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.96-6.87 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.35 (t, 4H, J=5.87Hz), 3.93 (s, 6H), 3.25-3.07 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H) 2.45 (p, 2H, J=5.92Hz), 0.84 (s, 18H), 0.07 (s, 12H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 163.2, 160.7, 154.5, 148.6, 137.9, 130.1, 130.0, 126.7, 126.3, 126.2, 124.3, 123.0, 115.6, 115.4, 110.0, 108.5, 65.7, 60.4, 59.2, 56.7, 33.2, 28.7, 25.8, 25.7, 21.0, 18.2, 14.2, -5.3; IR (ATR, CHCl₃) 2953, 1742, 1650, 1576, 1512, 1417, 1334, 1274, 1214, 1063, 1023, 869, 808, 759, 654, 612 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1045.99 ([M+H]^+., 100)。

(f)

エタノール(5% v/v、100mL)中のギ酸の溶液を、エタノール(35mL)中のビス-ニトロ化合物22 (2.35g、2.25mmol、1当量)及び亜鉛粉塵(8.82g、0.135mmol、60当量)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で25分間撹拌するままにし、この時点で、TLC (メタノール/クロロホルム、2/98)及びLC/MS (4.23分(ES+) m/z (相対強度) 986.3 ([M+H]⁺、10)、493.9 ([(M+2H)/2]⁺、100))は、完全な反応を示した。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル(400mL)と飽和NaHCO₃水溶液(200mL)との間で分配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、純粋なビス-アミン23が得られ(2.20g、98%)、これを直接次のステップに移した。

(g)

乾燥DCM (50mL)中のクロロギ酸アリル(0.209mL、1.97mmol、0.9当量)の溶液を、滴下により、乾燥DCM (250mL)中のビス-アニリノ化合物23 (2.15g、2.18mmol、1当量)及びピリジン(0.335mL、4.14mmol、1.9当量)の溶液に、-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌するままにし、室温まで温まるままにした。溶液を飽和硫酸銅水溶液(2×50mL)、水(250mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70/30から最大30/70までのヘキサン/EtOAcの勾配)によって精製することで、LC/MS (4.45分(ES+) m/z (相対強度) 1154.32 ([M+H]⁺、100))によって示された通りの668mg (26.5%)のビス-Alloc保護化合物、及びわずかに汚染されている800mgの所望のモノ-alloc保護化合物(4.32分(ES+) m/z (相対強度) 1070.58 ([M+H]⁺、100))を得た。この化合物をさらに、フラッシュクロマトグラフィー(40/60から最大20/80までのヘキサン/ジエチルエーテルの勾配)によって精製することで、700mg (30%)の所望の純粋なモノ-alloc化合物24を得た。

分析データ: [α]²² _D=-41°(c=0.16、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.72 (bs, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.02-6.93 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.32 (dd, 1H, J=1.37, J=17.21Hz), 5.21 (dd, 1H, J=0.90, J=10.40Hz), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.60 (dd, 2H, J=1.02, J=5.62Hz), 4.46 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J=5.96Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.31Hz), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J=6.16Hz), 0.84 (m, 18H), 0.05 (m, 12H); IR (ATR, CHCl₃) 2952, 2359, 1732, 1652, 1601, 1507, 1472, 1406, 1225, 1119, 836, 777, 668 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1070.58 ([M+H]^+., 100)。

(h)

乾燥THF中のアミン24 (650mg、0.607mmol、1当量)及びTEA (220μL、1.58mmol、2.6当量)の溶液を、滴下により、乾燥THF (4mL)中のトリホスゲン(81mg、0.273mmol、0.45当量)の新たに調製した溶液に、0℃で添加した。白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌するままにした。乾燥THF (30mL)中のアルコール(Alloc-Val-Ala-PABOH、229mg、0.607mmol、1当量)及びTEA (220μL、1.58mmol、2.6当量)の溶液を急速に添加した。白色の懸濁液を室温で15分間撹拌するままにし、次いで65℃で2時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌するままにした。白色のTEA塩を脱脂綿上の濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中0%のMeOHからクロロホルム中最大3%までのMeOHの勾配)によって精製することで、220mgの所望のカルバメート25を得た(25%)。

分析データ: [α]²⁴ _D=-46.1°(c=0.13、CHCl₃);¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.70 (bs, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.31 (d, 2H, J=8.50Hz) 7.25-7.15 (m, 4H), 7.03-6.93 (m, 4H), 6.92-6.77 (m, 4H), 6.51 (d, 1H, J=7.48Hz), 5.99-5.81 (m, 1H), 5.38-5.15 (m, 5H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.77 (bs, 2H), 4.66-4.53 (m, 5H), 4.38-4.22 (m, 4H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J=5.95Hz), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J=7.03Hz), 0.94 (dd, 6H, J=6.81, 14.78Hz), 0.84 (m, 18H), 0.14-0.02 (m, 12H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 171.7, 169.8, 165.9, 163.1, 153.6, 151.0, 144.3, 137.8, 132.4, 132.3, 132.0, 130.2, 129.2, 126.2, 126.1, 125.3, 123.3, 123.2, 119.8, 118.2, 118.0, 115.7, 115.5, 112.0, 106.0, 66.5, 66.2, 65.8, 65.4, 62.5, 60.4, 59.5, 56.6, 49.6, 30.8, 28.9, 25.7, 19.2, 18.2, 18.1, 17.7, 17.3, 14.2, -5.4; IR (ATR, CHCl₃) 2950, 2356, 1725, 1691, 1602, 1512, 1408, 1201, 1109, 1023, 832, 774, 668 cm^-1; MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1473.43 ([M+H]^+., 100).
実施例３
(a)

化合物26は、WO 2006/111759における化合物36である。

炭酸カリウム水溶液(4.33g、31.3mmol、5当量、30mL)の溶液を、メタノール(100mL)中のアセテート26 (6.3g、6.3mmol)の溶液に添加した。さらにTHF (20mL)を酸溶解性まで添加し、生じた黄色の溶液を30分間室温で撹拌するままにした。LCMS分析は、材料の完全な消費及び新規の生成物(R_t = 3.98分、M+H 922、100%)の形成を明らかにした。反応溶媒を蒸発させ、残渣を水(100mL)で希釈し、pHを4から5の間にクエン酸(0.5M)で調節した。該水溶液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、所望の生成物27をオフホワイトの気泡体として得た(5.22g、90%)。

LCMS R_t= 3.98分、M+H 922、100%。

(b)

固体TCCA (0.163g、0.7mmol、1.2当量)を、少量ずつ、乾燥DCM (10mL)中の酢酸ナトリウム(0.115g、1.4mmol、2.4当量)、出発原料27 (0.54g、0.59mmol)及びTEMPO (2.7mg、0.018mmol、0.03当量)の懸濁液に、-10℃(氷/アセトン浴)で添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌するままにし、この時LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトに通して真空濾過し、フィルターパッドをDCMで洗浄した。DCM溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。DCMを減圧下での回転蒸発によって除去することで、黄色の気泡体を得た。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィー[20% n-ヘキサン/80%酢酸エチルから10% n-ヘキサン/90%酢酸エチル]によって精製し、減圧下での回転蒸発による溶出液の除去で、所望の生成物28が黄色の気泡体として得られた(0.478g、89%)。

LCMS R_t= 4.22分、M+H 918、100%。

(c)

無水のトリフル酸無水物(0.29mL、0.49g、1.7mmol、6当量)を、滴下により、乾燥DCM (10mL)中のビス-ケトン28 (0.265g、0.29mmol、1当量)及び無水2,6-ルチジン(0.27mL、0.25g、2.3mmol、8当量)の激しく撹拌した溶液に、-55℃(ドライアイス/アセトニトリル)にて窒素雰囲気下で注入した。反応混合物を、-50℃から-55℃で30分間撹拌するままにした。冷反応混合物を直ちに水(10mL)、DCM (10mL)で希釈し、激しく振盪しながら、水(1×100mL)、0.5Mクエン酸溶液(2×25mL)、飽和NaHCO₃ (2×25mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物が得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー[30%酢酸エチル/70% n-ヘキサン]によって精製することで、ビス-エノールトリフレート29 (0.183g、54%)が黄色の気泡体として得られた。

MS (ES⁺) m/z (相対強度) 1181.8 ([M + H]⁺、100)。

実施例４
(a)

塩化オキサリル(7.7g、5.3mL、60.7mmol)を、乾燥ジクロロメタン(150mL)中の二酸I1 (10g、20.2mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。ジメチルホルムアミド(1mL)のアリコットを、反応混合物に慎重に添加した[激しい泡立ち!]。反応混合物を室温で18時間撹拌するままにした。二酸は、それが酸塩化物に変換されたため溶液になるのが観察された。ジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去し、残渣を最小限の乾燥ジクロロメタン中に再溶解し、全ての酸塩化物I2が沈殿するまで溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中にて4時間40℃で乾燥させた。

(b)

固体酸塩化物(I2)を、少量ずつ、乾燥ジクロロメタン(95mL)中のメチル4-ヒドロキシ-L-プロリネート(8.45g、46.5mmol)及びトリエチルアミン(tryethylamine)(10.23g、14.1mL、101.1mmol)の懸濁液に、反応槽中の温度を-40℃から-45℃の間で維持しながら添加した。添加後、反応混合物を-40℃で1時間撹拌するままにし、次いで室温に上昇するままにした。TLC (酢酸エチル中5%メタノール)は単一の生成物を明らかにし、これをLC/MSによって確認した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、塩酸(1N、2×250mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×200L)、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、黄色の気泡体30が得られ(12.8g、83%の収率)、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した(LC/MS 2.68分、M+H 749.43)。

(c)

TCCA (20.97g、90.40mmol、1.4当量)を、無水DCM (500mL)中のビス-アルコール30 (46.79g、62.55mmol、1当量)、TEMPO (0.40g、2.58mmol、0.04当量)及びNaOAc (12.71g、154.97mmol、2.4当量)の撹拌溶液に、室温で0℃(氷浴)で添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌するままにし、次いで、DCMで洗浄しながらセライトに通して濾過した。水層を分離し、DCM層を飽和NaHCO₃ (2×500mL)、水(350mL)、ブライン(350mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これを最少量の酢酸エチルにおける再結晶によって精製した。再結晶させた生成物を真空濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空炉中で乾燥させることで、ビス-ケトン31 (36.2g、78%)が真珠白色の固体として得られた。

精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 745.2205[M + H]⁺;測定された質量: 745.2213 [M + H]⁺。

(d)

無水のトリフル酸無水物(15.93g、9.50mL、56.45mmol、6当量)を、シリンジによる滴下により、乾燥DCM (200mL)中のビス-ケトン31 (7g、9.41mmol、1当量)及び無水2,6-ルチジン(8.77mL、8.07g、75.27mmol、8当量)の激しく撹拌した溶液に、-50℃(ドライアイス/アセトニトリル)にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を-45℃から-50℃で25分間撹拌するままにした。冷反応混合物を直ちに水(400mL)、DCM(400mL)でクエンチし、激しく振盪しながら水(1×400mL)、0.5Mクエン酸溶液(2×400mL)、飽和NaHCO₃ (2×400mL)、水(400mL)、ブライン(400mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[30%酢酸エチル/70% n-ヘキサン]によって精製することで、ビス-エノールトリフレート32 (3.15g、33%)が黄色の気泡体として得られた。[α]^19.2 _D = -682.5 ^o (c = 0.2、CHCl₃)。IR ATR ν_max/cm 1752、1660、1577、1523、1420、1337、1278、1219、1137、1062、823。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃). δ 7.741 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.17-5.21 (dd, 2H), 4.13-4.21 (m, 4H), 4.01 (s, 6H, OCH₃), 3.18 (s, 6H, OCH₃), 3.46-3.49 (dd, 2H), 2.99-3.04 (dd, 2H), 2.02-2.06 (m, 4H, CH₂), 1.75-1.79 (m, 2H, CH₂). 精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 1009.1190 [M + H]⁺;測定された質量: 1009.1174 [M + H]⁺.
対応する1,2不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。

(e)

触媒的量のPd(Ph₃)₄ (0.34g、0.30mmol、0.04当量)を、トルエン(60mL)、水(30mL)、エタノール(30mL)中のトランス-1-プロパン-1-イルボロン酸(1.92g、22.29mmol、3当量)、Na₂CO₃ (3.15g、29.72mmol、4当量)及びビス-トリフレート1 (7.49g、7.73mol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて6時間N₂雰囲気下で撹拌するままにし、この時点で、TLC及びLC-MSは、出発原料の非存在を明らかにした。反応混合物をPd触媒濾紙に通して濾過し、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAc (200mL)中に溶解し、ブライン(200mL)、水(200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[30%酢酸エチル/70% n-ヘキサン]によって精製することで、ビス-エステル2 (3.15g、70%)が黄色の気泡体として得られた。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 7.73 (s, 2H) 6.91 (s, 2H), 6.5.97-60.01 (d, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.48-5.54 (m, 2H), 5.09-5.13 (dd, 2H), 4.12-4.19 (m, 4H, CH₂), 3.99 (s, 6H, OCH₃), 3.86 (s, 6H, OCH₃), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.77-2.83 (dd, 2H), 1.98-2.04 (m, 4H, CH₂), 1.75-7.77 (m, 8H, CH₂). 精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 793.2932 [M + H]⁺;測定された質量: 793.2941 [M + H]⁺。

(f)

(i)水素化ホウ素リチウム(0.25g、11.55mmol、3当量)を、一度に、乾燥THF (40mL)中のビス-エステル33 (2.83g、3.85mmol、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃(氷浴)で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌するままにし、次いで室温に温まるままにし、この時点で、オレンジガムの沈殿が観察された。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌するままにし、次いで氷浴中で冷却し、水(20mL)で処理することで、黄色の懸濁液を得た。泡立ちが止まるまで塩酸(1M)を慎重に添加した(激しい泡立ち!)。反応混合物を酢酸エチル(4×150mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物を黄色の気泡体として得た(2.21g、84%)。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 7.74 (s, 2H) 6.85 (s, 2H), 5.96-5.99 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.54-5.60 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 4H), 3.99-3.76 (m, 12H, OCH₃), 3.85-3.94 (m, 6H, OCH₃), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 4H, CH₂), 1.76-1.77 (m, 8H, CH₂). 精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 737.30034 [M + H]⁺;測定された質量: 737.3033 [M + H]⁺.
(ii)乾燥DCM (40mL)中の塩化アセチル(0.61g、0.55mL、7.80mmol、2.6当量)の溶液を、滴下により、乾燥DCM (80mL)中のビス-アルコール34 (2.21g、3.60mmol、1当量)及びトリエチルアミン(0.92g、1.26mL、90.1mmol、3当量)の撹拌溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、撹拌を一時間続けた。TLC及びLCMSは、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。減圧下での回転蒸発によるDCMの除去で、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー[1:3のn-ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出]は、純粋なビス-アセテートを黄色の気泡体として与えた(0.81g、36%)。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 7.73 (s, 2H) 7.01 (s, 2H), 5.97-6.01 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.53-5.75 (m, 2H), 4.93-4.94 (m, 2H), 4.50-4.65 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 4H,), 3.99 (s, 6H, OMe), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.57-5.62 (m, 2H), 2.10 (s, 6H, OMe), 2.00-2.08 (m, 4H, CH₂), 1.75-1.78 (m, 8H). 精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 821.3245 [M + H]⁺;測定された質量: 821.3217[M + H]⁺。

(g)

亜鉛粉末(3.18g、48.66mmol、30当量)を、エタノール(30mL)及び酢酸(7.5mL)中のニトロ-アセテート35 (1.33g、1.62mmol、1当量)の溶液に添加した。撹拌した反応混合物を還流で加熱し、黄色の溶液が無色になっていった。該反応を一時間続くままにし、この時点でLCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却するままにし、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをDCMで洗浄した。濾液を水(3×150mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。減圧下での回転蒸発で粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー[1:3のn-ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出]は、純粋なビス-淡黄色の気泡体36を与えた(0.52g、42%)。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 6.75 (s, 2H) 6.46 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.09-6.13 (d, 2H), 5.51-5.56 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.45-4.55 (s, 4H), 4.33-4.45 (m, 4H), 4.03 (t, 4H), 3.79 (s, 6H, OMe), 2.92-1.95 (m, 2H), 2.53-5.58 (dd, 2H), 2.08 (s, 6H, OAc), 1.92-1.97 (m, 4H, CH₂), 1.80-1.82 (d, 6H. OMe), 1.69-1.71 (m, 2H). 精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 761.3762 [M + H]⁺;測定された質量: 761.3742 [M + H]⁺。

実施例５

触媒的量のPd(PPh₃)₄ (0.596g、0.515mmol、0.04当量)を、トルエン(72mL)、水(144mL)、エタノール(72mL)中のイソプロペニルボロン酸(6.5g、38.7mmol、3当量)、Na₂CO₃ (5.46g、51.55mmol、4当量)及びビス-トリフレート32 (13g、12.9mmol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて36時間N₂雰囲気下で撹拌するままにし、この時点でTLC及びLC-MSは、出発原料の非存在を明らかにした。残渣をEtOAc (200mL)中に溶解し、ブライン(200mL)、水(200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー[30%EtOAc/70% n-ヘキサン]によって精製することで、ビス-エステル38 (6.2g、61%)を黄色の気泡体として得た。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃). δ 7.74 (s, 2H) 6.94 (s, 2H), 5.98(s, 2H), 5.12-5.16 (dd, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.15-4.21 (m, 4H, CH₂), 4.00 (s, 6H, OCH₃), 3.87 (s, 6H, OCH₃), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.83-2.88 (dd, 2H), 1.97-2.06 (m, 4H, CH₂), 1.74-1.81 (m, 8H, CH₂). 精密質量測定(HRMS-ES⁺) m/z:理論質量: 793.2932 [M + H]⁺;測定された質量: 793.31 [M + H]⁺。

実施例６
パート(i)

(a) 3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンズアルデヒド(40)
4-メトキシベンジルクロライド(100g)、3,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド(88.2g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(23.6g)の溶液を、65℃にてアセトン(0.5L)中において固体炭酸カリウム(60g)上で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(2L)及び水(2L)の混合物中に注いだ。有機相を炭酸カリウム水溶液(1L)で洗浄し、次いで、1N水酸化ナトリウム(3×300mL)で2回抽出した。水酸化ナトリウムを希釈塩酸(1N)で中和し、酢酸エチル(2L)で逆抽出した。化合物40 (30g)が後処理中に自然発生的に沈殿し、濾過によって単離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で粗生成物がガムとして得られ、これをEtOAc/ヘキサン/ジエチルエーテルから温浸し、真空濾過によって回収し、ヘキサン/ジエチルエーテルの50/50混合物で洗浄した(総収量: 99 g、59.9%、保持時間2.87分、ES^-257.16)。

(b) 3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンズアルデヒド(41)
4-クロロベンジルクロライド(67.9g)、3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンズアルデヒド(40) (99g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(14.1g)の溶液を、還流にてアセトン(0.4L)中において固体炭酸カリウム(39.1g)上で3時間加熱した。

過剰のアセトンを減圧下での回転蒸発によって除去し、生じた残渣を酢酸エチルと希釈塩酸(0.5N)との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物が得られた。激しい撹拌を伴い、粗製油をジエチルエーテル及びヘキサンの50/50混合物で粉砕することで、生成物が無色の固体として得られた(108 g、73 %の収率、保持時間3.70分、不十分なイオン化、ES^- m/z 538.05)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.84 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 6H), 7.07 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
(c) 3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(42)
酢酸(500mL)中の3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンズアルデヒド(41) (108g)の溶液を、還流で終夜加熱した。過剰の酢酸を減圧下での回転蒸発によって除去し(硬真空)、生じた残渣を酢酸エチル中に溶かした。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1N; 3×150mL)で抽出した。合わせた無機相を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生じた油を50/50のジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕し、固体生成物42を真空濾過によって回収し、沈殿物をヘキサンで洗浄した(32.6g、44%、保持時間3.08分、ES^-261.33)。

パート(ii)

(a) 4-(6-ブロモ-ヘキサノイル)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド(44)
過剰な1,5-ジブロモペンタン(100g、3当量)を、アセトン(700mL)中のバニリン(43) (22g)及び炭酸カリウム(30g)の懸濁液に添加した。反応混合物を還流で2.5時間加熱し、次いで、室温で終夜撹拌するままにし、この時TLC及びLC/MSは、反応が完了したことを示した。懸濁液を真空濾過にかけ、生じたアセトン溶液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのパッドに付し、ヘキサン(2L)中10%酢酸エチル、続いてヘキサン中25%酢酸エチルで洗浄することで生成物を溶出し、減圧下での回転蒸発による過剰の溶媒の除去で、生成物44が油として得られ、これを冷凍庫内に静置すると直ぐに結晶化した(35g、80%の収率)。

LC/MS 3.30分、ES⁺301及び303.24 (臭素同位体から生ずる)。

(b)化合物45
アセトン(500mL)中の4-(6-ブロモ-ヘキサノイル)-3-メトキシ-ベンズアルデヒド44 (34.05g)、3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド42 (29.7g)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(4.17g)の溶液を、炭酸カリウム(11.7g)上にて終夜50℃で加熱した。反応混合物を次いで、還流で5時間加熱することで、反応を完了させた。過剰のアセトンを減圧下での回転蒸発によって除去し、生じた残渣を、酢酸エチル(500mL)と水(300mL)との間で分配した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(1N; 2×100mL)、希釈塩酸(1N; 2×100mL)、水、ブラインで順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発による過剰の酢酸エチルの除去で、粗生成物45が油として得られ、これをジエチルエーテル(100mL)で粉砕することで無色の固体が得られ、これを真空濾過によって回収した(47.85g、88 %の収率、保持時間3.75、483 ES⁺ m/z)。

(c)化合物46
発煙硝酸(100mL)を、滴下により、酢酸(450mL)中の化合物45 (45g)の懸濁液に添加した。反応の温度を、氷浴を使用して10℃から25℃の間に保持した。反応の過程で、懸濁液は溶液になり、TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を、破砕氷及び水の混合物に慎重に注ぎ、生じた沈殿物を真空濾過によって回収し、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発による溶媒の除去で粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配、80%ジクロロメタン/20%ヘキサンから100%ジクロロメタン)によって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、純粋生成物46が得られた(20g、37.4%)。MSによる不十分なイオン化。保持時間3.90分。TLC: Rf 0.20 (DCM)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.46 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H)。

(d)化合物47
水(200mL)中の亜塩素酸ナトリウム(15g)及びリン酸二水素ナトリウム(6.46g) (NaH₂PO₄)の溶液を、THF (200mL)及びジクロロメタン(10mL)中の化合物46 (19g)の溶液に、室温で添加した。過酸化水素(60%のw/w、22.23mL)を直ちに、激しく撹拌した二相混合物に添加した。反応混合物のpHをおよそ3.5に低下させるのに十分な塩酸(1N、50mL)の添加によって反応を開始した。反応混合物はガス(酸素)を発生し、出発原料は溶解し、反応混合物の温度は35℃に上昇した。LC/MSが、反応が完了したことを明らかにした後、反応混合物を氷浴中で冷却し、塩酸(1N)を添加することで、pHを1から2の間に低下させた。反応混合物を次いで、酢酸エチル(500mL)で抽出し、有機相をブライン(300mL)、及びメタ重亜硫酸ナトリウム(水300mL中20g)の溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。粗生成物をジエチルエーテル中に懸濁し、純粋生成物を真空濾過によって回収した(18g、90%の収率、LC/MS3.08分、m/zES^-602.87)。

(e)化合物48
ジメチルホルムアミド(1mL)を慎重に、ジクロロメタン(250mL)中の化合物47 (17.8g)塩化オキサリル(7.7mL)の溶液に添加し、反応を終夜進行するままにした。揮発性物質を減圧下での回転蒸発、続いてジエチルエーテルでの倍散によって除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)中に再溶解し、滴下により、ジクロロメタン中の4-ヒドロキシプロリンメチルエステル(22.3g)の懸濁液に、トリエチルアミン(20.5mL)の存在下にて-40℃で添加した。添加後、冷却浴の除去によって、反応混合物がゆっくり室温に戻るままにした。反応混合物を塩酸水溶液(1N、100mL)飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)、ブライン(100mL)で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒の除去で、化合物48が得られた(26.76g、定量的収量、LC/MS 2.80分、m/z ES⁺859.09)。

(f)化合物49
TCCA (10.1g)を、乾燥ジクロロメタン(400mL)中の化合物48 (26.76g)、TEMPO (195mg)及び酢酸ナトリウム(7.15g)の撹拌溶液に、10℃で添加した。反応混合物を1.5時間室温で激しく撹拌し、この時点でTLC (酢酸エチル)は、材料の完全な消費を明らかにした。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(1N、200mL)、水(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で、生成物11が得られた(24g、収率90%、LC/MS 3.42分、m/z ES⁺ 854.97)。

パート(iii)

(a)化合物50
トリフル酸無水物(45.5g)を、滴下により10分かけて、乾燥ジクロロメタン(350mL)中の化合物49 (23g)の激しく撹拌した懸濁液に、2,6-ルチジン(19.3mL)の存在下にて-60℃(アセトン/乾燥氷浴)で添加した。反応混合物の温度を慎重に、-50℃から-45℃の間に上昇させた。反応がこの温度範囲で40分の時間にわたって行われるのを観察した。水を直接反応フラスコに添加することによって、反応物をクエンチした。冷反応混合物を水(300mL)、続いてクエン酸(0.5N、200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下での回転蒸発で粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配溶出: 20%酢酸エチル/80%ヘキサンから50%酢酸エチル/50%ヘキサン)によって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で純粋生成物50が得られた(11g、36%の収率、保持時間3.67、ES⁺1119 m/z)。

(b)化合物51
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (682mg)を、トルエン(220mL)、エタノール(110mL)及び水(110mL)の混合物中のトリフレート50 (11g)、4-エトキシベンゼンボロン酸(4.24g)及び炭酸ナトリウム(5.4g)に添加した。反応混合物を5時間、アルゴン雰囲気下にて32℃で撹拌するままにした。この時間の間、生成物が反応混合物から沈殿するのが観察された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、過剰の酢酸エチルを、減圧下での回転蒸発によって除去した。粗製カップリング生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 50/50の酢酸エチル/ヘキサンから70/30の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、純粋生成物51がオレンジ色の固体として得られた(8.6g、82%の収率、LC/MS 3.72分、m/z ES⁺1063.25)。

(c)化合物52
水素化ホウ素リチウム(6.4mg)を、一度に、乾燥THF (5mL)中のメチルエステル51 (100mg)の懸濁液に、室温で添加した。懸濁液は溶液になり、新規のオレンジ色の沈殿物の形成が観察された。30分後、反応混合物のアリコットをフラスコから除去し、ミニ後処理にかけ、この材料のTLCは、反応が完了したことを明らかにした。大部分の反応混合物を冷却し(氷浴)、過剰の水素化ホウ素リチウムをアセトン(1mL)の添加によってクエンチした。クエンチした反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰の酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物52が得られた(75mg; 79%、LC/MS 3.52分、m/z ES⁺1007.25)。

(d)化合物53
亜鉛粉末(5g)を、エタノール(15mL)中のビスニトロアルコール52 (1g)の溶液、続いてエタノール(5%のv/v; 40mL)中のギ酸の溶液に添加した。反応混合物を室温で撹拌するままにし、TLC及びLC/MSによって詳しくモニタリングした。15分後、出発原料又は中間体の痕跡量も検出されなかったので、反応は完了したと判断した。混合物をデカントし、脱脂綿に通して濾過した。濾液を酢酸エチル(300mL)と飽和NaHCO₃水溶液(300mL)との間で分配した。pHを塩基性に調節した。有機層をブライン(200mL)でさらに洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物53が得られた(600mg; 64%、LC/MS 3.45分、m/z ES⁺ 947.29)。

実施例７
パート(i)

(a) (2S,2'S,E)-ジメチル1,1'-(4,4'-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル))ビス(4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート) (54)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (21.6mg)を、トルエン(5mL)、エタノール(2.5mL)及び水(2.5mL)の混合物中のトリフレート32 (230mg)、トランス-プロペニルボロン酸(52.3mg)及び炭酸ナトリウム(129mg)に添加した。反応混合物を3時間アルゴン雰囲気下にて32℃で撹拌するままにした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、過剰の酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去した。粗製カップリング生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 50%/50%の酢酸エチル/ヘキサンから80%/20%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、純粋な生成物54がオレンジの固体として得られた(110mg、61.4%の収率、LC/MS 3.52分、m/z ES⁺764.92)。反応を、より大きなスケールで反復することで、7.21gの鈴木カップリング生成物が得られた。¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 7.78 (s, 2H) 6.92 (s, 2H), 5.98 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.46-5.55 (m, 2H), 5.10 (dd, 2H), 4.37 (t, 4H), 3.93-4.00 (m, 6H), 3.86 (s, 6H), 3.19-3.26 (m,2H), 2.80 (dd, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 1.77 (d, 6H OCH₃)。

(b) (S,E)-((プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(5-メトキシ-2-ニトロ-4,1-フェニレン))ビス(((S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メタノン) (55)
ビス-エステル54 (7.21g)を、固体として一度に、乾燥テトラヒドロフラン(300mL)中の水素化ホウ素リチウム(622mg)の溶液に、0℃(氷浴)で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に達するままにした。1時間後、(酢酸エチル水でミニ後処理に続く) TLCは、反応が完了していないことを明らかにしたので、追加の水素化ホウ素リチウム(0.75当量)を添加した。反応混合物をさらに2.5時間撹拌するままにし、この時、(ミニ後処理に続く) TLCは、反応が完了していることを明らかにした。残留水素化ホウ素リチウムを大過剰の酢酸エチル(氷浴)でクエンチし、反応混合物を50分間撹拌するままにした。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを真空濾過によって除去し、酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、ジオール55が得られ(5.46g、82%の収率)、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した(LC/MS 3.17分、m/z ES⁺708.84)。¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 7.78 (s, 2H) 6.85 (s, 2H), 5.97 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.61-5.53 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.38 (t, 4H), 3.89-4.00 (m, 12H), 3.01-3.08 (m, 2H) 2.46-2.51 (m, 4H), 1.77 (d, 6H OCH₃)。

(c) ((2S,2'S,E)-1,1'-(4,4'-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル))ビス(4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2,1-ジイル))ビス(メチレン)ジアセテート (56)
乾燥ジクロロメタン(40mL)中の塩化アセチル(1.64mL)の溶液を、滴下により、ジクロロメタン(200mL)中のビスアルコール55 (6.2g)の溶液に、トリエチルアミン(3.68mL)の存在下にて0℃で添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、反応をTLC及びLC/MSによってモニタリングした。反応が完了した時、有機相を水、クエン酸(0.5N)、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰ジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 60%酢酸エチル/40%ヘキサンから70%酢酸エチル/30%ヘキサンの勾配)にかけた。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、ビス-アセテート56が得られた(2.50g、36%の収率、LC/MS 3.60分、m/z ES⁺792.63)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J=3.4Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.99 (d, J=15.2Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.65-5.45 (m, J=15.4, 6.8Hz, 2H), 5.02-4.86 (m, J=9.7, 5.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.9Hz, 4H), 4.00 (s, 6H), 3.10-2.92 (m, J=10.7Hz, 2H), 2.60 (dd, J=16.3, 3.1Hz, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.78 (d, J=6.7Hz, 4H)。

(d) ((2S,2'S,E)-1,1'-(4,4'-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(2-アミノ-5-メトキシベンゾイル))ビス(4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2,1-ジイル))ビス(メチレン)ジアセテート (57)
亜鉛粉末(10g)を、エタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中のビス-ニトロ化合物56 (2.5g)の溶液、続いてエタノール中のギ酸の溶液(5% v/v; 100mL)に添加した。反応は発熱性であり、温度が33℃まで上昇し、温度を15℃に氷浴で下げ、TLC及びLC/MSによって密接にモニタリングしながら、反応混合物を撹拌するままにした。30分後、痕跡量の出発原料が無いか、又は中間体が検出されたので、反応を完了したと見なした。混合物をデカントし、脱脂綿に通して濾過した。濾液を酢酸エチル(300mL)と飽和NaHCO₃水溶液(300mL)との間で分配した。有機層をさらにブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物57が得られた(2.09g; 90%の収率、LC/MS 3.35分、m/z ES⁺732.06)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.76 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.12 (d, J=15.3Hz, 2H), 5.54 (dq, J=13.2, 6.6Hz, 2H), 4.90 (td, J=9.6, 4.5Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.42-4.33 (m, 4H), 4.23 (t, J=6.1Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.95 (dd, J=16.0, 10.4Hz, 2H), 2.55 (dd, J=16.2, 3.5Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.81 (d, J=6.6Hz, 6H)。

(e) ((2S,2'S,E)-1,1'-(4,4'-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-メトキシベンゾイル))ビス(4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2,1-ジイル))ビス(メチレン)ジアセテート (58)及び((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(アセトキシメチル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)-5-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-メトキシフェノキシ)プロポキシ)-2-アミノ-5-メトキシベンゾイル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メチルアセテート (59)
乾燥ジクロロメタン中のクロロギ酸アリルの溶液を、滴下により、乾燥ジクロロメタン中のビス-アニリン57及びピリジンの溶液に、-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌するままにし、次いで室温に戻るままにした。反応混合物を硫酸銅II水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去した。TLC及びLC/MSは、所望のモノAlloc生成物59及びビス-Alloc生成物58の両方の存在を明らかにした。生成混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 40%酢酸エチル/60%ヘキサンから70%酢酸エチル/30%ヘキサンの勾配)にかけた。ビス-alloc生成物を含有する純粋な画分を回収し、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、化合物58が得られた(956mg、37%の収率)。所望のモノAlloc生成物59を含有する純粋な画分も回収して合わせ、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物が得られた(580mL、25%の収率)。化合物59 LC/MS 3.58分、ES⁺ 817.02、化合物58 LC/MS 3.80分、ES⁺ 901.14. ¹H NMR (58) (400MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.08 (d, J=15.4Hz, 2H), 5.94 (ddt, J=17.1, 10.5, 5.7Hz, 2H), 5.54 (dq, J=13.5, 6.7Hz, 2H), 5.34 (dq, J=17.2, 1.5Hz, 2H), 5.27-5.17 (m, 2H), 4.90 (td, J=9.5, 4.6Hz, 2H), 4.62 (dd, J=5.7, 1.2Hz, 4H), 4.46-4.20 (m, 8H), 3.81 (s, 6H), 2.94 (dd, J=15.7, 10.5Hz, 2H), 2.52 (dd, J=16.1, 3.5Hz, 2H), 2.40 (p, J=6.0Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.78 (dd, J=6.7, 0.9Hz, 6H). ¹H NMR (59) (400MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.08 (dd, J=15.4, 6.1Hz, 2H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 5.34 (dd, J=17.2, 1.4Hz, 1H), 5.23 (dd, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.88 (qd, J=9.5, 4.5Hz, 2H), 4.67-4.57 (m, 2H), 4.50-4.25 (m, 8H), 4.22 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.37 (p, J=6.1Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.81-1.73 (m, 6H)。

パート(ii)

(a)ジアリル((S,E)-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)-4-メトキシ-5,1-フェニレン))ジカルバメート(60)
炭酸カリウム(6.6mL中10当量)の水溶液を、メタノール(40mL)中のアセテート58の溶液に添加した。LC/MS及びTLCは、反応が1時間後に完了したことを明らかにした。反応混合物をジクロロメタン、水、クエン酸(0.5N)及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生成混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 80%酢酸エチル/20%ヘキサンから90%酢酸エチル/10%ヘキサンの勾配)にかけた。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、化合物60が得られた(66mg、79%の収率) LC/MS 3.35分、ES⁺ 816.88。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.10 (d, J=15.3Hz, 2H), 5.97 (ddt, J=17.2, 10.5, 5.7Hz, 2H), 5.59 (dq, J=13.6, 6.8Hz, 2H), 5.36 (dq, J=17.2, 1.5Hz, 2H), 5.26 (ddd, J=10.5, 2.5, 1.2Hz, 2H), 4.78 (td, J=10.4, 4.5Hz, 2H), 4.64 (dt, J=5.7, 1.4Hz, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.92-3.74 (m, J=8.0Hz, 10H), 3.03 (dd, J=15.8, 10.8Hz, 2H), 2.47-2.37 (m, 4H), 1.81 (dd, J=6.7, 1.0Hz, 6H)。

(b) 1S,11aS,11'S,11a'S,E)-ジアリル8,8'-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(11-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-11,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ジアゼピン-10 (5H)-カルボキシレート) (61)
デス-マーチンペルヨージナン(57mg、0.13mmol、2.2当量)を、一度に、無水DCM (2mL)中のビス-alloc (60) (50mg、0.061mmol、1当量)及び無水ピリジン(31mg、32μL、0.31mmol、5当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌するままにした。反応混合物を次いで、DCMで希釈し、Na₂S₅O₂水溶液(50mL)、飽和NaHCO₃ (50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)させた。DCMを減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣を無水DCM (4mL)中に溶解し、触媒的量のDMAP (0.75mg、0.0061mmol、0.1当量)で処理し、室温で2時間撹拌した。DCMを減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー[1:3のn-ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出]は、純粋な環化生成物を白色の固体(2)として与えた(3.3mg、7%)。¹H NMR (400MHz, CD₃OD). δ 7.25 (s, 2H) 6.90 (s, 2H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.24-6.28 (d, 2H), 5.72-5.83 (m, 4H), 5.53-5.62 (m, 2H), 5.11-5.20 (m, 4H), 4.62-4.67 (m, 2H), 4.42-4.48 (m, 6H), 3.81-3.92 (m,10H), 3.07-3.13 dd, 2H), 2.79-2.82 (d, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 1.83-1.85 (d, 6H OCH₃). 分析データ: RT 6.65分; MS (ES^-) 811。

パート(iii)

(a) ((2S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(アセトキシメチル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)-5-((((4-(2-(2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)-2-メトキシフェノキシ)プロポキシ)-2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-メトキシベンゾイル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)メチルアセテート (62)
乾燥トリエチルアミン(0.206mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のモノ-alloc保護ビス-アニリン59 (560mg)及びトリホスゲン(72mg)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を40℃で加熱し、試料を除去し、メタノールで処理した。LC/MSは、遊離アミン基が反応性イソシアネート中間体に変換されるのが成功したことを示す、カルバミン酸メチルへの完全な変換を明らかにした。乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のalloc-val-ala-PABOH (381mg)及びトリエチルアミン(0.14mL)の溶液を、反応槽中に40℃で急速に注入した。反応混合物を室温で終夜撹拌するままにし、この後、試料を除去し、メタノールで処理した。LC/MSは、全てのイソシアネートが消費されたことを示す、痕跡量のカルバミン酸メチルが無いことを明らかにした。反応混合物を蒸発乾固させることで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルムから2%メタノール/98%クロロホルムの勾配)によって精製した。純粋な画分を回収して合わせ、減圧下での回転蒸発による過剰の溶出液の除去で、純粋な生成物62が得られた(691mg、84%の収率)。LC/MS 3.73分、ES⁺1220.21。

(b) アリル4-(2-(2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル((S,E)-(プロパン-1,3-ジイルビス(オキシ))ビス(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボニル)-4-メトキシ-5,1-フェニレン))ジカルバメート (63)
炭酸カリウムの水溶液(4.8mLの水中770mg)を、メタノール(29mL)中のビス-アセテート62 (680mg)の溶液に、室温で添加した。脱アセチル化は、LC/MSによってモニタリングされた通り、30分以内に完了した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、有機相をクエン酸(0.5N、100mL)、水(200mL)及びブライン(100mL)で順次に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、懸濁液を濾過し(真空濾過)、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 1.5%メタノール/98.5%クロロホルムから3.5%メタノール96.5%クロロホルムの勾配)にかけた。純粋な画分を合わせ、減圧下での回転蒸発による過剰の溶出液の除去で、ジオール63が得られた(530mg、84%の収率)。LC/MS 3.40分、ES⁺ 1136.49。

(c) (11S,11aS)-アリル8-(3-(((11S,11aS)-10-(((4-((S)-2-((S)-2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)-11-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-11-ヒドロキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-11,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボキシレート (64)
デス-マーチンペルヨージナン(373mg、4当量)を、一度に、乾燥ジクロロメタン(10mL)中の63 (250mg)及びピリジン(0.36mL、20当量)の溶液に、室温で添加した。TLC (5%メタノール/クロロホルム)による綿密なモニタリングは、30分後に出発原料の消失を明らかにした。反応物を、メタ重亜硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの溶液、続いてブラインで後処理した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濾過した。ジクロロメタン溶液を次いで、触媒的量のDMAP (c. 10mg)で処理し、TLC/LC/MSによって観察されるように主な生成物スポットを一つに合体させた。溶液を蒸発によって濾過し、ジクロロメタンを減圧下での回転によって除去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 1.5%メタノール/98.5%クロロホルムから3%メタノール/97%クロロホルムの勾配)にかけた。純粋な画分を回収し、減圧下での回転蒸発による溶出液の除去で、所望の環化生成物64が得られた(62mg、25%の収率)。LC/MS 3.35分、ES⁺1132.19、ES^-1130.25。

(d) (11S,11aS)-4-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル11-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-(3-(((S)-7-メトキシ-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-11,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボキシレート (65)
Pd(PPh₃)₄ (1.9mg)を、乾燥DCM (3mL)中のalloc化合物(64) (62mg)及びピロリジン(22.6μL)の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[3%メタノール/97%クロロホルムから/90%クロロホルム10%メタノールの勾配溶出]による精製で、生成物を白色の粉末として得た(26mg、50%)。LC/MS: RT 2.70分MS (ES⁺) 946.17。

(e) (11S,11aS)-4-((2S,5S)-25-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-5-イソプロピル-2-メチル-4,7,23-トリオキソ-10,13,16,19-テトラオキサ-3,6,22-トリアザペンタコサンアミド)ベンジル11-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-(3-(((S)-7-メトキシ-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-5,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル)オキシ)プロポキシ)-5-オキソ-2-((E)-プロパ-1-エン-1-イル)-11,11a-ジヒドロ-ピロロ [2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-10(5H)-カルボキシレート (66)
N,N-ジイソプロピルジエチルアミンi(2.6μL)の溶液を、乾燥DCM (4mL)中のアミンジペプチド65 (13mg)及びマレイミド-dPeg (登録商標) 4-NHSエステル(8.5mg)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をセミ分取用TLC (10%メタノール/90%クロロホルム)にかけることで、所望のマレイミド66の純粋な試料が得られた。LC-MS保持時間2.87分ES⁺ 1344.29。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式Iの化合物

[式中、
R ⁷ 及びR ⁸ は、R ^A が、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC _1〜4 飽和アルキルから選択されるOR ^A ;クロロ;NH ₂ ;-CH ₂ -O-C(=O)Meから独立して選択されるか、
又はR ⁷ 及びR ⁸ は一緒に-O-(CH ₂ ) _m -O-基を形成し、ここで、mは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が独立して式(I)である二量体であり、ここで、各単量体のR ⁷ 基又はR ⁸ 基は、単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、R''は、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC _3〜12 飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基はNH ₂ によって任意選択により置換されており、各XはO、S又はNHから独立して選択され、
R ⁹ は、H、メチル及びメトキシから選択され、
R ^S は、CF ₃ 、(CF ₂ ) ₃ CF ₃ 、CH ₃ 及び

から選択され、
R ^C は、
(i) R ^C1 が飽和C _1〜4 アルキル基である-C(=O)-OR ^C1 、
(ii) R ^C2 がメチル又はフェニルである-CH ₂ -O-C(=O)R ^C2 、
(iii) R ^Si1 、R ^Si2 、R ^Si3 がC _1〜6 飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH ₂ -O-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )、及び
(iv)各Yが独立してO又はSであり、R ^C3 及びR ^C4 が独立して飽和C _1〜4 アルキル基であるか、又は一緒にC _2〜3 アルキレンを形成する-C(-YR ^C3 )(-YR ^C4 )
から選択される]
であって、以下の式IBの対応する化合物

のいずれも実質的に含まない化合物。
［実施形態２］
R ⁷ 及びR ⁸ が独立してOR ^A であり、ここで、R ^A はフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC _1〜4 飽和アルキルから選択される、実施形態1に記載の化合物。
［実施形態３］
R ^A が非置換C _1〜4 飽和アルキルである、実施形態1又は2に記載の化合物。
［実施形態４］
R ^A がメチルである、実施形態3に記載の化合物。
［実施形態５］
各XがOである二量体である、実施形態1から4のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６］
R”がC ₃ 、C ₅ 又はC ₇ 飽和アルキレン基である二量体である、実施形態1から5のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態７］
R ^S がCF ₃ である、実施形態1から6のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態８］
R ^C1 がメチルである、実施形態1から7のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態９］
-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )がTBDMSである、実施形態1から8のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１０］
実施形態1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物

を、式IIの化合物

から合成する方法であって、適切な無水物及び無水2,6-ルチジン又は無水2,6-tBu-ピリジンを用いて-35℃以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下でIIを処理するステップを含む方法。
［実施形態１１］
反応が-40℃以下の温度で実施される、実施形態10に記載の方法。
［実施形態１２］
式IIIの化合物

[式中、R ^C 、R ⁷ 及びR ⁸ は、実施形態1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、
R ² は、
(i)任意選択により置換されているC _5〜20 アリール基、
(ii)任意選択により置換されているC _1〜5 アルキル基、及び
(iii)H
から選択される]
であって、式IIIBの対応する化合物

のいずれも実質的に含まない化合物。
［実施形態１３］
実施形態12に記載の式IIIの化合物

を、実施形態1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物

から、以下のステップ：
(i)式Iの化合物と適切なアリールホウ素誘導体との間の鈴木カップリング、
(ii)適切なアルケン、アクリルアミド若しくはアクリレートとのヘックカップリング、
(iii)適切な有機スズ試薬とのスティルカップリング
(iv)適切なアルキンとの薗頭カップリング、又は
(v)トリエチルシランを使用する水素化物イオン移動
によって合成する方法。
［実施形態１４］
式IVの化合物

[式中、R ⁷ 、R ⁸ は実施形態1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R ² は実施形態12で定義されている通りであり、
R ^D は、
(ii) R ^C2 がメチル又はフェニルである-CH ₂ -O-C(=O)R ^C2 、
(iii) R ^Si1 、R ^Si2 、R ^Si3 がC _1〜6 飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH ₂ -O-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )、及び
(iv)各Yが独立してO又はSであり、R ^C3 及びR ^C4 が独立して飽和C _1〜4 アルキル基であるか、又は一緒にC _2〜3 アルキレンを形成する-C(-YR ^C3 )(-YR ^C4 )
から選択される]
であって、式IVBの対応する化合物

のいずれも実質的に含まない化合物。
［実施形態１５］
-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )がTBDMSである、実施形態14に記載の化合物。
［実施形態１６］
R ^C2 がメチルである、実施形態14に記載の化合物。
［実施形態１７］
実施形態14から16のいずれか一項に記載の式IVの化合物

を、実施形態12に記載の式IIIの化合物

から、
(i) R ^C が-C(=O)-OR ^C1 であるならば、-C(=O)-OR ^C1 から-CH ₂ -O-C(=O)R ^C2 又は-CH ₂ -O-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )への変換、続いて
(ii) R ^C が-CH ₂ -O-C(=O)R ^C2 であるならば、酢酸中の亜鉛によるニトロ基の還元、又はR ^C が-CH ₂ -O-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )であるならば、エタノール中の5%ギ酸中の亜鉛を使用するニトロ基の還元、
(iii) R ^C が-C(-YR ^C3 )(-YR ^C4 )であるならば、Cd/Pbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIを使用するニトロ基の還元
によって合成する方法。
［実施形態１８］
式Vの化合物

[式中、R ⁷ 、R ⁸ は実施形態1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R ² は実施形態12で定義されている通りであり、R ^D は実施形態14から16のいずれか一項で定義されている通りであり、
R ¹⁰ は、カルバメート系窒素保護基であり、これはパラジウム不安定及び/若しくは以下の基

を付加するために使用される条件下で不安定であるか、又はパラジウム不安定及び/若しくは以下の基

を付加するために使用される条件下で不安定である部分を含有する]
であって、式VBの対応する化合物

のいずれも実質的に含まない化合物。
［実施形態１９］
R ¹⁰ が、

の一つから選択される、実施形態17に記載の化合物。
［実施形態２０］
R ¹⁰ が以下の式

[式中、アスタリスクはN10位への結合点を示し、G ¹ は細胞結合剤への接続を形成するための官能基であり、L ¹ は切断可能なリンカーであり、L ² は共有結合であるか、又は-OC(=O)-と一緒に自己犠牲リンカーを形成する]
である実施形態18に記載の化合物。
［実施形態２１］
実施形態18から20のいずれか一項に記載の式Vの化合物

を、実施形態14から16のいずれか一項に記載の式IVの化合物

から、IVの、イソシアネートを得るためのトリホスゲンとの反応、続いてR ¹⁰ -OHとの反応によって合成する方法。
［実施形態２２］
式VIの化合物

[式中、R ⁷ 、R ⁸ は実施形態1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R ² は実施形態12で定義されている通りであり、R ^D は実施形態14から16のいずれか一項で定義されている通りであり、
R ¹⁰ は、実施形態19から21のいずれか一項で定義されている通りである]
であって、式VIBの対応する化合物

のいずれも実質的に含まない化合物。
［実施形態２３］
実施形態22に記載の式VIの化合物

を、実施形態18から20のいずれか一項に記載の式Vの化合物

から、
(a) (i) R ^D が-CH ₂ -O-C(=O)Meである場合、メタノール水溶液中の炭酸カリウムを用いる、若しくは水素化トリエチルホウ素リチウムを用いるアセテート保護基の除去、
(ii) R ^D が-CH ₂ -O-Si-(R ^Si1 )(R ^Si2 )(R ^Si3 )である場合、THF中のTBAF、THF水溶液中の酢酸、DMF中のCsF、若しくはピリジン中のHFを使用するシリルエーテル保護基の除去、及び
(b)ステップ(a)の生成物の酸化、又は
(c) R ^D が-C(-YR ^C3 )(-YR ^C4 )である場合、それぞれ酸、若しくはHg (II)塩との反応を用いるアセタール保護基又はチオアセタール保護基の除去
によって合成する方法。
［実施形態２４］
酸化がデス-マーチンペルヨージナンで実施される、実施形態23に記載の方法。

Claims

式Iの化合物

[式中、
R⁷は、R^Aが、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC_1〜4飽和アルキルから選択されるOR^A;クロロ;NH₂;-CH₂-O-C(=O)Meから選択され、
前記化合物は、各単量体が独立して式(I)である二量体であり、ここで、各単量体のR⁸基は、単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、R''は、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC_3〜12飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基はNH₂によって任意選択により置換されており、各XはO、S又はNHから独立して選択され、
R⁹は、H、メチル及びメトキシから選択され、
R^Sは、CF₃、(CF₂)₃CF₃、CH₃及び

から選択され、
R^Cは、
(i) R^C1が飽和C_1〜4アルキル基である-C(=O)-OR^C1、
(ii) R^C2がメチル又はフェニルである-CH₂-O-C(=O)R^C2、
(iii) R^Si1、R^Si2、R^Si3がC_1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)、及び
(iv)各Yが独立してO又はSであり、R^C3及びR^C4が独立して飽和C_1〜4アルキル基であるか、又は一緒にC_2〜3アルキレンを形成する-CH(-YR^C3)(-YR^C4)
から選択される]。
R⁷がOR^Aであり、ここで、R^Aはフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC_1〜4飽和アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
R^Aが非置換C_1〜4飽和アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
R^Aがメチルである、請求項3に記載の化合物。
各XがOである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
R”がC₃、C₅又はC₇飽和アルキレン基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
R^SがCF₃である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
R^C1がメチルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)がTBDMSである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物

を、式IIの化合物

から合成する方法であって、適切な無水物及び無水2,6-ルチジン又は無水2,6-tBu-ピリジンを用いて-35℃以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下でIIを処理するステップを含む方法。
反応が-40℃以下の温度で実施される、請求項10に記載の方法。
式IIIの化合物

[式中、R^C、R⁷ 、R⁸ 及びR ⁹は、請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、
R²は、
(i)任意選択により置換されているC_5〜20アリール基、及び
(ii)任意選択により置換されているC_2〜5アルケニル基又はC_2〜5アルキニル基、ここで、不飽和結合の少なくとも1個は、C2とC3との間に存在する二重結合にコンジュゲートしている、
から選択される]。
請求項12に記載の式IIIの化合物

を、請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物

から、以下のステップ：
(i)式Iの化合物と適切なアリールホウ素誘導体との間の鈴木カップリング、
(ii)適切なアルケン、アクリルアミド若しくはアクリレートとのヘックカップリング、
(iii)適切な有機スズ試薬とのスティルカップリング
(iv)適切なアルキンとの薗頭カップリング、又は
(v)トリエチルシランを使用する水素化物イオン移動
によって合成する方法であって、
式Iの化合物が、請求項１０又は１１に記載の方法により式IIの化合物

から合成される、上記方法。
式IVの化合物

[式中、R⁷、R⁸ 及びR ⁹は請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R²は請求項12で定義されている通りであり、
R^Dは、
(ii) R^C2がメチル又はフェニルである-CH₂-O-C(=O)R^C2、
(iii) R^Si1、R^Si2、R^Si3がC_1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)、及び
(iv)各Yが独立してO又はSであり、R^C3及びR^C4が独立して飽和C_1〜4アルキル基であるか、又は一緒にC_2〜3アルキレンを形成する-CH(-YR^C3)(-YR^C4)
から選択される]。
-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)がTBDMSである、請求項14に記載の化合物。
R^C2がメチルである、請求項14に記載の化合物。
請求項14から16のいずれか一項に記載の式IVの化合物

を、請求項12に記載の式IIIの化合物

から、
(i) R^Cが-C(=O)-OR^C1であるならば、-C(=O)-OR^C1から-CH₂-O-C(=O)R^C2又は-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)への変換、続いて
(ii) R^Cが-CH₂-O-C(=O)R^C2であるならば、酢酸中の亜鉛によるニトロ基の還元、又はR^Cが-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)であるならば、エタノール中の5%ギ酸中の亜鉛を使用するニトロ基の還元、
(iii) R^Cが-CH(-YR^C3)(-YR^C4)であるならば、Cd/Pbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIを使用するニトロ基の還元
によって合成する方法であって、
式IIIの化合物が、請求項１３に記載の方法を含む方法により式IIの化合物

から合成される、上記方法。
式Vの化合物

[式中、R⁷、R⁸ 及びR ⁹は請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R²は請求項12で定義されている通りであり、R^Dは請求項14から16のいずれか一項で定義されている通りであり、
R¹⁰は、

の一つから選択されるカルバメート系窒素保護基である]。
請求項18に記載の式Vの化合物

を、請求項14から16のいずれか一項に記載の式IVの化合物

から、IVの、イソシアネートを得るためのトリホスゲンとの反応、続いてR¹⁰-OHとの反応によって合成する方法であって、
式IVの化合物が、請求項１７に記載の方法を含む方法により式IIの化合物

から合成される、上記方法。
式VIの化合物

[式中、R⁷ 、R⁸ 及びR ⁹は請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R²は請求項12で定義されている通りであり、
R¹⁰は、請求項18で定義されている通りである]。
請求項20に記載の式VIの化合物

を、請求項18に記載の式Vの化合物

から、
(a) (i) R^Dが-CH₂-O-C(=O)Meである場合、メタノール水溶液中の炭酸カリウムを用いる、若しくは水素化トリエチルホウ素リチウムを用いるアセテート保護基の除去、
(ii) R^Dが-CH₂-O-Si-(R^Si1)(R^Si2)(R^Si3)である場合、THF中のTBAF、THF水溶液中の酢酸、DMF中のCsF、若しくはピリジン中のHFを使用するシリルエーテル保護基の除去、及び
(b)ステップ(a)の生成物の酸化、又は
(c) R^Dが-CH(-YR^C3)(-YR^C4)である場合、それぞれ酸、若しくはHg (II)塩との反応を用いるアセタール保護基又はチオアセタール保護基の除去
によって合成する方法であって、
式Vの化合物が、請求項１９に記載の方法を含む方法により式IIの化合物

から合成される、上記方法。
酸化がデス-マーチンペルヨージナンで実施される、請求項21に記載の方法。