JP6058249B2 - Loxタンパク質とnrageタンパク質との通常の共発現と相互作用を復元させる物質 - Google Patents
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Description
多細胞生物では、細胞増殖と、特定の機能に向けた細胞分化とプログラム及び非プログラム細胞死とのバランスで、恒常性が維持されている。
LOXは、リジルオキシダーゼ(LO)群に属する銅依存性のアミンオキシダーゼである。現在までに、五種のLO遺伝子、LOX、LOXL LOXL2、LOXL3とLOXL4が同定されている。LOXは、その細胞内及び細胞外におけるコラーゲン架橋の役割で知られるが、LOXLは、明らかに弾性繊維の恒常性に関与している。なお、他のアイソフォームの細胞内での役割は不明である。
LO類は、様々な細胞、例えば繊維芽細胞や平滑筋細胞、内皮細胞、ケラチン合成細胞で合成されている。この酵素は、したがって、皮膚や肝臓、腎臓、脾臓、大動脈など多くの組織に、細胞外及び細胞内レベルの両方で存在している。
LOXの細胞外での役割はよく知られており、結合組織の細胞外マトリックス(ECM)の安定化を含んでいる。LOXの実際の機能は、繊維性コラーゲンとエラスチンの架橋である。このために、このタンパク質は、繊維性プロコラーゲン分子とトロポエラスチンのリジル基とヒドロキシリジル基の酸化的脱アミノ化を触媒する。なお、この反応はアンモニアと過酸化水素の放出を伴っている。生成するアルデヒド基は、次いで近くのアルデヒド基またはアミン基と自発的に縮合し、分子内及び分子間結合を形成する。これらの縮合反応により、コラーゲンやエラスチン繊維に見られる架橋が形成される。このため、LOXとLOは、ECMの変化を伴う生物医学的な分野(加齢、繊維症、癌、損傷部修復、骨関節性疾患や心臓血管性疾患、血管形成)で研究されている。
LOXの、またLO類一般の細胞内での役割は、よくわかっているとはいいがたい。LOXは、細胞の発生、分化、運動性または老化の制御に関係していると考えられている(Csiszar、リジルオキシダーゼ:新らしい多単官能性アミンオキシダーゼ群. Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 2001, 70, 2-28)が、その背後にある分子的なメカニズムはいまだに不明である。
LOXが細胞の恒常性の調整(増殖と分化とアポトーシスの間の生理学的なバランスの維持)に関与している可能性があることは、広く認められている(Jeay et al.. リジルオキシダーゼはNF−KBの活性化を抑制してRas仲介の形質転換を阻害する。Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 2251-2263)が、その背後のメカニズムは、当業界の熟練者には依然として不明である。
2.2.2)LOXと表皮の分化
LOXは、表皮中に存在し、その発現はケラチン合成細胞の分化のレベルの関数として制御されているとされる(Noblesse et al., リジルオキシダーゼ様酵素とリジルオキシダーゼが合成皮膚の真皮と表皮に存在し、弾性繊維と関係している、J. Invest. Dermatol., 2004. 122. 621-630)。しかしながら、現在までの研究では、ケラチン合成細胞はコラーゲンまたはエラスチンを全く作らないか、作っても極く少量であるため、ケラチン合成細胞中でのLOXの役割を規定したり、そのパートナーをスクリーニングすることはできなかった。
LOX遺伝子は、明らかに細胞の非腫瘍性表現型の維持に関与している。
「アポトーシス」という用語は、形態学的特徴が壊死とは異なる特定の形式の細胞死をいう。
細胞サイクルや分化、アポトーシスの制御に関与する一群のタンパク質が、特によく知られている。これは、MAGE(黒色腫関連抗原)タンパク質であり、その中の一群であるNRAGEタンパク質(「ニューロトロフィン・レセプター共役MAGE同属体」とも呼ばれる)は、特にその神経栄養性因子NGFを経由する好アポトーシス的な役割で有名である。
・ NRAGEは、p75NTR、即ち好中球性因子(NGF)またはTNFに対する「低親和性」レセプターと相互作用して、細胞サイクルの進行を抑え、カスパーゼ経路を経て好アポトーシス性となる。
・ NRAGEは、アポトーシスタンパク質IAPの細胞質内阻害剤と相互作用して、好アポトーシス性となる。
・ NRAGEは、組織の形態発生的な調節に加わる核のホメオ因子、例えばMsx因子やDlx因子の活性に直接作用することもある。
先行技術には、LOXに対する新たなパートナーまたは基質、特に増殖と分化とアポトーシスとの間の細胞のバランスの維持に関与するものが記載されていない。また、先行技術では、上皮細胞(特にケラチン合成細胞)中のあるいは他の細胞型中のこれらの新しいパートナーまたは基質の名称を開示していない。
「LOX」:ヒトリジルオキシダーゼタンパク質のアイソフォーム、特にアミノ配列識別番号1で規定されるLOX;
「NRAGE」:ヒトタンパク質のNRAGH、特にアミノ配列識別番号2で規定されるもの:
「LOXの発現の変化」:LOXをコードする遺伝子の変化、特にLOXをコードするメッセンジャーRNAの発現の変化、このメッセンジャーRNAからのLOXの合成の変化、及びLOX活性の変化。
「NRAGEの発現の変化]:NRAGEをコードする遺伝子の変化、特にRAGEをコードするメッセンジャーRNAの発現の変化、および、メッセンジャーRNAからNRAGEの合成の変化とNRAGEの生物学的効果の変化。
−この活性成分をLOXタンパク質(配列識別番号1)及び/又はNRAGEタンパク質(配列識別番号2)を発現可能な少なくとも一種の生細胞と接触させること、及び
−特に、増殖と分化とアポトーシスとの間の細胞のバランスの改善を目的に、LOX及び/又はNRAGEの発現及び/又は活性を変化させる活性成分を特定するために、LOX及び/又はNRAGEの発現を分析することを含むことを特徴とする方法に関する。
−この活性成分をLOXタンパク質(配列識別番号1)及び/又はNRAGEタンパク質(配列識別番号2)を発現可能な少なくとも一種の生細胞と接触させること、及び
−特に、LOXとNRAGEとの間の相互作用が欠乏しているか変化している場合に、LOXタンパク質とNRAGEタンパク質間の相互作用を改善する目的で、LOX及び/又はNRAGEの発現及び/又は活性を変化させる活性成分を特定するために、LOX及び/又はNRAGEの発現を分析することを含む方法に関する。
好ましくは、上記方法が、LOX及び/又はNRAGEのメッセンジャーRNAの発現を分析することを含む。
LOX遺伝子用:
センス:ACGTACGTGCAGAAGATGTCC
アンチセンス:GGCTGGGTAAGAAATCTGATG
NRAGE遺伝子用:
センス:TGCACAGACATCAGCAGATGG
アンチセンス:TTCACGGATGATATCTCTCAGC。
例えば、薬用または化粧品用組成物を、必要な表皮に塗布し、上皮細胞、特にケラチン合成細胞での細胞の増殖と分化とアポトーシスのバランスを制御する方法であって、前記組成物が、有効量の、
i)配列識別番号1のLOXの発現を変化させる活性成分;または
ii)配列識別番号2のNRAGEの発現を変化させる活性成分;または
iii)i)とii)の組み合わせを含むことを特徴とする方法、
有効量のLOXの発現を増加させる少なくとも一種の物質、または有効量のNRAGEの発現を阻害する少なくとも一種の物質、またはそれらの組み合わせを局所的に投与することを特徴とする加齢した皮膚を治療する方法、
有効量の配列識別番号2のNRAGEの発現を増加させる物質を局所的に塗布し、必要に応じて、更に配列識別番号1のLOXの発現を阻害する第二の物質を局所的に塗布することを特徴とする表皮の過剰増殖に関する疾患を治療する方法、
有効量の配列識別番号1のLOXの発現を増加させる物質を局所的の塗布し、必要に応じて、更に有効量の配列識別番号2のNRAGEの発現を阻害する物質を局所的に塗布するすることを特徴とする表皮の低増殖に関する疾患の治療方法、及び
皮膚に、有効量の配列識別番号2のNRAGEの発現を阻害する物質を局所的に塗布し、必要に応じて、更に有効量の配列識別番号1のLOXの発現を増加させる物質を局所的に塗布することを特徴とする高レベルの表皮のアポトーシスに関する疾患を治療する方法、
が挙げられる。
−増殖と分化とアポトーシスとの間の細胞のバランスの改善を目的に、LOX及び/又はNRAGEの発現及び/又は活性を変化させる活性成分を同定するために上記に記載の同定方法を使用すること、及び
−増殖と分化とアポトーシスとの間の細胞のバランスが欠乏しているか変化している少なくとも一種の状態を予防又は治療するための化粧用、栄養補助、皮膚医薬または医薬組成物を製造するために、この活性成分を少なくとも一種の添加剤と混合することを含むことを特徴とする組成物の製造方法に関する。
−LOXタンパク質とNRAGEタンパク質との間の相互作用の改善を目的に、LOX及び/又はNRAGEの発現及び/又は活性を変化させる活性成分を同定するために上記に記載の同定方法を使用すること、及び
−LOXタンパク質とNRAGEタンパク質との間の相互作用が欠乏しているか変化している場合に、LOXタンパク質とNRAGEタンパク質との間の相互作用を改善するための化粧用、栄養補助、皮膚医薬または医薬組成物を製造するために、この活性成分を少なくとも一種の添加剤と混合することを含むことを特徴とする組成物の製造方法に関する。
表皮中のLOXの存在の発見(Noblesse et al.,リジルオキシダーゼ様酵素及びリジルオキシダーゼが合成皮膚及び人皮膚の真皮と表皮に存在し、弾性繊維に会合している, J. Invest. Dermatol., 122, 621-630, 2004)の後、これらの細胞は、LOXが存在するレベルでコラーゲンまたはエラスチンを殆どあるいはまったく含んでいないため、これらの細胞中では、LOXが、その主たる既知の役割、即ちコラーゲンとエラスチンの架橋を果たしている可能性が低いため、本発明者らは、このレベルでLOXが果たす役割について検討を加えた。
本発明者らは、皮膚の真皮と表皮の両方においてNRAGEの発現を確認した(実施例4と実施例5を参照)。
表皮は、基底膜上にある重層の上皮であり、この基底膜は真皮と結合している。その平均厚は、60〜100μm内で変動し、底部から表面にむけてケラチン合成細胞の分化段階の進んだ次の四種の連続的な層からなっている。
−基底細胞層(単一列の細胞)
−有棘細胞層(5〜6枚の単細胞層)
−顆粒層( 1〜3枚の単細胞層)
−角質層(5〜10枚の単細胞層)
したがって、NRAGEは基底細胞層には存在せず、分化したケラチン合成細胞の第1層で現れて、その含量は角質層で増加する。表皮の第一基底上細胞層のラベリングは、LOXのラベリングに相当し、基底細胞層から上方に表れる。一方、LOXのラベリングは、 NRAGEが存在している表皮上層では減少し、下の3ゾーンとは大きく異なる:
−LOXのみが発現されている、基底細胞層と第一の増殖性基底上細胞層とからなる表皮下方のゾーン;
−LOXとNRAGEとがともに発現されている、第一の非増殖性基底上細胞層から第一の単細胞性角質層に伸びる中間体ゾーン;
−NRAGEのみが発現されている表皮上方のゾーン。
3)加齢に伴うまた特定の病理条件における表皮中でのLOX及び/又はNRAGEの発現阻害の確認
3.1.1)年配の人の皮膚
年配の人の皮膚は、表皮の増殖が遅いこと(細胞層数の減少)と高ケラチン化に特徴がある。
GVHは、造血幹細胞の同種移植の後に起こる疾患である。これは、患者の正常な器官(特に、皮膚や肝臓、消化管)上の移植片内に含まれている免疫細胞(リンパ球)の影響に関係している。皮膚中では、斑状丘疹性、痒疹性で炎症性の皮疹の形で現れる。
この疾患を持つ患者は、皮膚が非常に薄く、高度にアポトーシス性である表皮を有している。
苔癬は、未知の原因で引き起こされる皮膚疾患であり、紫色の平坦で固体状で乾燥した非常に痒疹性の丘疹を特徴とし、その直径は数ミリメーターである。
癬は、紅斑落屑性の病変を特徴とする慢性皮膚疾患である。この疾患の基本的な特徴としては、ケラチン合成細胞の増殖速度の増加があげられ、この結果、表皮の再生と肥厚が速やかとなる。
湿疹とは、臨床的には、強いかゆみを伴う、皮膚の斑点や、ある程度の局所的な膨潤、かさぶたを形成しやすい湿潤性水泡を特徴とする皮膚症状である。慢性の湿疹は、肥厚を伴う皮膚の変性のためより重篤となる。表皮中でのアポトーシスは低下する。
二種の上皮皮膚癌を区別する必要がある。
−一つは、基底細胞癌(症例の90%)で、転移する恐れのない本質的に局所的で低増殖性の腫瘍である。これは、基底細胞層のケラチン合成細胞の非制御な増殖により引き起こされる。
−他方は、有棘細胞癌(症例の10%)で、局所的に侵略的な増殖をし、転移することもある。有棘細胞層のケラチン合成細胞の非制御な増殖により引き起こされる。
このような観察の結果、本発明者らは、増殖と分化とアポトーシスのバランスの異常で引き起こされる状況は、もし、この異常が年配の被験者の表皮中のものであっても、あるいは表皮に影響を与える他の疾患を持つ患者の表皮中であったとしても、組織的には、LOX及び/又はNRAGEの発現の不良にその特徴があり、この不良により、これらの間の相互作用が変化したり、相互作用が不可能となったりすることを、見出した。
予想外に、本発明者らは、従来知られていなかったLOXとアポトーシスとの間の関係の存在を見出した。したがって、得られたデータは、LOXのケラチン合成細胞における抗アポトーシス性の役割を示唆し、その役割とは、特に好アポトーシス性のタンパク質NRAGEの制御に関係している。
活性成分は、特に培養ケラチン合成細胞、好ましくはヒトケラチン合成細胞上でのLOXとNRAGEのメッセンジャーRNAの発現を分析して同定した。活性を調べたい活性成分を、培養ケラチン合成細胞に適当な条件下で接触させ、接触が有効となるまで十分な時間放置する。これらの活性成分は、いろいろな濃度で試験すべきであり、このようにすることで濃度の影響がある場合にその検出が可能となる。
−図1は、NRAGEタンパク質の配列と構造を示す;
−図2は、ツーハイブリッド相互作用に関して実施例2で得られた結果の平均を示す;
−図3は、再構成皮膚中のLOXとNRAGEの存在の同定を示す;
−図4は、共焦点顕微鏡によるヒト皮膚切片上のLOXとNRAGEの位置の観測結果である;
−図5は、91齢のドナーのヒト皮膚切片上のLOXとNRAGEの検出を示す;
−図6は、移植片対宿主反応の患者の皮膚上のLOXとNRAGEの検出を示す;
−図7は、基底細胞型または有棘細胞型癌の患者の皮膚上のLOXとNRAGEの検出を示す;
−図8は、扁平苔癬患者の皮膚上のLOXとNRAGEの検出を示す;
−図9は、乾癬患者の皮膚中のLOXとNRAGEの位置の同定を示す;
−図10は、湿疹患者の皮膚中のLOXとNRAGEの位置の同定を示す;
図11は、エバンスブルーを用いた再構成皮膚グローバルラベリング(表皮層:赤、細胞:青、皮膚基質繊維:赤、真皮表皮接合部:点線)を示す。
図12は、再構成の皮膚上のサイトケラチン10の免疫組織学的な検出(強い発現の細胞:赤ラベル、核:青、真皮表皮接合部:点線)を示す。
図13は、再構成の皮膚上のトランスグルタミナーゼの免疫組織学的検出(強い発現の細胞:赤ラベル、核:青、真皮表皮接合部:点線)を示す。
本発明では、まず、ケラチン合成細胞におけるLOXの潜在パートナーを調べた。酵母ツーハイブリッド法(Y2H)を用いた。このY2H法で、「ルア」タンパク質と「標的」潜在パートナーとの間の相互作用の存在とその性質の把握が可能となる。このケースの場合、ルアは、Gai4遺伝子のDNA結合ドメイン(BD)に融合した成熟LOX領域である。一個あるいは複数の標的は、ヒトケラチン合成細胞の相補DNAライブラリによりコードされている遺伝子であり、Gal4遺伝子の活性化ドメイン(AD)に融合しているものである。ルア(LOX)のドメインとライブラリ配列でコードされているドメインとの間の相互作用により、Gal4プロモーターの結合と活性化され、AH109酵母に栄養素要求性を与える各種の遺伝子の制御可能となり、欠乏培地での成長が可能となり、ガラクトシダーゼ活性を活性化が可能となる。このように、相互作用を示すものを選定するこの方法により、LOXへの候補パートナーであるタンパク質をコードする遺伝子である、細胞内タンパク質の黒色腫関連抗原D1(MAGE−D1)またはNRAGEが同定された(図1)。
ベクターPGAD−10中の正常ヒト皮膚ケラチン合成細胞のcDNAライブラリを用いた。このスクリーニングに選択したルアは、信号ペプチドまたはプロ領域を持たないLOX酵素のヒトcDNA領域によりコードされるLOXmatであった。この塩基配列を、ベクターPBD−Gal4 Cam中のGAL4転写因子のDNA結合ドメイン(BD)に挿入した。挿入するLOXフラグメント+494〜+1254を、PCR (ポリメラーゼ連鎖反応)で増幅し、ベクターpGal4−BDのGal4結合ドメインに、次のプライマーを用いて挿入した:
2) ttg tcg act aat acg gtg aaa ttg tgc (保存されたストップにSalIを導入)。
Hela細胞にプラスミドのpActとpAct−NRAGEを移入させるとともに、別途リポフェクタミンの存在下、 pBindとpBind−LOXmatを移入させた。48時間後にルシフェラーゼ活性を試験し、その結果を、コントロールに対するルシフェラーゼ活性比率(空pBindベクター)で表した。この実験を三回繰返し、その結果の平均を図2に示した。
Cos7細胞(哺乳類腎臓上皮細胞)に、コンストラクトpcLOX32−V5His (LOX)、pcLOX36−V5HisまたはpcLOX27−V5Hisを用いて、LOX遺伝子 (ヒト完全、ヒト成熟領域及びマウス成熟領域)を共移入させ、またコンストラクトpNM3−HA (完全なNRAGE)またはpNM7−HA (IRD領域)を用いてNRAGE遺伝子を共移入させる。遺伝子の移入は、リポフェクタミンを用いて、直径が100 mmのペトリ皿中で行う。48時間後、移入後の細胞は、500μlの溶解バッファー中で溶解する。細胞溶解液中のタンパク質を、抗V5モノクローナル抗体または抗HAモノクローナル抗体とともに培養する。これらの抗V5または抗HAモノクローナル抗体は、4℃の細胞溶解液に、1/250の比率で、1時間30分かけて攪拌しながら添加する。
−NRAGEには、1/1000希釈の抗HA抗体、次いで1/20,000希釈の抗マウス−HRP (ホースラディッシュペルオキシダーゼ)を使用する。
−LOXには、1/5000希釈抗V5−HRPを使用する。
正常のヒト繊維芽細胞を接種した皮膚材料(コラーゲン/グリコサミノグリカン類/キトサン、ミメディスク(R)、エンゲルハード、リヨン、フランス)で作成した再構成皮膚モデル(「ミメムスキン」、エンゲルハード、リヨン、フランス)を使用し、その表面に正常ヒトケラチン合成細胞を載せて、この確認を行う。
−Sommer et al. (マウス住血吸虫症における肝臓筋線維芽細胞によるリジルオキシダーゼの一時的な発現、Laboratory Investigation, 69, 460-470, 1993)に記載の方法により精製した上記抗LOX抗体、
−抗NRAGE抗体(ヤギポリクローナルIgG)
−ウサギ抗ヤギ第二抗体。
手術的に切除して得た正常ヒト皮膚試料(包皮)の凍結切片を調整した。
実施例4の抗LOXと抗NRAGEの第一抗体を用いて、LOXとNRAGEの発現を検出した。
−ロバ抗ウサギIgG−FlTC、緑フルオレセインラベル用、
−ロバ抗ヤギIgG−R、赤ローダミンラベル用。
異なる年齢グループ(20才未満と60才を超える)に属する人の皮膚の切片を用いて、実施例4に記載の方法による免疫組織学的な検討を行った
図5は、91才のドナーの皮膚で実施したラベリングを示す。この観察結果は、非常に薄い低増殖性の表皮(数枚の細胞層まで減少)と高ケラチン化を示している。
本発明者らは、LOXが全く存在しない(使用した方法で検出可能な量)ことを見出した。他方、NRAGEは強く発現されており、細胞質にまた第一基底上細胞層から上方に発現の傾斜なしに存在していた。
実施例4に記載の方法により移植片対宿主反応(GVH)の患者のヒト皮膚の切片を用いて免疫組織学的検討を行った。この試験には5人の異なるドナーが参加した。
実施例4に記載の方法により基底細胞癌または有棘細胞癌を呈する患者の皮膚試料を用いて免疫組織学的研究を行った。
−腫瘍の周辺の表皮中でのLOXとNRAGEの発現の漸減
−表皮の侵襲性の細胞中におけるLOXとNRAGEの非存在、
−腫瘍の周囲の皮膚の間質反応におけるLOXの強固な発現、
−腫瘍の周囲の皮膚の間質反応におけるNRAGEの非存在。
実施例4に記載の方法により扁平苔癬の患者三人の皮膚の切片を用いて免疫組織学的研究を行った。
実施例4に記載の方法により乾癬患者五人の皮膚切片を用いて免疫組織学的研究を行った。
実施例4に記載の方法により湿疹患者の皮膚を用いて免疫組織学的研究を行った。
試験は、コンフルエンス状態の分化ヒトケラチン合成細胞の単層培養上で行った。通常条件下又は好アポトーシス性条件(45℃±0.5℃の温度に1時間30分暴露の熱ショック)下で、β−APN (0.02%w/v(重量/体積))を添加して活性を阻害することでLOXのアポトーシスに与える影響を特定した。
−熱ショック(45℃±0.5℃、1時間30分)が大きく細胞のアポトーシスを誘導する。
−p−APNによるLOXの酵素活性の阻害によりアポトーシスが大きく増加する。
これらの活性成分は、若い被験者の正常ヒト包皮のケラチン合成細胞 (正常のヒト包皮の表皮ケラチン合成細胞のコレクション、クローンチクス)を用いて試験した。
細胞は、例えば96ウェル板上で培養し、40,000細胞/cm2の濃度から約80%コンフルエンスまで培養する。これらの細胞は、高カルシウム培地(1.7mM−CaCl2、37℃、5%のCO2)で培養し、細胞分化を誘導した。
トータルRNAの抽出
トータルRNAは、SVトータルRNA分離システム(プロメガ、メラン、フランス)を用い、 製造業者の方法に準じて、96ウェル板条件で抽出した。
5ng/μlで10μlのトータルRNAを、40μlのPCRミックス(25μlのSYBRグリーンバッファーミックス2×、0.5μlの酵素ミックス、最終濃度が0.5μMのセンスプライマーと、最終濃度が0.5μMのアンチセンスプライマーと、RNaseとDNaseを含まない水からなる、合計:40μl)に添加する。
90℃、1分
30℃、1分
50℃〜95℃、10 s/℃(融合曲線)
刺激率または阻害率(百分率)は、未処理のコントロール(試験物質の非存在下)に対するものである。
センス:GTGGGGCGCCCCAGGCACCA
アンチセンス:CTCCTTAATGTCACGCACGATTTC
LOX遺伝子−ハイブリダイゼーション60℃
センス:ACGTACGTGCAGAAGATGTCC
アンチセンス:GGCTGGGTAAGAAATCTGATG
NRAGE遺伝子−ハイブリダイゼーション60℃
センス:TGCACAGACATCAGCAGATGG
アンチセンス:TTCACGGATGATATCTCTCAGC
インボルクリン遺伝子−ハイブリダイゼーション60℃
センス:TGTTCCTCCTCCAGTCAATACCC
アンチセンス:ATTCCTCATGCTGTTCCCAGTGC
Sgene<<X>>107 ×(1/2)C(T)gene<<X>>
C(T)gene<<X>>は、遺伝子<<X>>が蛍光閾値の0.01〜0.05に達するのに必要なサイクル数を表す。
R = Sgene<<X>>/Sactin
このホップエキスは、球果を、特に水または水/ブチレングリコール混合物(75/25または50/50)、好ましくは水などの極性溶媒で抽出したものが好ましい。
本条件下で考察した120種の活性成分の中で、
−1活性成分は、 NRAGEとLOXをコードする遺伝子のmRNAの合成速度を大きく増加させることができる。
−1活性成分は、NRAGEをコードする遺伝子のmRNAの合成速度をかなり大きく増加させることができるが、LOXをコードする遺伝子には効果がない。
−また、1活性成分は、LOXをコードする遺伝子のmRNAの合成速度をかなり大きく増加させるが、NRAGEをコードする遺伝子には効果がない。
80%コンフルエンスで細胞を得るのに使用した実験条件は、実施例13に記載のものと同じである。カルシウム(1.7mMのCaCl2)と活性成分の存在下で分化が起こる。分析は、培養2日、3日及び4日後にQ−RT−PCR (実施例13に記載の方法)で行った。
シナモンエキスは、例えば、乾癬などの疾患の治療に使用できる。
手術的切除によるヒト生検の酵素抽出により若い被験者から得た正常のヒトケラチン合成細胞を用い、抗生物質を添加したK−SFM培地(ケラチン合成細胞血清を含まないサプリメント含有培地)中で、37℃、5%のCO2下で、単層として培養したものを用いて活性成分を試験した。
トータルRNAは、SVトータルRNA分離システム(プロメガ、メラン、フランス)を用いて、製造業者の方法に準じて24ウェル板の条件で抽出した。
10μlの5ng/μl濃度のトータルRNAを、40μlのPCRミックス(25μlのSYBRグリーンバッファーミックス2×、0.5μlの酵素ミックス、最終濃度が0.5μMのセンスプライマーと最終濃度が0.5μMのアンチセンスプライマーと、RNAseとDNaseを含まない水からなり、合計:40μl)に添加した。
90℃、1分
30℃、1分
50℃ 〜 95℃、10秒/℃ (溶融曲線)
アクチン遺伝子−ハイブリダイゼーション、60℃
センス:GTG GGG CGC CCC AGG CAC CA
アンチセンス:CTC CTT AAT GTC ACG CAC GAT TTC
LOX遺伝子−ハイブリダイゼーション、60℃
センス:ACG TAC GTG CAG AAG ATG TCC
アンチセンス:GGC TGC GTA AGA AAT CTG ATG
Sgene“LOX”107×(1/2)C(T)gene“LOX”
これらの対象遺伝子の値は、次式で求めた「アクチン」信号に対する相対比率である。
R = Sgene“LOX”/ Sactine
これらの比率は、処理物と未処理物間で比較した。
各試験のcDNA量は、アクチンのcDNA量に対する相対値であり、またネガティブコントロール(NT)に対する相対値である。測定効果が約2倍(刺激)または0.5倍(阻害)の変動である場合、この結果は大きいと考える。試験した60種の活性成分のうち、30種は、上記の条件下でこの基準に合致する。これらの活性成分は、次のようなもので、次式にまとめる。
考慮した条件下では、手持ちの60種の活性成分中で、
−3種の活性成分が、LOXをコードする遺伝子のmRNAの合成速度を大きく阻害することが可能であった。
−28種の活性成分は、LOXをコードする遺伝子のmRNAの合成速度を大幅に増加させることが可能であった。
正常のヒト繊維芽細胞を接種した皮膚の基質(コラーゲン/グリコサミノグリカン/キトサン(MIMEDISK(登録商標)、エンゲルハード、リヨン、フランス)から調整した再構成皮膚モデル(MIMESKIN(登録商標)、エンゲルハード、リヨン、フランス)において、増殖または分化のラべリングを行った。なお、表面に接種した細胞は、手術的切除で得た生検を酵素処理して抽出して得た正常ヒトケラチン合成細胞である。
0.5〜1.106個の正常ヒト皮膚の繊維芽細胞をコラーゲン/グリコサミノグリカン/キトサンからなるマトリックス基質に接種し、ある栄養培地、例えば10%コウシ血清、アスコルビン酸、好ましくは最終濃度で1mM; EGF(表皮成長因子)、好ましくは最終濃度で10ng/ml:ノルモシン、好ましくは最終濃度で100μg/mlを含むDMEM−グルタマックス中で21日間培養した。
切片のラベリングは、以下の試薬を使用して実施した:
−ヒト第一抗トランスグルタミナーゼ抗体
−ヒト第一抗サイトケラチン10抗体
−アレクサフルオール共役第二抗体
−エバンスブルー
−Dapi
A 水 合計100
ブチレングリコール 2
グリセリン 3
ナトリウムジヒドロキシセチルホスフェート 2
イソプロピルヒドロキシセチルエーテル
B グリコールステアレートSE 14
トリイソノナノイン 5
ココア脂肪酸オクチル 6
C ブチレングリコール、メチルパラベン、 2
エチルパラベン、プロピルパラベン、
pH、5.5に調整
D 本発明の製品 0.01 〜 10%
A 水 合計100
ブチレングリコール 2
グリセリン 3
ポリアクリルアミド、イソパラフィン、 2.8
ラウレス−7
B ブチレングリコール、メチルパラベン、 2
エチルパラベン、プロピルパラベン
フェノキシエタノール、メチルパラベン、 2
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
ブチレングリコール 0.5
D 本発明の製品 0.01 〜 10%
A カルボマー 0.50
プロピレングリコール 3
グリセリン 5
水 合計で100
B ヤシ脂肪酸オクチル 5
ビサボロール 0.30
ジメチコン 0.30
C 水酸化ナトリウム 1.60
D フェノキシエタノール、メチルパラベン、 0.50
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
E 香料 0.30
F 本発明の製品 0.01 〜 10%
A PEG−30 ジポリヒドロキシステアレート 3
カプリン酸トリグリセリド 3
オクタン酸セテアリル 4
ジブチルアジペート 3
グレープシード油 1.5
ホホバ油 1.5
フェノキシエタノール、メチルパラベン、 0.5
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
B グリセリン 3
ブチレングリコール 3
硫酸マグネシウム 0.5
EDTA 0.05
水 合計で100
C シクロメチコン 1
ジメチコン 1
D 香料 0.3
E 本発明の製品 0.01 〜 10%
A ザンタンガム 0.8
水 合計で100
B ブチレングリコール、メチルパラベン、 0.5
エチルパラベン、プロピルパラベン
フェノキシエタノール、メチルパラベン、 0.5
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
C クエン酸 0.8
D ナトリウムラウレススルフェート 40.0
E 本発明の製品 0.01〜10%
A 鉱物ワックス 17.0
イソステアリルイソステアレート 31.5
プロピレングリコールジペラルゴネート 2.6
プロピレングリコールイソステアレート 1.7
PEG−8ミツロウ 3.0
水添パーム核油 3.4
グリセリド、
水添ヤシ油グリセリド
ラノリン油 3.4
ごま油 1.7
セチルラクテート 1.7
鉱油、ラノリンアルコール 3.0
B ヒマシ油 合計で100
二酸化チタン 3.9
Cl 15850:1 0.616
Cl 45410:1 0.256
Cl 19140:1 0.048
Cl 77491 2.048
C 本発明の製品 0.01〜5%
A 水 合計で100
カルボマー 0.5
ブチレングリコール 15
フェノキシエタノール、メチルパラベン、 0.5
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
B 本発明の製品 0.01〜10%
第一エマルジョンW1/O
A PEG−30ジポリヒドロキシステアレート 4
カプリル酸トリグリセリド 7.5
イソヘキサデカン 15
PPG−15ステアリルエーテル 7.5
B 水 65.3
C フェノキシエタノール、メチルパラベン. 0.7
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
第二エマルジョンW1/O/W2
A 第一エマルジョン 60
B ポロキサマー407 2
フェノキシエタノール、メチルパラベン、 0.3
プロピルパラベン、2−ブロモ−2−
ニトロプロパン−1,3−ジオール
水 合計で100
C カルボマー 15
D トリエタノールアミン pH 6.0〜6.5
製剤23a:錠剤の調整
A 賦形剤 錠剤当たり
乳糖 0.359
ショ糖 0.240
B 本発明の製品* 0.001〜0.1
*本発明の製品は、実施例13に記載の抽出方法と続く乾燥工程により得られたものである。
A 賦形剤
低密度ポリエチレン 5.5
流動パラフィン 合計で100
B 本発明の製品* 0.001〜0.1
*本発明の製品は、実施例13に記載の抽出方法と続く乾燥工程により得られたものである。
A 賦形剤
等張食塩水 5ml
B 本発明の製品* 0.001〜0.1g
*本発明の製品は、実施例13に記載の抽出方法と続く乾燥工程により得られたものである。
実施例2のようにして得られた化合物を0.5%キサンタンゲルに10%の濃度で添加して、その毒性試験を、ウサギでの接眼評価や、ラットでの単一経口投与による異常毒性の不在の評価、モルモットによる感作の評価により行った。
「皮膚に対する急性の刺激腐食作用」の試験に関するOECD指令で推奨の方法により、上述の製剤を希釈せずに、0.5mlの量でウサギの皮膚に塗布する。
「眼に対する急性刺激腐食作用」に関するOECD指令No. 405(24 February 1987)で推奨する方法により。上述の製剤を、三匹のウサギの眼に0.1mlの量で一回投与した。
ラットにおける単一経口投与による異常毒性の欠如の試験:
OFCD指令No. 401(1987年2月24日)をもとに化粧品用に採用された方法により、上記の製剤を5g/kg体重の用量で5匹のオスラットと5匹のメスラットに単一経口投与した。
LD0とLD50は、それぞれ5000mg/kgより大きかった。試験した製剤は、摂取が危険な製剤には分類されなかった。
上記の製剤を、マグヌソンとクリグマンの方法、即ちOECD指令No.406の方法による感作性試験に供した。
Claims (4)
- ケラチン合成細胞において配列識別番号1のLOXの発現及び/又は活性を増加させるため且つケラチン合成細胞におけるアポトーシスを抑制するための化粧用活性物質であって、
前記物質はカシア(ビターアッシュ(Quassia amara))のエキスであり、
前記エキスは、100:0〜0:100の水/(アルコール、グリコールまたはポリオール)抽出物である、化粧用活性物質。 - 前記エキスは、カシア(ビターアッシュ(Quassia amara))の木材全体のエキスである、請求項1に記載の化粧用活性物質。
- ケラチン合成細胞において配列識別番号1のLOXの発現及び/又は活性を増加させるため且つケラチン合成細胞の熱への暴露、ケラチン合成細胞の放射線への暴露、及びケラチン合成細胞の毒性薬品への暴露からなる群から選択される状態を治療するための化粧用活性物質であって、
前記物質は、カシア(ビターアッシュ(Quassia amara))のエキスであり、
前記エキスは、100:0〜0:100の水/(アルコール、グリコールまたはポリオール)抽出物である、化粧用活性物質。 - 前記エキスは、カシア(ビターアッシュ(Quassia amara))の木材全体のエキスである、請求項3に記載の化粧用活性物質。
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