JP6045519B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6045519B2 JP6045519B2 JP2014021339A JP2014021339A JP6045519B2 JP 6045519 B2 JP6045519 B2 JP 6045519B2 JP 2014021339 A JP2014021339 A JP 2014021339A JP 2014021339 A JP2014021339 A JP 2014021339A JP 6045519 B2 JP6045519 B2 JP 6045519B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- pyrazol
- chloro
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本出願は、2009年8月28出願の米国仮出願61/238,073および2010年3月11日出願の米国仮出願61/313,039に基づく優先権を主張する。これらの出願の全部の開示を、全体的に引用することにより、あらゆる目的のために、本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にB−Rafの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用法を提供する。
タンパク質キナーゼ類は、広範囲の細胞過程の制御および細胞機能の制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを表す。これらのキナーゼ類の一部についての非限定的リストは:受容体チロシンキナーゼ類、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Metおよび線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ類、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;およびセリン/スレオニンキナーゼ類、例えばB−Raf、sgk、MAPキナーゼ類(例えば、MKK4、MKK6など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3を含む。異常キナーゼ活性が、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。
一つの面において、本発明は、式I:
YはNおよびCR6から選択され;
R1は水素、−X1R8a、−X1OX2R8a、−X1C(O)NR8aR8b、−X1NR8aX2R8b、−X1NR8aC(O)X2OR8b、−X1NR8aC(O)X2NR8aR8b、−X1NR8aS(O)0−2R8bから選択され;ここで、各X1は独立してC1−4アルキレンであり;X1は、場合によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される基で置換されている1〜3個の水素を有してよく;ここで、X2は結合およびC1−4アルキレンから選択され;ここで、R8aおよびR8bは独立して水素、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R8aまたはR8bのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合によりアミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキルおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される基で置換されている1〜3個の水素を有してよく;ただし、R1が−X1NHC(O)OR8bおよび−X1NR8aS(O)0−2R8bから選択されるとき、R8bは水素ではなく;
R2、R3、R5およびR6は独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから選択され;ただし、R5がフルオロであり、R1が水素、−X1R8a、−X1OX2R8a、−X1C(O)NR8aR8b、−X1NR8aX2R8b、−X1NR8aC(O)X2OR8bおよび−X1NR8aS(O)0−2R8bから選択されるとき、R3およびR6は両方とも水素ではなく;
R7は水素、C1−4アルキル、C3−5シクロアルキルおよびC3−5ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R7の該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルコキシから独立して選択される基で置換されている1〜3個の水素を有してよい。〕
の化合物およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、互変異性体、個々の異性体および異性体混合物;およびかかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
定義
基としておよび他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換C1−4アルキルは、水素の何れかがハロゲンで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。例えば、ハロ置換C1−4アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどであり得る。同様に、ヒドロキシ置換C1−6アルキルは、水素の何れかがヒドロキシルで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。例えば、ヒドロキシ置換C1−6アルキルは2−ヒドロキシエチルなどを含む。同様に、シアノ置換C1−6アルキルは、水素の何れかがシアノで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。
“pMEK”はリン酸化Mekを意味する。
“pERK”はリン酸化ERKを意味する。
本発明の化合物は、Chemdraw Ultra(Version 10.0)および/またはChemAxon Name Generator(JChem Version 5.3.1.0)を使用して命名する。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にB−Rafキナーゼ関連疾患;例えば、転移性黒色腫、固形腫瘍、脳腫瘍、例えば多形神経膠芽腫(GBM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺癌、胃癌、乳頭様甲状腺癌腫、卵巣低悪性度癌および結腸直腸癌の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。
の化合物である。
の化合物である。
本発明の化合物は、キナーゼ類の活性を阻害し、それ故に、キナーゼ類が疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。ここに記載する化合物および組成物により阻害され、ここに記載する方法が有用であるキナーゼ類の例は、B−Rafの変異形態を含むB−Rafを含むが、これに限定されない。
生化学的および遺伝学的技術を用いた試験により証明されている。過去には、抗腫瘍剤標的としてのRafに対する焦点は、Rasの下流エフェクターとしてのその機能に絞られていた。しかしながら、最近の発見は、Rafが発癌性Ras対立遺伝子を必要とせずにある種の腫瘍の形成に顕著な役割を有し得ることを示唆する。特に、B−RafおよびN−Rasの活性化対立遺伝子が、黒色腫の〜70%、乳頭様甲状腺癌腫の40%、卵巣低悪性度癌の30%および結腸直腸癌の10%で見出されている。K−Rasの変異が膵臓癌の約90%で起こる。ほとんどのB−Raf変異はキナーゼドメイン内に見つかり、一置換(V600E)が少なくとも80%を占める。変異B−Rafタンパク質は、MEKに対する上昇したキナーゼ活性を介してまたはC−Rafの活性化を介してRaf−MEK−ERK経路を活性化する。
一般に、本発明の化合物は、治療有効量を、当業者に通常でかつ許容される既知の方式で、単独でまたは1種以上の治療剤と組み合わせて投与する。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力および他の因子によって大きく変わり得る。一般に、満足のいく結果が、約0.03〜30mg/kg体重の1日投与量での全身投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される1日量は、約0.5mg〜約2000mgの範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与に適当な単位投与形態は、約1〜500mgの有効成分を含む。
本発明はまた本発明の化合物の製造方法も包含する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物に望まれるとき、望まない反応への参加を避けるために保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を標準的実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、薬学的に許容される塩基付加塩の本発明の化合物を、遊離酸形態の化合物を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることにより、製造できる。
(a) 反応スキームI〜IXのもの;および
(b) 場合により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c) 場合により塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換;
(d) 場合により酸化されていない形態の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e) 場合によりN−オキシド形態の本発明の化合物のその酸化されていない形態への変換;
(f) 場合により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体、例えば立体異性体の分割;
(g) 場合により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h) 場合によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物のその誘導体化されていない形態への変換。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30mL)を中間体(2−メチルチオ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(2.62g、15.7mmol)に添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残留物を精製せずに使用した。
先の工程からの粗3−(ジメチルアミノ)−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アクリロニトリル(全量)およびヒドラジン一水和物(2.36mL、47mmol)の無水エタノール(75ml)中の混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜5%メタノールのジクロロメタン溶液溶離剤)で精製して、4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−アミンを得た:1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, br 1H), 6.43 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.53 (s, 3H);MS m/z:208.0 (M + 1)。
2,6−ジブロモ−4−フルオロ−1−クロロベンゼン(865mg、3mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.61ml、3.6mmol)、Pd2(dba)3(137mg、0.15mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(432mg、4.5mmol)、(S)−BINAP(280mg、0.45mmol)およびトルエン(30ml)の混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(40:1〜20:1 ヘキサン/酢酸エチル溶離剤)で精製して、表題化合物を粉末として得た。MS m/z 388.9 (M + 1)。
3−ブロモ−2−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)−5−フルオロアニリン(1.16g)のTHF(20ml)溶液を2N塩酸(1.5ml、1当量)で処理し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲル(40:1〜15:1 ヘキサン/酢酸エチル溶離剤)でクロマトグラフィーして、ベンゾフェノンで汚染された表題化合物を得た。MS m/z 223.9 (M + 1)。
N−[(2S)−1−[(4−{3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホンアミド)フェニル]−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物7)
N−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−5−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物15)
粗中間体2−クロロ−5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(214mg)、中間体1−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(68mg、0.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(16mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(3ml)、トルエン(18ml)およびエタノール(3ml)の混合物を85℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60:1〜40:1 DCM/メタノール溶離剤)で精製して、1−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルで汚染された表題化合物(46mg)を得た。MS m/z 462.1 (M + 1)。
工程1のアニリン生成物(46mg)、ピリジン(2ml)、トリエチルアミン(1mL)、DCM(4ml)およびメタンスルホニルクロライド(23μl、0.3mmol)の混合物をrtで16時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン(9ml)、エタノール(1ml)、炭酸ナトリウム(2g)および水(10ml)の混合物に溶解した。撹拌している混合物を85℃で16時間加熱した。工程1のとおりの後処理により、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(60:1〜40:1 DCM/メタノール溶離剤)で精製して、表題化合物を得た。
N−[(2S)−1−[(4−{3−[5−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホンアミド)フェニル]−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}ピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物1)
粗中間体5−クロロ−2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバミン酸tert−ブチル(2.0g)、中間体1−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(600mg、1.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.13mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(6.7ml、13.5mmol)、トルエン(80mL)およびエタノール(6mL)の混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(80:1〜60:1 DCM/メタノール溶離剤)で精製して、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された表題化合物を得た。MS m/z 562.1 (M + 1)。
部分的に精製した1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(1.15g)のDCM(50mL)およびTFA(20mL)溶液をrtで1時間撹拌した。溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60:1〜40:1 DCM/メタノール溶離剤)により得た;MS m/z 462.1 (M + 1)。
1−(4−(3−(3−アミノ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(41mg、0.09mmol)、トリエチル(trietlyl)アミン(1ml)およびDCM(4ml)の混合物をプロパンスルホニルクロライド(40mg、0.27mmol)で処理した。混合物をrtで16時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残留物をトルエン(9ml)、エタノール(1ml)、炭酸ナトリウム(2g)および水(10ml)の混合物に溶解した。撹拌している混合物を85℃で16時間加熱した。工程1のとおりの後処理により、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(60:1〜40:1 DCM/メタノール溶離剤)で精製して、表題化合物を得た。
N−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物33)および
N−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物31)
実施例3、工程1の方法に従い、中間体4−(3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジンおよび中間体5−クロロ−2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して製造した。MS m/z 420.0 (M + 1)。
5−クロロ−2−フルオロ−3−(4−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(233mg、0.55mmol)およびトリエチルアミン(2mL)のジクロロメタン(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.13mL、1.66mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、表題化合物の混合物を得た(LCMS分析)。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗表題混合物を得て、それを精製せずに使用した。MS m/z モノ−スルホンアミド498.0 (M + 1);ビス−スルホンアミド576.0 (M + 1)
工程2からの粗生成物混合物をTHF−H2O(1:1、30mL)に溶解し、rtでOxone(登録商標)(1.68g、2.75mmol)で処理した。混合物をrtで16時間撹拌し、酢酸エチルを添加した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をNMP(5mL)に溶解し、中間体1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(146mg、1.1mmol)および炭酸ナトリウム(233mg、2.2mmol)で処理した。混合物を撹拌しながら110℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(2%メタノールのジクロロメタン溶液溶離剤)でクロマトグラフィーして、表題化合物を得た。
(2S)−1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸メチル(94mg、0.16mmol)のMeOH(15mL)溶液に、濃塩酸(0.5mL)を添加した。混合物をrtで16時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、pHを9に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30:1〜15:1 ジクロロメタン/メタノール溶離剤)で精製して、表題化合物を得た。
N−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物9)
N−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチル(表1の化合物9)
メカニカルスターラー、温度計および添加漏斗を備えた反応器に、窒素下パージ下、イソプロピルヒドラジン塩化水素塩(712g、6.43mol)、酢酸ナトリウム(528g、6.43mol)および50%エタノール(4500mL)を仕込んだ。混合物を20℃で5分間撹拌した。ベンズアルデヒド(683g、6.43mol)を、バッチ温度を23℃以下に維持しながら添加した。混合物を20℃で20時間以上撹拌した。トルエン(6500mL)を添加し、撹拌を5分間維持した。有機層を分離した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4800mL)を、激しく撹拌している有機層に添加した(注:水層のpHは8.0)。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3000mL)で洗浄した。有機層を分離し、真空下(50→20torr),40℃で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(精製せずに使用した)。
メカニカルスターラー、温度計および添加漏斗を備えたフラスコに、窒素下パージ下、(エトキシエチリジン)マロノニトリル(755g、6.18mol)、DMAP(150g、1.23mol)およびエタノール(6400mL)を仕込んだ。混合物を撹拌して、暗色橙色溶液を得て、20℃から12℃への吸熱が観察された。1−ベンジリデン−2−イソプロピルヒドラジン(1101g、粗製)15分間かけてゆっくり添加して、32℃までの発熱および橙色懸濁液を得た。橙色懸濁液を50℃に加熱し、50℃で30分間維持して、暗色褐色懸濁液を得た。エタノール(3200mL)を混合物に添加し、混合物を20℃に冷却し、20℃で1時間維持した。スラリーを濾過し、固体ケーキをエタノール(3000mL)で濯いだ。固体を回収し、40℃/5torrの真空下、3時間乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。HPLC純度>99%。
メカニカルスターラー、温度計、凝縮器および添加漏斗を備えたフラスコに、窒素パージ下、2−((2−ベンジリデン−1−イソプロピルヒドラジニル)メチレン)−マロノニトリル(632.6g、2.65mol)、MeOH(2.5L)および濃(12N) HCl(329.0mL、3.94mol)を仕込んだ。混合物を63℃に加熱し、63℃で30分間維持して、橙色溶液を得た。混合物を15℃に冷却した。ヘプタン(4L)およびMTBE(1L)を添加し、混合物を5分間撹拌した。水(7.5L)を、15℃〜25℃で、30分間かけて、連続的に添加した。水添加完了後、混合物を10分間、25℃で撹拌した。ヘプタン/MTBE層を分離した。水層を、洗浄液として(4:1 v/v) ヘプタン/MTBE混合物(2×5L)を使用し、各洗浄を10分間、25℃で撹拌することに実施した。層を分離した。固体塩化ナトリウム(1Kg)を水層に添加した。飽和炭酸カリウム水溶液を水層にゆっくり添加して、CO2発生を制御し、pHを〜9.0に調節した。水層を2回CH2Cl2(1×2.2L、1×800mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下(200torr)、30℃の浴温度で残存重量が〜1Kgとなるまで濃縮した。ヘプタン(6.0L)をゆっくり(〜20分間)かけてCH2Cl2溶液に撹拌しながら添加し、スラリーを形成させた。混合物を真空下(60torr)、内部温度25℃で残存容積が〜6.2Lとなるまで濃縮した。スラリーを15℃に冷却し、この温度で10分間維持した。生成物を濾過し、固体をヘプタン(1L)で洗浄した。固体を真空下(5torr)、30℃で4時間乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。HPLC純度>99%。
メカニカルスターラー、温度計、還流凝縮器、加熱/冷却装置、添加漏斗および窒素注入口/排出口を備えたフラスコに、3−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(274g、1.82mole)およびシクロペンチルメチルエーテル(2600mL)を20℃で窒素下に仕込んだ。懸濁液を−10℃に冷却した。1.5M メチルリチウム/リチウムブロマイド複合体のジエチルエーテル溶液(6.0L、9.00mol)を2.5時間かけて、−10℃〜0℃で滴下した。メチルリチウム添加完了時、反応懸濁液を5℃〜10℃に急速に温め、この温度範囲に1時間維持した。混合物を0℃に冷却し、2N HCl(6.0L)を5〜10℃で滴下した。(上層)有機層を分離し、2N HCl(500mL)で抽出した。合わせた水層をrtで16時間以上撹拌した。混合物を15℃に冷却し、50%NaOH(260.0g)で塩基性化して、〜11.0のpHを得た。混合物をCH2Cl2(1×2.0L、1×1L)で抽出した。合わせたCH2Cl2層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、黄色固体(278g)を得た。固体を、65℃に加熱して、EtOAc(750mL)に溶解した。溶液をrtに冷却し、スラリーを得た。ヘプタン(1500mL)を、40分間かけて、rtでゆっくり添加した。スラリーを−10℃に冷却し、−10℃で30分間維持した。スラリーを濾過し、フィルターケーキをヘプタン(300mL)で濯いだ。固体を真空下(5torr)、40℃で3時間乾燥させて、表題化合物を明褐色固体として得た。HPLC純度>99%。M.P. 136−139℃。
メカニカルスターラー、温度計および添加漏斗を備えたフラスコに、窒素パージ下、1−(3−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(250.0g、1.49mol)およびアセトニトリル(3725mL)を仕込んだ。混合物を−20℃に冷却した。BF3.THF(313.1g、2.23mol)を、内部温度を<−10℃に維持しながら滴下した。亜硝酸イソアミル(227.5g、1.94mol)を、内部温度を<−10℃に維持しながら滴下した。混合物を10℃に温め10℃で30分間撹拌した。混合物を、I2(28.5g、0.112mol)、KI(371.9g、2.24mol)およびアセトニトリル(1160mL)の混合物を含むフラスコに、10〜15℃で激しく撹拌しながらゆっくり添加した。添加は窒素ガス発生とわずかな発熱を引き起こした。混合物をrtで30分間撹拌した。HPLCはジアゾニウム中間体が残っていないことを示した。重亜硫酸ナトリウム(157.1g、1.51mol)の8%塩化ナトリウム溶液(4360mL)を15〜20℃で添加した。混合物を飽和炭酸カリウムで〜8.5のpHに塩基性化した。上層のアセトニトリル層を分離し、真空下濃縮して、油状残留物を得た。油状物をiPrOAc(2770mL)に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(1100mL)で洗浄した。iPrOAc層を分離し、残量〜1.5Lまで濃縮した。懸濁液を得た。懸濁液にヘプタン(5.5L)を30分間かけて、20℃で添加した。懸濁液をヘプタン完了後、10分間、20℃で撹拌した。スラリーを濾過し、固体をヘプタン(1L)で濯ぎ、20℃で、真空下(5torr)、16時間乾燥させて、表題化合物を得た。MP:90−92℃。
メカニカルスターラー、温度計および添加漏斗を備えたフラスコに、窒素パージ下、1−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(640g、2.30mol)およびDMF(6.4L)を仕込んだ。得られた橙色溶液を120℃に加熱した。ブレデレック反応材(598.6g、3.43mol)を一度に添加した。添加により混合物温度が114℃に下がり、溶液は、暗い橙色に変わった。混合物を120℃で20分間撹拌した。混合物をrtに冷却し、5mmHgで、60℃で濃縮して、油状残留物を得た。残留物を74℃に加熱することによりiPrOAc(2400mL)に溶解した。混合物を35℃に冷却し、撹拌して、スラリーを得た。ヘプタン(6000mL)を35℃〜rtで1時間かけて添加した。混合物を−15℃に冷却し、濾過し、固体を真空で、40℃で3時間乾燥させて、表題化合物を固体として得た。HPLC純度>98%。MP:106−109℃。
メカニカルスターラー、温度計、Dean-Starkトラップおよび凝縮器を備えたフラスコに、窒素パージ下、(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロプ−2−エン−1−オン(735g、2.2mol)、炭酸グアニジン(596g、3.3mol)およびNMP(5200mL)を仕込んだ。混合物を130℃に加熱し、130℃で5時間維持した。(注:すべての低沸点画分をDean-Starkトラップで回収した)。混合物を80℃に冷却し、15%塩化ナトリウム水溶液(7500mL)を、80℃〜35℃で〜1時間かけて添加した。生成物が、塩化ナトリウム水溶液添加のおよそ中程で沈殿し始めた。混合物をさらにrtに冷却し、30分間維持した。固体生成物を濾過により回収し、真空で、65℃で16時間乾燥させて、表題化合物を固体として得た。HPLC純度>99%。MP:167−169℃。
メカニカルスターラーおよび温度計を備えたフラスコに、窒素パージ下、TFA(748.8mL)を仕込んだ。4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−アミン(300g、0.91mol)を、冷水浴を使用して30℃以下の内部温度を維持しながら、少しずつ固体として添加した。混合物をrtで10分間撹拌して、溶液を得た。混合物を20℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(79.7g、1.27mol)を、急速に撹拌しながら、5時間かけて、22〜28℃で少しずつ添加した。(注:幾分かのガス発生が観察され、穏やかな発熱反応があり、それは冷水浴を使用して容易に制御された)。DCM(12L)を添加し、混合物を27℃に温めた。水(4400mL)を添加した(注:開始時にガス発生)。飽和炭酸カリウム溶液(〜1500mL)をpH〜9.0に塩基性化するために混合物に添加した(注:大量のガスが発生した)。混合物に重亜硫酸ナトリウム(32g、0.30mol)の水(100mL)溶液を添加した。混合物を27℃で15分間撹拌し、pHを〜9.0に再調節した。DCM層を分離し、真空下(200−100mmHg)、40℃の浴温度で、残留物の重量が〜2300g(〜1750mL)になるまで濃縮した。残留物にMTBE(1500mL)を20℃で添加した。混合物を10分間、20℃で撹拌し、濾過した。固体を16時間、30℃で真空下(5torr)乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。HPLC純度>99%。MP:216−218℃。
スターラー、温度計、凝縮器、添加漏斗および窒素注入口/排出口を備えたフラスコに、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−オール(311g、942mmol)を仕込んだ。固体にアセトニトリル(2500mL)を20℃で添加した。混合物を撹拌して、懸濁液を得た。懸濁液にDIPEA(246.2mL、1.41mol)、DMF(218.8mL、2.83mol)を添加した。得られた懸濁液を5分間、20℃で撹拌した。懸濁液にPOCl3(217g、1.41mol)を20〜40℃で添加して、橙色溶液を得た。混合物を80℃に温め、80℃で3時間維持した。混合物を10℃に冷却し、水酸化アンモニウム(622mLの28%)の脱イオン水(5550mL)溶液を温度を20℃以下に維持しながら、1.5時間かけてゆっくり添加した。水酸化アンモニウム完了後、得られた懸濁液を40分間、10〜20℃で撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、一夜、40℃で真空下(5torr)乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た。HPLC純度>99%。
(S)−1,2−ジアミノプロパンジヒドロクロライド(50g、340mmol)のジクロロメタン(500mL)懸濁液に、炭酸カリウム(1190mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、f濾過して、濾液を集めた。濾液を0〜5℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(51ml、357mmol)を滴下中、撹拌した。添加終了後、反応混合物を3時間、0〜5℃で撹拌し、rtに温め、rtで一夜撹拌した。この混合物にトリエチルアミン(71ml、510mmol)を滴下し、混合物を0〜5℃に冷却した。クロロギ酸メチル(28ml、357mmol)を0〜5℃でゆっくり添加し、混合物をrtに温め、一夜撹拌した。混合物を水に注いだ。有機揮発物を真空下除去した。得られた水性スラリーを濾過して固体を集め、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄して、白色固体(65g、92−94%HPLC純度)を得た。酢酸エチルからの複数回の再結晶により、表題化合物を白色固体として得た。HPLC純度99.5%。
2−(メトキシカルボニルアミノ)プロピルカルバミン酸(S)−ベンジルのメタノール溶液を、5%パラジウム/C触媒で、50〜60psiで水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮して、無色油状物を得た。60gの無色油状物を200mLの無水ジクロロメタンに溶解し、溶液を氷−水浴で0〜5℃に冷却した。メタノール中のHCl溶液(約75mL)を溶液のpHが<1になるまで滴下した。得られた懸濁液を0〜5℃で30分間撹拌し、固体を濾過により回収した。固体をジクロロメタン、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(327g、98%、2.274mol)およびTHF(1.9L、HPLCグレード)の溶液を、−75℃(ドライアイス−メタノール浴)に、アルゴン雰囲気下冷却した。1.6M n−BuLi/ヘキサン溶液(1.47L、2.35mol)を、混合物に、−72〜−67℃で1時間かけて添加した。混合物を−72〜−67℃で30分間撹拌して、淡黄色懸濁液を得た。2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(435g、97%、2.02mol)を混合物に−72〜−67℃で30分間かけてゆっくり添加し、混合物を−72〜−67℃でさらに30分間撹拌した。ジメチルホルムアミド(230g、99.5%、3.14mol)を混合物に−70〜−65℃で30分間かけてゆっくり添加し、混合物を−70〜−65℃で30分間撹拌して、明褐色溶液を得た。冷却浴を外し、飽和塩化アンモニウム溶液(720mL)を少しずつ−60〜−30℃で15分間かけて添加して、濁った混合物を得た。6N塩酸を、急速に混合物に−30〜10℃で15分間かけてpH1まで添加し、酢酸エチル(2.0L)を10〜20℃で添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×800mL)および塩水(1×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下濃縮して(60−65℃)、表題化合物を黄褐色粘性油状物として得て、それは数時間静置後に固化した。1H NMR (CDCl3):δ 7.76-8.30 (m, 2H), 10.0-10.8 (br s, 1H);MS m/z 238.0 (M+1)。
撹拌している3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(415g)、tert−ブタノール(1.2L)および水(1.2L)の混合物を30℃に温め、過マンガン酸カリウム(335g、2.12mol)を40〜45℃の浴中1時間かけてバッチに添加した(5回)。暗色紫色内容物を、段階的に45〜50℃で30分間、50〜55℃で30分間および55〜60℃で30分間加熱して、紫色−褐色懸濁液を得た。反応混合物を20℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を過酸化物試験で負になるまで22〜27℃で添加した。温水(2.5L、〜50℃)および飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)を、連続的に混合物に15分間かけて添加した。暗色懸濁液を1cmのセライト床を通して濾過し、フィルターケーキを温水(4×1L、〜50℃)で洗浄した。合わせた濾液を6N塩酸溶液でpH1まで酸性化して、黄色油状懸濁液を得た。酢酸エチル(3L)を混合物に添加し、混合物を10分間撹拌した。(上層)有機層を水(1.2L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して(60−65℃)、濃黄色懸濁液を得た。ヘキサン(700mL)を残留物に添加し、懸濁液を5〜10℃に冷却した。固体を濾過により回収し、フィルターケーキを真空下(65℃)、一夜乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。mp 150−152℃;HPLC純度(225nm):97.5%;1H NMR (d6-DMSO):δ 7.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13.82 (br s, 1H);MS m/z 254 (M+H)。
3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸(243g、97.5%、0.935mol)、トリエチルアミン(105g、99.5%、1.02mol)およびtert−ブタノール(1.4L)の混合物を74℃に加熱した。ジフェニルホスホリルアジド(260g、97%、0.916mol)のトルエン(960mL)溶液を、混合物に75−79℃で1時間かけて、ゆっくり添加した(穏やかに還流)。混合物を30分間かけてゆっくり83℃に加熱し、83〜84℃(穏やかに還流)を1時間維持した。内容物を真空下(65−70℃)濃縮して、粘性油状物を得た。トルエン(2L)および水(1.5L)を連続的にバッチに添加し、混合物を35℃で15分間撹拌した。水層を廃棄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(400mL)および水(400mL)で洗浄した。有機層を真空下(60−65℃)、〜350mL残留物(〜94%純度)まで濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサン(〜1.2L、v/v)をバッチに添加し、混合物を50℃で15分間加熱して、明黄色均質溶液を得た。酢酸エチル/ヘキサン溶液を、4Lパイレックス・ブフナー漏斗(粗フリットディスク使用、40〜60μm、直径16cm、高さ18cm)上に予め製造したシリカゲル(1.8kg、70−200メッシュ)/ヘキサン床に移した。カルバミン酸t−ブチル生成物を3−5%酢酸エチル/ヘキサン(総量〜5L、v/v)でゆっくり溶出(重力による)して、表題化合物を灰白色固体として得た。mp 87−88℃;HPLC純度(225nm):97−98%;1H NMR (d6-DMSO):δ 1.48 (s, 9H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 9.42 (s, 1H);MS m/z 325 (M+H)。
メカニカルスターラー、温度計および凝縮器を備えた4首フラスコに、窒素パージ下、2−クロロ−4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン(300.0g)、1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル塩酸塩(174.3g),炭酸ナトリウム(365.7g)およびDMSO(2400mL)を仕込んだ。混合物を撹拌しながら、18時間、90℃の内部温度で加熱した。混合物を40℃に冷却した。トルエン(3870mL)を37〜43℃で撹拌しながら添加した。水(7200mL)を37〜43℃で添加した。トルエン層を37〜43℃で分離した。トルエン層に、15%塩化ナトリウム水溶液(3870mL)を添加し、水層のpHを、37〜43℃で10%クエン酸水溶液を添加することによりpH〜5.0に調節した。pH調節には〜20mLの10%クエン酸水溶液が必要であった。トルエン層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2880mL)で37〜43℃で洗浄した。表題化合物含有トルエン層を工程17に投入した。
メカニカルスターラー、温度計、凝縮器および加熱マントルを備えたフラスコに、窒素パージ下、3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(33.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(447.0g)、酢酸カリウム(405.6g)およびトルエン(2700mL)を仕込んだ。混合物をrtで15分間撹拌し、PdCl2(dppf)(50.4g)を添加した。混合物を108±2℃で加熱した(注:混合物は、50〜60℃で暗色に変わった)。3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(414g)のトルエン(1770mL)溶液を108±2℃で70分間かけて添加した。混合物を108±2℃で15時間維持した。混合物を窒素流下rtに冷却し、セライトを通して濾過した。表題化合物含有濾液を工程17に投入した。
フラスコに1−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(3870mlトルエン溶液、〜382g、0.861mol)および5−クロロ−2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバミン酸tert−ブチル(4470mlトルエン溶液、〜467.0g、1.26mol)を仕込んだ。得られた褐色溶液に、炭酸ナトリウム(349.8g、3.30mol)の水(1400mL)溶液を添加した。混合物にPdCl2(dppf)(34.5g、0.047mol)を添加した。混合物を撹拌しながら80℃に温め、この温度に2時間維持した。混合物を40℃に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液の層を分離した。表題化合物含有トルエン層を直接工程18に投入した。
フラスコに、1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(〜7.3Lトルエン溶液、〜483.3g、0.86mol)を20℃で、窒素雰囲気下に仕込んだ。溶液に12N HCl(574.3mL、6.95mol)を〜20分間かけて、25℃以下の温度を維持しながら添加した。HCl添加により19℃から24℃への発熱が起こった。混合物を20〜23℃で1時間撹拌した。反応混合物に水(3100mL)を添加した。混合物を10分間、20℃で撹拌した。水層を分離し、2−メチルTHF(3100mL)で洗浄した。水層に、飽和炭酸カリウム水溶液(〜778mL)をゆっくり添加した。水層のpHは〜8.5であった。水層を2−メチルTHF(3825mL)で抽出した。2−メチルTHF層を真空下(60mmHg、40℃)濃縮した。残留物を2−メチルTHF(〜3800mL)で希釈して表題化合物の溶液を得て、それを直接工程19に投入した。HPLC純度:95%。
フラスコに1−(4−(3−(3−アミノ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(〜3.8LメチルTHF溶液、〜396.5g、0.86mol)を20℃で仕込んだ。溶液にトリエチルアミン(435.0g、4.3mol)を添加した。溶液を0〜−5℃に冷却した。溶液にメタンスルホニルクロライド(246.0g、2.15mol)を20分間かけて、0〜−5℃で撹拌しながら滴下した。混合物を18〜20℃に温め、この温度で20分間維持した。反応混合物に水(2115mL)を30分間かけて、18〜20℃で添加した。混合物を添加完了後10分間、20℃で撹拌した。pHを2N HCl(〜1230mL)で6.0〜6.5に調節した。その後pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で7〜7.5に調節した。混合物を10分間、20℃で撹拌した。層を分離した。表題化合物含有2−メチルTHF層を工程20に直接使用した。
フラスコに1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(〜3.8LメチルTHF溶液、〜531.5g、0.86mol)を仕込んだ。溶液に3N 水酸化ナトリウム水溶液(1782.8mL、5.34mol)を15〜20℃で撹拌しながら添加した。混合物を20〜23℃で30分間激しく撹拌し、次いで撹拌を停止した。水層を廃棄した。2N HCl(〜410mL)を有機層に添加して、pHを6.0〜6.5に調節した、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜300mL)を添加して、pHを〜8.5に調節した。水層を廃棄した。有機層を15%塩化ナトリウム水溶液(2000mL)で洗浄した。有機層を真空下(80torr)、45℃の浴温度で濃縮して、褐色溶液(780g)を得た。溶液を2−メチルTHF(3500mL)で希釈し、PICA HP 120N活性化炭素(90g、CDH858)の2−メチルTHF(1L)懸濁液を添加した。得られた黒色懸濁液を60℃に温め、60℃で16時間維持した。16時間維持後、Pd含量は309ppmであった。混合物を20℃に冷却し、セライトパッド(2−メチルTHFで予め湿潤)を通して濾過した。反応フラスコを2−メチルTHF(500mL)で濯いだ。この濯ぎ液を、PICA/セライトのフィルターケーキを通して注いだ。濾液にPL−TMT樹脂(90g)を添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら60℃に加熱し、この温度に4時間維持した。4時間、60℃の後、Pd含量は2.3ppmであった。混合物を20℃に冷却し、一夜20℃で撹拌した。混合物をセライトパッド(2−メチルTHFで予め湿潤)を通して濾過した。濾液を真空下(100〜80torr)、40〜45℃で濃縮して、橙色油状物を得た。この残存油状物を3Lの純エタノール(200 proof)に78℃に温めながら溶解した。得られた透明橙色溶液を20℃に3時間かけて冷却し、沈殿を形成させた。混合物を0℃に冷却し、1時間、0℃に維持した。混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノール(300mL)で洗浄した。固体を14時間、40℃で乾燥させて、表題化合物を得た;MP:186−189℃。
B−RafV600E/Mek増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(B−RafV600E生化学)
B−Raf(V600E;4pM)およびビオチニル化Mek(キナーゼ死亡;10nM)を、2倍最終濃度でアッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSAおよび1mM DTT)中で合わせ、100%DMSOに希釈した0.5μlの40倍の本発明の化合物を含むアッセイプレート(Greiner白色384ウェルアッセイプレート#781207)のウェルあたり10μlで分配した。プレートを60分間、室温でインキュベートした。
A375細胞増殖アッセイ(A375 CP)
A375は、B−RafV600E変異を担持する黒色腫細胞株である。ルシフェラーゼを発現するように操作したA375−luc細胞を、384ウェル白色透明底プレートに、10%FBS含有DMEM中1,500細胞/50μl/ウェルとして播種する。適当な濃度で100%DMSOに溶解した本発明の化合物を、自動Pin Tool(100nl)により細胞に移す。細胞を2日間、25℃でインキュベートし、25μlのBrightGloTMを各ウェルに添加し、プレートをルミネッセンスにより読む。50%阻害する各化合物の濃度(IC50)を、XL Fitデータ解析ソフトウエアを使用する非線形回帰により計算した。
免疫アッセイ
細胞を、組織培養処理プレートの96ウェルあたり、1640 RPMI+10%FBS中、30×103細胞で播種し、37℃および5%CO2で24時間インキュベートし、化合物を添加した。試験化合物をDMSOで連続的に希釈し、細胞(最終DMSO濃度0.1%)に添加し、37℃および5%CO2で3時間インキュベートした。pMEKおよびpERKレベルをサンドイッチ免疫アッセイキット(Meso Scale Discovery)を使用して測定した。培養上清を除き、細胞を冷溶解緩衝液(キット中に存在)を添加し、30分間、穏やかに振盪することにより溶解した。pMEK1/2(Ser217/221)およびpERK1/2(Thr/Tyr202/204, Thr/Tyr185/187)検出のために、溶解物を、キットに入った遮断した抗体被覆プレートに添加し、一夜、4℃で振盪しながらインキュベートした。プレートを洗浄し、ホスホタンパク質を備えられた標識抗体を使用して検出し、Sector 6000装置で読んだ。
SW620細胞生存能アッセイ
SW620細胞を、黒色壁、透明底組織培養処理プレートにおいて、96ウェルあたり、1640 RPMI+10%FBS中1500細胞の密度で播種した。試験化合物をDMSOで連続的に希釈し、細胞(最終DMSO濃度0.1%)に添加し、37℃および5%CO2で4日間インキュベートした。細胞生存能測定のために、細胞プレートを室温にし、培養培地を除去し、200μlの細胞Titer-Glo試薬(Promega、キットの中身を製造者のプロトコルに従い混合し、増殖培地で1:2希釈した)を各ウェルに添加した。プレートを5分間振盪し、室温で5分間インキュベートし、ルミネッセンスを測定した(Trilux, Perkin Elmer)。
Rat1軟アガロースアッセイ
Rat1細胞を、96ウェルあたり、1%アガロース(Lonza)中1000細胞密度で懸濁させた。アガロース/細胞混合物を固化させた。試験化合物をDMSOで連続的に希釈し、アガロース細胞混合物(最終DMSO濃度0.2%)の上に添加し、37℃および5%CO2でインキュベートした。17日間後、コロニー増殖を、細胞をalamarBlue(TREK Diagnostics)とインキュベートし、代謝活性をSpectramaxプレートリーダー(Molecular Devices, Inc;吸光度測定562nm)で測定した。
肝臓ミクロソームクリアランスアッセイ
インビトロミクロソームクリアランスアッセイを、化合物の肝臓代謝安定性と関連するリスクの可能性を評価するために設計する。試験化合物(1μM)を、様々な動物種(マウス、ラット、サル、イヌおよびヒト)由来の肝臓ミクロソーム(0.5mg/mL)およびNADPH(1mM)の100mM リン酸カリウム緩衝液と、37℃でインキュベートした。特定の反応時間(0、5、10および30分間)に、反応物を定量除き、質量分析内部標準含有アセトニトリル添加により反応を停止させた。サンプルを遠心し、上清をLC−MS/MSにより分析した。インビトロ代謝半減期(t1/2、分)および固有クリアランス(CLint、μL/分/mg)は、反応混合物からの親化合物の消失により決定される試験化合物の代謝の速度および程度に基づく。これらの値を評価して、肝臓代謝クリアランス速度(CLh、mL/分/kg)および除去率(ER、その種の予測肝臓代謝クリアランス対肝臓血流の比)を予測し得る。一般に、インビトロで高い予測CLintまたはERを有する化合物は、インビボで暴露制限的代謝(exposure-limiting metabolism)の高いリスクがあると見なされる。
A549 p38α MAPキナーゼBright-Gloレポーター遺伝子アッセイ
A549細胞を、IL−8プロモーター駆動レポーターであるpGL3−IL8−Lucで安定にトランスフェクトした。細胞を、384ウェル固体白色プレート(40μl/ウェル、5%CD−FBS、1×P/S、DMEM)に4×105/mlで播種し、一夜(18〜20時間)、37℃でインキュベートした。試験化合物をDMSOで連続的に希釈し、50nlの試験溶液を添加してインキュベートした(最終DMSO濃度0.1%)。試験化合物と30分間インキュベーション後、細胞を1ng/ml IL−1ベータ(10μlの5ng/ml溶液/ウェル)で刺激した。Bright-Glo(25μl/ウェル)を添加して、刺激7〜8時間後にルシフェラーゼ発現を測定した。本発明の化合物のいくつかのIC50データデータを、下の表に示す。
インビボ薬物動態アッセイ
完全薬物動態試験:雄Balb/cマウス(n=3、体重22〜25g)または雄Wistarラット(n=3、体重250〜300g)に、試験化合物を外側尾静脈への静脈内投与または矯正喫食による経口投与で投与した。製剤は典型的に75%PEG300および25%D5W中、化合物の2.5mg/mL溶液であった。各50μLの6サンプルを投与後24時間まで連続的に採取した。血液サンプルを遠心して血漿を分離した。血漿サンプルをLC−MS/MSで分析し、定量した。
インビボ有効性14日間A375マウス異種移植片モデル
A375細胞を、37℃インキュベーターで、5%CO2で2〜4週間無菌条件下で増殖させた。細胞を10%FBSを添加したRPMI−1640培地で培養した。細胞を週に2回、0.05%トリプシン/EDTAを使用して継代した。インプラントの日に、細胞をHBSS(ハンクス平衡塩類溶液)中に回収した。Fe雄Nu/Nuマウス(Charles River、試験開始時10〜11週齢)に、1日目に右脇腹に50%マトリゲル、0.2mL SQ中5×106 A375細胞/マウスでインプラントした。インプラント19日後、マウスを6群(1群あたり9匹のマウス)に無作為に分け、平均腫瘍容積215mm3および平均体重24gであった。試験化合物を19日目から開始して14日間、投与あたり0.2mLで、所望の投与量レベルを得るために適当に濃度で製剤した化合物を1日2回(BID)投与した。臨床観察を毎日行った。腫瘍容積および体重を週に2回測定した。エンドポイント:いずれかのマウスまたは群で最初の25%を超える体重減少および/または3000mm3を超える腫瘍容積。
グループ1:媒体、qd×14
グループ2:1mg/kg 化合物9、bid×14
グループ3:3mg/kg 化合物9、bid×14
グループ4:10mg/kg 化合物9、bid×14
グループ5:20mg/kg 化合物9、bid×14
グループ2:部分的応答
グループ3:病態安定
グループ4:部分的寛解
グループ5:部分的寛解
Claims (6)
- N−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバミン酸メチルを活性成分として含む、癌の処置剤であって、さらなる治療剤と逐次投与することにより特徴付けられる、処置剤。
- 癌が、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、腺腫ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の癌から成る群から選択される、請求項1に記載の処置剤。
- さらなる治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項1または2に記載の処置剤。
- さらなる治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼもしくはERKの阻害剤である、請求項3に記載の処置剤。
- MEK阻害剤が:AS703026;MSC1936369B;GSK1120212;AZD6244;PD−0325901;ARRY−438162;RDEA119;GDC0941;GDC0973;TAK−733;RO5126766;およびXL−518から選択される、請求項4に記載の処置剤。
- MEK阻害剤がARRY−438162である、請求項5に記載の処置剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23807309P | 2009-08-28 | 2009-08-28 | |
US61/238,073 | 2009-08-28 | ||
US31303910P | 2010-03-11 | 2010-03-11 | |
US61/313,039 | 2010-03-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527014A Division JP5475888B2 (ja) | 2009-08-28 | 2010-08-27 | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014098022A JP2014098022A (ja) | 2014-05-29 |
JP6045519B2 true JP6045519B2 (ja) | 2016-12-14 |
Family
ID=42782253
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527014A Active JP5475888B2 (ja) | 2009-08-28 | 2010-08-27 | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2014021339A Active JP6045519B2 (ja) | 2009-08-28 | 2014-02-06 | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527014A Active JP5475888B2 (ja) | 2009-08-28 | 2010-08-27 | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
Country Status (50)
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR077975A1 (es) | 2009-08-28 | 2011-10-05 | Irm Llc | Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina |
CA2789696C (en) | 2010-02-25 | 2017-11-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors |
US8907270B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-12-09 | Schlumberger Technology Corporation | Method and apparatus for gain regulation in a gamma detector |
CA2855243C (en) * | 2011-11-11 | 2020-04-14 | Novartis Ag | Method of treating a proliferative disease |
LT2782557T (lt) * | 2011-11-23 | 2018-12-27 | Array Biopharma, Inc. | Farmacinės kompozicijos |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103159736B (zh) * | 2011-12-10 | 2015-05-13 | 通化济达医药有限公司 | 取代的吡唑激酶抑制剂 |
JP2015503505A (ja) * | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | ヘテロアリールおよびその使用 |
MX351945B (es) | 2012-03-28 | 2017-11-03 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Mutantes c-raf que confieren resistencia a inhibidores raf. |
AU2013292580B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-07-20 | Saint Louis University | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists |
US8716226B2 (en) | 2012-07-18 | 2014-05-06 | Saint Louis University | 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists |
AR091876A1 (es) * | 2012-07-26 | 2015-03-04 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
SI2882440T1 (sl) * | 2012-08-07 | 2019-05-31 | Novartis Ag | Farmacevtske kombinacije, ki vsebujejo inhibitor B-RAF, inhibitor EGFR in neobvezno inhibitor PI3K-alfa |
CA2879252C (en) | 2012-08-17 | 2017-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib |
WO2014047330A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Jean-Michel Vernier | Novel raf kinase inhibitors |
US20150283136A1 (en) * | 2012-11-08 | 2015-10-08 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases |
MX2015013466A (es) * | 2013-03-21 | 2016-06-21 | Novartis Ag | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor deb-raf y un segundo inhibidor. |
TWI634114B (zh) * | 2013-05-08 | 2018-09-01 | 永恒生物科技公司 | 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物 |
US9873700B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-01-23 | Plexxikon Inc. | Compounds for kinase modulation, and indications therefor |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
WO2015095819A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors |
US20160339023A1 (en) * | 2013-12-23 | 2016-11-24 | Fang Li | Pharmaceutical Combinations |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
DE102015103158A1 (de) | 2014-03-04 | 2015-09-10 | Bergische Universität Wuppertal | Verbindungen für die Behandlung des Melanoms |
US20150259420A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
WO2015175846A2 (en) * | 2014-05-16 | 2015-11-19 | University Of Massachusetts | Treating chronic myelogenous leukemia (cml) |
EP3191478B1 (en) * | 2014-09-12 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions as raf kinase inhibitors |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
EP3200775B1 (en) | 2014-10-03 | 2019-11-20 | Novartis AG | Combination therapies |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
BR112017007379A2 (pt) | 2014-10-14 | 2017-12-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas |
WO2016145102A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
PL3317301T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
KR20180069070A (ko) | 2015-11-03 | 2018-06-22 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
RU2729518C2 (ru) | 2015-12-30 | 2020-08-07 | Сент-Луис Юниверсити | Мета-азациклические производные аминобензойной кислоты в качестве антагонистов пан-интегрина |
RU2615986C1 (ru) * | 2016-02-25 | 2017-04-12 | Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") | Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения |
SG11201810793XA (en) * | 2016-06-03 | 2018-12-28 | Giordano Caponigro | Pharmaceutical combinations |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
CA3048376A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Riken | Bmp-signal-inhibiting compound |
JP7341060B2 (ja) | 2017-02-10 | 2023-09-08 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Mapk経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CN107540699A (zh) * | 2017-10-16 | 2018-01-05 | 康化(上海)新药研发有限公司 | 一种2‑氨基‑3‑氟吡啶‑4‑硼酸盐酸盐的合成方法 |
WO2019133810A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto |
CN110256408B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-22 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
WO2020124397A1 (en) * | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Inventisbio Shanghai Ltd. | C-terminal src kinase inhibitors |
JPWO2020130125A1 (ja) | 2018-12-21 | 2021-11-04 | 第一三共株式会社 | 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
EP3968995A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Eli Lilly and Company | Triple combination of an erk1/2 inhibitor with a braf inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of brafv600e colorectal cancer |
KR20220131229A (ko) | 2019-12-05 | 2022-09-27 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | N-(3-(5-(피리미딘-4-일)티아졸-4-일)페닐)설폰아미드 화합물 및 이의 용도 |
EP4196228A1 (en) | 2020-08-13 | 2023-06-21 | Albert Einstein College of Medicine | N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf |
MX2023003867A (es) | 2020-10-05 | 2023-04-18 | Pf Medicament | Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii. |
CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
IL307964A (en) | 2021-06-09 | 2023-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Combined treatment for cancer |
CN114557977A (zh) * | 2022-02-16 | 2022-05-31 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法 |
WO2023230554A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4104250A (en) * | 1976-08-11 | 1978-08-01 | Borg-Warner Corporation | Flame-retardant polymers with 1,3,5-triazines having halo- and halo-aryl substitutents |
JPS5475888A (en) | 1977-11-29 | 1979-06-18 | Jiyasuko Kk | Surgical laser |
DE3571974D1 (en) | 1984-12-06 | 1989-09-07 | Pfizer | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them |
US6391636B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US6358932B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-03-19 | Isis Pharmaceticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression |
US6037136A (en) | 1994-10-24 | 2000-03-14 | Cold Spring Harbor Laboratory | Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto |
WO1997008950A1 (en) | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
US5717100A (en) | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
CA2256109A1 (en) | 1996-05-23 | 1997-11-27 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Compounds that inhibit the binding of raf-1 or 14-3-3 proteins to the beta chain of il-2 receptor, and pharmaceutical compositions containing same |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
SK157899A3 (en) | 1997-05-22 | 2000-08-14 | Searle & Co | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
US6187799B1 (en) | 1997-05-23 | 2001-02-13 | Onyx Pharmaceuticals | Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
US6204467B1 (en) | 1998-03-24 | 2001-03-20 | Ford Global Technologies, Inc. | Method and apparatus for resistive welding |
ME00275B (me) | 1999-01-13 | 2011-02-10 | Bayer Corp | ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE |
US6316435B2 (en) | 1999-02-24 | 2001-11-13 | Supergen, Inc. | Combination therapy for lymphoproliferative diseases |
PT1239831E (pt) | 1999-12-23 | 2013-01-23 | Mayne Pharma International Pty Ltd | Composições farmacêuticas melhoradas para fármacos fracamente solúveis |
WO2002018654A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Induction of ldl receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, erk-1/2 |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
IL161462A0 (en) | 2001-10-25 | 2004-09-27 | Novartis Ag | Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor |
WO2003055860A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Vernalis (Cambridge) Limited | 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer |
NZ535158A (en) | 2002-03-13 | 2007-06-29 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
WO2005027972A2 (en) | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Novartis Ag | Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
DK1692113T3 (en) | 2003-11-14 | 2018-01-08 | Lorus Therapeutics Inc | ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES |
CA2551948A1 (en) | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Novartis Ag | Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors |
US7745437B2 (en) | 2004-06-10 | 2010-06-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
CA2601766A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-28 | Novartis Ag | N- [3- (1-amin0-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 , 4, 4b-triazafluoren-9-yl)-phenyl] benzamides as tyrosine/threonine kinase inhibitors, in particular b-raf kinase |
US20070099856A1 (en) | 2005-05-13 | 2007-05-03 | Gumerlock Paul H | Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen |
CA2618377A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity |
BRPI0614870A2 (pt) | 2005-08-22 | 2011-04-19 | Novartis Ag | composições farmacêuticas |
EP1917258A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-05-07 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases |
TWI387592B (zh) | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
CA2643066A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole compounds |
AU2007234379A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Novartis Ag. | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
US7501430B2 (en) * | 2006-04-17 | 2009-03-10 | Arqule, Inc. | RAF inhibitors and their uses |
EP2061772A4 (en) | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
CA2663599A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
US8202876B2 (en) | 2006-10-02 | 2012-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20100087464A1 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-08 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
RU2009134223A (ru) | 2007-02-15 | 2011-03-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака |
US20090022789A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
EA201000113A1 (ru) | 2007-08-01 | 2010-08-30 | Пфайзер Инк. | Пиразольные соединения |
MX2010004291A (es) | 2007-10-19 | 2010-08-02 | Abbott Gmbh & Co Kg | Producto de dispersion solida de farmacos basados en n-aril urea. |
JP5433582B2 (ja) * | 2007-11-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
MX2010010317A (es) * | 2008-03-21 | 2010-10-04 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos novedosos y usos de los mismos. |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
PT2324008E (pt) | 2008-07-24 | 2012-06-25 | Nerviano Medical Sciences Srl | 3,4-diarilpirazoles como inibidores da proteína quinase |
CN102123987A (zh) | 2008-07-28 | 2011-07-13 | 吉里德科学公司 | 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物 |
PE20110294A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas de senal especifica |
CN102238945B (zh) | 2008-10-07 | 2014-10-29 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 药物制剂514 |
US20110293750A1 (en) * | 2008-11-11 | 2011-12-01 | Yale University | Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma |
EP2373664B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-06-12 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors |
AR075180A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
RU2402602C1 (ru) | 2009-02-12 | 2010-10-27 | Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ МЕЛАНОМЫ ЧЕЛОВЕКА mel Rac, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН |
WO2010100127A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase |
TWI532484B (zh) | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
EP2443117B1 (en) * | 2009-06-15 | 2016-03-23 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
KR101256018B1 (ko) * | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
AR077975A1 (es) | 2009-08-28 | 2011-10-05 | Irm Llc | Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina |
US8242260B2 (en) * | 2009-08-28 | 2012-08-14 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US8791265B2 (en) | 2010-01-27 | 2014-07-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors |
CA2829790C (en) | 2010-03-30 | 2018-06-05 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
US9114137B2 (en) | 2010-08-03 | 2015-08-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents |
JP5999724B2 (ja) | 2011-03-21 | 2016-09-28 | ヴァルキュリア アクチアボラグValcuria AB | Hdac阻害剤及びステロイドを含む医薬組成物及びその使用 |
CN103608012A (zh) | 2011-06-14 | 2014-02-26 | 诺华股份有限公司 | 在癌症如骨髓增殖性肿瘤治疗中的帕比司他与鲁索利替尼的组合 |
CA2855243C (en) | 2011-11-11 | 2020-04-14 | Novartis Ag | Method of treating a proliferative disease |
LT2782557T (lt) | 2011-11-23 | 2018-12-27 | Array Biopharma, Inc. | Farmacinės kompozicijos |
US20150283136A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-10-08 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases |
US10576680B2 (en) | 2015-11-19 | 2020-03-03 | The Boeing Company | Modular thermoforming system |
-
2010
- 2010-08-26 AR ARP100103123A patent/AR077975A1/es active IP Right Grant
- 2010-08-26 JO JOP/2010/0297A patent/JO3002B1/ar active
- 2010-08-27 CN CN201080038197.8A patent/CN102725283B/zh active Active
- 2010-08-27 PT PT141529453T patent/PT2727918T/pt unknown
- 2010-08-27 DK DK10748211.9T patent/DK2470526T3/da active
- 2010-08-27 ES ES14152945.3T patent/ES2610825T3/es active Active
- 2010-08-27 AU AU2010286569A patent/AU2010286569C1/en active Active
- 2010-08-27 WO PCT/US2010/046930 patent/WO2011025927A1/en active Application Filing
- 2010-08-27 ME MEP-2014-94A patent/ME01860B/me unknown
- 2010-08-27 CA CA2771775A patent/CA2771775C/en active Active
- 2010-08-27 EP EP10748211.9A patent/EP2470526B1/en active Active
- 2010-08-27 EA EA201200373A patent/EA025222B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-27 MY MYPI2012000611A patent/MY156259A/en unknown
- 2010-08-27 SI SI201030711T patent/SI2470526T1/sl unknown
- 2010-08-27 PE PE2012000268A patent/PE20120861A1/es active IP Right Grant
- 2010-08-27 LT LTEP14152945.3T patent/LT2727918T/lt unknown
- 2010-08-27 ME MEP-2017-6A patent/ME02684B/me unknown
- 2010-08-27 KR KR1020127007860A patent/KR101413392B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-27 JP JP2012527014A patent/JP5475888B2/ja active Active
- 2010-08-27 EA EA201500175A patent/EA201500175A1/ru unknown
- 2010-08-27 SG SG2012009304A patent/SG178351A1/en unknown
- 2010-08-27 NZ NZ598924A patent/NZ598924A/xx unknown
- 2010-08-27 PL PL14152945T patent/PL2727918T3/pl unknown
- 2010-08-27 US US12/870,130 patent/US8501758B2/en not_active Ceased
- 2010-08-27 CU CU2012000034A patent/CU24110B1/es active IP Right Grant
- 2010-08-27 PT PT107482119T patent/PT2470526E/pt unknown
- 2010-08-27 PL PL10748211T patent/PL2470526T3/pl unknown
- 2010-08-27 CN CN201410040923.XA patent/CN103896921B/zh active Active
- 2010-08-27 HU HUE14152945A patent/HUE032847T2/hu unknown
- 2010-08-27 RS RS20140430A patent/RS53489B1/en unknown
- 2010-08-27 EP EP14152945.3A patent/EP2727918B1/en active Active
- 2010-08-27 ES ES10748211.9T patent/ES2492499T3/es active Active
- 2010-08-27 MX MX2012002546A patent/MX2012002546A/es active IP Right Grant
- 2010-08-27 UA UAA201203042A patent/UA112285C2/uk unknown
- 2010-08-27 RS RS20170017A patent/RS55568B1/sr unknown
- 2010-08-27 DK DK14152945.3T patent/DK2727918T3/da active
- 2010-08-27 UY UY0001032860A patent/UY32860A/es active IP Right Grant
- 2010-08-27 BR BR112012004453-2A patent/BR112012004453B1/pt active IP Right Grant
- 2010-08-27 IN IN2469DEN2012 patent/IN2012DN02469A/en unknown
- 2010-08-27 SG SG10201405311TA patent/SG10201405311TA/en unknown
- 2010-08-27 SI SI201031371A patent/SI2727918T1/sl unknown
- 2010-08-27 GE GEAP201012645A patent/GEP20146102B/en unknown
-
2012
- 2012-02-09 CL CL2012000340A patent/CL2012000340A1/es unknown
- 2012-02-13 IL IL218084A patent/IL218084A/en active IP Right Grant
- 2012-02-17 TN TNP2012000081A patent/TN2012000081A1/en unknown
- 2012-02-24 NI NI201200029A patent/NI201200029A/es unknown
- 2012-02-24 CO CO12032570A patent/CO6612222A2/es active IP Right Grant
- 2012-02-24 DO DO2012000051A patent/DOP2012000051A/es unknown
- 2012-02-27 HN HN2012000441A patent/HN2012000441A/es unknown
- 2012-02-27 GT GT201200053A patent/GT201200053A/es unknown
- 2012-02-28 EC ECSP12011700 patent/ECSP12011700A/es unknown
- 2012-02-28 CR CR20120102A patent/CR20120102A/es unknown
- 2012-03-19 ZA ZA2012/02020A patent/ZA201202020B/en unknown
- 2012-03-23 MA MA34716A patent/MA33604B1/fr unknown
- 2012-08-15 HK HK12108012.3A patent/HK1167390A1/xx unknown
-
2013
- 2013-06-28 US US13/931,111 patent/US9314464B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-06 JP JP2014021339A patent/JP6045519B2/ja active Active
- 2014-08-21 HR HRP20140799AT patent/HRP20140799T1/hr unknown
- 2014-09-12 SM SM201400133T patent/SMT201400133B/xx unknown
-
2016
- 2016-01-13 US US14/994,710 patent/US9593099B2/en active Active
- 2016-01-13 US US14/994,827 patent/US9593100B2/en active Active
- 2016-03-15 US US15/070,905 patent/US10005761B2/en active Active
- 2016-06-10 US US15/179,385 patent/US9850229B2/en active Active
- 2016-06-10 US US15/179,644 patent/US9850230B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-03 HR HRP20170005TT patent/HRP20170005T1/hr unknown
- 2017-01-10 CY CY20171100028T patent/CY1118452T1/el unknown
- 2017-01-19 SM SM201700036T patent/SMT201700036B/it unknown
- 2017-11-20 US US15/818,264 patent/US10568884B2/en active Active
- 2017-11-20 US US15/818,082 patent/US10576080B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-12 LU LU00101C patent/LUC00101I2/fr unknown
- 2019-02-12 LU LU00102C patent/LUC00102I2/fr unknown
- 2019-03-01 HU HUS1900013C patent/HUS1900013I1/hu unknown
- 2019-03-01 HU HUS1900012C patent/HUS1900012I1/hu unknown
- 2019-03-05 NO NO2019011C patent/NO2019011I1/no unknown
- 2019-03-07 LT LTPA2019005C patent/LTC2470526I2/lt unknown
- 2019-03-07 LT LTPA2019006C patent/LTPA2019006I1/lt unknown
- 2019-03-15 NL NL300973C patent/NL300973I2/nl unknown
- 2019-03-18 CY CY2019014C patent/CY2019014I2/el unknown
- 2019-03-18 CY CY2019013C patent/CY2019013I2/el unknown
-
2020
- 2020-01-14 US US16/741,937 patent/US20200323852A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-15 US US17/376,199 patent/USRE49556E1/en active Active
-
2022
- 2022-04-20 US US17/724,589 patent/US20230116233A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-27 EC ECSENADI20234573A patent/ECSP23004573A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE49556E1 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
MX2010010619A (es) | Moduladores de quimioquina. | |
US20130096149A1 (en) | Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
TWI480276B (zh) | 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物 | |
EA043328B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ | |
AU2010319382A1 (en) | Kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20141216 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141218 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150918 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20151026 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20151127 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6045519 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |