ES2492499T3 - Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa - Google Patents

Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2492499T3
ES2492499T3 ES10748211.9T ES10748211T ES2492499T3 ES 2492499 T3 ES2492499 T3 ES 2492499T3 ES 10748211 T ES10748211 T ES 10748211T ES 2492499 T3 ES2492499 T3 ES 2492499T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propan
methyl
carbamate
pyrimidin
pyrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10748211.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Shenlin Huang
Xianming Jin
Zuosheng Liu
Daniel Poon
John Tellew
Yongqin Wan
Xing Wang
Yongping Xie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Novartis AG
Original Assignee
IRM LLC
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42782253&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2492499(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by IRM LLC, Novartis AG filed Critical IRM LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2492499T3 publication Critical patent/ES2492499T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre: N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-fluoro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanosulfonamido-4,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-trifluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimi-din-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carb amato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cyclopropanosulfonamido-2,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-cyclopropanosulfonamido-2-fluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a mino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)a mino]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-fluoro-3-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonamido]fenil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2 -il]amino}propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pr opan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)prop an-2-il]carbamato de metilo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
E10748211
12-08-2014
20-23 °C durante 30 min y la agitación se detuvo. Se descartó la capa acuosa. Se añadió HCl 2N (~ 410 ml) a la capa orgánica para ajustar el pH a 6,0-6,5, y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (~30 ml) para ajustar el pH ~ 8,5. Se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio al 15 % (2000 ml). La capa orgánica se concentró a vacío (80 torr, 10,6 kPa) con una 5 temperatura de baño de 45 °C para dar una solución de color marrón (780 g). La solución se diluyó con 2-metilTHF (3500 ml), y a continuación se añadió una suspensión de carbón activado PICA HP 120N (90 g, CDH858) en 2-metilTHF (1 l). La suspensión resultante de color negro se calentó a 60 °C y se mantuvo a 60 °C durante 16 h. Después del reposo de 16 h, el contenido en paladio fue de 309 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El matraz de reacción se enjuagó con 2-metilTHF (500 ml). 10 El líquido del enjuagado se vertió seguidamente por la torta del filtro PICA/celite. A este filtrado se añadió resina PL-TMT (90 g). La suspensión resultante se calentó a 60 °C con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 4
h. Después de 4 h a 60 °C, el contenido en Pd fue de 2,3 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó durante toda la noche a 20 °C. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El filtrado se concentró a vacío (100 -80 torr, 13,3-10,7 kPa) a 40 -45 °C para obtener un aceite de color naranja. Este aceite residual
15 se disolvió en 3 l de etanol 200 proof por calentamiento a 78 °C. La solución resultante de color naranja transparente se enfrió a continuación a 20 °C durante 3h, y se formó un precipitado. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se mantuvo a 0 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol (300 ml). El sólido se secó 14 h a 40 °C para obtener el compuesto del título; PF: 186-189 °C.
20 Los compuestos se la siguiente tabla 1 se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida adecuados:
Tabla 1
Nº Comp.
Estructura A375 CP CI50 (p.M) BRAF V600E biochemical CI50 (mM) Datos físicos RMN 1H 400 MHz y/o MS (m/z)
1
0,002 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 568,2 (M + 1).
2
imagen38 0,018 0,0008 MS m/z 522,1 (M + 1)
39
E10748211
12-08-2014
3
0,002 MS m/z 534,1(M + 1)
4
0,033 0,0023 MS m/z 506,1(M+1)
5
imagen39 0,001 0,0002 MS m/z 550,1 (M + 1)
40
E10748211
12-08-2014
6
0,046 0,0039 MS m/z 524,2 (M + 1)
7
0,008 0,0007 MS m/z 552,2 (M + 1)
8
0,027 MS m/z 588,2 (M + 1)
41
E10748211
12-08-2014
9
0,002 0,0003 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,63 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H).MS m/z 540,1 (M + 1)
10
0,003 0,0006 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,54-3,58 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, 6H), 1,12 (d, 3H); MS m/z 524,1 (M + 1).
11
0,003 0,0005 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,54 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 526,0 (M + 1).
12
imagen40 0,004 0,00095 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (d, 6H), 1,10 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
42
E10748211
12-08-2014
13
0,006 0,0010 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,65 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
14
0,079 MS m/z 523,1 (M + 1)1
15
0,004 0,0011 MS m/z 540,1 (M + 1)
16
1,4 0,024 MS m/z 507,2 (M + 1)
43
E10748211
12-08-2014
17
0,002 MS m/z 478,1 (M + 1)
18
0,012 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,61 (hept, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H). 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,23 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,43 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 573,1 (M + 1).
19
0,093 0,0061 MS m/z 524,1 (M + 1)
20
0,007 0,0008 MS m/z 540,2 (M + 1)
44
E10748211
12-08-2014
21
0,045 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (d, 6H), 1,05 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ .
22
0,006 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,70 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+ .
23
1,15 MS m/z 488,2 (M + 1)
24
0,023 MS m/z 550,1 (M + 1)
45
E10748211
12-08-2014
25
0,002 MS m/z 566,1 (M + 1)
26
0,014 0,0017 MS m/z 538,2 (M + 1)
27
>20 0,39 MS m/z 532,2 (M + 1)
28
imagen41 0,55 0,09 MS m/z 496,1 (M + 1)
46
E10748211
12-08-2014
29
0,076 0,008 MS m/z 439,0 (M + 1)
30
0,069 0,0043 MS m/z 425,1 (M + 1)
31
0,18 0,0008 MS m/z 497,9 (M + 1)
32
0,031 0,0029 MS m/z 540,1 (M + 1)
47
E10748211
12-08-2014
33
0,007 MS m/z 582,1 (M + 1)
34
0,013 0,0027 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,62 (hept, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 552,1 (M + 1).
Ejemplo 122
Ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia amplificada B-Raf V600E/Mek (B-Raf V600E Biochemical) 5
B-Raf (V600E; 4 pM) y Mek biotinilado (quinasa de muerte; 10 nM) se combinaron a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, 15 mM de MgCl2, 0,01 % de BSA y DTT 1 mM) y se dispensaron 10 ml por pocillo en placas de ensayo (placas de ensayo de 384 pocillos Greiner de color blanco nº 781207) que contenían 0,5 ml de 40X de un compuesto de la invención diluido en DMSO al 100 %. La placa se incubó durante 60 minutos a
10 temperatura ambiente.
La reacción de actividad de la quinasa B-Raf se inició por adición de 10 ml por pocillo de 2X ATP (10 M) diluido en tampón de ensayo. Tras 3 horas, las reacciones se detuvieron por adición de 10 ml de reactivo de detención (EDTA 60 mM, Tween 20 al 0,01 %). El producto fosforilado se midió usando un anticuerpo contra p-MEK de conejo (Cell 15 Signaling, nº 9121) y el kit de detección Alpha Screen IgG (ProteinA) (PerkinElmer nº 6760617R), por adición de 30 ml al pocillo de una mezcla del anticuerpo (dilución 1:2000) y perlas de detección (dilución 1:1000 de ambas perlas) en tampón de perlas (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,01 %). Las adiciones se llevaron a cabo en condiciones de oscuridad para proteger las perlas de detección de la luz. Se colocó una tapa en la parte superior de la placa, y la placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. La luminiscencia se leyó en un instrumento PerkinElmer Envision. La
20 concentración de cada compuesto que ocasionaba una CI de inhibición del 50 % (CI50) se calculó mediante regresión no lineal usando el programa informático para análisis de datos XL Fit.
Los compuestos de la invención, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro descritos en la presente 25 solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la invención muestran preferiblemente un valor de CI50 en el intervalo de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, preferiblemente inferior al 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para V600E B-Raf.
Por ejemplo, los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención en el ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia se han señalado en la Tabla, más arriba. 30
48
imagen42
E10748211
12-08-2014
hepáticos (0,5 mg/ml) procedentes de diferentes especies (ratón, ratas, mono, perro y ser humano) y NADPH (1 mM)
en tampón fosfato de potasio 100 mM a 37 °C. En los puntos temporales de reacción específicos (0, 5, 10 y 30
minutos), se extrajeron alícuotas de la reacción y las reacciones se finalizaron por adición de acetonitrilo enfriado en
hielo que contenía un patrón interno de espectrometría de masas. Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se
5 analizó mediante LC-MS/MS. La semivida metabólica in vitro (t1/2, min) y el aclaramiento intrínseco (CLint, ml/min/mg)
se basan en la velocidad y extensión del metabolismo del compuesto de ensayo, determinadas a partir de la
desaparición del compuesto progenitor de la mezcla de reacción. Estos valores se pueden escalar para predecir la
tasa de aclaramiento hepático (CLh, ml/min/kg) y la tasa de extracción (ER, expresadas como cociente entre el
aclaramiento metabólico hepático previsto y el flujo de sangre hepática en dichas especies). Por lo general, los 10 compuestos con un valor de CLint o ER in vitro elevado previsto se consideran con un elevado riesgo de metabolismo
limitante de la exposición in vivo.
Las tasas de extracción medidas para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
Comp.
Estructura ER Humano ER Ratón
9
<0,21 0,48
7
0,65 0,91
4
<0,31 0,40
50
E10748211
12-08-2014
6
0,69
3
0,69 0,85
1
0,66 0,79
Ejemplo 128
Ensayo del gen indicador Bright-Glo para la quinasa MAP A549 p38a
5 Las células A549 se transfectaron de forma estable con el indicador impulsado por el promotor de la IL-8, pGL3-IL8-Luc. Las células se sembraron en placas a 4x105/ml en placas de 384 pocillos opacas de color blanco (40ul/pocillo, CD-FBS al 5 %, 1xP/S, DMEM) y se incubaron durante toda la noche (18-20 horas) a 37 °C. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en DMSO, y a continuación se añadieron 50 nl de solución de ensayo a la
10 incubación ((concentración final en DMSO del 0,1 %). Tras incubación con el compuesto de ensayo durante 30 min, las células se estimularon con 1 ng/ml de IL-1 beta (10 ul de una solución 5 ng/ml por pocillo). Se añadió Bright-Glo (25ul/pocillo) para medir la expresión de la luciferasa tras 7-8 h de estimulación. Los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
51
E10748211
12-08-2014
Comp.
Estructura A549 p38 RGA CI50 (M-M) A375 CP CI50 (mM) cociente (p38 RGA)/ (A375)
9
2,2 0,002 1100
32
0,69 0,031 91
29
17 0,076 220
Ejemplo 129
Ensayo farmacocinético in vivo
5 Ensayo farmacocinético completo: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola
o bien por vía oral mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después
10 de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el plasma. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.
Ensayo farmacocinético rápido: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola
15 o bien por vía oral (oralmente) mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se separó y combinó para los tres animales en cada punto temporal por ruta de dosificación. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.
20
52
E10748211
12-08-2014
En los estudios farmacocinéticos tanto completo como rápido, los siguientes parámetros se calcularon mediante un análisis de regresión no compartimentado con el programa informático Winnonlin 5.0
(Pharsight, Mountain View, CA, EE.UU.): aclaramiento en plasma (Cl), concentración máxima en plasma (Cmax), área bajo la curva concentración-tiempo (ABC 0-inf) en plasma, y porcentaje de biodisponibilidad oral (F %).
Los parámetros farmacocinéticos en ratón para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
Nº compuesto
Estructura Dosis (mg/kg),Oral/IV CI (ml/min/kg) POABC (h*(imagen43M) PO Cmax (imagen44M) F( %)
9
imagen45 10/2 4,3 ± 0,4 30 ± 4 27 ± 4 43 ± 6
7
10/2 99 ± 13 0,24 ± 0,21 0,15 ± 0,07 8 ±7
4
imagen46 10/2 41 ± 9 3,0 ± 0,5 2,0 ± 0,5 36 ± 6
53
E10748211
12-08-2014
6
imagen47 10/2 61 ± 6 1,1 ± 0,2 0,60 +0,02 15 ± 3
3
imagen48 5/2 51 (n=l) 0,20 (n=l) 0,07 (n=l) 6 (n=l)
1
imagen49 5/2 7,0 (n=l) 9,7 (n=l) 7,4 (n=l) 46 (n=l)
Los compuestos de Fórmula I, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro e in vivo descritos en la presente solicitud. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I muestran preferentemente un valor de CI50 en el ensayo
5 de proliferación con células A375 CP en el intervalo de 250 nM o mejor, preferiblemente inferior a 200 nM, 150 nM, 100 nM y 50 nM.
El grupo 2-(metoxicarbonilamino)-1-propilo de R1 proporciona un nivel preferido de actividad y selectividad comparado con otras quinasas incluyendo p38. Por ejemplo, se produce un aumento en la actividad superior a 30 veces, entre los 10 compuestos 9 y 29 cuando la CI50 de A375 es de 2 nM y 76 nM, respectivamente.
El diseño de sustitución de los compuestos de Fórmula Ib es óptimo para la estabilidad metabólica (ER en ratón y ser humano) con flúor o cloro en la posición R5 y flúor, cloro, o metilo en la posición R3. Compare, por ejemplo, el valor de
54
imagen50

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES10748211.9T 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa Active ES2492499T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23807309P 2009-08-28 2009-08-28
US238073P 2009-08-28
US31303910P 2010-03-11 2010-03-11
US313039P 2010-03-11
PCT/US2010/046930 WO2011025927A1 (en) 2009-08-28 2010-08-27 Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2492499T3 true ES2492499T3 (es) 2014-09-09

Family

ID=42782253

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14152945.3T Active ES2610825T3 (es) 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa
ES10748211.9T Active ES2492499T3 (es) 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14152945.3T Active ES2610825T3 (es) 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa

Country Status (49)

Country Link
US (12) US8501758B2 (es)
EP (2) EP2470526B1 (es)
JP (2) JP5475888B2 (es)
KR (1) KR101413392B1 (es)
CN (2) CN103896921B (es)
AR (1) AR077975A1 (es)
AU (1) AU2010286569C1 (es)
BR (1) BR112012004453B1 (es)
CA (1) CA2771775C (es)
CL (1) CL2012000340A1 (es)
CO (1) CO6612222A2 (es)
CR (1) CR20120102A (es)
CU (1) CU24110B1 (es)
CY (3) CY1118452T1 (es)
DK (2) DK2470526T3 (es)
DO (1) DOP2012000051A (es)
EA (2) EA201500175A1 (es)
EC (2) ECSP12011700A (es)
ES (2) ES2610825T3 (es)
GE (1) GEP20146102B (es)
GT (1) GT201200053A (es)
HN (1) HN2012000441A (es)
HR (2) HRP20140799T1 (es)
HU (3) HUE032847T2 (es)
IL (1) IL218084A (es)
IN (1) IN2012DN02469A (es)
JO (1) JO3002B1 (es)
LT (3) LT2727918T (es)
LU (2) LUC00101I2 (es)
MA (1) MA33604B1 (es)
ME (2) ME02684B (es)
MX (1) MX2012002546A (es)
MY (1) MY156259A (es)
NI (1) NI201200029A (es)
NL (1) NL300973I2 (es)
NO (2) NO2019011I1 (es)
NZ (1) NZ598924A (es)
PE (1) PE20120861A1 (es)
PL (2) PL2470526T3 (es)
PT (2) PT2470526E (es)
RS (2) RS53489B1 (es)
SG (2) SG178351A1 (es)
SI (2) SI2727918T1 (es)
SM (3) SMT201700036T1 (es)
TN (1) TN2012000081A1 (es)
UA (1) UA112285C2 (es)
UY (1) UY32860A (es)
WO (1) WO2011025927A1 (es)
ZA (1) ZA201202020B (es)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US8637246B2 (en) 2010-02-25 2014-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BRAF mutations conferring resistance to BRAF inhibitors
US8907270B2 (en) 2010-06-30 2014-12-09 Schlumberger Technology Corporation Method and apparatus for gain regulation in a gamma detector
RU2622015C2 (ru) * 2011-11-11 2017-06-08 Новартис Аг Способ лечения пролиферативного заболевания
ES3037966T3 (en) 2011-11-23 2025-10-08 Array Biopharma Inc Pharmaceutical formulations
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159736B (zh) * 2011-12-10 2015-05-13 通化济达医药有限公司 取代的吡唑激酶抑制剂
WO2013096637A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
KR20140139510A (ko) 2012-03-28 2014-12-05 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Raf 억제제에 대한 내성을 부여하는 c-raf 돌연변이체
CN104640857B (zh) 2012-07-18 2017-07-04 圣路易斯大学 作为整合素拮抗剂的β氨基酸衍生物
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
PE20191655A1 (es) * 2012-08-07 2019-11-07 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
CA2879252C (en) 2012-08-17 2017-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
WO2014047330A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Jean-Michel Vernier Novel raf kinase inhibitors
WO2014072493A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
DK2976106T3 (da) * 2013-03-21 2021-06-14 Array Biopharma Inc Kombinationsterapi, som omfatter en b-raf-hæmmer og en anden hæmmer
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
RU2722784C2 (ru) * 2013-12-20 2020-06-03 Байомед Вэлли Дискавериз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf
MX2016008362A (es) * 2013-12-23 2016-09-08 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas.
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
DE102015103158A1 (de) 2014-03-04 2015-09-10 Bergische Universität Wuppertal Verbindungen für die Behandlung des Melanoms
PH12016501545B1 (en) 2014-03-14 2023-12-06 Immutep Sas Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3143166A4 (en) * 2014-05-16 2018-04-18 University of Massachusetts Treating chronic myelogenous leukemia (cml)
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
CN107074828B (zh) * 2014-09-12 2020-05-19 诺华股份有限公司 用作raf激酶抑制剂的化合物和组合物
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA2964367C (en) 2014-10-14 2024-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
HK1248603A1 (zh) 2015-03-10 2018-10-19 Aduro Biotech, Inc. 用於活化"干扰素基因的刺激剂"依懒性信号传导的组合物和方法
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
JP2019500893A (ja) 2015-11-03 2019-01-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｄ−１及びｔｉｍ−３に特異的に結合する抗体及びそれらの使用
KR102833068B1 (ko) 2015-12-17 2025-07-14 노파르티스 아게 Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
RU2729518C2 (ru) 2015-12-30 2020-08-07 Сент-Луис Юниверсити Мета-азациклические производные аминобензойной кислоты в качестве антагонистов пан-интегрина
RU2615986C1 (ru) * 2016-02-25 2017-04-12 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
PT3463345T (pt) 2016-06-03 2023-01-06 Array Biopharma Inc Combinações farmacêuticas
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107540699A (zh) * 2017-10-16 2018-01-05 康化（上海）新药研发有限公司 一种2‑氨基‑3‑氟吡啶‑4‑硼酸盐酸盐的合成方法
JP7416716B2 (ja) 2017-12-28 2024-01-17 トラクト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 円柱上皮幹細胞のための幹細胞培養系およびそれに関連した使用法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US12076320B2 (en) 2018-07-12 2024-09-03 Shenzhen Targetrx, Inc. Diarylpyrazole compound, composition comprising same, and use thereof
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020231976A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Eli Lilly And Company Triple combination of an erk1/2 inhibitor with a braf inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of brafv600e colorectal cancer
WO2021110997A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) N-(3-(5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-4-yl)phenyl)sulfonamide compounds and their uses as braf inhibitors
WO2021250521A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Array Biopharma Inc. 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of braf-associated diseases and disorders
WO2022036176A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Albert Einstein College Of Medicine N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells
IL307964A (en) 2021-06-09 2023-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Combined treatment for cancer
CN114557977A (zh) * 2022-02-16 2022-05-31 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法
CA3257280A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Msd International Gmbh COMBINATION OF A BRAF INHIBITOR, AN EGFR INHIBITOR AND A PD-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER MSI-H/DMMR, WITH BRAF V600E MUTATION
WO2024163166A1 (en) * 2023-01-30 2024-08-08 5Metis, Inc. Boron containing compounds and their uses
JPWO2024209717A1 (es) 2023-04-06 2024-10-10
CN116396222A (zh) * 2023-04-10 2023-07-07 上海睿腾医药科技有限公司 一种康奈非尼中间体1-（3-氨基-1-异丙基-1h-吡唑-4-基）乙-1-酮的合成方法
WO2025003956A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Pfizer Inc. High drug loading formulations of encorafenib

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104250A (en) * 1976-08-11 1978-08-01 Borg-Warner Corporation Flame-retardant polymers with 1,3,5-triazines having halo- and halo-aryl substitutents
JPS5475888A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Jiyasuko Kk Surgical laser
EP0184384B1 (en) 1984-12-06 1989-08-02 Pfizer Inc. Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6037136A (en) 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
JPH11514979A (ja) 1995-09-07 1999-12-21 フイズ テクノロジーズ リミテッド 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
CA2256109A1 (en) 1996-05-23 1997-11-27 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Compounds that inhibit the binding of raf-1 or 14-3-3 proteins to the beta chain of il-2 receptor, and pharmaceutical compositions containing same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2002508754A (ja) 1997-05-22 2002-03-19 ジー ディ サール アンド カンパニ ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換基を有するピラゾール類
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US6316435B2 (en) 1999-02-24 2001-11-13 Supergen, Inc. Combination therapy for lymphoproliferative diseases
CA2396380C (en) 1999-12-23 2015-04-21 David Hayes Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US6756410B2 (en) 2000-08-30 2004-06-29 Kamal D. Mehta Induction of LDL receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, ERK-1/2
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DK1441714T3 (da) 2001-10-25 2008-03-31 Novartis Ag Kombinationer omfattende en selektiv cyclooxygenase-2-inhibitor
US7247734B2 (en) 2001-12-21 2007-07-24 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
CA2478374C (en) 2002-03-13 2009-01-06 Eli M. Wallace N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
CN1856327A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 诺瓦提斯公司 Vegf受体抑制剂与化疗剂的组合
JP5095216B2 (ja) 2003-11-14 2012-12-12 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
US20090149469A1 (en) 2004-01-09 2009-06-11 Carlos Garcia-Echeverria Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors
CA2567662C (en) 2004-06-10 2012-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CN101175755A (zh) 2005-03-17 2008-05-07 诺瓦提斯公司 作为酪氨酸/苏氨酸激酶抑制剂特别是b－raf激酶的n－[3－(1－氨基－5,6,7,8－四氢－2,4,4b－三氮杂芴－9－基)－苯基]苯甲酰胺
US20070099856A1 (en) 2005-05-13 2007-05-03 Gumerlock Paul H Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen
AU2006279794B2 (en) 2005-08-12 2011-04-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
RU2442574C2 (ru) 2005-08-22 2012-02-20 Новартис Аг ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ pН-ЗАВИСИМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, МОДИФИКАТОР pН И ЗАМЕДЛЯЮЩИЙ АГЕНТ
JP2009506040A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション オーロラキナーゼのピリミジニル−ピラゾール阻害剤
TW200804345A (en) 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
CA2643066A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
CN101415411A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂组合
EP2013218A2 (en) * 2006-04-17 2009-01-14 Arqule, Inc. Raf inhibitors and their uses
AU2007296744A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
AU2007305016B2 (en) 2006-10-02 2011-11-03 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2664147A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
US20090022789A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
EP2197425A2 (en) 2007-10-19 2010-06-23 Abbott GmbH & Co. KG Solid dispersion product of n-aryl urea-based drugs
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
CN102015686B (zh) * 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EA019722B1 (ru) * 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
BRPI0916713A2 (pt) 2008-07-28 2015-11-10 Gilead Science Inc compostos inibidores de histona desacetilase de cicloalquilideno e heterocicloalquilideno
BRPI0920608A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos quimicos
PT2346495T (pt) 2008-10-07 2016-11-11 Astrazeneca Uk Ltd Formulação farmacêutica 514
WO2010056662A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 University Of Washington Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma
WO2010070060A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
AR075180A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
RU2402602C1 (ru) 2009-02-12 2010-10-27 Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ МЕЛАНОМЫ ЧЕЛОВЕКА mel Rac, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН
WO2010100127A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
WO2010145998A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8242260B2 (en) * 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
CA2786509C (en) 2010-01-27 2016-01-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
CN103153980B (zh) 2010-08-03 2015-12-16 内尔维安诺医学科学有限公司 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
PL2688572T3 (pl) 2011-03-21 2017-08-31 Valcuria Ab Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor hdac i steroid oraz jej stosowanie
NZ618367A (en) 2011-06-14 2016-01-29 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
RU2622015C2 (ru) 2011-11-11 2017-06-08 Новартис Аг Способ лечения пролиферативного заболевания
ES3037966T3 (en) 2011-11-23 2025-10-08 Array Biopharma Inc Pharmaceutical formulations
WO2014072493A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
US10576680B2 (en) 2015-11-19 2020-03-03 The Boeing Company Modular thermoforming system

Also Published As

Publication number Publication date
LTPA2019006I1 (lt) 2019-03-25
NI201200029A (es) 2012-05-29
MA33604B1 (fr) 2012-09-01
AU2010286569C1 (en) 2019-11-28
CN102725283B (zh) 2014-02-26
WO2011025927A1 (en) 2011-03-03
CR20120102A (es) 2012-05-02
DK2470526T3 (da) 2014-08-25
EA201500175A1 (ru) 2015-05-29
NL300973I1 (es) 2019-03-27
US20110306625A1 (en) 2011-12-15
ES2610825T3 (es) 2017-05-03
US8501758B2 (en) 2013-08-06
KR20120062839A (ko) 2012-06-14
PT2727918T (pt) 2017-01-20
ME02684B (me) 2017-06-20
US20160122324A1 (en) 2016-05-05
PT2470526E (pt) 2014-09-01
KR101413392B1 (ko) 2014-06-27
EP2470526B1 (en) 2014-05-28
JP6045519B2 (ja) 2016-12-14
LT2727918T (lt) 2017-01-25
CY2019014I2 (el) 2019-11-27
SI2727918T1 (sl) 2017-02-28
CY1118452T1 (el) 2017-07-12
LUC00102I2 (es) 2024-05-21
US9314464B2 (en) 2016-04-19
GT201200053A (es) 2014-03-27
NL300973I2 (nl) 2022-05-05
CN103896921A (zh) 2014-07-02
CN103896921B (zh) 2016-02-24
US20200323852A1 (en) 2020-10-15
DOP2012000051A (es) 2012-05-31
EP2727918B1 (en) 2016-10-12
SG10201405311TA (en) 2014-09-26
BR112012004453A8 (pt) 2021-06-08
UY32860A (es) 2011-03-31
HRP20140799T1 (hr) 2014-11-07
US9850229B2 (en) 2017-12-26
US20160280686A1 (en) 2016-09-29
US9593099B2 (en) 2017-03-14
CY2019013I2 (el) 2019-11-27
MY156259A (en) 2016-01-29
US20160280687A1 (en) 2016-09-29
CN102725283A (zh) 2012-10-10
NO2019012I1 (no) 2019-03-05
US20180297986A1 (en) 2018-10-18
IL218084A (en) 2016-11-30
RS55568B1 (sr) 2017-05-31
JP5475888B2 (ja) 2014-04-16
US20180297985A1 (en) 2018-10-18
US9850230B2 (en) 2017-12-26
US20230116233A1 (en) 2023-04-13
HUE032847T2 (hu) 2017-11-28
LTPA2019005I1 (lt) 2019-03-25
CA2771775C (en) 2015-01-20
EP2727918A1 (en) 2014-05-07
JP2013503186A (ja) 2013-01-31
EA025222B1 (ru) 2016-12-30
EP2470526A1 (en) 2012-07-04
US20160120866A1 (en) 2016-05-05
AR077975A1 (es) 2011-10-05
MX2012002546A (es) 2012-04-11
CY2019013I1 (el) 2019-11-27
CU20120034A7 (es) 2012-06-21
US10005761B2 (en) 2018-06-26
US9593100B2 (en) 2017-03-14
IL218084A0 (en) 2012-04-30
LUC00101I1 (es) 2019-02-13
JO3002B1 (ar) 2016-09-05
HN2012000441A (es) 2015-01-05
AU2010286569A1 (en) 2012-04-12
SI2470526T1 (sl) 2014-09-30
CU24110B1 (es) 2015-07-30
CY2019014I1 (el) 2019-11-27
RS53489B1 (sr) 2015-02-27
UA112285C2 (uk) 2016-08-25
SMT201700036T1 (it) 2017-03-08
HK1167390A1 (en) 2012-11-30
ZA201202020B (en) 2012-12-27
CL2012000340A1 (es) 2012-08-17
ECSP12011700A (es) 2012-03-30
LUC00101I2 (es) 2020-01-23
USRE49556E1 (en) 2023-06-20
US10576080B2 (en) 2020-03-03
SMT201700036B (it) 2017-03-08
JP2014098022A (ja) 2014-05-29
CO6612222A2 (es) 2013-02-01
GEP20146102B (en) 2014-05-27
DK2727918T3 (da) 2017-01-23
PL2470526T3 (pl) 2014-10-31
IN2012DN02469A (es) 2015-08-21
US10568884B2 (en) 2020-02-25
HUS1900012I1 (hu) 2019-04-29
NZ598924A (en) 2013-07-26
EA201200373A1 (ru) 2012-09-28
LTC2470526I2 (lt) 2020-04-27
ME01860B (me) 2014-12-20
ECSP23004573A (es) 2023-04-28
SMT201400133B (it) 2014-11-10
NO2019011I1 (no) 2019-03-05
US20160263113A1 (en) 2016-09-15
CA2771775A1 (en) 2011-03-03
AU2010286569B2 (en) 2013-10-10
BR112012004453A2 (pt) 2021-03-09
HRP20170005T1 (hr) 2017-03-10
HUS1900013I1 (hu) 2019-04-29
PL2727918T3 (pl) 2017-06-30
SG178351A1 (en) 2012-03-29
TN2012000081A1 (en) 2013-09-19
PE20120861A1 (es) 2012-07-14
BR112012004453B1 (pt) 2022-04-26
US20130296318A1 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2492499T3 (es) Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa
US20260035393A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10590109B2 (en) Heterocyclic compounds used as FGFR inhibitors
ES2299167T4 (es) Derivados de piridinil y pirimidil sustituidos como moduladores del metabolismo y del tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
KR101663637B1 (ko) 키나아제 억제제
KR101432352B1 (ko) 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체
JP7109013B2 (ja) ヘテロアリール誘導体、ヘテロアリール誘導体の生成方法、およびヘテロアリール誘導体を有効成分として含む医薬組成物
TWI672140B (zh) 單環吡啶衍生物
CA3023176A1 (en) Egfr inhibitor compounds
PT2379528E (pt) Inibidores da proteína cinase
HRP20080087T5 (hr) Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani
CN105492009A (zh) 以嘧啶化合物为有效成分的医药组合物
HUE034979T2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
Tollefson et al. 1-(2-(2, 2, 2-Trifluoroethoxy) ethyl-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines as potent phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors
ES2544542T3 (es) Derivados de la acadesina, productos y composiciones que los comprenden, sus utilizaciones terapéuticas y sus procedimientos de síntesis
EP3697416A1 (en) Inhibitors of mutant egfr family tyrosine-kinases
HK1191936B (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors