ES2492499T3 - Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa - Google Patents

Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2492499T3
ES2492499T3 ES10748211.9T ES10748211T ES2492499T3 ES 2492499 T3 ES2492499 T3 ES 2492499T3 ES 10748211 T ES10748211 T ES 10748211T ES 2492499 T3 ES2492499 T3 ES 2492499T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propan
methyl
carbamate
pyrimidin
pyrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10748211.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Shenlin Huang
Xianming Jin
Zuosheng Liu
Daniel Poon
John Tellew
Yongqin Wan
Xing Wang
Yongping Xie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Novartis AG
Original Assignee
IRM LLC
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42782253&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2492499(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by IRM LLC, Novartis AG filed Critical IRM LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2492499T3 publication Critical patent/ES2492499T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre: N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-fluoro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanosulfonamido-4,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-trifluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimi-din-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carb amato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cyclopropanosulfonamido-2,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-cyclopropanosulfonamido-2-fluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a mino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)a mino]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-fluoro-3-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonamido]fenil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2 -il]amino}propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pr opan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)prop an-2-il]carbamato de metilo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
E10748211
12-08-2014
20-23 °C durante 30 min y la agitación se detuvo. Se descartó la capa acuosa. Se añadió HCl 2N (~ 410 ml) a la capa orgánica para ajustar el pH a 6,0-6,5, y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (~30 ml) para ajustar el pH ~ 8,5. Se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio al 15 % (2000 ml). La capa orgánica se concentró a vacío (80 torr, 10,6 kPa) con una 5 temperatura de baño de 45 °C para dar una solución de color marrón (780 g). La solución se diluyó con 2-metilTHF (3500 ml), y a continuación se añadió una suspensión de carbón activado PICA HP 120N (90 g, CDH858) en 2-metilTHF (1 l). La suspensión resultante de color negro se calentó a 60 °C y se mantuvo a 60 °C durante 16 h. Después del reposo de 16 h, el contenido en paladio fue de 309 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El matraz de reacción se enjuagó con 2-metilTHF (500 ml). 10 El líquido del enjuagado se vertió seguidamente por la torta del filtro PICA/celite. A este filtrado se añadió resina PL-TMT (90 g). La suspensión resultante se calentó a 60 °C con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 4
h. Después de 4 h a 60 °C, el contenido en Pd fue de 2,3 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó durante toda la noche a 20 °C. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El filtrado se concentró a vacío (100 -80 torr, 13,3-10,7 kPa) a 40 -45 °C para obtener un aceite de color naranja. Este aceite residual
15 se disolvió en 3 l de etanol 200 proof por calentamiento a 78 °C. La solución resultante de color naranja transparente se enfrió a continuación a 20 °C durante 3h, y se formó un precipitado. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se mantuvo a 0 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol (300 ml). El sólido se secó 14 h a 40 °C para obtener el compuesto del título; PF: 186-189 °C.
20 Los compuestos se la siguiente tabla 1 se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida adecuados:
Tabla 1
Nº Comp.
Estructura A375 CP CI50 (p.M) BRAF V600E biochemical CI50 (mM) Datos físicos RMN 1H 400 MHz y/o MS (m/z)
1
0,002 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 568,2 (M + 1).
2
imagen38 0,018 0,0008 MS m/z 522,1 (M + 1)
39
E10748211
12-08-2014
3
0,002 MS m/z 534,1(M + 1)
4
0,033 0,0023 MS m/z 506,1(M+1)
5
imagen39 0,001 0,0002 MS m/z 550,1 (M + 1)
40
E10748211
12-08-2014
6
0,046 0,0039 MS m/z 524,2 (M + 1)
7
0,008 0,0007 MS m/z 552,2 (M + 1)
8
0,027 MS m/z 588,2 (M + 1)
41
E10748211
12-08-2014
9
0,002 0,0003 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,63 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H).MS m/z 540,1 (M + 1)
10
0,003 0,0006 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,54-3,58 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, 6H), 1,12 (d, 3H); MS m/z 524,1 (M + 1).
11
0,003 0,0005 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,54 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 526,0 (M + 1).
12
imagen40 0,004 0,00095 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (d, 6H), 1,10 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
42
E10748211
12-08-2014
13
0,006 0,0010 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,65 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
14
0,079 MS m/z 523,1 (M + 1)1
15
0,004 0,0011 MS m/z 540,1 (M + 1)
16
1,4 0,024 MS m/z 507,2 (M + 1)
43
E10748211
12-08-2014
17
0,002 MS m/z 478,1 (M + 1)
18
0,012 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,61 (hept, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H). 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,23 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,43 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 573,1 (M + 1).
19
0,093 0,0061 MS m/z 524,1 (M + 1)
20
0,007 0,0008 MS m/z 540,2 (M + 1)
44
E10748211
12-08-2014
21
0,045 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (d, 6H), 1,05 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ .
22
0,006 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,70 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+ .
23
1,15 MS m/z 488,2 (M + 1)
24
0,023 MS m/z 550,1 (M + 1)
45
E10748211
12-08-2014
25
0,002 MS m/z 566,1 (M + 1)
26
0,014 0,0017 MS m/z 538,2 (M + 1)
27
>20 0,39 MS m/z 532,2 (M + 1)
28
imagen41 0,55 0,09 MS m/z 496,1 (M + 1)
46
E10748211
12-08-2014
29
0,076 0,008 MS m/z 439,0 (M + 1)
30
0,069 0,0043 MS m/z 425,1 (M + 1)
31
0,18 0,0008 MS m/z 497,9 (M + 1)
32
0,031 0,0029 MS m/z 540,1 (M + 1)
47
E10748211
12-08-2014
33
0,007 MS m/z 582,1 (M + 1)
34
0,013 0,0027 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,62 (hept, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 552,1 (M + 1).
Ejemplo 122
Ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia amplificada B-Raf V600E/Mek (B-Raf V600E Biochemical) 5
B-Raf (V600E; 4 pM) y Mek biotinilado (quinasa de muerte; 10 nM) se combinaron a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, 15 mM de MgCl2, 0,01 % de BSA y DTT 1 mM) y se dispensaron 10 ml por pocillo en placas de ensayo (placas de ensayo de 384 pocillos Greiner de color blanco nº 781207) que contenían 0,5 ml de 40X de un compuesto de la invención diluido en DMSO al 100 %. La placa se incubó durante 60 minutos a
10 temperatura ambiente.
La reacción de actividad de la quinasa B-Raf se inició por adición de 10 ml por pocillo de 2X ATP (10 M) diluido en tampón de ensayo. Tras 3 horas, las reacciones se detuvieron por adición de 10 ml de reactivo de detención (EDTA 60 mM, Tween 20 al 0,01 %). El producto fosforilado se midió usando un anticuerpo contra p-MEK de conejo (Cell 15 Signaling, nº 9121) y el kit de detección Alpha Screen IgG (ProteinA) (PerkinElmer nº 6760617R), por adición de 30 ml al pocillo de una mezcla del anticuerpo (dilución 1:2000) y perlas de detección (dilución 1:1000 de ambas perlas) en tampón de perlas (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,01 %). Las adiciones se llevaron a cabo en condiciones de oscuridad para proteger las perlas de detección de la luz. Se colocó una tapa en la parte superior de la placa, y la placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. La luminiscencia se leyó en un instrumento PerkinElmer Envision. La
20 concentración de cada compuesto que ocasionaba una CI de inhibición del 50 % (CI50) se calculó mediante regresión no lineal usando el programa informático para análisis de datos XL Fit.
Los compuestos de la invención, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro descritos en la presente 25 solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la invención muestran preferiblemente un valor de CI50 en el intervalo de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, preferiblemente inferior al 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para V600E B-Raf.
Por ejemplo, los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención en el ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia se han señalado en la Tabla, más arriba. 30
48
imagen42
E10748211
12-08-2014
hepáticos (0,5 mg/ml) procedentes de diferentes especies (ratón, ratas, mono, perro y ser humano) y NADPH (1 mM)
en tampón fosfato de potasio 100 mM a 37 °C. En los puntos temporales de reacción específicos (0, 5, 10 y 30
minutos), se extrajeron alícuotas de la reacción y las reacciones se finalizaron por adición de acetonitrilo enfriado en
hielo que contenía un patrón interno de espectrometría de masas. Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se
5 analizó mediante LC-MS/MS. La semivida metabólica in vitro (t1/2, min) y el aclaramiento intrínseco (CLint, ml/min/mg)
se basan en la velocidad y extensión del metabolismo del compuesto de ensayo, determinadas a partir de la
desaparición del compuesto progenitor de la mezcla de reacción. Estos valores se pueden escalar para predecir la
tasa de aclaramiento hepático (CLh, ml/min/kg) y la tasa de extracción (ER, expresadas como cociente entre el
aclaramiento metabólico hepático previsto y el flujo de sangre hepática en dichas especies). Por lo general, los 10 compuestos con un valor de CLint o ER in vitro elevado previsto se consideran con un elevado riesgo de metabolismo
limitante de la exposición in vivo.
Las tasas de extracción medidas para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
Comp.
Estructura ER Humano ER Ratón
9
<0,21 0,48
7
0,65 0,91
4
<0,31 0,40
50
E10748211
12-08-2014
6
0,69
3
0,69 0,85
1
0,66 0,79
Ejemplo 128
Ensayo del gen indicador Bright-Glo para la quinasa MAP A549 p38a
5 Las células A549 se transfectaron de forma estable con el indicador impulsado por el promotor de la IL-8, pGL3-IL8-Luc. Las células se sembraron en placas a 4x105/ml en placas de 384 pocillos opacas de color blanco (40ul/pocillo, CD-FBS al 5 %, 1xP/S, DMEM) y se incubaron durante toda la noche (18-20 horas) a 37 °C. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en DMSO, y a continuación se añadieron 50 nl de solución de ensayo a la
10 incubación ((concentración final en DMSO del 0,1 %). Tras incubación con el compuesto de ensayo durante 30 min, las células se estimularon con 1 ng/ml de IL-1 beta (10 ul de una solución 5 ng/ml por pocillo). Se añadió Bright-Glo (25ul/pocillo) para medir la expresión de la luciferasa tras 7-8 h de estimulación. Los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
51
E10748211
12-08-2014
Comp.
Estructura A549 p38 RGA CI50 (M-M) A375 CP CI50 (mM) cociente (p38 RGA)/ (A375)
9
2,2 0,002 1100
32
0,69 0,031 91
29
17 0,076 220
Ejemplo 129
Ensayo farmacocinético in vivo
5 Ensayo farmacocinético completo: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola
o bien por vía oral mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después
10 de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el plasma. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.
Ensayo farmacocinético rápido: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola
15 o bien por vía oral (oralmente) mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se separó y combinó para los tres animales en cada punto temporal por ruta de dosificación. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.
20
52
E10748211
12-08-2014
En los estudios farmacocinéticos tanto completo como rápido, los siguientes parámetros se calcularon mediante un análisis de regresión no compartimentado con el programa informático Winnonlin 5.0
(Pharsight, Mountain View, CA, EE.UU.): aclaramiento en plasma (Cl), concentración máxima en plasma (Cmax), área bajo la curva concentración-tiempo (ABC 0-inf) en plasma, y porcentaje de biodisponibilidad oral (F %).
Los parámetros farmacocinéticos en ratón para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
Nº compuesto
Estructura Dosis (mg/kg),Oral/IV CI (ml/min/kg) POABC (h*(imagen43M) PO Cmax (imagen44M) F( %)
9
imagen45 10/2 4,3 ± 0,4 30 ± 4 27 ± 4 43 ± 6
7
10/2 99 ± 13 0,24 ± 0,21 0,15 ± 0,07 8 ±7
4
imagen46 10/2 41 ± 9 3,0 ± 0,5 2,0 ± 0,5 36 ± 6
53
E10748211
12-08-2014
6
imagen47 10/2 61 ± 6 1,1 ± 0,2 0,60 +0,02 15 ± 3
3
imagen48 5/2 51 (n=l) 0,20 (n=l) 0,07 (n=l) 6 (n=l)
1
imagen49 5/2 7,0 (n=l) 9,7 (n=l) 7,4 (n=l) 46 (n=l)
Los compuestos de Fórmula I, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro e in vivo descritos en la presente solicitud. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I muestran preferentemente un valor de CI50 en el ensayo
5 de proliferación con células A375 CP en el intervalo de 250 nM o mejor, preferiblemente inferior a 200 nM, 150 nM, 100 nM y 50 nM.
El grupo 2-(metoxicarbonilamino)-1-propilo de R1 proporciona un nivel preferido de actividad y selectividad comparado con otras quinasas incluyendo p38. Por ejemplo, se produce un aumento en la actividad superior a 30 veces, entre los 10 compuestos 9 y 29 cuando la CI50 de A375 es de 2 nM y 76 nM, respectivamente.
El diseño de sustitución de los compuestos de Fórmula Ib es óptimo para la estabilidad metabólica (ER en ratón y ser humano) con flúor o cloro en la posición R5 y flúor, cloro, o metilo en la posición R3. Compare, por ejemplo, el valor de
54
imagen50

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES10748211.9T 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa Active ES2492499T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23807309P 2009-08-28 2009-08-28
US238073P 2009-08-28
US31303910P 2010-03-11 2010-03-11
US313039P 2010-03-11
PCT/US2010/046930 WO2011025927A1 (en) 2009-08-28 2010-08-27 Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2492499T3 true ES2492499T3 (es) 2014-09-09

Family

ID=42782253

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10748211.9T Active ES2492499T3 (es) 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa
ES14152945.3T Active ES2610825T3 (es) 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14152945.3T Active ES2610825T3 (es) 2009-08-28 2010-08-27 Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa

Country Status (49)

Country Link
US (12) US8501758B2 (es)
EP (2) EP2727918B1 (es)
JP (2) JP5475888B2 (es)
KR (1) KR101413392B1 (es)
CN (2) CN102725283B (es)
AR (1) AR077975A1 (es)
AU (1) AU2010286569C1 (es)
BR (1) BR112012004453B1 (es)
CA (1) CA2771775C (es)
CL (1) CL2012000340A1 (es)
CO (1) CO6612222A2 (es)
CR (1) CR20120102A (es)
CU (1) CU24110B1 (es)
CY (3) CY1118452T1 (es)
DK (2) DK2470526T3 (es)
DO (1) DOP2012000051A (es)
EA (2) EA201500175A1 (es)
EC (2) ECSP12011700A (es)
ES (2) ES2492499T3 (es)
GE (1) GEP20146102B (es)
GT (1) GT201200053A (es)
HN (1) HN2012000441A (es)
HR (2) HRP20140799T1 (es)
HU (3) HUE032847T2 (es)
IL (1) IL218084A (es)
IN (1) IN2012DN02469A (es)
JO (1) JO3002B1 (es)
LT (3) LT2727918T (es)
LU (2) LUC00101I2 (es)
MA (1) MA33604B1 (es)
ME (2) ME02684B (es)
MX (1) MX2012002546A (es)
MY (1) MY156259A (es)
NI (1) NI201200029A (es)
NL (1) NL300973I2 (es)
NO (2) NO2019011I1 (es)
NZ (1) NZ598924A (es)
PE (1) PE20120861A1 (es)
PL (2) PL2470526T3 (es)
PT (2) PT2727918T (es)
RS (2) RS55568B1 (es)
SG (2) SG178351A1 (es)
SI (2) SI2727918T1 (es)
SM (3) SMT201700036T1 (es)
TN (1) TN2012000081A1 (es)
UA (1) UA112285C2 (es)
UY (1) UY32860A (es)
WO (1) WO2011025927A1 (es)
ZA (1) ZA201202020B (es)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3002B1 (ar) * 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
ES2674682T3 (es) 2010-02-25 2018-07-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutaciones de BRAF que confieren resistencia a inhibidores de BRAF
US8907270B2 (en) 2010-06-30 2014-12-09 Schlumberger Technology Corporation Method and apparatus for gain regulation in a gamma detector
WO2013070996A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
RS58048B1 (sr) 2011-11-23 2019-02-28 Array Biopharma Inc Farmaceutske formulacije
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159736B (zh) * 2011-12-10 2015-05-13 通化济达医药有限公司 取代的吡唑激酶抑制剂
UY34540A (es) * 2011-12-23 2013-06-28 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y usos de los mismos
ES2673070T3 (es) 2012-03-28 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mutantes C-RAF que confieren resistencia a los inhibidores de RAF
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
JP6215324B2 (ja) 2012-07-18 2017-10-18 セントルイス ユニバーシティ インテグリンアンタゴニストとしてのβアミノ酸誘導体
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
LT2882440T (lt) * 2012-08-07 2019-04-25 Novartis Ag Farmaciniai deriniai, apimantys b-raf slopiklį, egfr slopiklį ir nebūtinai pi3k-alfa slopiklį
KR20190057421A (ko) 2012-08-17 2019-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
US20150232452A1 (en) * 2012-09-19 2015-08-20 Ruga Corporation Novel raf kinase inhibitors
CN104994850A (zh) * 2012-11-08 2015-10-21 诺华股份有限公司 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途
UA118846C2 (uk) * 2013-03-21 2019-03-25 Новартіс Аг Комбінована терапія
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
RU2015149937A (ru) 2013-05-30 2017-07-06 Плексксикон Инк. Соединения для модулирования киназы и показания к их применению
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CA3240745A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors
WO2015097621A2 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
DE102015103158A1 (de) 2014-03-04 2015-09-10 Bergische Universität Wuppertal Verbindungen für die Behandlung des Melanoms
HRP20192346T1 (hr) 2014-03-14 2020-03-20 Novartis Ag Molekule anti-lag-3 antitijela i njihove uporabe
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2015175846A2 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 University Of Massachusetts Treating chronic myelogenous leukemia (cml)
US20170114323A1 (en) 2014-06-19 2017-04-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
WO2016038582A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Novartis Ag Compounds and compositions as raf kinase inhibitors
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
HUE055469T2 (hu) 2015-07-29 2021-11-29 Novartis Ag A LAG-3 elleni antitest molekulákat tartalmazó kombinált terápiák
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
AU2016348391A1 (en) 2015-11-03 2018-05-17 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
RU2729518C2 (ru) 2015-12-30 2020-08-07 Сент-Луис Юниверсити Мета-азациклические производные аминобензойной кислоты в качестве антагонистов пан-интегрина
RU2615986C1 (ru) * 2016-02-25 2017-04-12 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
WO2017210538A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Giordano Caponigro Pharmaceutical combinations
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107540699A (zh) * 2017-10-16 2018-01-05 康化（上海）新药研发有限公司 一种2‑氨基‑3‑氟吡啶‑4‑硼酸盐酸盐的合成方法
CA3086765A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
EP3816162A4 (en) * 2018-07-12 2021-08-11 Shenzhen TargetRx, Inc. DIARYL PYRAZOLE COMPOUND, COMPOSITION THEREOF, AND USE THEREOF
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
WO2020231976A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Eli Lilly And Company Triple combination of an erk1/2 inhibitor with a braf inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of brafv600e colorectal cancer
CN114746419B (zh) 2019-12-05 2023-10-24 国家医疗保健研究所 N-(3-(5-(嘧啶-4-基)噻唑-4-基)苯基)磺酰胺化合物及其用作braf抑制剂的用途
IL298300A (en) 2020-06-09 2023-01-01 Array Biopharma Inc 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinone compounds for the treatment of braf-related diseases and disorders
US20230303551A1 (en) 2020-08-13 2023-09-28 Albert Einstein College Of Medicine N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf
EP4225307A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage ii melanoma
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells
CA3222549A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for cancer treatment
CN114181197B (zh) * 2022-02-16 2022-05-06 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2024163166A1 (en) * 2023-01-30 2024-08-08 5Metis, Inc. Boron containing compounds and their uses
WO2024209717A1 (ja) 2023-04-06 2024-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
CN116396222A (zh) * 2023-04-10 2023-07-07 上海睿腾医药科技有限公司 一种康奈非尼中间体1-（3-氨基-1-异丙基-1h-吡唑-4-基）乙-1-酮的合成方法
WO2025003956A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Pfizer Inc. High drug loading formulations of encorafenib

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104250A (en) * 1976-08-11 1978-08-01 Borg-Warner Corporation Flame-retardant polymers with 1,3,5-triazines having halo- and halo-aryl substitutents
JPS5475888A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Jiyasuko Kk Surgical laser
EP0184384B1 (en) 1984-12-06 1989-08-02 Pfizer Inc. Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6037136A (en) 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
EP0952770A4 (en) 1995-09-07 1999-12-22 Fuisz Technologies Ltd SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
EP0910401A1 (en) 1996-05-23 1999-04-28 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. Compounds that inhibit the binding of raf-1 or 14-3-3 proteins to the beta chain of il-2 receptor, and pharmaceutical compositions containing same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EA003925B1 (ru) 1997-05-22 2003-10-30 Дж.Д.Сирл Энд Ко ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US6316435B2 (en) 1999-02-24 2001-11-13 Supergen, Inc. Combination therapy for lymphoproliferative diseases
AU2331801A (en) 1999-12-23 2001-07-09 F.H. Faulding & Co. Limited Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
WO2002018654A1 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Induction of ldl receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, erk-1/2
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP2005506366A (ja) 2001-10-25 2005-03-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組合せ剤
AU2002356301A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Cancer Research Technology Ltd. 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
US20030232869A1 (en) 2002-03-13 2003-12-18 Wallace Eli M. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US20080085902A1 (en) 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
EP1692113B1 (en) 2003-11-14 2017-09-27 Lorus Therapeutics Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
AU2005205118B2 (en) 2004-01-09 2009-02-26 Novartis Ag Phenyl-[4-(3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as IGF-IR inhibitors
ES2396135T3 (es) 2004-06-10 2013-02-19 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CA2601766A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Novartis Ag N- [3- (1-amin0-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 , 4, 4b-triazafluoren-9-yl)-phenyl] benzamides as tyrosine/threonine kinase inhibitors, in particular b-raf kinase
US20070099856A1 (en) 2005-05-13 2007-05-03 Gumerlock Paul H Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen
AU2006279794B2 (en) 2005-08-12 2011-04-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
BRPI0614870A2 (pt) 2005-08-22 2011-04-19 Novartis Ag composições farmacêuticas
EP1917258A2 (en) 2005-08-26 2008-05-07 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
US20090099103A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Novartis Ag. Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2013218A2 (en) * 2006-04-17 2009-01-14 Arqule, Inc. Raf inhibitors and their uses
AU2007296744A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
JP2010503717A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｅｇｆｒ変異を有する腫瘍を治療するための方法
CA2663366C (en) 2006-10-02 2012-02-07 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101522026A (zh) * 2006-10-06 2009-09-02 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂及其应用方法
WO2008100985A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
US20090022789A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
KR20100038119A (ko) * 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
PA8800101A1 (es) 2007-10-19 2009-05-15 Abbott Gmbh & Co Kg Producto de dispersion sólida que contiene un compuesto a base de n-aril urea
EP2220083B1 (en) * 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2010010317A (es) * 2008-03-21 2010-10-04 Novartis Ag Compuestos heterociclicos novedosos y usos de los mismos.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
ES2386408T3 (es) * 2008-07-24 2012-08-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-Diarilpirazoles como inhibidores de proteína quinasa
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
US8778929B2 (en) 2008-09-29 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted heteroaryl inhibitors of B-RAF
LT2346495T (lt) 2008-10-07 2016-10-10 Astrazeneca Uk Limited Farmacinė kompozicija 514
US20110293750A1 (en) * 2008-11-11 2011-12-01 Yale University Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma
JP5490137B2 (ja) * 2008-12-19 2014-05-14 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
AR075180A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
RU2402602C1 (ru) 2009-02-12 2010-10-27 Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ МЕЛАНОМЫ ЧЕЛОВЕКА mel Rac, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН
WO2010100127A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
ES2679379T3 (es) * 2009-06-15 2018-08-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
MX341728B (es) 2010-01-27 2016-08-30 Nerviano Medical Sciences S R L * Derivados sulfonamido de 3, 4/diarilpirazoles como inhibidores de proteina quinasa.
MX355038B (es) 2010-03-30 2018-03-28 Verseon Corp Compuestos aromáticos multisustituidos como inhibidores de trombina.
CN103153980B (zh) 2010-08-03 2015-12-16 内尔维安诺医学科学有限公司 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
CA2829263C (en) 2011-03-21 2020-05-12 Valcuria Ab A pharmaceutical composition comprising a hdac inhibitor and a steroid and the use thereof.
PE20140604A1 (es) 2011-06-14 2014-05-13 Novartis Ag Combinacion de panobinostat y ruxolitinib en el tratamiento del cancer tal como una neoplasia mieloproliferativa
WO2013070996A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
RS58048B1 (sr) 2011-11-23 2019-02-28 Array Biopharma Inc Farmaceutske formulacije
CN104994850A (zh) 2012-11-08 2015-10-21 诺华股份有限公司 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途
US10576680B2 (en) 2015-11-19 2020-03-03 The Boeing Company Modular thermoforming system

Also Published As

Publication number Publication date
US9314464B2 (en) 2016-04-19
AU2010286569A1 (en) 2012-04-12
US9850229B2 (en) 2017-12-26
US20160263113A1 (en) 2016-09-15
NZ598924A (en) 2013-07-26
CY1118452T1 (el) 2017-07-12
ZA201202020B (en) 2012-12-27
EA201500175A1 (ru) 2015-05-29
LUC00102I2 (es) 2024-05-21
US20110306625A1 (en) 2011-12-15
US8501758B2 (en) 2013-08-06
RS55568B1 (sr) 2017-05-31
DOP2012000051A (es) 2012-05-31
JP6045519B2 (ja) 2016-12-14
PT2727918T (pt) 2017-01-20
PL2470526T3 (pl) 2014-10-31
SG178351A1 (en) 2012-03-29
MY156259A (en) 2016-01-29
US10568884B2 (en) 2020-02-25
BR112012004453B1 (pt) 2022-04-26
CY2019013I1 (el) 2019-11-27
RS53489B1 (sr) 2015-02-27
CA2771775C (en) 2015-01-20
HUE032847T2 (hu) 2017-11-28
HUS1900012I1 (hu) 2019-04-29
AU2010286569C1 (en) 2019-11-28
KR101413392B1 (ko) 2014-06-27
LUC00101I1 (es) 2019-02-13
EP2727918A1 (en) 2014-05-07
CL2012000340A1 (es) 2012-08-17
NO2019011I1 (no) 2019-03-05
LTC2470526I2 (lt) 2020-04-27
SG10201405311TA (en) 2014-09-26
SI2470526T1 (sl) 2014-09-30
US20160120866A1 (en) 2016-05-05
PT2470526E (pt) 2014-09-01
IN2012DN02469A (es) 2015-08-21
CY2019014I2 (el) 2019-11-27
CU20120034A7 (es) 2012-06-21
ECSP12011700A (es) 2012-03-30
PE20120861A1 (es) 2012-07-14
EP2470526B1 (en) 2014-05-28
ES2610825T3 (es) 2017-05-03
CY2019013I2 (el) 2019-11-27
CN102725283A (zh) 2012-10-10
CR20120102A (es) 2012-05-02
EP2470526A1 (en) 2012-07-04
SI2727918T1 (sl) 2017-02-28
US20200323852A1 (en) 2020-10-15
EA201200373A1 (ru) 2012-09-28
NL300973I1 (es) 2019-03-27
US9593099B2 (en) 2017-03-14
CO6612222A2 (es) 2013-02-01
UA112285C2 (uk) 2016-08-25
ME02684B (me) 2017-06-20
AR077975A1 (es) 2011-10-05
SMT201400133B (it) 2014-11-10
USRE49556E1 (en) 2023-06-20
LUC00101I2 (es) 2020-01-23
LTPA2019005I1 (lt) 2019-03-25
HN2012000441A (es) 2015-01-05
US10005761B2 (en) 2018-06-26
US10576080B2 (en) 2020-03-03
HK1167390A1 (en) 2012-11-30
PL2727918T3 (pl) 2017-06-30
NL300973I2 (nl) 2022-05-05
CY2019014I1 (el) 2019-11-27
MX2012002546A (es) 2012-04-11
IL218084A (en) 2016-11-30
JP5475888B2 (ja) 2014-04-16
US20160280686A1 (en) 2016-09-29
HUS1900013I1 (hu) 2019-04-29
EP2727918B1 (en) 2016-10-12
IL218084A0 (en) 2012-04-30
GT201200053A (es) 2014-03-27
TN2012000081A1 (en) 2013-09-19
CU24110B1 (es) 2015-07-30
JP2013503186A (ja) 2013-01-31
US20130296318A1 (en) 2013-11-07
ME01860B (me) 2014-12-20
CN102725283B (zh) 2014-02-26
WO2011025927A1 (en) 2011-03-03
AU2010286569B2 (en) 2013-10-10
US9593100B2 (en) 2017-03-14
DK2470526T3 (da) 2014-08-25
CA2771775A1 (en) 2011-03-03
ECSP23004573A (es) 2023-04-28
NO2019012I1 (no) 2019-03-05
CN103896921A (zh) 2014-07-02
US20160280687A1 (en) 2016-09-29
KR20120062839A (ko) 2012-06-14
LT2727918T (lt) 2017-01-25
US20180297986A1 (en) 2018-10-18
US9850230B2 (en) 2017-12-26
US20180297985A1 (en) 2018-10-18
BR112012004453A2 (pt) 2021-03-09
GEP20146102B (en) 2014-05-27
HRP20170005T1 (hr) 2017-03-10
LTPA2019006I1 (lt) 2019-03-25
US20230116233A1 (en) 2023-04-13
NI201200029A (es) 2012-05-29
JO3002B1 (ar) 2016-09-05
SMT201700036T1 (it) 2017-03-08
EA025222B1 (ru) 2016-12-30
SMT201700036B (it) 2017-03-08
CN103896921B (zh) 2016-02-24
UY32860A (es) 2011-03-31
JP2014098022A (ja) 2014-05-29
BR112012004453A8 (pt) 2021-06-08
DK2727918T3 (da) 2017-01-23
HRP20140799T1 (hr) 2014-11-07
US20160122324A1 (en) 2016-05-05
MA33604B1 (fr) 2012-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2492499T3 (es) Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa
US10738067B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10590109B2 (en) Heterocyclic compounds used as FGFR inhibitors
ES2299167T4 (es) Derivados de piridinil y pirimidil sustituidos como moduladores del metabolismo y del tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
KR101663637B1 (ko) 키나아제 억제제
KR101432352B1 (ko) 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체
JP7109013B2 (ja) ヘテロアリール誘導体、ヘテロアリール誘導体の生成方法、およびヘテロアリール誘導体を有効成分として含む医薬組成物
TWI672140B (zh) 單環吡啶衍生物
CA3023176A1 (en) Egfr inhibitor compounds
PT2379528E (pt) Inibidores da proteína cinase
HRP20080087T5 (hr) Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani
CN105492009A (zh) 以嘧啶化合物为有效成分的医药组合物
HUE034979T2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
Tollefson et al. 1-(2-(2, 2, 2-Trifluoroethoxy) ethyl-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines as potent phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors
ES2544542T3 (es) Derivados de la acadesina, productos y composiciones que los comprenden, sus utilizaciones terapéuticas y sus procedimientos de síntesis
EP3697416A1 (en) Inhibitors of mutant egfr family tyrosine-kinases
HK1191936B (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
HK1167390B (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors