ES2492499T3 - Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa - Google Patents

Compuestos y composiciones que son inhibidores de la proteína quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-fluoro-2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pr opan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanosulfonamido-4,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-trifluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimi-din-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carb amato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cyclopropanosulfonamido-2,5-difluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amin o)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-cyclopropanosulfonamido-2-fluorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a mino)propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)a mino]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino ]propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-fluoro-3-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonamido]fenil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2 -il]amino}propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2-fluoro-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]pr opan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-difluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro pan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-fluoro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanosulfonamido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-fluoro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metilo; y N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanosulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)prop an-2-il]carbamato de metilo.

Description

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20-23 °C durante 30 min y la agitación se detuvo. Se descartó la capa acuosa. Se añadió HCl 2N (~ 410 ml) a la capa orgánica para ajustar el pH a 6,0-6,5, y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (~30 ml) para ajustar el pH ~ 8,5. Se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio al 15 % (2000 ml). La capa orgánica se concentró a vacío (80 torr, 10,6 kPa) con una 5 temperatura de baño de 45 °C para dar una solución de color marrón (780 g). La solución se diluyó con 2-metilTHF (3500 ml), y a continuación se añadió una suspensión de carbón activado PICA HP 120N (90 g, CDH858) en 2-metilTHF (1 l). La suspensión resultante de color negro se calentó a 60 °C y se mantuvo a 60 °C durante 16 h. Después del reposo de 16 h, el contenido en paladio fue de 309 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El matraz de reacción se enjuagó con 2-metilTHF (500 ml). 10 El líquido del enjuagado se vertió seguidamente por la torta del filtro PICA/celite. A este filtrado se añadió resina PL-TMT (90 g). La suspensión resultante se calentó a 60 °C con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 4
h. Después de 4 h a 60 °C, el contenido en Pd fue de 2,3 ppm. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó durante toda la noche a 20 °C. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite (prehumedecida con 2-metilTHF). El filtrado se concentró a vacío (100 -80 torr, 13,3-10,7 kPa) a 40 -45 °C para obtener un aceite de color naranja. Este aceite residual
15 se disolvió en 3 l de etanol 200 proof por calentamiento a 78 °C. La solución resultante de color naranja transparente se enfrió a continuación a 20 °C durante 3h, y se formó un precipitado. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se mantuvo a 0 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con etanol (300 ml). El sólido se secó 14 h a 40 °C para obtener el compuesto del título; PF: 186-189 °C.
20 Los compuestos se la siguiente tabla 1 se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida adecuados:
Tabla 1
Nº Comp.
Estructura A375 CP CI50 (p.M) BRAF V600E biochemical CI50 (mM) Datos físicos RMN 1H 400 MHz y/o MS (m/z)
1
0,002 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 568,2 (M + 1).
2
imagen38 0,018 0,0008 MS m/z 522,1 (M + 1)
39
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3
0,002 MS m/z 534,1(M + 1)
4
0,033 0,0023 MS m/z 506,1(M+1)
5
imagen39 0,001 0,0002 MS m/z 550,1 (M + 1)
40
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6
0,046 0,0039 MS m/z 524,2 (M + 1)
7
0,008 0,0007 MS m/z 552,2 (M + 1)
8
0,027 MS m/z 588,2 (M + 1)
41
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9
0,002 0,0003 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,63 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H).MS m/z 540,1 (M + 1)
10
0,003 0,0006 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,63 (hept, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,54-3,58 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,58 (d, 6H), 1,12 (d, 3H); MS m/z 524,1 (M + 1).
11
0,003 0,0005 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,54 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 526,0 (M + 1).
12
imagen40 0,004 0,00095 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (d, 6H), 1,10 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
42
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13
0,006 0,0010 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,65 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
14
0,079 MS m/z 523,1 (M + 1)1
15
0,004 0,0011 MS m/z 540,1 (M + 1)
16
1,4 0,024 MS m/z 507,2 (M + 1)
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17
0,002 MS m/z 478,1 (M + 1)
18
0,012 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,61 (hept, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H). 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,23 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,43 (t, 3H), 1,02 (d, 3H); MS m/z 573,1 (M + 1).
19
0,093 0,0061 MS m/z 524,1 (M + 1)
20
0,007 0,0008 MS m/z 540,2 (M + 1)
44
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21
0,045 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (d, 6H), 1,05 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ .
22
0,006 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,70 (d, 6H), 1,20 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+ .
23
1,15 MS m/z 488,2 (M + 1)
24
0,023 MS m/z 550,1 (M + 1)
45
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25
0,002 MS m/z 566,1 (M + 1)
26
0,014 0,0017 MS m/z 538,2 (M + 1)
27
>20 0,39 MS m/z 532,2 (M + 1)
28
imagen41 0,55 0,09 MS m/z 496,1 (M + 1)
46
E10748211
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29
0,076 0,008 MS m/z 439,0 (M + 1)
30
0,069 0,0043 MS m/z 425,1 (M + 1)
31
0,18 0,0008 MS m/z 497,9 (M + 1)
32
0,031 0,0029 MS m/z 540,1 (M + 1)
47
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33
0,007 MS m/z 582,1 (M + 1)
34
0,013 0,0027 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,62 (hept, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,58 (d, 6H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 552,1 (M + 1).
Ejemplo 122
Ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia amplificada B-Raf V600E/Mek (B-Raf V600E Biochemical) 5
B-Raf (V600E; 4 pM) y Mek biotinilado (quinasa de muerte; 10 nM) se combinaron a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, 15 mM de MgCl2, 0,01 % de BSA y DTT 1 mM) y se dispensaron 10 ml por pocillo en placas de ensayo (placas de ensayo de 384 pocillos Greiner de color blanco nº 781207) que contenían 0,5 ml de 40X de un compuesto de la invención diluido en DMSO al 100 %. La placa se incubó durante 60 minutos a
10 temperatura ambiente.
La reacción de actividad de la quinasa B-Raf se inició por adición de 10 ml por pocillo de 2X ATP (10 M) diluido en tampón de ensayo. Tras 3 horas, las reacciones se detuvieron por adición de 10 ml de reactivo de detención (EDTA 60 mM, Tween 20 al 0,01 %). El producto fosforilado se midió usando un anticuerpo contra p-MEK de conejo (Cell 15 Signaling, nº 9121) y el kit de detección Alpha Screen IgG (ProteinA) (PerkinElmer nº 6760617R), por adición de 30 ml al pocillo de una mezcla del anticuerpo (dilución 1:2000) y perlas de detección (dilución 1:1000 de ambas perlas) en tampón de perlas (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,01 %). Las adiciones se llevaron a cabo en condiciones de oscuridad para proteger las perlas de detección de la luz. Se colocó una tapa en la parte superior de la placa, y la placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. La luminiscencia se leyó en un instrumento PerkinElmer Envision. La
20 concentración de cada compuesto que ocasionaba una CI de inhibición del 50 % (CI50) se calculó mediante regresión no lineal usando el programa informático para análisis de datos XL Fit.
Los compuestos de la invención, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro descritos en la presente 25 solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la invención muestran preferiblemente un valor de CI50 en el intervalo de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, preferiblemente inferior al 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para V600E B-Raf.
Por ejemplo, los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención en el ensayo homogéneo de proximidad por luminiscencia se han señalado en la Tabla, más arriba. 30
48
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hepáticos (0,5 mg/ml) procedentes de diferentes especies (ratón, ratas, mono, perro y ser humano) y NADPH (1 mM)
en tampón fosfato de potasio 100 mM a 37 °C. En los puntos temporales de reacción específicos (0, 5, 10 y 30
minutos), se extrajeron alícuotas de la reacción y las reacciones se finalizaron por adición de acetonitrilo enfriado en
hielo que contenía un patrón interno de espectrometría de masas. Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se
5 analizó mediante LC-MS/MS. La semivida metabólica in vitro (t1/2, min) y el aclaramiento intrínseco (CLint, ml/min/mg)
se basan en la velocidad y extensión del metabolismo del compuesto de ensayo, determinadas a partir de la
desaparición del compuesto progenitor de la mezcla de reacción. Estos valores se pueden escalar para predecir la
tasa de aclaramiento hepático (CLh, ml/min/kg) y la tasa de extracción (ER, expresadas como cociente entre el
aclaramiento metabólico hepático previsto y el flujo de sangre hepática en dichas especies). Por lo general, los 10 compuestos con un valor de CLint o ER in vitro elevado previsto se consideran con un elevado riesgo de metabolismo
limitante de la exposición in vivo.
Las tasas de extracción medidas para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
Comp.
Estructura ER Humano ER Ratón
9
<0,21 0,48
7
0,65 0,91
4
<0,31 0,40
50
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6
0,69
3
0,69 0,85
1
0,66 0,79
Ejemplo 128
Ensayo del gen indicador Bright-Glo para la quinasa MAP A549 p38a
5 Las células A549 se transfectaron de forma estable con el indicador impulsado por el promotor de la IL-8, pGL3-IL8-Luc. Las células se sembraron en placas a 4x105/ml en placas de 384 pocillos opacas de color blanco (40ul/pocillo, CD-FBS al 5 %, 1xP/S, DMEM) y se incubaron durante toda la noche (18-20 horas) a 37 °C. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en DMSO, y a continuación se añadieron 50 nl de solución de ensayo a la
10 incubación ((concentración final en DMSO del 0,1 %). Tras incubación con el compuesto de ensayo durante 30 min, las células se estimularon con 1 ng/ml de IL-1 beta (10 ul de una solución 5 ng/ml por pocillo). Se añadió Bright-Glo (25ul/pocillo) para medir la expresión de la luciferasa tras 7-8 h de estimulación. Los datos de la CI50 para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
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Comp.
Estructura A549 p38 RGA CI50 (M-M) A375 CP CI50 (mM) cociente (p38 RGA)/ (A375)
9
2,2 0,002 1100
32
0,69 0,031 91
29
17 0,076 220
Ejemplo 129
Ensayo farmacocinético in vivo
5 Ensayo farmacocinético completo: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola
o bien por vía oral mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después
10 de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el plasma. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.
Ensayo farmacocinético rápido: Ratones Balb/c macho (n=3, pesos corporales 22-25 g) o ratas Wistar macho (n=3, pesos corporales 250-300 g) recibieron el compuesto de ensayo por vía intravenosa mediante la vena lateral de la cola
15 o bien por vía oral (oralmente) mediante sonda. La formulación fue de forma típica una solución de 2,5 mg/ml del compuesto en PEG300 75 % y % D5W 25 %. Se extrajeron en serie seis muestras de sangre de 50 µl cada una durante 24 h después de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se separó y combinó para los tres animales en cada punto temporal por ruta de dosificación. Las muestras se plasma se analizaron y cuantificaron mediante LC-MS/MS.
20
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En los estudios farmacocinéticos tanto completo como rápido, los siguientes parámetros se calcularon mediante un análisis de regresión no compartimentado con el programa informático Winnonlin 5.0
(Pharsight, Mountain View, CA, EE.UU.): aclaramiento en plasma (Cl), concentración máxima en plasma (Cmax), área bajo la curva concentración-tiempo (ABC 0-inf) en plasma, y porcentaje de biodisponibilidad oral (F %).
Los parámetros farmacocinéticos en ratón para algunos compuestos de la invención se proporcionan en la tabla siguiente.
Nº compuesto
Estructura Dosis (mg/kg),Oral/IV CI (ml/min/kg) POABC (h*(imagen43M) PO Cmax (imagen44M) F( %)
9
imagen45 10/2 4,3 ± 0,4 30 ± 4 27 ± 4 43 ± 6
7
10/2 99 ± 13 0,24 ± 0,21 0,15 ± 0,07 8 ±7
4
imagen46 10/2 41 ± 9 3,0 ± 0,5 2,0 ± 0,5 36 ± 6
53
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6
imagen47 10/2 61 ± 6 1,1 ± 0,2 0,60 +0,02 15 ± 3
3
imagen48 5/2 51 (n=l) 0,20 (n=l) 0,07 (n=l) 6 (n=l)
1
imagen49 5/2 7,0 (n=l) 9,7 (n=l) 7,4 (n=l) 46 (n=l)
Los compuestos de Fórmula I, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, mostraron valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en los ensayos in vitro e in vivo descritos en la presente solicitud. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I muestran preferentemente un valor de CI50 en el ensayo
5 de proliferación con células A375 CP en el intervalo de 250 nM o mejor, preferiblemente inferior a 200 nM, 150 nM, 100 nM y 50 nM.
El grupo 2-(metoxicarbonilamino)-1-propilo de R1 proporciona un nivel preferido de actividad y selectividad comparado con otras quinasas incluyendo p38. Por ejemplo, se produce un aumento en la actividad superior a 30 veces, entre los 10 compuestos 9 y 29 cuando la CI50 de A375 es de 2 nM y 76 nM, respectivamente.
El diseño de sustitución de los compuestos de Fórmula Ib es óptimo para la estabilidad metabólica (ER en ratón y ser humano) con flúor o cloro en la posición R5 y flúor, cloro, o metilo en la posición R3. Compare, por ejemplo, el valor de
54
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  1. imagen1
    imagen2
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US8907270B2 (en) 2010-06-30 2014-12-09 Schlumberger Technology Corporation Method and apparatus for gain regulation in a gamma detector
WO2013070996A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
WO2013078264A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159736B (zh) * 2011-12-10 2015-05-13 通化济达医药有限公司 取代的吡唑激酶抑制剂
WO2013096642A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JP6348898B2 (ja) 2012-03-28 2018-06-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害剤に対する耐性を付与するｃ−ｒａｆ突然変異体
CN104640857B (zh) 2012-07-18 2017-07-04 圣路易斯大学 作为整合素拮抗剂的β氨基酸衍生物
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
MY176031A (en) * 2012-08-07 2020-07-22 Array Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a b-raf inhibitor, an egfr inhibitor and optionally a pi3k-alpha inhibitor
RS59113B1 (sr) 2012-08-17 2019-09-30 Hoffmann La Roche Kombinovane terapije za melanom koje uključuju davanje kobimetiniba i vemurafiniba
WO2014047330A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Jean-Michel Vernier Novel raf kinase inhibitors
AU2013343425A1 (en) 2012-11-08 2015-06-11 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a B-Raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
CA2907704C (en) * 2013-03-21 2023-01-10 Giordano Caponigro Combination therapy for reversing b-raf inhibitor resistance comprising a second inhibitor based on genetic alterations
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA3240745A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors
CN105848682A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 诺华股份有限公司 药物组合
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
DE102015103158A1 (de) 2014-03-04 2015-09-10 Bergische Universität Wuppertal Verbindungen für die Behandlung des Melanoms
KR20240110004A (ko) 2014-03-14 2024-07-12 노파르티스 아게 Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US10428387B2 (en) 2014-05-16 2019-10-01 University Of Massachusetts Treating chronic myelogenous leukemia (CML)
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
EP3191478B1 (en) * 2014-09-12 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions as raf kinase inhibitors
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017019894A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
HRP20220436T1 (hr) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech, Inc. Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
KR20180107121A (ko) 2015-12-30 2018-10-01 세인트 루이스 유니버시티 팬 인테그린 길항제로서의 메타-아자사이클릭 아미노 벤조산 유도체
RU2615986C1 (ru) * 2016-02-25 2017-04-12 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
UA125436C2 (uk) 2016-06-03 2022-03-09 Еррей Біофарма, Інк. Фармацевтичні комбінації
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
JP7076741B2 (ja) * 2016-12-27 2022-05-30 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
EP3579872A1 (en) 2017-02-10 2019-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107540699A (zh) * 2017-10-16 2018-01-05 康化（上海）新药研发有限公司 一种2‑氨基‑3‑氟吡啶‑4‑硼酸盐酸盐的合成方法
CA3086765A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN110256408B (zh) * 2018-07-12 2022-03-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND KINAS INHIBITOR COMBINATION
EP3968995A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Eli Lilly and Company Triple combination of an erk1/2 inhibitor with a braf inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of brafv600e colorectal cancer
JP2023504730A (ja) 2019-12-05 2023-02-06 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） Ｎ－（３－（５－（ピリミジン－４－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）スルホンアミド化合物及びｂｒａｆ阻害剤としてのそれらの使用
WO2021250521A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Array Biopharma Inc. 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of braf-associated diseases and disorders
WO2022036176A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Albert Einstein College Of Medicine N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf
AU2021358394A1 (en) 2020-10-05 2023-04-13 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage II melanoma
JP2024511373A (ja) 2021-03-18 2024-03-13 ノバルティス アーゲー がんのためのバイオマーカーおよびその使用
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells
TW202313046A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於癌症治療之組合療法
CN114557977A (zh) * 2022-02-16 2022-05-31 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2024163166A1 (en) * 2023-01-30 2024-08-08 5Metis, Inc. Boron containing compounds and their uses
CN120813358A (zh) 2023-04-06 2025-10-17 卫材R&D管理有限公司 用于治疗肿瘤的药物组合物
CN116396222A (zh) * 2023-04-10 2023-07-07 上海睿腾医药科技有限公司 一种康奈非尼中间体1-（3-氨基-1-异丙基-1h-吡唑-4-基）乙-1-酮的合成方法
WO2025003956A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Pfizer Inc. High drug loading formulations of encorafenib

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104250A (en) * 1976-08-11 1978-08-01 Borg-Warner Corporation Flame-retardant polymers with 1,3,5-triazines having halo- and halo-aryl substitutents
JPS5475888A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Jiyasuko Kk Surgical laser
EP0184384B1 (en) 1984-12-06 1989-08-02 Pfizer Inc. Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6037136A (en) 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
EP0952770A4 (en) 1995-09-07 1999-12-22 Fuisz Technologies Ltd SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
JP2000511419A (ja) 1996-05-23 2000-09-05 アプライド・リサーチ・システムズ・エイアールエス・ホールディング・ナムローゼ・フェンノートシャップ Ｒａｆ―１または１４―３―３タンパク質のＩＬ―２受容体β鎖への結合を阻害する化合物およびそれを含有する医薬組成物
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
NZ501112A (en) 1997-05-22 2002-10-25 G Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US6316435B2 (en) 1999-02-24 2001-11-13 Supergen, Inc. Combination therapy for lymphoproliferative diseases
WO2001047492A1 (en) 1999-12-23 2001-07-05 F H Faulding & Co Limited Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
WO2002018654A1 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Induction of ldl receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, erk-1/2
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
BR0213486A (pt) 2001-10-25 2005-05-10 Novartis Ag Combinações que compreendem um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2
DE60222804T2 (de) 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
MXPA06003163A (es) 2003-09-23 2006-06-05 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de receptor de vegf con un agente quimioterapeutico.
WO2005047266A1 (en) 2003-11-14 2005-05-26 Lorus Therapeutics Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
RU2006128788A (ru) 2004-01-09 2008-02-20 Новартис АГ (CH) Производные фенил[4-(3-фенил-1н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амина в качестве igf-1r ингибиторов
BRPI0511978A (pt) 2004-06-10 2008-01-22 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìnas quinases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2006102079A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Novartis Ag N- [3- (1-amin0-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2 , 4, 4b-triazafluoren-9-yl)-phenyl] benzamides as tyrosine/threonine kinase inhibitors, in particular b-raf kinase
US20070099856A1 (en) 2005-05-13 2007-05-03 Gumerlock Paul H Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen
EP1934185A1 (en) 2005-08-12 2008-06-25 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007022956A2 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a ph-dependent drug, a ph modifier and a retarding agent
JP2009506040A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション オーロラキナーゼのピリミジニル−ピラゾール阻害剤
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
WO2007105058A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
AU2007234379A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Novartis Ag. Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US7501430B2 (en) * 2006-04-17 2009-03-10 Arqule, Inc. RAF inhibitors and their uses
EP2061772A4 (en) 2006-09-11 2011-06-29 Curis Inc MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
US8202876B2 (en) 2006-10-02 2012-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2007308045A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CA2677651A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20090022789A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
EA201000113A1 (ru) * 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
MX2010004291A (es) 2007-10-19 2010-08-02 Abbott Gmbh & Co Kg Producto de dispersion solida de farmacos basados en n-aril urea.
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
CN102015686B (zh) * 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
JP5385382B2 (ja) 2008-07-24 2014-01-08 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害剤としての３，４−ジアリールピラゾール
CA2731323A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene histone deacetylase inhibitor compounds
EA201100564A1 (ru) 2008-09-29 2011-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антипролиферативные соединения
NZ592719A (en) 2008-10-07 2012-09-28 Astrazeneca Uk Ltd PHARMACEUTICAL FORMULATION 514 comprising 4-[3-( 4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-1-one
US20110293750A1 (en) * 2008-11-11 2011-12-01 Yale University Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma
US8524707B2 (en) * 2008-12-19 2013-09-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
AR075180A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
RU2402602C1 (ru) 2009-02-12 2010-10-27 Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН КЛЕТОЧНАЯ ЛИНИЯ МЕЛАНОМЫ ЧЕЛОВЕКА mel Rac, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН
WO2010100127A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
ES2570756T3 (es) * 2009-06-15 2016-05-20 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2011092088A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
JP5938038B2 (ja) 2010-08-03 2016-06-22 ネルヴィアーノ・メディカル・サイエンシズ・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ ピラゾロフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の誘導体及びその抗腫瘍薬としての使用
PT2688572T (pt) 2011-03-21 2017-06-02 Valcuria Ab Composição farmacêutica com um inibidor de hdac e um esteroide e sua utilização
SG195141A1 (en) 2011-06-14 2013-12-30 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer suchas a myeloproliferative neoplasm
WO2013070996A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
WO2013078264A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
AU2013343425A1 (en) 2012-11-08 2015-06-11 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a B-Raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
US10576680B2 (en) 2015-11-19 2020-03-03 The Boeing Company Modular thermoforming system

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201405311TA (en) 2014-09-26
ZA201202020B (en) 2012-12-27
US9593100B2 (en) 2017-03-14
CY2019014I1 (el) 2019-11-27
CN103896921A (zh) 2014-07-02
USRE49556E1 (en) 2023-06-20
MY156259A (en) 2016-01-29
US20160120866A1 (en) 2016-05-05
CY2019014I2 (el) 2019-11-27
US20200323852A1 (en) 2020-10-15
US9593099B2 (en) 2017-03-14
US20110306625A1 (en) 2011-12-15
NL300973I1 (es) 2019-03-27
CU24110B1 (es) 2015-07-30
IN2012DN02469A (es) 2015-08-21
CA2771775C (en) 2015-01-20
CU20120034A7 (es) 2012-06-21
SI2727918T1 (sl) 2017-02-28
GEP20146102B (en) 2014-05-27
DK2470526T3 (da) 2014-08-25
EP2727918A1 (en) 2014-05-07
HUS1900012I1 (hu) 2019-04-29
IL218084A0 (en) 2012-04-30
RS53489B1 (sr) 2015-02-27
SMT201700036T1 (it) 2017-03-08
ME01860B (me) 2014-12-20
NI201200029A (es) 2012-05-29
LTC2470526I2 (lt) 2020-04-27
PT2727918T (pt) 2017-01-20
NZ598924A (en) 2013-07-26
SI2470526T1 (sl) 2014-09-30
US20180297985A1 (en) 2018-10-18
ME02684B (me) 2017-06-20
LUC00101I1 (es) 2019-02-13
CY2019013I2 (el) 2019-11-27
IL218084A (en) 2016-11-30
LUC00101I2 (es) 2020-01-23
US20160280686A1 (en) 2016-09-29
BR112012004453A2 (pt) 2021-03-09
US20180297986A1 (en) 2018-10-18
UA112285C2 (uk) 2016-08-25
US20130296318A1 (en) 2013-11-07
SG178351A1 (en) 2012-03-29
SMT201400133B (it) 2014-11-10
HRP20140799T1 (hr) 2014-11-07
HN2012000441A (es) 2015-01-05
BR112012004453A8 (pt) 2021-06-08
JO3002B1 (ar) 2016-09-05
JP2014098022A (ja) 2014-05-29
JP2013503186A (ja) 2013-01-31
US10576080B2 (en) 2020-03-03
CR20120102A (es) 2012-05-02
EP2727918B1 (en) 2016-10-12
MX2012002546A (es) 2012-04-11
GT201200053A (es) 2014-03-27
ECSP23004573A (es) 2023-04-28
US10568884B2 (en) 2020-02-25
PL2470526T3 (pl) 2014-10-31
WO2011025927A1 (en) 2011-03-03
EA201200373A1 (ru) 2012-09-28
US20160122324A1 (en) 2016-05-05
ES2610825T3 (es) 2017-05-03
US20160280687A1 (en) 2016-09-29
LT2727918T (lt) 2017-01-25
PL2727918T3 (pl) 2017-06-30
ECSP12011700A (es) 2012-03-30
EP2470526A1 (en) 2012-07-04
EA201500175A1 (ru) 2015-05-29
UY32860A (es) 2011-03-31
NL300973I2 (nl) 2022-05-05
CL2012000340A1 (es) 2012-08-17
AU2010286569C1 (en) 2019-11-28
JP6045519B2 (ja) 2016-12-14
US20160263113A1 (en) 2016-09-15
SMT201700036B (it) 2017-03-08
NO2019012I1 (no) 2019-03-05
PT2470526E (pt) 2014-09-01
EP2470526B1 (en) 2014-05-28
CA2771775A1 (en) 2011-03-03
LTPA2019005I1 (lt) 2019-03-25
TN2012000081A1 (en) 2013-09-19
HRP20170005T1 (hr) 2017-03-10
MA33604B1 (fr) 2012-09-01
BR112012004453B1 (pt) 2022-04-26
US10005761B2 (en) 2018-06-26
CN102725283A (zh) 2012-10-10
US9850230B2 (en) 2017-12-26
JP5475888B2 (ja) 2014-04-16
US9314464B2 (en) 2016-04-19
KR101413392B1 (ko) 2014-06-27
HUE032847T2 (hu) 2017-11-28
AR077975A1 (es) 2011-10-05
KR20120062839A (ko) 2012-06-14
EA025222B1 (ru) 2016-12-30
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