JP6000254B2 - 環状リポペプチド化合物又はその塩の精製方法 - Google Patents
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Description
本発明は有機化学分野に関し、特に、式Iの環状リポペプチド化合物又はその塩の精製方法に関する。
[背景技術]
真菌感染は、免疫不全患者において発症率と死亡率が高まる主な要因になっている。過去20年の間に、真菌感染の発症率は顕著に高まってきた。真菌感染のハイリスク集団は、重症患者、外科患者、およびHIV感染患者、血液癌や他の腫瘍疾病有する患者を含む。さらに臓器移植を受けた患者も真菌感染のハイリスク集団である。
[発明の内容]
本発明の要旨は、式Iの化合物の精製方法を提供することにある。
(1)式Iの粗化合物をマクロポーラス吸着樹脂にロードすること、
(2)水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を洗浄液として用いて、マクロポーラス吸着樹脂を洗浄すること、
(3)溶出液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、マクロポーラス吸着樹脂から式Iの化合物を溶出すること、
を含む。
他の好ましい例において、前記吸着樹脂は、臭素を含有し、および化学結合を介してスチレン重合体マトリックスと結合される。
他の好ましい例において、前記ステップ(1)は、式Iの粗化合物を含む溶液をマクロポーラス吸着樹脂で充填されたクロマトグラフィーカラムに流すようにし、または式Iの粗化合物を含む溶液をマクロポーラス吸着樹脂と混合することで、式Iの粗化合物をマクロポーラス吸着樹脂にロードすることであり、流速は1時間当たり0.1〜10カラム体積である。
本発明により提供された上記精製方法において、工程(3)では、溶出液の総体積に対して、有機溶媒の体積百分率は0〜20%、好ましくは0〜5%である。
本発明者は大量の試験で、次のことを見出した。すなわち、芳香族系マクロポーラス吸着樹脂、具体的には例えば該樹脂骨格に結合された臭素を有する芳香族樹脂のような芳香族誘導体樹脂は、疎水吸着力が強化され、式Iの化合物のような強い親水性を有する物質に対して強い吸着能を示すだろう。芳香族系マクロポーラス吸着樹脂は、関連のある不純物を有する式Iの化合物を精製することに際して著しい効果がある。通常のスチレンとジビニルベンゼンから重合された非極性の芳香族吸着樹脂、または該樹脂構造においてメタクリレート単位を有する中等極性のメタクリル吸着樹脂は、疎水吸着力が弱く、それゆえ式Iの化合物のような親水性の強い物質に対する吸着能は強くないであろう。しかしながら、本発明者は式Iの化合物をマクロポーラス吸着樹脂に吸着する場合に、創造的に電離可能な塩は、目的物質の疎水性を向上させるために付加されることができ、したがって式Iの化合物は、より樹脂に吸着されることができ、それゆえ式Iの化合物を精製するという驚くべき発見をした。
第1ステップでは、式Iの粗化合物をマクロポーラス吸着樹脂にロードすること:
第2ステップでは、洗浄液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、マクロポーラス吸着樹脂を洗浄すること;および
第3ステップでは、溶出液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、マクロポーラス吸着樹脂から式Iの化合物を溶出すること
を含む。
A.吸着樹脂をそのまま式Iの粗化合物を含む溶液に投入し、そして結果として生じる混合物を5〜120分攪拌すること;
B.式Iの粗化合物を含む溶液を樹脂から分離すること;
C.洗浄液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、工程Bにおけるマクロポーラス吸着樹脂を洗浄すること;
D.溶出液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、工程Cで得られた洗浄された吸着樹脂を溶出し、その後式Iの化合物を含む溶出液を収集することにより精製された式Iの化合物を得ること、
を含む。
本発明により提供されたすべての精製方法において、有機溶媒は、C1−4アルコール、C1−4ケトンまたはそれらの混合物から選ばれ、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、ブタノン、またはそれらの混合物から選ばれる。
本発明により提供される精製方法において、洗浄は1回、2回、又は3回行ってもよい。洗浄速度は1時間当たり0.1〜10カラム体積であることができる。溶出速度は1時間当たり0.1〜10カラム体積であることができる。
本願に用いられるように、「洗浄緩衝液」とは、目的化合物Iを溶出する前に、マクロポーラス吸着樹脂(主に有機相の除去のため)を洗浄するための緩衝液のことを指す。必ずしも必須ではないが、便宜のため、洗浄緩衝液とローディング緩衝液は同じ極性であり得る。
1.環状リポペプチド化合物、具体的にはエキノカンジン化合物を精製する新規な低コスト方法が提供される、
2.本発明により提供される方法における精製ステップの利点は、簡潔なルート、緩和な条件、高精製収率、少量の使用される有機溶媒、簡潔な処理、環境に対する低い汚染などの特徴があり、方法に対する取り扱いや設備の要求を相当に低減し、したがってコストを低減する、
3.安定な目的産物本発明により提供される方法を通して得ることができ、したがって最終生成物の品質管理および大規模生産を容易にする
ことを含む。
別の定義がない限り、本願に用いられるすべての科学用語と技術用語は、当業者に通常知られている意味と同様である。また、本願に記載の内容と類似または同等の方法または材料を、いずれも本発明の方法に用いることができる。本願で記載の好ましい実施形態及び材料は例示のためだけに提供される。
Waters解析HPLC系に基づいて解析を行った。FR179642、エキノカンジンBおよび他の類縁物の検出には、逆相HPLC解析が用いられた。逆相解析に用いられる材料および条件を、次のように記載する;PLATISIL ODSクロマトグラフィーカラム(粒子径5μm,4.6mmi.d×250mm);温度:30℃;移動相:3%アセトニトリル/0.5%リン酸二水素ナトリウム;流速:1ml/分;210nmUV下で検出。
式Iの粗化合物1の調製
US5376634の実施例1にしたがって、化合物Iを含む反応溶液を得た。溶液中において、化合物Iの含有量は7.3g/Lであり、化合物のHPLC純度が73.91%であった。HPLCパターンは、図1と表1に示す。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた粗化合物Iを含む溶液500mLがこの実施例で使用され、溶液には化合物Iを3.65g含有した。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた粗化合物Iを含む1L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの7.3gを含有した。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた粗化合物Iを含む1L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの7.3gを含有した。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた粗化合物Iを含む0.5L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの4.6gを含有した。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた粗化合物Iを含む0.5L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの4.6gを含有した。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた、粗化合物Iを含む0.5L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの4.6gを含有した。
化合物Iの精製
実施例1で得られた、粗化合物Iを含む0.5L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの4.6gを含有した。
[化合物Iの精製]
実施例1で得られた粗化合物Iを含む500ml溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの3.65gを含有した。
実施例1で得られた粗化合物Iを含む1L溶液がこの実施例で使用され、溶液には化合物Iの7.3gを含有した。粗溶液をXAD−16樹脂0.8Lで充填されたクロマトグラフィーカラムにロードし、ロードする流速は1時間当たり1カラム体積とした。ロードが終了した後、純水(5×カラム体積)は、1時間当たり1カラム体積洗浄する流速でカラムを洗浄するために使用された。その後、3%含水メタノール2.5Lを溶出液として使用し、溶出する流速は1時間に当たり1カラム体積とした。化合物Iを含有する画分を収集して混合した。溶出液中の化合物Iの含有量はHPLCによって6.6g(収率50.4%)として決定され、純度は79.5%であった。
Claims (13)
- 式Iの化合物又はその塩の精製方法であって、
前記方法は次のステップ:
(1)式Iの粗化合物をマクロポーラス吸着樹脂にロードすること;
(2)洗浄液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、マクロポーラス吸着樹脂を洗浄すること、
(3)溶出液として水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶液を用いて、マクロポーラス吸着樹脂から式Iの化合物を溶出すること、
を含み、前記マクロポーラス吸着樹脂は、ハロゲンを含有し、かつ、化学結合を介してスチレン重合体マトリックスに結合され、前記式Iの粗化合物を含む溶液は、イオン化可能な塩を含み、前記マクロポーラス吸着樹脂は、スチレンとジビニルベンゼンとから重合された非極性の芳香族吸着樹脂、または該樹脂構造においてメタクリレート単位を有する中等極性のメタクリル吸着樹脂から選ばれ、前記イオン化可能な塩は、硫酸塩、硝酸塩、ハロゲン含有塩、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、過硫酸塩、クロム酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、またはそれらの混合物から選択される、精製方法。
- ステップ(1)において、前記式Iの粗化合物を含む溶液を前記マクロポーラス吸着樹脂が充填されたクロマトグラフィーカラムに流すこと、または前記式Iの粗化合物を含む溶液を前記マクロポーラス吸着樹脂と混合することで、前記式Iの粗化合物を前記マクロポーラス吸着樹脂にロードする、請求項1に記載の精製方法。
- 流速は1時間当たり0.1〜10カラム体積である請求項2に記載の精製方法。
- 前記マクロポーラス吸着樹脂は、XAD−1、XAD−2、XAD−3、XAD−4、XAD−5、XAD−16、XAD−16HP、HP−10、HP−20、HP−20ss、HP−21、HP−30、HP−40、HP−50、SP−825、SP−850、SP−70、SP−700、SP−207、SP207ss、XAD−6、XAD−7、XAD−7HP、XAD−8、HP−2MG、またはそれらの混合物から選ばれる請求項1に記載の精製方法。
- 前記マクロポーラス吸着樹脂は、臭素を含有し、かつ、化学結合を介してスチレン重合体マトリックスに結合される請求項1に記載の精製方法。
- 前記マクロポーラス吸着樹脂は、SP−207、SP207ss、またはそれらの混合物から選ばれる請求項5に記載の精製方法。
- 前記有機溶媒は、C1−4アルコール、C1−4ケトンから選ばれる請求項1〜3のいずれか1項に記載の精製方法。
- 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、ブタノン、またはそれらの混合物から選ばれる請求項7に記載の精製方法。
- ステップ(2)において、洗浄液の総体積に対して、有機溶媒の体積百分率は0〜3%である請求項1〜3のいずれか1項に記載の精製方法。
- ステップ(2)において、洗浄液の総体積に対して、有機溶媒の体積百分率は0〜2%である請求項9に記載の精製方法。
- ステップ(3)において、溶出液の総体積に対して、有機溶媒の体積百分率は0〜20%である請求項1〜3のいずれか1項に記載の精製方法。
- ステップ(3)において、溶出液の総体積に対して、有機溶媒の体積百分率は0〜5%である請求項11に記載の精製方法。
- ステップ(1)において、前記式Iの粗化合物のマクロポーラス吸着樹脂に対する重量比は0.1〜15(g/L)である請求項1〜3のいずれか1項に記載の精製方法。
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