JP5904943B2 - S−アリル−l−システインを有効成分として含む、胃腸疾患の予防用または治療用の組成物 - Google Patents
S−アリル−l−システインを有効成分として含む、胃腸疾患の予防用または治療用の組成物 Download PDFInfo
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Description
本願は、2009年9月23日付で韓国特許庁に出願された韓国特許出願第10-2009-0090232の恩典を主張するものであり、その開示は全体として参照により本願に組み入れられる。
本発明は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性または胃粘膜保護機能を有する組成物、胃腸疾患の予防または治療に有用な組成物及びそれを利用する方法に関する。
[本発明1001]
S−アリル−L−システイン、その薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含み、かつ抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する、薬学的組成物。
[本発明1002]
抗ヘリコバクター・ピロリ活性が、肝性脳症、動脈硬化症、肝胆道系疾患、じんましん、偏頭痛、低身長、不妊、食品アレルギー、慢性胃炎、急性胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃腸管出血、逆流性食道炎、十二指腸炎、または十二指腸潰瘍を予防または治療する活性を含む、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
S−アリル−L−システイン、その薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含む、胃腸疾患の予防用または治療用の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記胃腸疾患が、慢性胃炎、急性胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃腸管出血、逆流性食道炎、十二指腸炎、及び十二指腸潰瘍からなる群より選択される、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
S−アリル−L−システイン、その薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含み、かつ胃粘膜保護機能を有する、薬学的組成物。
[本発明1006]
前記S−アリル−L−システインが、アリウム(Allium)属植物から単離され、かつ精製、合成、または発酵によって調製されたものである、本発明1001ないし本発明1005のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1007]
本発明1001ないし本発明1005のいずれかの組成物を含む、経口投与用製剤、粘膜適用製剤、注射剤、吸入剤及び外用剤からなる群より選択される、医薬製剤。
[本発明1008]
経口投与用製剤が、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、錠剤、懸濁剤、散剤、徐放型製剤、腸溶性製剤、顆粒剤、油糖剤、細粒剤、丸剤、エキス剤、液剤、芳香水剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、流動エキス剤、浸煎剤、チンキ剤、酒精剤、及び浸出油剤からなる群より選択される、本発明1007の医薬製剤。
[本発明1009]
S−アリル−L−システイン、その塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含み、かつ抗ヘリコバクター・ピロリ活性または胃粘膜保護機能を有する、食品組成物。
[本発明1010]
S−アリル−L−システイン、その塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含む、胃腸疾患の予防用、緩和用または治療用の食品組成物。
[本発明1011]
前記胃腸疾患が、慢性胃炎、急性胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃腸管出血、逆流性食道炎、十二指腸炎、及び十二指腸潰瘍からなる群より選択される、本発明1010の食品組成物。
以下、本発明の例示的態様を示す添付の図面を参照して、本願発明をより詳細に説明する。
I.ヘリコバクター・ピロリ感染動物におけるSACの効果
実験材料
SAC(S−アリル−L−システイン)は、TCI Chemical Co.(Tokyo、Japan)から購入した。ヘリコバクター・ピロリは、ATCC(American Type Culture Collection) 43504(cagA+,vacA s1−mlタイプ)を使用し、培養は、Mueller Hinton-Agar brothで37℃で48時間、5%CO2微好気性条件下で行い、感染濃度は、1X109CFU/mlであった。
特定病原体除去(SPF)オス8週齢C57BL/6マウスを使用し、マウスは、慶北大学校獣医科大学病理学教室動物室で体重を測定した後、全て4群に分け、各群にマウスの体重が平均になるように適切に分配して飼育した。本試験に使われたマウスは、温度22±3℃、相対湿度50±10%、照明時間12時間(08:00点灯〜20:00消灯)に設定された自動温湿度調節装置が設置された慶北大学校獣医科大学病理学教室の動物室で順化及び飼育された。全試験期間の間、試験に影響を及ぼすと思料される飼育環境の変動は、認知されなかった。飼料は、実験動物用固形飼料(PMI Nutrition International, 505 North 4th Street Richmond, In 47374, USA)を自由摂取させ、水は、上水道水を濾過した後、給水瓶を利用して自由摂取させた。
8週齢、オス、C57BL/6マウスを陽性対照群(ヘリコバクター・ピロリのみ投与した群;PC)、陰性対照群(生理食塩水投与群;NC)、実験群1(ヘリコバクター・ピロリ及びSAC 200mg/kg投与群;SAC 1)、実験群2(ヘリコバクター・ピロリ及びSAC 400mg/kg投与群;SAC 2)の4群に区分した。各群は、10匹のマウスで構成された。実験に使われた白色粉末状のSACは、上水道水に、それぞれ20mg/mLと40mg/mLとの濃度に希釈し、各実験群1と実験群2とのマウスに体重別g当たり10μlを基準に、週3回経口投与法で供給して10週間投与した。全試験期間の間、飲み水は自由摂取させた。感染物質であるヘリコバクター・ピロリは、1×109CFU/mLの濃度で生理食塩水により集められ、マウス1匹当たり0.2mLずつ経口投与を行い、SAC投与開始後の2週間後から8週間実施した。感染前に8時間の絶食状態が維持され、ヘリコバクター・ピロリ投与10分前、絶食で酸性化された胃内部を中和させるために、0.2M重炭酸ナトリウム(NaHCO3)を、マウス1匹当たり0.15mLずつ投与した。陰性対照群には、感染物質の代わりに、生理食塩水だけを同一用量で投与した。すべての群に、一般飼料が供給された。10週間の実験期間後、すべての実験動物の剖検を実施し、病理組織学的検査のために、各実験動物ごとに、血液と臓器のサンプルを採取した。実験スケジュールは、次の通りであった。
得られた資料についての統計学的有意性検定は、独立標本t検定法で実施した。統計分析は、統計プログラムであるSPSS 14.OKを利用して分析し、有意確率pが0.05未満である場合、有意性があると判定した。
オスC57BL/6マウスヘリコバクター・ピロリ感染モデルで、10週間の全試験期間の間、1週間に3回ずつ体重を測定することによって、体重変化を観察した。ヘリコバクター・ピロリ感染時点と、感染を確認するために中間血清採取を行った時点で若干の減少を示したことを除いては、全試験群で、徐々に増加することを観察することができた(図1)。非感染群である陰性対照群は、31.3%の体重増加率を示し、陽性対照群は28.9%、SAC 1は26.9%、SAC 2は28.7%の体重増加率を示した。陽性対照群では、陰性対照群に比べて、2.4%の減少率を示し、SAC 1群は、陽性対照群に比べて2%が減少し、SAC 2群は、0.2%ほど減少し、SAC 2群は、SAC 1群に比べて、1.8%が増加したが、有意性があるものではないので、ヘリコバクター・ピロリ感染と実験物質とが、実験期間の体重変化に有意な影響を及ぼさないと思料される。
方法
血清抗ヘリコバクター・ピロリ抗体形成能に対するSACの効果を確認するために、酵素結合免疫吸着分析法(ELISA)を使用した。マウスに、経口感染物質であるH.ピロリ ATCC 43504と、ヘリコバクター・ピロリが特異的に生産する組み換え毒素VacAとを抗原として、それぞれ1μg/ウェル及び10ng/ウェルの濃度で、分析用96ウェル・マイクロプレートに入れ、4℃に維持してコーティングされるようにした。上澄液を捨てた後、他の不要な反応を遮断するために、ブロッキングバッファー(1%スキムミルク)を入れた後、37℃で1時間反応させ、ここに各実験群のマウス血清を10μl入れ、37℃で2時間反応させた。Tween20の入っているトリス緩衝溶液で洗浄過程を経たマイクロプレートに、HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ)が結合された抗マウスIgGである二次抗体を入れ、37℃で1時間維持した。その後、同じ洗浄過程を経た後、発色試薬である3、3',5,5'−テトラメチルベンジジン(TMB)とH2O2とを同量混合させて100μlを入れた後、光を遮断し、30分以内に発色を観察した。反応を止めるための0.2M硫酸を100μl入れて反応を終了させた後、それらを450nmで吸光度を測定した。
血清中抗H.ピロリIgG抗体値を測定した結果、ヘリコバクター・ピロリを投与した陽性対照群、SAC 1及びSAC 2では、感染期間の間、ヘリコバクター・ピロリに対する抗体(抗H.ピロリIgG)が生産されるということを確認することができ、ヘリコバクター・ピロリを投与していない陰性対照群では、生成されないということを確認することができた(図2)。一方、SACを供給した実験群では、抗H.ピロリIgG抗体力価(antibody titer)が陽性対照群に比べて減少したが、SAC 2群は、陽性対照群及びSAC 1群と比較して、抗体力価の著しい減少を示し、SAC濃度依存的に、実験群のヘリコバクター・ピロリに対する抗体生成が抑制された(図2A)。また、ヘリコバクター・ピロリの毒素型蛋白質であるVacAに対する抗体(抗s1m1 VacA IgG)形成も、抗H.ピロリIgGの減少と同じ様相を示した(図2B)。それにより、SACが濃度依存的に、ヘリコバクター・ピロリのマウスへの感染を抑制させるということが分かった。
方法
炎症因子である血清のTNF−αに及ぼすSACの影響を観察するために、市販のマウスTNF−α抗体分析キットMicroplate(R&D systems Inc., USA)を利用し、キットに付属された実験方法によって、各実験動物の血清内に存在するTNF−αの濃度を測定した。
ヘリコバクター・ピロリを投与したすべての群で、非感染群である陰性対照群に比べて、TNF−α値が上昇することが観察され(p<0.1)、SACを供給したSAC 1、SAC 2群では、陽性対照群に比べて、その値が低下する傾向を示した(p<0.09)(図3)。従って、SACが、ヘリコバクター・ピロリ感染マウスで、ヘリコバクター・ピロリによって誘発される炎症を抑制させると思料された。
方法
オスC57BL/6マウスヘリコバクター・ピロリ感染モデルで、感染8週間の試験期間の間、進行する病変過程中、胃に現れる組織病理学的変化を観察するために、胃サンプルを10%ホルマリンで固定した後、パラフィンブロックを形成した後、4μm厚に組織切片を作り、H&E(hematoxylin-eosin)染色法を実施して光学顕微鏡で観察した。群間の細胞病変程度、浸潤した好酸球の数、胃全般組織に現れる有糸分裂像の数など、すべての病理学的観察は二重検証を実施した。また、好酸球の数は、食道−胃連接部を確認し、胃憤門部を開始点として、胃小窩(gastric pit)及び粘膜固有層の胃陰窩(gastric crypt)の3つを基準とし、有糸分裂像の数は、憤門部を開始点として、幽門部確認地点前までの全体胃前庭部を確認し、個体当たり2ヵ所を400倍倍率で算定した後、各群間の平均値を求めて比較した。
H&E染色の結果、群間の好酸球の浸潤および有糸分裂像の数の差を観察することができた。胃粘膜固有層に多数存在し、胃粘膜上皮側に浸潤していく好酸球の様子を観察でき(図4)、その数を算定した結果、非感染群の陰性対照群に比べて、ヘリコバクター・ピロリ感染群で、好酸球の数が有意に増加することが分かった(p<0.01)(図5B)。一方、陽性対照群に比べて、SAC 1、SAC 2群では、その数が減少するという結果を観察でき、特に、SAC 1群では、有意な差を示した(p<0.05)(図5B)。細胞の核が分裂する有糸分裂像の個数もまた、陰性対照群に比べて、ヘリコバクター・ピロリ感染群で増加する結果を観察できた。陽性対照群、SAC 1及びSAC 2群間の有意な差は観察することができなかったが、SAC 2で、多少減少すると示された。従って、ヘリコバクター・ピロリ感染による胃の好酸球の浸潤増加は、先行実験及びさまざまな研究結果によって観察されていたが、SAC供給がこれを減少させたということは、ヘリコバクター・ピロリによる胃病変に対するSACの保護作用があることを意味する。
一般的病変に関連する指標である血清GOT(グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ)の分析結果、ヘリコバクター・ピロリを投与した陽性対照群が、全群で最も高いGOT数値を示し、SAC 1、SAC 2群は、陽性対照群と比較して有意差が観察されなかったが、2つの群いずれも減少する様相を示した(p<0.08)(図7)。
方法
オスC57BL/6マウスヘリコバクター・ピロリ感染モデルで、10週間の全試験期間の間、試験物質が血清の抗酸化酵素であるCu/Zn−SOD(銅-亜鉛含有スーパーオキシドジスムターゼ)に及ぼす影響を観察するために、Superoxide Dismutase Activity Assay kit(BioVision, Mountain View, CA, USA)を利用して測定した。血清20μlと、基質であるWST希釈標準溶液200μlを入れ、ここに酵素希釈標準溶液20μlを入れ、37℃で20分反応させた。450nmで吸光度を測定した。血清に対する対照反応を検討するために、血清の代わりに蒸留水20μlを入れて同一反応を行い、SOD活性(阻害率%)を計算し、SODの活性度を測定した。
SACを投与した群では、陽性対照群に比べて増加したCu/Zn−SOD数値を示したが、SAC 1群は、陽性対照群に比べて約4%、SAC 2群は、約3%の増加数値を示した。SAC投与群の間で、SAC 2群では、若干の減少を観察した(図9)。従って、SACは、ヘリコバクター・ピロリ感染による防御メカニズムによって生産されたSODの発現をさらに促進させると思料された。
塩酸−エタノール、アスピリンまたはインドメタシンによって誘発された胃病変動物モデルにおいて、SACの胃粘膜保護効果を評価した。
SACは、TCI Chemical Co.(Tokyo、Japan)から購入した。ビヒクルとしては、滅菌注射用水(製造番号73H5F21、大韓薬品工業株式会社)を使用し、陽性対照物質としては、スチレン(登録商標)を使用した。スチレン(登録商標)の賦形剤としては、0.5%CMC−Na及び滅菌注射用水を使用した。塩酸は、Samjung Chemical, Co.、エタノールは、Baker, Co.から購入し、アスピリンは、Sigma, Co.、インドメタシンは、Sigma, Co.から購入した。
特定病原体除去(SPF)ラット、HsdKoat: Sprague-Dawley(登録商標)(商標)SD(登録商標)(商標)7〜8週齢オス(体重208.44〜227.39g(7週齢)、223.85〜245.03g(8週齢)、供給源:Koatech, Co. Ltd., Gyunggido, Korea)を入手して、試験を実施する動物室内で7日間隔離し順化させて使用した。飼育環境条件は、温度23±3℃、相対湿度55±15%、換気回数10〜20回/時間、照明時間12時間(08:00点灯〜20:00消灯)に設定した京畿バイオ研究センター動物飼育区域で行った。全試験期間の間、試験に影響を及ぼすものと思料される飼育環境の変動は認知されなかった。飼料は、実験動物用固形飼料(Harlan Co. Ltd., USA. Teklad certified global 18% protein rodent diet, 2918C)をFolas Internationalから供給を受けて自由摂取させ、飼料の成分分析証明書を検討した結果、飼料組成及び混入物において、試験に悪影響を与えるほどの要因はなかった。水は、上水道水を紫外線殺菌器及び微細濾過装置で消毒した後、給水瓶を利用して自由摂取させた。
試験群は、ビヒクルのみを投与したビヒクル対照群G1、試験物質(SAC)100mg/kg投与群G2、200mg/kg投与群G3、400mg/kg投与群G4、陽性対照物質スチレン(登録商標)100mg/kg(有効成分として55.6mg/kg投与群)G5に分けた。各試験群は、塩酸/エタノール誘発モデル(実験例7)の場合、ラット8匹ずつ、アスピリン及びインドメタシン誘発モデル(実験例8及び9)の場合、ラット6匹ずつで構成した。
ビヒクル対照群に対する試験物質投与群及び陽性対照物質投与群の比較は、一方向分散分析(一方向ANOVA)を介して検証し、このとき、有意性と等分散性とが認定され、ダンカンテストを利用して事後検定を実施した。有意性の認定は、p<0.05である場合とし、商用統計プログラムであるSPSS 10.1を利用した。
方法
試験物質投与1時間後に、150mM HCl(60%エタノール中)をラット1匹当たり1.5ml経口で投与した。エタノールと試験物質とを投与した動物をステンレス製網飼育かごで、水を与えず、絶食させて、1時間放置した。塩酸−エタノール投与1時間後、エーテル麻酔下で屠殺し、十二指腸と食道の一部を含めて胃を摘出した。摘出した胃は、すぐに2%中性緩衝ホルマリン溶液13mlを注入して胃の内部洗浄した後、鉗子(forceps)で食道及び十二指腸の部分を固定し、2%中性緩衝ホルマリン溶液13mlを注入した後、5分間固定した。胃大彎部を切開し、剖検台に固定して広げた後、胃病変の長さをノギス(vernier calipers)で測定した。広げられた胃の個別写真撮影を行い(図12)、測定及び撮影が終わった胃組織は、10%中性緩衝ホルマリン溶液で固定した。
本胃病変モデルでは、エタノールが直接的に胃粘膜を刺激して粘膜下筋肉層に浮腫を誘発し、一時的な虚血状態を発生させることによって、酸化的損傷による細胞の懐死を誘発すると同時に、塩酸が胃粘膜に直接的な刺激を加え、胃運動を亢進して急性胃炎を起こす。誘発後、肉眼所見は、胃粘膜内全般にわたって発生し、線状に長く出血所見が観察された。塩酸−エタノール投与1時間後、剖検時にビヒクル対照群は、胃粘膜全体に病変が誘発された(209.60±28.39mm)。試験物質投与群のうち200mg/kg投与群(106.65±16.70mm、p<0.01)、400mg/kg投与群(72.25±19.33mm、p<0.01)及び陽性対照群(スチレン(登録商標)投与群)(102.51±11.35、p<0.01)は、ビヒクル対照群と比較して、有意な病変減少効果を示した(図10、図12)。
方法
試験動物を、一般環境条件下で24時間以上絶食させ、試験物質を投与した後、それから30分後に、アスピリン0.15mol/L HClを200mg/kg用量で経口投与した。投与3時間後、エーテル麻酔下で屠殺し、十二指腸と食道の一部を含めて胃を摘出した。摘出した胃は、2%ホルマリン溶液12mlを注入して10分間固定した。胃大彎部を切開して広げた後、胃腺胃部の病変部位を写真撮影した後、映像分析機(image analyzer)を利用して胃病変面積を測定した。
方法
試験動物を、一般環境条件下で24時間以上絶食させ、試験物質を投与した後、それから30分後に、インドメタシン(蒸留水中)を25mg/kg用量で経口投与した。投与6時間後に、エーテル麻酔下で屠殺し、十二指腸と食道の一部を含めて胃を摘出した。摘出した胃は、2%ホルマリン溶液12mlを注入して10分間固定し、大彎部に沿って切開して広げた後、病変部位を写真撮影し、映像分析機(image analyzer)を介して胃病変面積を測定した。
有効成分としてSACを含有する多様な形態の製剤を下記の通り製造した。
SAC 200mg
乳糖 50mg
澱粉 10mg
ステアリン酸マグネシウム 適量
SAC 250mg
乳糖 30mg
澱粉 20mg
ステアリン酸マグネシウム 適量
SAC 500mg
乳糖 30mg
澱粉 28mg
ステアリン酸マグネシウム 適量
SAC 50mg
異性化糖 10g
砂糖 30mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 100mg
レモン香 適量
精製水 適量加えて全体100ml
SAC 500mg
ポリエチレングリコール400 400mg
濃グリセリン 55mg
精製水 35mg
SAC 200mg
マンニトール 180mg
注射用滅菌蒸留水 2,974mg
Na2HPO412H2O 26mg
SAC 0.01g
クエン酸 8.5g
精白糖 10g
ブドウ糖 2.5g
DL−リンゴ酸 0.3g
精製水 適量
Claims (5)
- S−アリル−L−システイン、その薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含み、該S−アリル−L−システインが、単離かつ精製または合成されたものである、ヘリコバクター・ピロリ、胃酸、または薬物によって誘発される胃腸疾患を予防または治療するための薬学的組成物であって、該薬物が、エタノール、アスピリン、インドメタシンもしくはそれらのいずれかの組み合わせであり、該胃腸疾患が、胃潰瘍および十二指腸潰瘍からなる群より選択される、薬学的組成物(ただし、該薬学的組成物がニンニク抽出物である場合を除く)。
- 胃酸が塩酸である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記S−アリル−L−システインが、アリウム(Allium)属植物から単離かつ精製または合成されたものである、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 請求項1または2に記載の組成物を含む、経口投与用製剤である、医薬製剤。
- 経口投与用製剤が、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、錠剤、懸濁剤、散剤、徐放型製剤、腸溶性製剤、顆粒剤、油糖剤、細粒剤、丸剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤からなる群より選択される、請求項4に記載の医薬製剤。
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