DE3514995A1

DE3514995A1 - Verwendung von sulfydrylarzneimitteln zur bekaempfung von schaedigungen der magenschleimhaut

Info

Publication number: DE3514995A1
Application number: DE19853514995
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Protopharma Ltd
Current assignee: Protopharma Ltd
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1986-10-30

Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfhydrylarzneimitteln zur Bekämpfung von Schädigungen der Magenschleimhaut.
Entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Arzneimittel führen häufig sowohl bei kurzdauernder als auch vor allem bei langfristiger Anwendung zur Schädigung der Magenschleimhaut. Zu solchen Arzneimitteln gehören speziell Acetylsalicylsäure (Aspirin), Phenylbutazon und seine Derivate, Indometacin, Ibuprofen, Naproxen und andere Arzneimittel mit der genannten Indikation.
Man hat in der Vergangenheit versucht, die Verabreichungsformen dieser Arzneimittel galenisch zu verändern, um magenverträgliche Arzneimittelzubereitungen herzustellen.
Beispielsweise wurden Suppositorien, Filmtabletten, Retardformen oder magenunlösliche, d.h. dünndarmlösliche, Formen hergestellt. Das Problem der lokalen Magenunverträglichkeiten konnte jedoch nicht beseitigt werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Maßnahmen zur Verfügung zu stellen, mit denen die Magenunverträglichkeiten von entzündungshemmenden, schmerzstillenden und fiebersenkenden Arzneimitteln beseitigt werden können. Erfindungsgemäß sollen Schädigungen der Magenschleimhaut, die durch solche Arzneimittel verursacht werden, beseitigt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Sulfhydrylarzneimitteln zur Bekämpfung von Schädigungen der Magenschleimhaut, insbesondere solcher Schädigungen, die durch entzündungshemmende, schmerzstillende oder fiebersenkende Arzneimittel hervorgerufen werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Sulfhydrylarzneimitteln zur Bekämpfung von Schädigungen der Magenschleimhaut, die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß können Schädigungen, die durch Aspirin, Phenylbutazon und seine Derivate, Indometacin, Ibuprofen, Naproxen und andere entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Arzneimittel hervorgerufen werden, verringert oder beseitigt werden.
Die Verabreichung des Sulfhydrylarzneimittels kann vor dem Arzneimittel oder gleichzeitig mit dem Arzneimittel, dessen Beeinflussung der Magenschleimhaut vermieden werden soll, erfolgen. Erfindungsgemäß kann das Sulfhydrylarzneimittel auch während einer Zeit von 0 bis 30 Minuten nach der Verabreichung des ersten Arzneimittels erfolgen. Es ist jedoch bevorzugt, das Sulfhydrylarzneimittel gleichzeitig mit dem Arzneimittel, welches die Magenschleimhaut angreift, zu verabreichen.
Das Sulfhydrylarzneimittel wird vorzugsweise oral verabreicht. Es kann jedoch auch parenteral verabreicht werden.
Als Sulfhydrylarzneimittel seien beispielsweise t-Cystein, L-Cystin, Acetylcystein, Cysteamin, DL-Methionin, Dilaurylthiodipropionat, 2-Hydroxy-4-methylthiobutyrat, 3,3'-Thiodipropionsäure, Natriumthiosulfat, Biotin oder Gemische dieser Verbindungen erwähnt.
Das Sulfhydrylarzneimittel wird in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees etc. und flüssigen Zubereitungen, wie Sirups, Säfte etc., verabreicht, wobei die Zubereitung derartiger Formen dem Fachmann geläufig ist. Bevorzugt liegt es zusammen mit dem entzündungshemmenden, schmerzstillenden oder fiebersenkenden Mittel in einer Darreichungsform vor.
Es wurde weiterhin gefunden, daß der gleiche Effekt, wie oben beschrieben, auch erzielt werden kann, indemmanan das Molekül des Arzneimittels, beispielsweise der Acetylsalicylsäure, eine SH-Gruppe anfügt. In einem solchen Fall ist es nicht erforderlich, SH-haltige Stoffe zu verabreichen.
Im Tierversuch wurde an Ratten bewiesen, daß pharmakologisch verträgliche Stoffe, die eine Sulfhydrylgruppe (-SH) enthalten, die Magenschleimhaut vor Schädigungen durch die oben erwähnten Medikamente - im untersuchten Fall speziell Acetylsalicylsäure - schützen.
Die Wirksamkeit der folgenden zehn Sulfhydrylarzneimittel wurde untersucht: L-Cystein L-Cystin Acetylcystein Cysteamin DL-Methionin Dilaurylthiodipropionat 2-Hydroxy-4-methylthiobutyrat 3,3'-Thiodipropionsäure Natriumthiosulfat Biotin Es wurden weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g des Sprague-Dawley-Stammes verwendet. Man ließ die Ratten zwölf Stunden fasten und verabreichte ihnen dann intragastrical (i.g.) jeweils vier unterschiedliche Dosen im Bereich von 0 bis 60 mg der oben genannten Sulfhydrylarzneimittel pro 100 g Körpergewicht.
Die Verabreichung erfolgte entweder 30 Minuten vor oder parallel zu der Verabreichung von angesäuertem Aspirin in einer Menge von 10 mg pro 100 g Körpergewicht i.g. Die Ratten wurden eine Stunde nach Verabreichung des Aspirins getötet. Die Fläche an hämorrhagischen gastrischen Erosionen wurde durch Computerplanimetrie bestimmt. Alle zehn Arzneimittel, die 30 Minuten vor der Aspirinverabreichung verabreicht worden waren, zeigten einen dosisabhängigen Schleimhautschutz.
Bei gleichzeitiger Verabreichung zeigten nur Acetylcystein, Methionin, Natriumthiosulfat und Thiodipropionsäure einen signifikanten Schutz (p < 0,01). Die minimale wirksame Dosis betrug 1, 1, 5 bzw. 30 mg/100 g.
Zur Bestimmung, ob durch Acetylsalicylsäure induzierte gastrische Erosionen mit frühen Schleimhautvaskularläsionen einhergehen, die gegenüber Sulfhydrylarzneimitteln empfindlich sind, wurde Ratten drei Minuten vor der Autopsie und drei Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure 3%iges Monastralblue B (0,1 ml/100 g i.v.) verabreicht.
Dieser Farbstoff markiert beschädigte Gefäße. In der Schleimhautfläche mit monastralbluemarkierten Blutgefäßen in den mit Glycerin gesäuberten Mägen der Ratten nahm die Schädigung bei Verabreichung von Acetylsalicylsäure bereits 6 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure um 77,4, 80,2 bzw. 55,7% ab, wenn gleichzeitig Methionin, Acetylcystein bzw. Natriumthiosulfat verabreicht wurde.
Die Histologie zeigte, daß Sulfhydrylarzneimittel acetylsalicylsäureinduzierte Schleimhaut- und Subschleimhautödeme verringern, Magenerosionen verringern und die Oberfläche der Epithelzellen nicht modifizieren oder beschädigen.
Diese Untersuchungen lassen den Schluß zu, daß Sulfhydrylarzneimittel, die gleichzeitig mit entzündungshemmenden, schmerzstillenden oder fiebersenkenden Arzneimitteln, ins- besondere Aspirin, verabreicht werden, 1. hämorrhagische Magenerosionen signifikant beseitigen oder verhindern und 2. Schleimhautvaskularbeschädigungen verringern, ohne daß die Oberfläche der Zelle beschädigt wird.

Claims

Verwendung von Sulfhydrylarzneimitteln zur Bekämpfung von Schädigungen der Magenschleimhaut PATENTANSPRUCHE 1. Verwendung von Sulfhydrylarzneimitteln zur Bekämpfung von Schädigungen der Magenschleimhaut.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Schädigung der Magenschleimhaut durch entzündungshemmende, schmerzstillende oder fiebersenkende Arzneimittel hervorgerufen wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß als Sulfhydrylarzneimittel L-Cystein, L-Cystin, Acetylcystein, Cysteamin, DL-Methionin, Dilaurylthiodipropionat, 2-Hydroxy-4-methylthiobutyrat, 3,3'-Thidipropionsäure, Natriumthiosulfat, Biotin oder Gemische dieser Verbindungen verwendet werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Verwendung vor, zusammen mit oder kurz nach der Verabreichung des entzündungshemmenden, schmerzstillenden oder fiebersenkenden Arzneimittels erfolgt.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die unter Anspruch 2 genannten Arzneimittel, die normalerweise keine SH-Gruppe enthalten, so verändert werden, daß eine oder mehrere SH-Gruppen in das Arzneimittelmolekül eingebaut werden oder an das Arzneimittelmolekül angehängt werden.
6. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die unter Anspruch 2 genannten Arzneimittel, die normalerweise keine SH-Gruppe enthalten, so verändert werden, daß eine oder mehrere SH-haltige Substanzen, wie unter Anspruch 3 aufgeführt, chemisch und/ oder physikalisch mit einem der unter Anspruch 2 aufgefthrten Arzneimittel verbunden werden.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Verwendung des Sulfhydrylarzneimittels auf oralem Weg erfolgt.
8. Verwendung von Sulfhydrylarzneimitteln zur Bekämpfung von Schädigungen der Magenschleimhaut, die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufen werden.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß als Sulfhydrylarzneimittel L-Cystein, L-Cystin, Acetylcystein, Cysteamin, DL-Methionin, Dilaurylthiodipropionat, 2-Hydroxy-4-methylthiobutyrat, 3,3'-Thiodipropionsäure, Natriumthiosulfat, Biotin oder Gemische dieser Verbindungen verwendet werden.
10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Acetylsalicylsäure so verändert wird, daß eine oder mehrere SH-Gruppen in das Acetylsalicylsäuremolekül eingebaut werden oder an das Acetyisalicyisäuremoleküi angehängt werden.
11. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Acetylsalicylsäure so verändert wird, daß eine oder mehrere SH-haltige Substanzen, wie unter Anspruch 3 aufgeführt, chemisch und/oder physikalisch mit der Acetylsalicylsäure verbunden werden.