JP5840167B2 - 水疱−帯状疱疹ウイルスワクチン - Google Patents
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Description
第1の態様
第1の態様において、本発明は、VZV抗原またはその免疫原性派生物と、それと組合せた、弱毒化生VZVまたは不活化された完全VZVとを含む免疫原性組成物を提供する。
第2の態様において、本発明は、gEもしくは免疫原性派生物またはそれらの免疫原性断片と共にTH1-アジュバントを含む免疫原性組成物および/あるいは ワクチンに関する。
−VZV抗原または弱毒化生株/不活化された完全株のみと比較して、CMI反応および/または抗体反応をワクチン接種前のレベルと比較すると、統計学的に有意な上昇を示す;
−VZV抗原または弱毒化生株/不活化された完全株のみと比較して、ワクチン接種前のレベルとの比較において改善された多価CMI反応を示す。多価CMI反応はIFNγ、IL2、TNFαおよびCD40Lなど(これらに限定されない)のCMIマーカーの範囲を検討し、改善された多価反応は、VZV抗原または弱毒化生株/不活化された完全株のみと比較して、このようなマーカーの広範囲にわたるCMI反応か、1つ以上のマーカーにおける高反応を引き起こす;
−VZV抗原または弱毒化生株/不活化された完全株のみと比較して、ワクチン接種前のレベルとの比較において良好な持続性を有するCMIまたは抗体反応を示す。一態様において、持続性は、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月、36ヶ月または48ヶ月を超えた後も測定される。
−VZVまたは抗原派生物に対するCD4またはCD8 T細胞反応の増大;
−VZVまたは抗原派生物特異的抗体の上昇;
−サイトカイン(例えば、インターフェロンγもしくはIL-2またはTNFαなど)産生の増大;
−CD4およびCD8 T細胞におけるCD40Lの発現の増大;
−同様の危険度にある個体からなる一般集団で見られる発症率以下の帯状疱疹の発症率の低下、および同様の危険度にある個体からなる一般集団で見られる発症率以下の疾患重篤度および/または関連する疼痛の低下。
A.VZV抗原またはその免疫原性派生物と共に弱毒化生VZVまたは不活化された完全VZVを含む免疫原性組成物。
3つの実験群を、本発明の両態様を調べるために準備し得る:
レジメ
1 50μg gE +アジュバント AS 1 (MPL(登録商標)/ QS21) 0, 2ヶ月
2 OKA株 (VarilrixTM) 〜10,000 pfu/用量 0, 2ヶ月
3 50μg gE + AS1群 (1と同様)とVarilrixTM (2と同様)の同時投与 0, 2ヶ月
MPL(登録商標) = 3D-MPL
用いるgEは、図1に開示されるようなトランケート型gEであり得る。
a リンパ増殖 (刺激指数 [SI]として表されるデータ): GM、GMの増加倍率、およびレスポンダーの%
b ICS (細胞内サイトカイン染色)による、IFNγ、IL2、TNFα、またはCD4およびCD8細胞によって発現されるCD 40Lの分析:GM、GMの増加倍率、およびレスポンダーの%
効能は、ワクチン接種前のレベルと比べて、CMIおよび/または抗体反応における有意な増加を求めることによって調べることができる。
実施例1の実験を、以下の様々な年齢のヒトボランティアで実施した:
群A 成人18〜30歳、gE AS1
群B 18〜30歳、gEと同時にVarilrix OKA株を送達
群C 成人50〜70歳、Varilrix OKA株のみ
群D 成人50〜70歳、gE AS1
群E 50〜70歳、gEと同時にVarilrix OKA株を送達。
アジュバント AS1は、3D MPL、およびコレステロールでクエンチされた形態のQS21を含み、WO9633739(本明細書中に参照として援用される)に記載されるように作製した。特に、AS1アジュバントは、WO9633739の実施例1.1のようにして実質的に作製した。アジュバントは以下のものを含む:ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、コレステロールおよび3D MPLを含むリポソーム [各ワクチン用量につき、それぞれ1000μg DOPC、250μgコレステロールおよび50μg 3D MPLの概量で与えられる]、QS21 [50μg/用量]、PBSおよび水で0.5mlの用量にする。
gEを含有する (およそ30 mg/l) 培養上清を、細胞懸濁液を清澄化させた後に直接的に精製するか、4℃で解凍した後に精製する。20Lカーボイに移した後、上清のpHを、6に調整する。
Toyopearl ブチル-650 M樹脂(Tosoh Biosep)上で周囲温度にて、疎水性相互作用クロマトグラフィー段階を行う。
Chelating Sepharose Fast Flow樹脂上周囲温度にて、固定化金属イオンでの親和性クロマトグラフィー段階を行う。この樹脂は、硫酸ニッケル溶液(1%)を用いることによって金属イオン (Ni)中で飽和し、過剰な未結合のイオン (Ni)は洗浄することによって除去される。疎水性相中50 mM KH2PO4 + 25 mM (NH4)2SO4 pH 7.5にて溶出したgEフラクションを、0.5 M NaClとし、pH 7.5に調整する。浄化した後、カラムを捕捉緩衝液(50 mM KH2PO4 + 0.5 M NaCl pH 7.5)で平衡化する。gE溶液をカラムにロードし、その後50 mM KH2PO4 + 0.5 M NaCl pH 5.6の溶液で洗浄する。次に、gEを緩衝液(50 mM酢酸ナトリウム + 0.5 M NaCl pH 5)で溶出し、そして1 M Tris溶液(pH 9.5)で中和する。
前段階において、緩衝液交換およびpH 5にて溶出されたgEフラクションからの塩除去を、接線流(tangential)限外ろ過によって実施する。本段階は、全体にわたって4℃にて実施する。限外ろ過は、Millipore Proflux M12系(Pellicon2 mini-cassetteハウジング(cat.XX42PMINI)に配置された公称分子量限界および表面積0.1 m2の再生セルロースの10 kDa Pellicon2 Mini membrane (cat: P2C010C01)に適合されている)によってランされる。
この次の段階は、保持力(retention)によって、15 nm以上の直径を有するウイルスを除去することを可能とする。この段階は、全体にわたって+4℃にて実施する。
−第一試験は、1.0 kg/cm2の圧力下に膜を置くこと、および気泡の形成について観察することからなる。この試験は、大きな裂け目などを検出する。
ワクチンのgE成分は、50μgのgE、賦形剤(塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムおよび注射用の水)ならびにASlアジュバントを含む。無機塩類の機能は、等張性および生理学的 pHを確保することである。
この溶液を、30〜40分間混合する。pHをチェックし、HCl、NaClまたは適当なもので7.2±0.1に調整し、さらに10分間撹拌する。最終バルクを、ポリプロピレンボトル中に−20℃で保管し、充填するためにGSK Bioに移した。ワクチンを3 ml容量の滅菌したシリコン処理したガラスバイアルに充填し(0.25 ml/バイアル)、バイアルは、灰色のクロロブチル製のゴム栓で閉じ、中心を切り取ったアルミニウムキャップで密封した。次に、検査される、承認されたバイアルを−20℃で保管する。
投与用のgE- AS1 ワクチンは、液体抗原調製物と液体ASlアジュバントを注射の直前 (最長で注射の1時間前)に混合することによって得た。OKA (VarilrixTM) は、製造元の指示通りに調製された市販のロットであった。
ワクチン gE
処方 0.2 ml容量中50μgのVZV (gE)抗原
0.5 m容量中のAS1
提供 液体gEを含むガラスバイアル
総用量* 0.7 ml (再構成後)
ワクチン 希釈剤を伴うVarilrix
処方 およそ10 4.0 pfu/用量
0.5 m容量
提供 再構成用の凍結乾燥されたワクチンを含むガラスバイアル
総用量* 0.5 ml
gE AS1成分を、筋肉内注射によって投与した。
臨床試験の準備にて提出された臨床試験プロトコルは、以下のように当該臨床試験で実施される研究の型を概説した:
a リンパ球増殖 (刺激指数 [SI]として表されるデータ): GM、VZV溶解物による刺激後のGMの増加倍率およびレスポンダーの%。
末梢血抗原特異的リンパ球は、対応するそれらの抗原と共にインキュベートした場合、in vitroにて再刺激され増殖することができる。その結果、抗原特異的リンパ球の数は、トリチウム化チミジン取り込み計数アッセイによって調べることができる。本研究において、VZV抗原またはVZVタンパク質由来のペプチドを抗原として使用し、VZV特異的リンパ球を再刺激する。結果を、抗原特異的リンパ球増殖とバックグラウンドのリンパ球増殖との比率に相当する刺激指数 (SI)として表す。
末梢血抗原特異的CD4およびCD8 T 細胞は、対応するその抗原と共にインキュベートされた場合、in vitroにて再刺激され、CD40L、IL-2、TNFαおよびIFNγを発現することができる。その結果、抗原特異的CD4およびCD8 T細胞を、細胞表現型および細胞内のサイトカイン産生を従来的に免疫蛍光標識した後に、フローサイトメトリーによって計数することができる。本研究において、VZV抗原またはVZVタンパク質由来のペプチドを抗原として使用して、VZV特異的T細胞を再刺激することができる。結果を、CD4またはCD8 T細胞小亜集団内のサイトカイン陽性CD4またはCD8 T細胞の頻度として表す。
VZVおよびgEに対する抗体レベルを、典型的なELISAアッセイを使用して測定する。
表1.1a VZV IGG抗体についての血清反応陽性の割合およびGMT(免疫原性についてのATPコホート)
表1.1 b VZV.GE抗体についての血清反応陽性の割合およびGMT(免疫原性についてのATPコホート)
表1.1c IFA抗体についての血清反応陽性の割合およびGMT (免疫原性についてのATPコホート)
表1.2b ワクチン接種後の各時点におけるgE抗体力価についての血清変換率(免疫原性についてのATPコホート)
表1.3a ワクチン接種後の各時点におけるVZV抗体力価についてのワクチン反応(免疫原性についてのATPコホート)
表1.3b ワクチン接種後の各時点におけるgE抗体力価についてのワクチン反応(免疫原性についてのATPコホート)
表1.3c ワクチン接種後の各時点におけるIFA抗体力価についてのワクチン反応(免疫原性についてのATPコホート)
表1.1a VZV IGG抗体についての血清反応陽性の割合およびGMT (免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1 /50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
GMC = 全ての被験者にて算出された幾何平均抗体濃度
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
n/% =特定の範囲内の濃度を有する被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
MIN/MAX = 最小/最大
PRE = ワクチン摂取前の用量 1
PI(M1) = ワクチン摂取後の用量 1 (1ヶ月)
PI(M2) = ワクチン摂取後の用量 1 (2ヶ月)
PII(M3) = ワクチン摂取後の用量 2 (3ヶ月)
表1.1 b VZV.GE抗体についての血清反応陽性の割合およびGMT(免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1 +Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1 /50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
GMC = 全ての被験者にて算出された幾何平均抗体濃度
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
n/% =特定の範囲内の濃度を有する被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
MIN/MAX = 最小/最大
PRE = ワクチン摂取前の用量 1
PI(M1) = ワクチン摂取後の用量 1 (1ヶ月)
PI(M2) = ワクチン摂取後の用量 1 (2ヶ月)
PII(M3) = ワクチン摂取後の用量 2 (3ヶ月)
表1.1c IFA抗体についての血清反応陽性の割合およびGMT (免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
GMT = 全ての被験者で算出された幾何平均抗体力価
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
n/% =特定の範囲内の力価を有する被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
MIN/MAX = 最小/最大
PRE = ワクチン摂取前の用量 1
PI(M1) = ワクチン摂取後の用量 1 (1ヶ月)
PI(M2) = ワクチン摂取後の用量 1 (2ヶ月)
PII(M3) = ワクチン摂取後の用量 2 (3ヶ月)
表1.2b ワクチン接種後の各時点におけるgE抗体力価についての血清変換率(免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
N = 0日目における血清反応陰性の被験者の数
n/% =最初は血清反応陰性であったが、特定のワクチン接種後の時点で血清反応陽性となった被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
表1.3aワクチン接種後の各時点におけるVZV抗体力価についてのワクチン反応(免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
N = 0日目における血清反応陽性の被験者の数
n/% =特定のワクチン接種後の時点において4倍の上昇を有する当初血清反応陽性の被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
表1.3bワクチン接種後の各時点におけるgE抗体力価についてのワクチン反応(免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1 +Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
N = 0日目における血清反応陽性の被験者の数
n/% =特定のワクチン接種後の時点において4倍の上昇を有する当初血清反応陽性の被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
表1.3cワクチン接種後の各時点におけるIFA抗体力価についてのワクチン反応(免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1 +Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
N = 0日目における血清反応陽性の被験者の数
n/% =特定のワクチン接種後の時点において4倍の上昇を有する当初血清反応陽性の被験者の数/パーセント
95% Cl = 95%信頼区間; LL = 下限値, UL = 上限値
CMI反応の分析は以下のとおりである。
表C.1 細胞内サイトカイン染色(ICS): 各時点におけるCD4 T細胞の記述統計学(ワクチン接種した全コホート)
補足的表C.1 細胞内サイトカイン染色(ICS): 各時点におけるCD8 T細胞の記述統計学(ワクチン接種した全コホート)
表C.2 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: 各時点におけるCD4 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値(ワクチン接種した全コホート)
補足的表C.2 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: 各時点におけるCD8 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値(ワクチン接種した全コホート)
表C.3 細胞内サイトカイン染色(ICS): POST-PREにおけるCD4 T細胞の記述統計学 (ワクチン接種した全コホート)
補足的表C.3 細胞内サイトカイン染色(ICS): POST-PREにおけるCD8 T細胞の記述統計学(ワクチン接種した全コホート)
表C.4 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: POST-PREにおけるCD4 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値 (ワクチン接種した全コホート)
補足的表C.4 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: POST-PREにおけるCD8 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値 (ワクチン接種した全コホート)
表C.1細胞内サイトカイン染色(ICS): 各時点におけるCD4 T細胞の記述統計学(ワクチン接種した全コホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
N miss.= 結果が得られなかった被験者の数
SD =標準偏差
Min, Max = 最小, 最大
Q1,Q3 = 第1、第3四分位数
補足的表C.1 細胞内サイトカイン染色(ICS): 各時点におけるCD8 T細胞の記述統計学(ワクチン接種した全コホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
N miss.= 結果が得られなかった被験者の数
SD =標準偏差
Min, Max = 最小, 最大
Q1.Q3 = 第1、第3四分位数
表C.2 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: 各時点におけるCD4 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値(ワクチン接種した全コホート)
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
補足的表C.2 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: 各時点におけるCD8 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値(ワクチン接種した全コホート)
gE/E = gE-AS1 /50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
表C.3 細胞内サイトカイン染色(ICS): POST-PREにおけるCD4 T細胞の記述統計学 (ワクチン接種した全コホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1 /50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 /Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
N miss,= 結果が得られなかった被験者の数
SD =標準偏差
Min, Max = 最小, 最大
Q1 ,Q3 = 第1、第3四分位数
補足的表C.3 細胞内サイトカイン染色(ICS): POST-PREにおけるCD8 T細胞の記述統計学(ワクチン接種した全コホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳;
gE/E = gE-AS1/50〜70歳;
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数;
N miss.= 結果が得られなかった被験者の数
SD =標準偏差
Min, Max = 最小, 最大
Q1,Q3 = 第1、第3四分位数
表C.4 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: POST-PREにおけるCD4 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値 (ワクチン接種した全コホート)
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
補足的表C.4 細胞内サイトカイン染色(ICS): 推測統計学: POST-PREにおけるCD8 T細胞についてのKruskal-Wallis検定のP値 (ワクチン接種した全コホート)
gE/E = gE-AS1 /50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
リンパ球増殖の表
表のリスト
表L.1 リンパ球増殖の刺激指数についての記述統計学 (免疫原性についてのATPコホート)
表L.2 リンパ球増殖: 幾何平均 (免疫原性についてのATPコホート)
表L.3 リンパ球増殖: 刺激指数についての推測統計学(免疫原性についてのATPコホート)
表L.4 リンパ球増殖: 幾何平均(GMR)における増加倍率 (免疫原性についてのATPコホート)
表L.1 リンパ球増殖の刺激指数についての記述統計学 (免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 + Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
N miss.= 結果が得られなかった被験者の数
SD =標準偏差
Min, Max = 最小, 最大
Q1,Q3 = 第1、第3四分位数
表L.2 リンパ球増殖: 刺激指数の幾何平均(免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
N miss.= 結果が得られなかった被験者の数
GMT= 幾何平均力価
LL1UL= 95%信頼区間の下限値、上限値
Min, Max = 最小, 最大
表L.3 リンパ球増殖: 刺激指数についての推測統計学 (免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1 +Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1 +Varilrix/50〜70歳
表L.4 リンパ増殖: 幾何平均(GMR)における増加倍率 (免疫原性についてのATPコホート)
gEVAR/Y = gE-AS1 +Varilrix/18〜30歳
VAR/E = Varilrix/50〜70歳
gE/E = gE-AS1/50〜70歳
gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50〜70歳
N = 利用可能な結果を有する被験者の数
N miss.= 結果が得られなかった被験者の数
GMR= 幾何平均の割合
LL1UL= GMRについての95%信頼区間の下限値、上限値
Min, Max = 最小, 最大
結論
gE AS 1 ワクチンおよび、gE AS 1とOKA株との同時送達は共に、OKA株のみによって得られた免疫応答と比べて、良好な免疫応答を誘発する。
Claims (5)
- 弱毒化生VZVまたは不活化された完全VZVと共に同時または逐次的投与するための医薬の製造におけるVZV抗原の使用であって、該組合せが、帯状ヘルペスおよび/または帯状疱疹後神経痛の危険にある個体の該疾患の重篤度を予防または低下するために用いられるものであり、ここで該VZV抗原は、カルボキシ末端のアンカー領域が除去されるようにトランケートされているVZV gEと、3D MPL、QS21、およびコレステロールを含んでなるリポソームを含むアジュバントとの組み合わせである、上記使用。
- VZV抗原が弱毒化生VZVと同時に送達される、請求項1に記載の使用。
- 弱毒化生VZVが弱毒化VZV OKA株である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記抗原またはその免疫原性断片が、弱毒化生または不活化された完全VZVの前に送達される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗原またはその免疫原性断片が、弱毒化生または不活化された完全VZVの後に送達される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
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