JP5748791B2 - 胃腸障害の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
いかなる特定の理論にも束縛されることはないが、IBSおよび他の胃腸障害の場合は本発明のペプチドが有用である。本発明のペプチドは胃腸の運動性を増大させ得るからである。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含むペプチド、アミノ酸配列が前記配列であるペプチド、または前記配列から本質的に構成されるペプチドを特徴とし、前記配列において、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrもしくは欠失している、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していることを特徴とする。特定の実施形態において、Xaa8、Xaa9、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa17、およびXaa19は任意のアミノ酸であり得る。特定の実施形態において、Xaa5はAsn、Trp、Tyr、Asp、またはPheである。他の実施形態において、Xaa5はThrまたはIleでもよい。他の実施形態において、Xaa5はTyr、Asp、またはTrpである。ある実施形態において、Xaa8はGlu、Asp、Gln、Gly、またはProである。他の実施形態において、Xaa8はGluであり;ある実施形態において、Xaa9はLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり、ある実施形態において、Xaa9はLeu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheである。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21(配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失している、かつ/または配列Xaa19Xaa20Xaa21が欠失している)
を含んでなるペプチドの場合、このペプチドはさらに、カルボキシ末端もしくはアミノ末端またはその両方の追加のアミノ酸を含み得る。例えば、本発明のペプチドは、ペプチドの組換え産生を容易にし、該ペプチドを患者へ投与する前に切断されるアミノ末端配列を含み得る。本発明のペプチドはまた、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含み得る。ある場合において、追加のアミノ酸は、ペプチドを保護し、ペプチドを安定化し、またはペプチドの活性を変化させる。ある場合において、これらの追加のアミノ酸の一部またはすべてが、該ペプチドを患者へ投与する前に除去される。本発明のペプチドは、そのアミノ末端もしくはカルボキシ末端、またはその両方に、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、またはそれより多いアミノ酸を含み得る。隣接するアミノ酸の数は同じである必要はない。例えば、本発明のペプチドのアミノ末端に10個の追加のアミノ酸が存在し、カルボキシ末端には追加のアミノ酸が存在しなくてもよい。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなり、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;およびXaa20Xaa21がAspPheであるか、または欠失している。Xaa20Xaa21および/またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失している場合、一部の実施形態では、追加の隣接アミノ酸が存在してもよい。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなるペプチドを投与する工程を包含する治療的方法または予防的方法を特徴とし、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであるか欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、またはPheであり;Xaa8はGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9はLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12はAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13はProまたはGlyであり;Xaa14はAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16はThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17はGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19はTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;ならびにXaa20Xaa21がAspPheもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなり、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8はGluであり;Xaa9はLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12はAsnであり;Xaa13はProであり;Xaa14はAlaであり;Xaa16はThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり、またはXaa16は任意のアミノ酸であり、またはXaa16はThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり、またはXaa16は任意の非芳香族アミノ酸であり;Xaa17はGlyであり;Xaa19はTryまたはLeuであり;およびXaa20Xaa21はAspPheであるかまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21を含んでなる精製ポリペプチドを特徴とし、前記配列中、
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであるかもしくは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsnであり; Xaa8はGluまたはAspであり;
Xaa9はLeu、Ile、Val、Trp、Tyr、またはPheであり;
Xaa16はThr、Ala、Trpであり;
Xaa19はTrp、Tyr、Phe、もしくはLeuであるかまたは欠失しており;ならびにXaa20Xaa21がAspPheである。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Asn12Pro13Ala14Cys15Xaa16Gly17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを特徴とし、前記配列中、Xaa9はLeu、Ile、またはValでありかつXaa16はTrp、Tyr、またはPheであり;Xaa9はTrp、Tyr、またはPheでありかつXaa16はThrまたはAlaであり;Xaa19はTrp、Tyr、PheでありかつXaa20Xaa21がAspPheであり;ならびにXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsnであり;このペプチドは50、40、30、または25未満のアミノ酸を含み;Cys6の前にあるアミノ酸は5未満である。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを含む組成物を投与する工程を包含し、前記配列中Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであるかまたは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、またはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16はThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17はGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19はTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;Xaa19はLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluでXaa21が欠失しているか、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16はThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17はGlyであり;Xaa19はTyrまたはLeuであり;Xaa19はLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを含む組成物を患者に投与する工程を包含し、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5はAsnSerSerAsnTyrであるかまたは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを含む組成物を患者に投与する工程を包含し、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrであるかまたは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを含む組成物を患者に投与する工程を包含し、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrであるかまたは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を特徴とし、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrであるかもしくは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheであるかまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含むポリペプチドを投与する工程を包含し、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrまたは欠失しているか、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;あるいはXaa20Xaa21がAspPheもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluでありかつXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。このペプチドは単独で投与されてもよいし、または肥満の治療のための別の薬剤(例えば、シブトラミンまたは別の薬剤(例えば本明細書中に記載される薬剤))と組み合わせて投与されてもよい。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;およびXaa20Xaa21がAspPheであるかまたは欠失している。
第14の態様において、本発明は、うっ血性心不全を治療するための方法を特徴とし、この方法は、アミノ酸配列(I):
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを含む組成物を患者に投与する工程を包含し、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrまたは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;ならびにXaa20Xaa21がAspPheもしくは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。このペプチドは、うっ血性心不全の治療のための別の薬剤、例えば、ナトリウム利尿ペプチド(例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、またはC型ナトリウム利尿ペプチド)、利尿剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせて投与され得る。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチドを含む組成物を患者に投与する工程を包含し、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrまたは欠失しており、またはXaa1Xaa2Xaa3Xaa4が欠失していてXaa5がAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、Thr、もしくはPheであり;Xaa8がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProであり;Xaa9がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsn、Tyr、Asp、またはAlaであり;Xaa13がProまたはGlyであり;Xaa14がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、およびAspであり;Xaa16がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGly、Pro、またはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、Phe、またはLeuであり;Xaa19がLysまたはArgであり;Xaa20Xaa21がAspPheまたは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含み、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失しており;Xaa8がGluであり;Xaa9がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa12がAsnであり;Xaa13がProであり;Xaa14がAlaであり;Xaa16がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa17がGlyであり;Xaa19がTyrまたはLeuであり;およびXaa20Xaa21がAspPheまたは欠失している。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチド(例えば、本明細書中に開示されるアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド)を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含んでなる精製ポリペプチド(例えば、本明細書中に開示されるアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド)を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5CysCysGluXaa9CysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyrXaa20Xaa21(II)(配列番号_)
を含むペプチド、またはアミノ酸配列が前記配列であるペプチドを含み、前記配列中、Xaa9は任意のアミノ酸であり、Xaa9はLeu以外の任意のアミノ酸であり、Xaa9はPhe、Trp、およびTyrから選択され;Xaa9は任意の他の天然または非天然の芳香族アミノ酸から選択され、Xaa9はTyrであり;Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5がAsnSerSerAsnTyrであり;Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4およびXaa5が欠失しており;Xaa1Xaa2Xaa3およびXaa4が欠失しており;Xaa1Xaa2およびXaa3が欠失しており;Xaa1およびXaa2が欠失しており;Xaa1が欠失しており;Xaa20Xaa21がAspPheまたは欠失しており、またはXaa20がAsnもしくはGluであってXaa21が欠失しており、またはXaa19Xaa20Xaa21が欠失している。配列(I):
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Cys6Cys7Xaa8Xaa9Cys10Cys11Xaa12Xaa13Xaa14Cys15Xaa16Xaa17Cys18Xaa19Xaa20Xaa21
を含むペプチドであって、前記配列中、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5が欠失している、および/または配列Xaa19Xaa20Xaa21が欠失しているペプチドの場合、該ペプチドはなお追加のカルボキシ末端アミノ酸またはアミノ末端アミノ酸またはその両方を含み得る。
第18の態様において、本発明は、うっ血性心不全を治療するための方法を特徴とし、この方法は、腸のグアニル酸シクラーゼ(GC−C)レセプターの完全アゴニストまたは部分的アゴニストを投与する工程を包含する。このアゴニストは、うっ血性心不全の治療のための別の薬剤、例えば、ナトリウム利尿ペプチド(例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、またはC型ナトリウム利尿ペプチド)、利尿剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤と組み合わせて投与され得る。
(項目1)
アミノ酸配列(I):
Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 Xaa 5 Cys 6 Cys 7 Xaa 8 Xaa 9 Cys 10 Cys 11 Xaa 12 Xaa 13 Xaa 14 Cys 15 Xaa 16 Xaa 17 Cys 18 Xaa 19 Xaa 20 Xaa 21
を含む精製ペプチドであって、前記配列中、Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 Xaa 5 がAsnSerSerAsnTyrもしくは欠失している、またはXaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 が欠失しているペプチド。
(項目2)
Xaa 5 がAsn、Trp、Tyr、Asp、またはPheである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目3)
Xaa 5 がThrまたはIleである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目4)
Xaa 5 がTyr、Asp、またはTrpである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目5)
Xaa 8 がGlu、Asp、Gln、Gly、またはProである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目6)
Xaa 9 がLeu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目7)
Xaa 9 がLeu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目8)
Xaa 12 がAsn、Tyr、Asp、またはAlaである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目9)
Xaa 13 がAla、Pro、またはGlyである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目10)
Xaa 14 がAla、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg、またはAspである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目11)
Xaa 16 がThr、Ala、Asn、Lys、Arg、Trpである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目12)
Xaa 17 がGly、Pro、またはAlaである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目13)
Xaa 19 がTrp、Tyr、Phe、Asn、またはLeuである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目14)
Xaa 19 がLysまたはArgである、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目15)
Xaa 20 Xaa 21 がAspPheであるか、またはXaa 20 がAsnもしくはGluであってXaa 21 が欠失している、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目16)
アミノ酸配列:
AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MD−915)
を含む精製ペプチド。
(項目17)
アミノ酸配列:
CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MD−1100)
を含む精製ペプチド。
(項目18)
アミノ酸配列が、AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MD−915)
である精製ペプチド。
(項目19)
アミノ酸配列が、CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MD−1100)
である精製ペプチド。
(項目20)
アミノ酸配列:
AsnSerSerAsnTyrCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MM−416776)
を含む精製ペプチドを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目21)
アミノ酸配列:
AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MD−915)
を含む精製ペプチドを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目22)
アミノ酸配列:
CysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MM416774)
を含む精製ペプチドを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目23)
アミノ酸配列:
CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−;MD−1100)
を含む精製ペプチドを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目24)
精製ポリペプチドであって、
のいずれかのアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。
(項目25)
項目1に記載のペプチドを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目26)
項目24に記載のペプチドを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目27)
前記胃腸障害が胃腸運動障害である、項目20〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記胃腸障害が、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性的な腸偽閉塞症、結腸偽閉塞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、項目20〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドを投与する工程を包含する、肥満を治療するための方法。
(項目30)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドを投与する工程を包含する、うっ血性心不全を治療するための方法。
(項目31)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドを投与する工程を包含する、良性前立腺過形成を治療するための方法。
(項目32)
アミノ酸配列DF;QHNPR(配列番号 );VQHNPR(配列番号 );VRQHNPR(配列番号 );VRGQHNPR(配列番号 );VRGPQHNPR(配列番号 );VRGPRQHNPR(配列番号 );VRGPRRQHNPR(配列番号 );またはRQHNPR(配列番号 )がアミノ末端またはカルボキシ末端に融合されている、項目1、16、17、および24のいずれか1項に記載の精製ペプチド。
(項目33)
エンドモルフィン−1、エンドモルフィン−2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、およびサブスタンスPからなる群から選択される鎮痛ペプチドのアミノ酸配列がアミノ末端またはカルボキシ末端に融合されている、項目1、16、17、および24のいずれか1項に記載の精製ペプチド。
(項目34)
アミノ末端またはカルボキシ末端またはその両方に10アミノ酸以下のさらなるアミノ酸を含み、かつグアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストである、項目1、16、17、および24のいずれか1項に記載の精製ペプチド。
(項目35)
Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4 Xaa 5 が欠失しており;Xaa 8 がGluであり;Xaa 9 がLeu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr、またはPheであり;Xaa 12 がAsnであり;Xaa 13 がProであり;Xaa 14 がAlaであり;Xaa 16 がThr、Ala、Lys、Arg、Trpであり;Xaa 17 がGlyであり;Xaa 19 がTyrまたはLeuであり;Xaa 20 Xaa 21 がAspPheであるかまたは欠失している、項目1に記載の精製ペプチド。
(項目36)
項目1、16〜23、および28のいずれか1項に記載のポリペプチドを投与する工程を包含する、便秘に罹患した患者を治療するための方法。
(項目37)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のポリペプチドを投与する工程を包含する、患者における腸のグアニル酸シクラーゼ(GC−C)レセプターの活性を増大させるための方法。
(項目38)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、患者における胃腸障害を治療するための方法。
(項目39)
前記胃腸障害が胃腸運動障害である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記胃腸障害が、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性的な腸偽閉塞症、結腸偽閉塞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目41)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、肥満を治療するための方法。
(項目42)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、うっ血性心不全を治療するための方法。
(項目43)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、良性前立腺過形成を治療するための方法。
(項目44)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、内臓痛を治療するための方法。
(項目45)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、炎症を治療するための方法。
(項目46)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、便秘を治療するための方法。
(項目47)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のポリペプチドを投与する工程を包含する、内臓痛を治療するための方法。
(項目48)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のポリペプチドを投与する工程を包含する、炎症を治療するための方法。
(項目49)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のポリペプチドを投与する工程を包含する、嚢胞性線維症を治療するための方法。
(項目50)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、嚢胞性線維症を治療するための方法。
(項目51)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドおよび薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
(項目52)
腸溶性コーティングで覆われた、項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
(項目53)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドならびに生分解性のポリマーマトリックスを含む制御放出性薬学的組成物。
(項目54)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、鎮痛剤、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
(項目55)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
(項目56)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチドを投与する工程を包含する、がん、呼吸器障害、神経障害、水分とナトリウムの保持に関連した障害、炭酸塩の不均衡に関連した障害、勃起障害、インスリン関連障害、または内耳障害を治療するための方法。
(項目57)
GC−Cレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、がん、呼吸器障害、神経障害、水分とナトリウムの保持に関連した障害、炭酸塩の不均衡に関連した障害、勃起障害、インスリン関連障害、または内耳障害を治療するための方法。
(項目58)
項目16〜19および24のいずれか1項に記載のペプチドを製造する方法であって、該ペプチドをコードする核酸分子を有する細胞を供給する工程、該ペプチドが発現される条件下で細胞を培養する工程、および発現されたペプチドを単離する工程を包含する方法。
(項目59)
項目16〜19および24のいずれか1項に記載のペプチドを製造する方法であって、ペプチドを化学合成する工程、次いで合成されたペプチドを精製する工程を包含する方法。
(項目60)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ならびに、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチドなどのナトリウム利尿ペプチド、利尿剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬学的組成物。
(項目61)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ならびに5−αレダクターゼ阻害剤またはαアドレナリン作動遮断剤を含む薬学的組成物。
(項目62)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ならびに腸ホルモンの断片ペプチドYY 3−36 、glp−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン4(glp−1の阻害剤)、シブトラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、オーリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸ジエチルプロピオン(Tenuate(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、ブプロピオン、エフェドラ、クロム、ガルシニアカンボジア、ベンゾカイン、ブラダーラック(学名Fucus vesiculosus)、キトサン、ノマメハーバ、ガレガソウ(英名ゴーツルー(Goat's Rue)、フレンチライラック(French Lilac))、共役リノール酸、L−カルニチン、繊維(アメリカオオバコの繊維、シャゼンソウの繊維、グアー豆の繊維)、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ジャーマンダー(学名Teucrium chamaedrys)、B−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、またはピルビン酸を含む薬学的組成物。
(項目63)
GC−Cレセプターアゴニスト、ならびに、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチドなどのナトリウム利尿ペプチド、利尿剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬学的組成物。
(項目64)
GC−Cレセプターアゴニスト、ならびに5−αレダクターゼ阻害剤またはαアドレナリン作動遮断剤を含む薬学的組成物。
(項目65)
GC−Cレセプターアゴニスト、ならびに腸ホルモンの断片ペプチドYY 3−36 、glp−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン4(glp−1の阻害剤)、シブトラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、オーリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸ジエチルプロピオン(Tenuate(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、ブプロピオン、エフェドラ、クロム、ガルシニアカンボジア、ベンゾカイン、ブラダーラック(学名Fucus vesiculosus)、キトサン、ノマメハーバ、ガレガソウ(英名ゴーツルー(Goat's Rue)、フレンチライラック(French Lilac))、共役リノール酸、L−カルニチン、繊維(アメリカオオバコの繊維、シャゼンソウの繊維、グアー豆の繊維)、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ジャーマンダー(学名Teucrium chamaedrys)、B−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、またはピルビン酸を含む薬学的組成物。
(項目66)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ならびに心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチドなどのナトリウム利尿ペプチド、利尿剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤を投与する工程を包含する、うっ血性心不全を治療するための方法。
(項目67)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ならびに5−αレダクターゼ阻害剤またはαアドレナリン作動遮断剤を投与する工程を包含する、良性前立腺過形成を治療するための方法。
(項目68)
項目1、16〜19、および24のいずれか1項に記載のペプチド、ならびに腸ホルモンの断片ペプチドYY 3−36 、glp−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン4(glp−1の阻害剤)、シブトラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、オーリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸ジエチルプロピオン(Tenuate(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、ブプロピオン、エフェドラ、クロム、ガルシニアカンボジア、ベンゾカイン、ブラダーラック(学名Fucus vesiculosus)、キトサン、ノマメハーバ、ガレガソウ(英名ゴーツルー(Goat's Rue)、フレンチライラック(French Lilac))、共役リノール酸、L−カルニチン、繊維(アメリカオオバコの繊維、シャゼンソウの繊維、グアー豆の繊維)、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ジャーマンダー(学名Teucrium chamaedrys)、B−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、またはピルビン酸を投与する工程を包含する、肥満を治療するための方法。
(項目69)
GC−Cレセプターアゴニスト、ならびに心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチドなどのナトリウム利尿ペプチド、利尿剤、またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤を投与する工程を包含する、うっ血性心不全を治療するための方法。
(項目70)
GC−Cレセプターアゴニスト、ならびに5−αレダクターゼ阻害剤またはαアドレナリン作動遮断剤を含む、良性前立腺過形成を治療するための方法。
(項目71)
GC−Cレセプターアゴニスト、ならびに腸ホルモンの断片ペプチドYY 3−36 、glp−1(グルカゴン様ペプチド−1)、エキセンディン4(glp−1の阻害剤)、シブトラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、オーリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸ジエチルプロピオン(Tenuate(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、ブプロピオン、エフェドラ、クロム、ガルシニアカンボジア、ベンゾカイン、ブラダーラック(学名Fucus vesiculosus)、キトサン、ノマメハーバ、ガレガソウ(英名ゴーツルー(Goat's Rue)、フレンチライラック(French Lilac))、共役リノール酸、L−カルニチン、繊維(アメリカオオバコの繊維、シャゼンソウの繊維、グアー豆の繊維)、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ジャーマンダー(学名Teucrium chamaedrys)、B−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、またはピルビン酸を投与する工程を包含する、肥満を治療するための方法。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態の詳細は、付随する記載において示される。すべての刊行物、特許文献、および特許出願を本願明細書に援用する。
未成熟型の(プレ領域およびプロ領域を含む)大腸菌ST−1A(ST−P)タンパク質は、配列:
mkklmlaifisvlsfpsfsqstesldsskekitletkkcdvvknnsekksenmnntfyccelccnpacagcy(配列番号_;GenBank(登録商標)受入番号P01559(gi:123711)を参照のこと)
を有する。プレ配列は、アミノ酸1−19にわたる。プロ配列はアミノ酸20−54にわたる。成熟タンパク質はアミノ酸55−72にわたる。未成熟型の(プレ領域およびプロ領域を含む)大腸菌ST−1B(ST−H)タンパク質は、配列:
mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmnssnyccelccnpactgcy(配列番号_;GenBank(登録商標)受入番号P07965(gi:3915589)を参照のこと)
を有する。未成熟型の(プレ領域およびプロ領域を含む)エルシニア・エンテロコリティカSTタンパク質は、配列:
mkkivfvlvlmlssfgafgqetvsgqfsdalstpitaevykqacdpplppaevssdwdccdvccnpacagc(配列番号_;GenBank(登録商標)受入番号S25659(gi:282047)を参照のこと)
を有する。
ある場合において、本発明のペプチドは、アミノ末端リーダー配列:
mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmn
を含むプレプロタンパク質として作製される。ペプチドが細菌細胞(例えば、大腸菌)で生産される場合、先行するリーダー配列は切断されて成熟ペプチドが細菌細胞から効率的に分泌される。米国特許第5,395,490号は、細菌細胞中でのSTペプチドの効率的な生産のためのベクター、発現系、および方法と、成熟STペプチドの効率的な分泌を達成するための方法とを記載している。米国特許第5,395,490号に記載されているベクター、発現系、および方法は、本発明のSTペプチドおよび改変体STペプチドを生産するために使用され得る。
状況によっては、腸のGC−Cレセプターに結合して同レセプターを活性化する改変体ペプチドであって、非改変型のペプチドよりも活性が低い改変体ペプチドを用いて患者を治療することが望ましいことがあり得る。このような活性の低下は、レセプターに対するアフィニティの低下、結合したときのレセプターを活性化する能力の低下またはペプチドの安定性の低下から生じ得る。
(1a:組換えによる改変体STペプチドおよび野生型STペプチドの調製)
MD−915と呼ばれる改変体STペプチドを組換えにより再生産し、動物モデルにおいて試験した。MD−915は以下の配列:
AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−−−)
を有する。野生型STペプチドの配列を有するペプチドも作製した(MM−416776)。
mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkksnksgpesm(配列番号 )
をコードすることが見出されたが、この配列は、熱安定性エンテロトキシンa2前駆体のアミノ酸配列(sta2:mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkknnesspesm(配列番号_)GenBank(登録商標)受入番号Q47185、GI:3913876)のアミノ酸配列とは、C末端近くの3つの部位(下線部)で異なっている。プレプロ配列を有する発現ベクターを作製するために、各々STペプチド改変体または野生型STペプチドをコードする相補性オリゴをアニーリングし、そしてMB3976発現ベクターにクローニングした。プレプロ配列の下流に融合されたアミノ酸配列NSSNYCCELCCNPACTGCY(配列番号_)を含むMB3984(プレプロタンパク質としてMM−416776ペプチド(完全長の野生型STペプチド)をコードする)を作製するために、MB3976をBsaI/XhoIで消化し、アニーリングしたオリゴMO3621(5’GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATTGTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC 3’(配列番号_))およびMO3622(5’TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACACAATTCACAGCAGTAATTGCTACTATTC3’(配列番号_))にライゲーションした。プレプロ配列の下流に融合された以下のアミノ酸配列、NSSNYCCEYCCNPACTGCYを含むMB3985(プレプロタンパク質としてMD−915をコードする)を作製するために、MB3976をBsaI/XhoIで消化し、アニーリングしたオリゴMO3529(5’GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATATTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC 3’(配列番号_))およびMO3530(5’TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACAATATTCACAGCAGTAATTGCTACTATTC3’(配列番号_))にライゲーションした。
ペプチドは、商業的なペプチド合成会社によって化学合成された。化学合成の効率に依存して様々な収量のペプチドが得られた。これら4種のペプチドは、収量の多い順番に、CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−−;MD−1100)、収量10−20%;CysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−−;MM416774);AsnSerSerAsnTyrCysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−−;MD−915);AsnSerSerAsnTyrCysCysGluLeuCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr(配列番号−−;MM−416776)、収量<5%であった。従って、ペプチドに導入された特定のアミノ酸変化により、製造上の特性を改善しうる。
MD−915、MM−416776、およびMD−1100が腸のGC−Cレセプターを活性化する能力について、T84ヒト結腸がん腫細胞株(アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)(米国メリーランド州ベデスダ所在))を用いたアッセイにおいて評価した。このアッセイのために、細胞を、5%胎仔ウシ血清を補充したハムF12培地およびダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の1:1混合物を用いて24ウェル培養プレート中でコンフルエントになるまで増殖させ、継代数54−60の間で使用した。
図2は、このGC−Cレセプター活性アッセイにおける、化学合成されたペプチド改変体の活性を示す。本アッセイにおいて、MM−416776および2つの異なるMD−1100ペプチド(2つの異なる方法によって合成された、MD−1100(a)およびMD−1100(b))は、MM−416776に匹敵する活性を有した。MD−915およびMM−416776ペプチドは、MD−1100(b)と同一の様式で化学合成されたものである。
ペプチドが胃腸内輸送速度を増大させるか否かを決定するために、ペプチドおよび対照を、マウス胃腸内輸送(GIT)アッセイ(ムーンら(Moon et al.)Infection and Immunity 25:127,1979年)を使用して試験した。このアッセイにおいて、胃腸管内で視覚的な認識が容易な木炭を、試験化合物の投与後にマウスに投与する。木炭が移動した距離を測定し、結腸の全長に対する割合(%)として表現する。
MM−416776ペプチドおよびMD−915を、腸分泌を増加させるその能力について、乳飲みマウスの腸分泌モデルを使用して試験した。このモデルでは、7〜9日齢の乳飲みマウスに試験化合物を投与する。マウスの屠殺後、胃から盲腸までの胃腸管を切除する(「腸」)。その残り(「屠体」)ならびに腸を重量測定し、腸の屠体に対する重量比を計算する。この比が0.09を上回る場合、試験化合物が腸分泌を増加させると結論付けられ得る。図5aは、このモデルにおける野生型STペプチド(MM−416776)についての用量応答曲線を示す。図5bは、このモデルにおけるMD−1100ペプチドについての用量応答曲線を示す。これらのデータは、野生型STペプチド(米国ペンシルベニア州ウェストチェスター所在のTDT社から購入)およびMD−1100ペプチドが腸分泌を増加させることを示している。Zelnorm(登録商標)の効果についても研究した。図5からわかるように、0.2mg/kgのZelnorm(登録商標)はこのモデルにおいて腸分泌を増加させない。図6aは、上記の組換えMM−416776ペプチドおよび上記の組換えMD−915ペプチドについての用量応答曲線を示す。図6aからわかるように、いずれのペプチドもこのモデルにおいて腸分泌を増加させる。同様に、図6bは、化学合成されたMD−915、MD−1100、およびMM−416776、ならびに野生型STペプチド(米国ミズーリ州セントルイス所在のシグマ−アルドリッチから購入)についての用量応答曲線を示す。
雄のウィスター(Wistar)ラット(220−250g)に、0.5mg/kgのアセプロマジンをあらかじめ腹腔内(IP)投与し、そして100mg/kgのケタミンの筋肉内投与によって麻酔した。ニクロム線の電極対(長さ60cm、直径80μm)を、腹部横紋筋に、白線から2cm側方に埋め込んだ。電極の遊離端を首の後ろ側に露出させ、皮膚に取り付けたプラスチック管で保護した。筋電図(EMG)の記録を手術の5日後に開始した。腹部横紋筋の電気的活性を、脳波計(Mini VIII、フランス国パリ所在のアルバー(Alvar))を用いて、低周波数シグナル(<3Hz)を除去するために短い時定数(0.03秒)を使用して記録した。
TNBSモデルと同様に、雄のウィスターラット(200−250g)にニクロム線の電極を外科的に埋め込む。外科的埋め込みの10日後、部分的な拘束ストレス(PRS)を、ウィリアムスら(Williams et al.)によって報告されているように2時間実行する(ウィリアムスら、1988 Gastroenterology 64:611)。手短に述べると、軽度のエチルエーテル麻酔下で、前肩、上前肢、および胸部体幹を、身体の動きを制限するが妨害しないように紙テープ製の収容装具で包む。対照の偽ストレス動物は麻酔するが包まない。PRS時間の終わりの30分前に、動物に試験化合物またはビヒクルを投与する。PRS完了の30分〜1時間後に、TNBSモデルについて上記に記載したように、バロスタットを用いて2000、4000、6000、および8000Pa(15、30、45、および60mmHg)の圧力でCRD拡張処置を実行する。バーストの数についての統計学的分析を、上記のTNBSモデルと同様に決定および分析する。
ラット腸粘膜において見出されたGC−Cレセプターに対するMD−1100のアフィニティを決定するために、ラット腸上皮細胞を使用して競合的結合アッセイを実施した。ラットの小腸の上皮細胞を、ケスラーら(Kessler et al.)(J.Biol.Chem.245:5281-5288(1970年))に記載されているようにして得た。手短に述べると、動物を屠殺して腹腔を露出させ、小腸を300mlの氷冷生理食塩水またはPBSですすいだ。幽門から測定して10cmの位置で小腸10cmを取り出し、2.54センチメートル(1インチ)の断片に切断した。この腸を、1枚のpalafilm(登録商標)とP−1000ピペットチップとの間で穏やかに加圧することによって腸粘膜を押し出した。腸上皮細胞を2mlのPBS中に入れ、5mlピペットを用いて上下にピペッティングして細胞の懸濁液を作製した。この懸濁液中のタンパク質濃度を、ブラッドフォード法を使用して測定した(Anal.Biochem.72.248-254 (1976年))。 競合的結合アッセイを、ジェネラら(Giannella et al.)(Am. J.Physiol.245:G492-G498)の方法に基づいて、[125I]標識したMM−416776とMD−1100との間で実施した。アッセイ混合液には、20mM HEPES−KOH(pH7.0)を含む0.5mlのDME、上記に列挙した細胞懸濁液0.9mg、21.4fmol[125I]−MM−416776(42.8pM)、および様々な濃度の競合物MD−1100(0.01〜1000nM)を含めた。この混合液を室温で1時間インキュベートし、混合物をガラス繊維フィルターGF/B(ワットマン(Whatman))で処理することによって反応を停止させた。フィルターを5ml氷冷PBSで洗浄し、放射活性を測定した。図9は、このアッセイにおけるMD−1100のKdが4.5nMであることを示している。%B/Boは、各試料中で捕捉された放射活性(B)を、非放射性の競合物を含まない対照試料中の放射活性(Bo)に対して比較した割合(%)である。ジェネラら(Giannella et al.)(Am.J.Physiol.245:G492-G498)は、このアッセイにおける野生型STペプチドについてのKdが約13nMであることを観察している。
MD−1100を薬物動態学的に検討するために、マウスにおける吸収性試験を実施した。吸収性試験は、8週齢のCD1マウスに、尾静脈注射を介して静脈内に、または胃管栄養法によって経口的にMD−1100を投与することによって実施した。種々の時点で動物から血清を収集してMD−1100の存在について試験したが、この試験には競合的ELISA法(オキソイド(Oxoid)のST EIAキット、カタログ番号TD0700)を使用した。このアッセイでは、STペプチドに対するモノクローナル抗体(抗体はオキソイドキット内に供給されている)および合成により製造されたMD−1100を使用した。図10aは、ELISA法によって検出された、静脈内投与および経口投与されたMD−1100についての吸収データを示す。MD−1100は、全身的に吸収されるのはごくわずかのようであり、生物学的利用率は<2.2%である。
本発明のペプチドはまた、神経障害、例えば、頭痛、不安、運動障害、攻撃性、精神病、痙攣、パニック発作、ヒステリー、睡眠障害、うつ病、分裂感情障害、睡眠時無呼吸、注意欠陥障害、記憶喪失、およびナルコレプシーを予防または治療するために使用され得る。該ペプチドはまた、鎮静剤としても使用され得る。
本発明のペプチドは、内耳障害を治療するため、例えば、メニエール病(めまい、聴覚障害、耳鳴、耳の閉塞感などの同疾患の徴候を含む)を治療するため、および内耳の体液ホメオスタシスを維持するために、単独でまたは併用療法において使用され得る。
本発明のペプチドは、肝細胞の再生と関連した障害を治療するために、単独でまたは併用療法において使用され得る。
Claims (15)
- アミノ酸配列Cys 6 Cys 7 Glu 8 Tyr 9 Cys 10 Cys 11 Asn 12 Pro 13 Ala 14 Cys 15 Thr 16 Gly 17 Cys 18 Tyr 19 からなるペプチドまたは薬学的に許容可能なその塩であって、ジスルフィド結合が、Cys 6 とCys 11 との間、Cys 7 とCys 15 との間およびCys 10 とCys 18 との間に存在する、ペプチドまたは薬学的に許容可能なその塩。
- グアニル酸シクラーゼCレセプターを活性化する、請求項1に記載のペプチドまたは薬学的に許容可能なその塩。
- 請求項1に記載のペプチドまたは薬学的に許容可能なその塩と、
薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、薬学的組成物。 - 患者において腸の運動性を増大させるのに使用するための、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 胃腸障害について患者を治療するのに使用するための、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記胃腸障害が、過敏性腸症候群、便秘、胃腸運動障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸焼け、消化不良、胃不全麻痺、慢性的な腸偽閉塞症および結腸偽閉塞症からなる群より選択される、請求項5に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記胃腸障害が便秘である、請求項6に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記便秘が、慢性便秘、特発性便秘、術後イレウスに起因する便秘、またはアヘン製剤の使用によって引き起こされる便秘である、請求項7に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記便秘が慢性便秘である、請求項7に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記胃腸障害が過敏性腸症候群である、請求項6に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記過敏性腸症候群が便秘優勢型過敏性腸症候群である、請求項10に記載の使用のための薬学的組成物。
- 請求項1に記載のペプチドを調製するための方法であって、該方法は、(a)該ペプチドを化学合成する工程、および(b)該ペプチドを精製する工程を包含する、方法。
- ダブルカップリングプログラム、ならびに前記ペプチドの保護されたチオール基、保護されたカルボキシル基および保護されたヒドロキシル基を使用して、固相化学合成により該ペプチドを化学合成する工程をさらに包含する、請求項12に記載の方法。
- 前記ペプチドを逆相クロマトグラフィーによって精製する工程をさらに包含する、請求項12に記載の方法。
- (i)患者において腸の運動性を増大させるか、または(ii)胃腸障害について患者を治療するための医薬を製造するための、請求項1に記載のペプチドの使用。
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