KR101227627B1 - 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 - Google Patents
위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101227627B1 KR101227627B1 KR1020117019764A KR20117019764A KR101227627B1 KR 101227627 B1 KR101227627 B1 KR 101227627B1 KR 1020117019764 A KR1020117019764 A KR 1020117019764A KR 20117019764 A KR20117019764 A KR 20117019764A KR 101227627 B1 KR101227627 B1 KR 101227627B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cys
- xaa
- tyr
- delete delete
- asn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 479
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 141
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005078 Colonic Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000014797 chronic intestinal pseudoobstruction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 claims description 199
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 claims description 98
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 75
- ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N Cys-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims description 73
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 66
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 claims description 64
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 39
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 38
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 28
- CGDZGRLRXPNCOC-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CGDZGRLRXPNCOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 22
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 abstract description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010068620 Post procedural constipation Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 301
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 136
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 110
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 90
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 90
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 89
- DVKQPQKQDHHFTE-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N DVKQPQKQDHHFTE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 87
- ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 86
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 80
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 74
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 73
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 67
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 65
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 65
- GYAUWXXORNTCHU-QWRGUYRKSA-N Gly-Cys-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GYAUWXXORNTCHU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 64
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 63
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 61
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 59
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 54
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 description 51
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 50
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 41
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 41
- SBMGKDLRJLYZCU-BIIVOSGPSA-N Cys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SBMGKDLRJLYZCU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 38
- WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- -1 Asp or Glu) Chemical class 0.000 description 36
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- RFLVTVBAESPKKR-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RFLVTVBAESPKKR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 30
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 30
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 28
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 28
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 28
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N Ala-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 24
- 101500007657 Crotalus durissus terrificus Crotoxin chain gamma Proteins 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 24
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 23
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 23
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N Cys-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 18
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 18
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 18
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 15
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 15
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 15
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 15
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 14
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 14
- LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 14
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 14
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 13
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 12
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 12
- CPDDZSSEAVLMRY-FEQFWAPWSA-N tegaserod maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 CPDDZSSEAVLMRY-FEQFWAPWSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 11
- GZAUZBUKDXYPEH-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N GZAUZBUKDXYPEH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 11
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 102100022662 Guanylyl cyclase C Human genes 0.000 description 9
- 101710198293 Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 9
- PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N Asn-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 8
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 8
- CFQVGYWKSLKWFX-KBIXCLLPSA-N Cys-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CFQVGYWKSLKWFX-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 8
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 8
- WPVGRKLNHJJCEN-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WPVGRKLNHJJCEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 8
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 8
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 8
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 101800002751 Sialorphin Proteins 0.000 description 7
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 7
- PKZVWAGGKFAVKR-UBHSHLNASA-N Trp-Cys-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N PKZVWAGGKFAVKR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 7
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 6
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 6
- ICFRWCLVYFKHJV-FXQIFTODSA-N Val-Cys-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N ICFRWCLVYFKHJV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 6
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- AAIUGNSRQDGCDC-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O AAIUGNSRQDGCDC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- DSTWKJOBKSMVCV-UWVGGRQHSA-N Cys-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DSTWKJOBKSMVCV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- XLDYDEDTGMHUCZ-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N XLDYDEDTGMHUCZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 5
- IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 5
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 5
- 206010036783 Proctitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 5
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 5
- ROTFWKNWJRZUIC-MZBYGZHOSA-N 85456-43-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ROTFWKNWJRZUIC-MZBYGZHOSA-N 0.000 description 4
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 4
- ZRGNRZLDMUACOW-HERUPUMHSA-N Ala-Cys-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N ZRGNRZLDMUACOW-HERUPUMHSA-N 0.000 description 4
- AHPWQERCDZTTNB-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N AHPWQERCDZTTNB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- DCXGXDGGXVZVMY-GHCJXIJMSA-N Cys-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS DCXGXDGGXVZVMY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- FIADUEYFRSCCIK-CIUDSAMLSA-N Cys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIADUEYFRSCCIK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- UYYZZJXUVIZTMH-AVGNSLFASA-N Cys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UYYZZJXUVIZTMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GOKFTBDYUJCCSN-QEJZJMRPSA-N Cys-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N GOKFTBDYUJCCSN-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- BUAUGQJXGNRTQE-AAEUAGOBSA-N Cys-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BUAUGQJXGNRTQE-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 4
- DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- YLABFXCRQQMMHS-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YLABFXCRQQMMHS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OHWJUIXZHVIXJJ-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OHWJUIXZHVIXJJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- LJZJIPKGTGGVRK-AJNGGQMLSA-N Glu-Phe-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LJZJIPKGTGGVRK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- GWKBAXRZPLSWJS-QEJZJMRPSA-N Glu-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GWKBAXRZPLSWJS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- QNQZBKQEIFTHFZ-UHFFFAOYSA-N Loxizin Chemical compound CCCCCN(CCCOC)C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QNQZBKQEIFTHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFVQPNSCQMKDPB-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CFVQPNSCQMKDPB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 4
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 4
- MMYUOSCXBJFUNV-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N MMYUOSCXBJFUNV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 4
- ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N Pro-Phe-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Leu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000607253 Vibrio mimicus Species 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940035423 ethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 229950009386 loxiglumide Drugs 0.000 description 4
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 4
- AJPSBXJNFJCCBI-YOHUGVJRSA-N naloxonazine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@]2(O)CC\C3=N/N=C4/[C@H]5[C@]67CCN(CC=C)[C@@H]([C@@]7(CC4)O)CC4=CC=C(C(O5)=C46)O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 AJPSBXJNFJCCBI-YOHUGVJRSA-N 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 4
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- GTPHQORJKFJIRB-JTQLPTLWSA-N (2s)-2-amino-n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-fluorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GTPHQORJKFJIRB-JTQLPTLWSA-N 0.000 description 3
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 3
- XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N 0.000 description 3
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 3
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DKQCWCQRAMAFLN-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DKQCWCQRAMAFLN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- OQMGSMNZVHYDTQ-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OQMGSMNZVHYDTQ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N Gln-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N N-arachidonoyl vanillylamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 3
- APSUXPSYBJVPPS-YAUKWVCOSA-N Norbinaltorphimine Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C=3C[C@]4(O)[C@]67CCN(CC8CC8)[C@@H]4CC=4C7=C(C(=CC=4)O)O[C@H]6C=3NC=25)O)CC1)O)CC1CC1 APSUXPSYBJVPPS-YAUKWVCOSA-N 0.000 description 3
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N Ser-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050003126 conotoxin Proteins 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229950000331 ezlopitant Drugs 0.000 description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010028490 frakefamide Proteins 0.000 description 3
- 229950001535 frakefamide Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 3
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 3
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 3
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 3
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 2
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 description 2
- MYTWXYLBLUEQKJ-RAALKQJNSA-N (4s)-5-[[(2s,3s)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-4-amino-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenyl Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MYTWXYLBLUEQKJ-RAALKQJNSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 description 2
- RCQRKPUXJAGEEC-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RCQRKPUXJAGEEC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- IYCZBJXFSZSHPN-DLOVCJGASA-N Ala-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IYCZBJXFSZSHPN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- RMFITHMDQGFSDC-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RMFITHMDQGFSDC-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 229940123681 CCK receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 2
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GGIHYKLJUIZYGH-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O GGIHYKLJUIZYGH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SMYXEYRYCLIPIL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SMYXEYRYCLIPIL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BCSYBBMFGLHCOA-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BCSYBBMFGLHCOA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N Cys-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UUOYKFNULIOCGJ-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N UUOYKFNULIOCGJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SDXQKJAWASHMIZ-CIUDSAMLSA-N Cys-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O SDXQKJAWASHMIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SBORMUFGKSCGEN-XHNCKOQMSA-N Cys-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SBORMUFGKSCGEN-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BDWIZLQVVWQMTB-XKBZYTNZSA-N Cys-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BDWIZLQVVWQMTB-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- CLEFUAZULXANBU-MELADBBJSA-N Cys-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O CLEFUAZULXANBU-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000267607 Galega officinalis Species 0.000 description 2
- 235000007025 Galega officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- QGWXAMDECCKGRU-XVKPBYJWSA-N Gln-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O QGWXAMDECCKGRU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MXPBQDFWIMBACQ-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O MXPBQDFWIMBACQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KCCNSVHJSMMGFS-NRPADANISA-N Glu-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KCCNSVHJSMMGFS-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N Gly-Cys Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NMROINAYXCACKF-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NMROINAYXCACKF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 2
- OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N His-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- UVUIXIVPKVMONA-CIUDSAMLSA-N His-Cys-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UVUIXIVPKVMONA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZEXLJFNSKAHNFH-SYKYGTKKSA-N L-Phenylalaninamide, L-tyrosyl-L-prolyl-L-tryptophyl- Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZEXLJFNSKAHNFH-SYKYGTKKSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- TWTNGJMBFRTKEX-FXQIFTODSA-N Met-Cys-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TWTNGJMBFRTKEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 2
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102400001112 Nocistatin Human genes 0.000 description 2
- 101800004812 Nocistatin Proteins 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WFLWKEUBTSOFMP-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Cys Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WFLWKEUBTSOFMP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- SNNSYBWPPVAXQW-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O SNNSYBWPPVAXQW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- AMRRYKHCILPAKD-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N AMRRYKHCILPAKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- MHCLIYHJRXZBGJ-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O MHCLIYHJRXZBGJ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 241001135251 Yersinia kristensenii Species 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N benzphetamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C([C@H](C)[NH+](C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- PQKHESYTSKMWFP-WZJCLRDWSA-N beta-Funaltrexamine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3NC(=O)/C=C/C(=O)OC)CN2CC1CC1 PQKHESYTSKMWFP-WZJCLRDWSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 108010089894 bradykinin potentiating factors Proteins 0.000 description 2
- 229930190815 caerulein Natural products 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 2
- 229960001706 ceruletide Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 108010015205 endomorphin 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010015198 endomorphin 2 Proteins 0.000 description 2
- XIJHWXXXIMEHKW-LJWNLINESA-N endomorphin-2 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XIJHWXXXIMEHKW-LJWNLINESA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- MVKIWCDXKCUDEH-QFIPXVFZSA-N fedotozine Chemical compound C([C@](CC)(N(C)C)C=1C=CC=CC=1)OCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MVKIWCDXKCUDEH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229950008449 fedotozine Drugs 0.000 description 2
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000004840 megacolon Diseases 0.000 description 2
- 208000004197 mesenchymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 108010091617 pentalysine Proteins 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 1
- RQBSKKBNALPMSL-QUMGSSFMSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-formamido-n-[2-oxo-2-[[(2s)-1-oxo-1-[[(3r)-2-oxothiolan-3-yl]amino]-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCNC=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C(SCC1)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RQBSKKBNALPMSL-QUMGSSFMSA-N 0.000 description 1
- XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N (2r)-3-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1S XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- XILNRORTJVDYRH-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound C1([C@@H]2NCCC[C@@H]2NCC2=CC(=CC=C2OC)N2C(=NN=N2)C(F)(F)F)=CC=CC=C1 XILNRORTJVDYRH-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- JHVFJYQJJYDYAU-FHOBLGBKSA-N (4s)-4-amino-5-[[(4s)-4-amino-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 JHVFJYQJJYDYAU-FHOBLGBKSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLMUGFDGONMAA-UHFFFAOYSA-N 268545-87-5 Chemical compound C=12C3=NC(C)=CC=1N(C(CCC)CCC)CCN2N=C3C1=CC=C(Cl)C=C1Cl AKLMUGFDGONMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFVRBCDMFKOPY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-imidazol-1-ylthiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC(N2C=NC=C2)=CS1 NPFVRBCDMFKOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKCETMQAPIAGM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-aminoacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCCC(O)=O YOKCETMQAPIAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZFHAGIQPYPAM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(O)CCC1 XHZFHAGIQPYPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisovaleric acid Chemical compound CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 3-iodo-L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(I)=C1 UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PPVTTWPBNHFCAJ-XMSQKQJNSA-N 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)-n-[(1r,2r)-2-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OCC2CC2)CCCC1 PPVTTWPBNHFCAJ-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWROCIMSDXGOZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-carbonyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 JRWROCIMSDXGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 1
- 208000010400 APUDoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000583 Adenolymphoma Diseases 0.000 description 1
- IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N Ala-Ile-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005034 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- RYRQZJVFDVWURI-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RYRQZJVFDVWURI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N Asn-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N Asn-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- KNENKKKUYGEZIO-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KNENKKKUYGEZIO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VGRHZPNRCLAHQA-IMJSIDKUSA-N Asp-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000007652 Brody myopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100366889 Caenorhabditis elegans sta-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007389 Cementoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008642 Cholesteatoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008754 Choreoathetosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016216 Choristoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038061 Chymotrypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000000151 Colon Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 101710157975 Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AYKQJQVWUYEZNU-IMJSIDKUSA-N Cys-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N Cys-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- OOULJWDSSVOMHX-WDSKDSINSA-N Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS OOULJWDSSVOMHX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HEPLXMBVMCXTBP-QWRGUYRKSA-N Cys-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O HEPLXMBVMCXTBP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010052137 Ear discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000702224 Enterobacteria phage M13 Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000218671 Ephedra Species 0.000 description 1
- 208000002519 Epithelioid Leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000227647 Fucus vesiculosus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000214780 Galega Species 0.000 description 1
- 244000119461 Garcinia xanthochymus Species 0.000 description 1
- 235000000885 Garcinia xanthochymus Nutrition 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- DXJZITDUDUPINW-WHFBIAKZSA-N Gln-Asn Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXJZITDUDUPINW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BYKZWDGMJLNFJY-XKBZYTNZSA-N Gln-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O BYKZWDGMJLNFJY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- 201000005618 Glomus Tumor Diseases 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000035773 Gynandroblastoma Diseases 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010077008 HOE 825 Proteins 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101710121697 Heat-stable enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FFYYUUWROYYKFY-IHRRRGAJSA-N His-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FFYYUUWROYYKFY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000004356 Hysteria Diseases 0.000 description 1
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- UMYZBHKAVTXWIW-GMOBBJLQSA-N Ile-Asp-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UMYZBHKAVTXWIW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical group IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000026709 Liddle syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004138 Lymphangiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010092101 MEN 11420 Proteins 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000008095 Malignant Carcinoid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004535 Mesenteric Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010153 Mesonephroma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005927 Myosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- 241001440127 Phyllodes Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 241001127637 Plantago Species 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CMOIIANLNNYUTP-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O CMOIIANLNNYUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 206010036775 Rectal inflammations Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038802 Reticuloendothelial system stimulated Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- XWHNAUUAJRBQJN-RSLQBAFYSA-N SC1[C@H](NCC1)C(=O)O.SC1[C@H](NCC1)C(=O)O Chemical compound SC1[C@H](NCC1)C(=O)O.SC1[C@H](NCC1)C(=O)O XWHNAUUAJRBQJN-RSLQBAFYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241001497345 Serolis Species 0.000 description 1
- 208000002669 Sex Cord-Gonadal Stromal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042658 Sweat gland tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 241001072888 Teucrium Species 0.000 description 1
- 241000519996 Teucrium chamaedrys Species 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N Thr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical group IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- NBHGNEJMBNQQKZ-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NBHGNEJMBNQQKZ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DEZKIRSBKKXUEV-NYVOZVTQSA-N Trp-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N DEZKIRSBKKXUEV-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- IMMPMHKLUUZKAZ-WMZOPIPTSA-N Trp-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IMMPMHKLUUZKAZ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 102400000230 Uroguanylin Human genes 0.000 description 1
- 101800000255 Uroguanylin Proteins 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000936820 Vibrio cholerae non-O1 Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000021146 Warthin tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000004471 adenofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000018234 adnexal spiradenoma/cylindroma of a sweat gland Diseases 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000010029 ameloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 201000009431 angiokeratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N bamethan sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021592 benign granular cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000013214 benign neoplasm of stomach Diseases 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003228 benzphetamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000005761 carcinoid heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 201000003340 cellular leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- QNQZBKQEIFTHFZ-GOSISDBHSA-N dexloxiglumide Chemical compound CCCCCN(CCCOC)C(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QNQZBKQEIFTHFZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229950010525 dexloxiglumide Drugs 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940120144 didrex Drugs 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960005259 diethylpropion hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ICFXZZFWRWNZMA-UHFFFAOYSA-N diethylpropion hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ICFXZZFWRWNZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005626 glomangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036960 glycyl-beta-alanine Proteins 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009379 histiocytoid hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- HQBZLVPZOGIAIQ-SDDDUWNISA-N ketazocine Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]([C@](CC1)(C)C=1C(=CC=C(O)C=1)C2=O)C)CC1CC1 HQBZLVPZOGIAIQ-SDDDUWNISA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008874 lirexapride Drugs 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077127 lymphoguanylin Proteins 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000011831 mesonephric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 229950002910 motapizone Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004130 myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-2-[(1s,4s,7s,10s,13s,16s)-13-benzyl-16-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,20-heptaoxo-2,5,8,11,14,17,21-heptazabicyclo[8.8.4]docosan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CC(=O)NC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950000640 nepadutant Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000029986 neuroepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004128 odontoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015721 regulation of epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003039 renzapride Drugs 0.000 description 1
- GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N renzapride Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C2)CCC[N@]2CC1 GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940034887 tenuate Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- SJMPVWVIVWEWJK-AXEIBBKLSA-N uroguanylin Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SJMPVWVIVWEWJK-AXEIBBKLSA-N 0.000 description 1
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229950005485 vofopitant Drugs 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
- C07K14/245—Escherichia (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
본 발명은 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터를 활성화시키는 펩타이드 및 기타 약제를 이용한, IBS, 기타 위장병 및 위장 질환(예, 위장 운동 장애, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease)(GERD), 크론씨 병, 궤양성 직장염(ulcerative colitis), 염증성 장 질환(Inflammatory bowel disease), 기능성 속 쓰림(functional heartburn), 소화불량(기능성 소화불량 또는 비궤양성 소화불량을 포함함), 위부전마비증(gastroparesis), 만성 가성 장 폐쇄(chronic intestinal pseudo-obstruction)(또는 가성 대장폐쇄(colonic pseudo-obstruction)), 및 변비 관련 장애 및 질병, 예컨대 무통증 아편제(opiate pain killer)의 사용과 관련된 변비, 수술후 변비, 신경성 질환과 관련된 변비 및 그외 질환 및 장애와 관련된 변비를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 위장병, 비만, 울혈성 심부전증(congestive heart failure) 및 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)을 포함한 여러가지 질병의 치료 방법 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
과민성 대장 증후군(Irritable bowel syndrome (IBS))은 미국에서만도 2 천만명 내지 6 천만명에 이르는 인구에서 나타나는 일반적인 만성 장 질환이다(Lehman Brothers, Global Healthcare-Irritable bowel syndrome industry update, September 1999). IBS는 소화기 전문의에 의해 진단되는(검사한 환자들중 28%) 가장 흔한 질병이며, 일차 의료 의사에게 진료받는 진료자의 12%를 차지한다(Camilleri 2001, Gastroenterology 120: 652-668). 미국에서는, 직접적인 건강 관리 비용과 장기 결근으로 인한 간접적인 비용을 통틀어, IBS로 인한 경제적 파장이 매년 250억 달러에 달하는 것으로 추산하고 있다(Talley 1995, Gastroenterology 109: 1736-1741). IBS 환자는 3배 높은 결근율을 보이며 삶의 질이 감소되는 것으로 보고되고 있다. IBS 환자는 사교모임에 참가하거나, 고용상태를 유지하거나 또는 단거리를 여행하는 것 조차도 할 수 없거나 마음내켜하지 않을 수 있다(Drossman 1993, Dig Dis Sci 38 :1569- 1580). IBS를 치료하기 위한 처방 옵션이 거의 없기 때문에 상기 환자들에서 상당한 의학적 요구들이 미충족되고 있다.
IBS 환자는 복부 통증과 교란성 배변 양상(disturbed bowel pattern)을 겪는다. IBS 환자는 배변 습관을 기초로 3가지 하위군으로 나누어진다: 변비-주증세(c-IBS), 설사-주증세(d-IBS) 또는 상기 두가지 증세가 번갈아 나타나는 군(a-IBS). c-IBS 형의 환자는 IBS 환자에 20-50%를 차지하는 것으로 추산되며, 종종 30%인 것으로 언급되고 있다. 유사한 성 비율을 갖는 나머지 두 하위군과는 달리, c-IBS는 여성에게서 일반적으로 나타난다(비율 3:1)(Talley et al. 1995, Am J Epidemiol 142: 76-83).
IBS의 진단 및 진단 기준은 임상 실무에 널리 적용되는 "Rome Criteria" (Drossman et al. 1999, Gut 45:Suppl II : 1-81)에 규정되어 있다. 그러나, 복합 증상은 해부학적 이상 또는 대사 변이에 의해 설명되지 않는다. 이 경우 IBS는 GI 기능 장애로 분류되며, Rome criteria을 토대로 진단되며 평가가 제한적이어서 기질적 질환(organic disease)은 제외된다(Ringel et al. 2001, Annu Rev Med 52 : 319-338). IBS는 3가지의 상호작용 기작들의 조합으로 발생되는 "생물심리학적(biopsychosocial)" 질환으로 간주된다: 장 운동 변이, 장 또는 결장의 통증 자극에 대한 민감성(내장 민감성) 증가 및 심리사회적 요소들(Camilleri 2001, Gastroenterology 120: 652-668). 최근, 염증 작용이 IBS의 병인이라는 증거가 점차 많아지고 있다. IBS 환자들중 일부는 소수지만 결장의 염증과 비만세포(mast cell)가 유의적으로 증가하고, 유도적 질소 산화물(NO)과 이의 합성효소(iNOS)가 증가하며, 염증성 사이토카인의 발현이 변이되는 것으로 보고되고 있다(reviewed by Talley 2000, Medscape Coverageof DDW week).
개요
본 발명은 IBS, 기타 위장병 및 위장 질환(예, 위장 운동 장애, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease)(GERD), 크론씨 병, 궤양성 직장염(ulcerative colitis), 염리덕타제증성 장 질환(Inflammatory bowel disease), 기능성 속 쓰림(functional heartburn), 소화불량(기능성 소화불량 또는 비궤양성 소화불량을 포함함), 위부전마비증(gastroparesis), 만성 가성 장 폐쇄(chronic intestinal pseudo-obstruction)(또는 가성 대장폐쇄(colonic pseudo-obstruction)) 및 변비 관련 질환 및 증상, 예컨대 무통증 아편제(opiate pain killer)의 사용과 관련된 변비, 수술후 변비, 신경성 질환과 관련된 변비 및 그외 질환 및 장애와 관련된 변비를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터(guanylate cyclase receptor)를 활성화시키는 펩타이드를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 비만, 울혈성 심부전증 및 양성 전립선 비대증(BPH)를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
특정 이론에 결부됨이 없이, 상기 펩타이드는 위장 운동성을 증가시킬 수 있으므로 IBS 및 기타 위장병에 유용하다.
특정 이론에 결부됨이 없이, 상기 펩타이드는 염증을 감소시킬 수 있으므로 IBS 및 기타 위장병에 유용하다.
특정 이론에 결부됨이 없이, 상기 펩타이드는 위장 통증 또는 내장 통증(visceral pain)을 감소시킬 수 있으므로 IBS 및 기타 위장병에 유용하다.
본 발명은 구아닐레이트 사이클라제 C 리셉터를 활성화시킬 수 있는 특정 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 본 발명의 펩타이드와 제 2 치료제, 예컨대 변비 치료제(예, SPI-0211; Sucampo Pharmaceuticals, Inc.; Bethesda, MD ) 또는 그외 위장병 치료제를 포함하는 조합 조성물을 포함한다. 상기 제 2 치료제의 예로는, 프로톤 펌프 저해제 및 H2 리셉터 차단제와 같은 산성 환원제(acid reducing agent), 5HT 리셉터 작용제(예, Zelnorm?)와 같은 프로-운동성 제제(pro-motility agent), 항-염증제, 경련진정제(antispasmodic), 항우울제, 오피오이드 리셉터(opioid receptor) 작용제, 오피오이드 리셉터 길항제와 같은 중추신경계 작용성 진통제(centrally-acting analgesic agent), 염증성 장 질환의 치료제, 크론씨병 치료제, 위장 또는 내장 통증을 치료하는 궤양성 직장염 치료제(예, Traficet-ENTM(ChemoCentryx, Inc.; San Carlos, CA)) 및 cGMP 포스포디에스터레이즈(phosphodiesterase) 저해제(모타피존(motapizone), 자프리네스트(zaprinast) 및 설디낵 설폰(suldinac sulfone))를 포함한다. 따라서 상기 약학적 조성물은 그 예로서, 칼슘 채널 차단제(예, 지코노티드(ziconotide)), 5HT 리셉터 길항제(예, 5HT3 리셉터 길항제, 5HT4 리셉터 길항제 및 5HT1 리셉터 길항제), 오피오이드 리셉터 작용제(예, 로퍼라미드(loperamide), 페도토진(fedotozine) 및 펜타닐(fentanyl), 나록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 메틸 날로존(methyl nalozone), 날메펜(nalmefene), 시프리딤(cypridime), 베타 퍼널트렉사민(beta funaltrexamine), 날록소나진(naloxonazine), 날트린돌(naltrindole), 및 노르비날톨르피민(norbinaltorphimine), 모르핀(morphine), 디페닐록실레이트(diphenyloxylate), 엔케팔린 펜타펩타이드(enkephalin pentapeptide) 및 트리메부틴(trimebutine)), NK1 리셉터 길항제(예, 에즐로피탄트(ezlopitant) 및 SR-14033), CCK 리셉터 작용제 (예, 록시글루미드(loxiglumide)), NK1 리셉터 길항제, NK3 리셉터 길항제(예, 탈네탄트(talnetant), 오사네탄트(osanetant)(SR-142801)), 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해제(NSRI; 예, 밀나시프란(milnacipran)), 바닐로드(vanilloid) 및 캐나바노이드(cannabanoid) 리셉터 작용제(예, 아르바닐(arvanil)), 시알로르핀(sialorphin), 아미노산 서열 QHNPR(SEQ ID NO:), 예컨대, VQHNPR(SEQ ID NO:); VRQHNPR(SEQ ID NO:); VRGQHNPR(SEQ ID NO:); VRGPQHNPR(SEQ ID NO:); VRGPRQHNPR(SEQ ID NO:); VRGPRRQHNPR(SEQ ID NO:); 및 RQHNPR(SEQ ID NO:)를 포함하는 시알로르핀-관련 펩타이드(sialorphin-related peptide), 네프릴라이신(neprilysin)의 저해제 화합물 또는 펩타이드, 프랙케파미드(frakefamide)(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 01/019849Al), 로퍼라미드(loperamide), Tyr-Arg(kyotorphin), CCK 리셉터 작용제(caerulein), 코노톡신 펩타이드(conotoxin peptide), 티물린(thymulin)의 펩타이드 유사체, 록시글루미드(loxiglumide), 데슬록시글루미드(dexloxiglumide)(록시글루미드의 R-이성체)(WO 88/05774)가 있으며, 그외 진통성 펩타이드 또는 화합물을 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 본 발명의 펩타이드에 연결시킬 수 있다.
본 발명은 GC-C 리셉터의 부분 작용제 또는 완전 작용제로서 작용하는 펩타이드를 투여함으로써 다양한 위장병을 치료하는 방법은 포함한다. 상기 펩타이드는 3개의 이황화 결합을 형성하는 최소 6개 이상의 시스테인을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 이황화 결합은 기타 공유 교차연결로 대체되며, 일부의 경우 대안적인 공유 교차 연결을 제공하기 위해 상기 시스테인은 다른 잔기로 교체된다. 또한 상기 펩타이드는, 하나 이상의 트립신 절단 부위 또는 키모트립신 절단 부위 및/또는 카르복시 말단의 진통성 펩타이드 또는 작은 분자, 예컨대 AspPhe 또는 그외 진통성 펩타이드를 포함할 수 있다. 펩타이드내에 존재하는 경우, 진통성 펩타이드 또는 작은 분자는 진통성 펩타이드 또는 작은 분자의 방출을 허용하는 키모트립신 또는 트립신 절단 부위 하위에 있을 수 있다. 본 발명의 펩타이드 및 방법은 또한 위장병을 포함한, 다양한 질환과 관련된 통증 및 염증을 치료하는데 유용하다. 특정 펩타이드는 절단으로 인해 펩타이드가 비활성화되도록 위치된 기능적 키모트립신 또는 트립신 절단 부위를 포함하다. 기능적 절단 부위를 가진 특정 펩타이드는, 소화관에서 절단과 점차적인 불활성화가 이루어지며, 이는 일부 조건에서는 바람직하다. 특정 펩타이드에서, 기능적 키모트립신 부위가 변이되면 생체내에서의 펩타이드 안정성이 증가한다.
본 발명은 GC-C 리셉터의 작용제로서 작용하는 펩타이드 또는 작은 분자를 (비경구로 또는 경구로) 투여함에 의한, 울혈성 심부전증 및 양성 전립선 비대증과 같은 그외 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 약제는 나트륨 이뇨 펩타이드(natriuretic peptide))(예, 심방성 나트륨 이뇨 펩타이(atrial natriuretic peptide), 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드(brain natriuretic peptide), C형 나트륨 이뇨 펩타이드), 이뇨제 또는 안지오텐신 전환 효소 저해제와 함께 조합(병용)하여 사용될 수 있다.
본 발명은 장 운동을 증가시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 장 운동은 위, 장, 결장 및 직장의 자발적인 등위성 불일치(coordinated dissention) 및 수축에 관여하여, 음식물을 소화하는 동안 위장관을 통하여 이동시킨다.
특정 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 1 또는 2 개 이상의 인접한 음전하성 아미노산(예, Asp 또는 Glu)이나, 또는 1 또는 2 개 이상의 인접한 양전하성 잔기(예, Lys 또는 Arg), 또는 카르복시 말단에 1 또는 2 개 이상의 인접한 양전하성 또는 음전하성 아미노산중 어느 하나를 포함한다. 이러한 실시예에서, 카르복시 말단에 모든 플랜킹(flanking) 아미노산은 양전하를 띄거나 또는 음전하를 띈다. 다른 실시예에서, 카르복시 말단의 하전된 아미노산은 Leu의 하위에 위치된다. 예를들어, 아래 아미노산 서열은 상기 펩타이드의 카르복시 말단에 부가될 수 있다: Asp; Asp Lys; Lys Lys Lys Lys Lys Lys; Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys; Leu Lys Lys; 및 Leu Asp. 또한 카르복시 말단에 Leu를 간단히 첨가하는 것이 가능하다.
제 1 측면으로, 본 발명은 아래 아미노산 서열(I)을 필수적으로 포함하는, 필수적으로 이루어진 또는 필수적으로 구성하는 펩타이드에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 이거나 또는 생략되거나, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4가 생략된 것이다. 특정 실시예로서, Xaa8, Xaa9, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa17 및 Xaa19는 임의의 아미노산일 수 있다 특정 실시예로서, 상기 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp 또는 Phe이다. 다른 실시예로서, 상기 Xaa5는 Thr 또는 Ile일 수 있다. 다른 실시예로서, 상기 Xaa5는 Tyr, Asp 또는 Trp이다. 일부 실시예로서, 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이다. 다른 실시예로서, 상기 Xaa8은 Glu이다: 일부 실시예로서, 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이다: 일부 실시예로서, 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이다.
특정 실시예에 있어서, 아미노산은 무천연성 아미노산, 또는 천연성 또는 무천연성 아미노산 유사체로 치환될 수 있다. 예컨대, 방향족 아미노산은 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌, 3-요오도-L-티로신, 트리요오도티로닌, L-티록신, 페닐글리신(Phg) 또는 노르-티로신(norTyr)으로 치환될 수 있다. Phg, norTyr, 및 Phe 및 Tyr를 함유하는 그외 아미노산들은, 예컨대 할로겐, -CH3, -OH, -CH2NH3, -C(O)H, -CH2CH3, -CN, -CH2CH2CH3, -SH, 또는 다른 기로 치환될 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이다. 다른 실시예에서, 상기 Xaa12는 Asn이다. 일부 실시예들에서, 상기 Xaa13은 Ala, Pro 또는 Gly이며, 다른 실시예들에서는 Pro이다. 일부 실시예들에서, 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg 또는 Asp이고, 다른 실시예들에서는 Ala 또는 Gly이고, 또 다른 실시예들에서는 Ala이다. 일부 실시예들에서, 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe, Asn 및 Leu로부터 선택되거나 또는 Trp, Tyr 및 Phe로부터 선택되거나, 또는 Leu, Ile 및 Val로부터 선택되거나; 또는 상기 Xaa19는 His이거나 또는 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe, Asn, Ile, Val, His 및 Leu로부터 선택되며; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이며, 또는 상기 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이고, 또는 상기 Xaa19 Xaa20 Xaa21는 생략된 것이다. 또한 본 발명은 전술한 펩타이드를 포함하는 조성물을 투여함에 의한 위장병(위장 운동 장애, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환, 기능성 속쓰림(functional heartburn), 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위부전마비증(gastroparesis), 만성 가성 장폐쇄(chronic intestinal pseudo-obstruction), 가성 대장폐쇄(colonic pseudo-obstruction)), 비만, 울혈성 심부전증 또는 양성 전립선 비대증의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 Xaa9가 Trp, Tyr 또는 Phe이거나, 또는 상기 Xaa16이 Trp이면, 상기 펩타이드는 절단시 상기 펩타이드의 GC-C 리셉터 결합성이 불활성화되는 부분에 위치한, 잠재적인 기능성의 키모트립신 절단 부위를 갖는다. 상기 Xaa9가 Lys 또는 Arg이거나, 또는 상기 Xaa16이 Lys 또는 Arg이면, 상기 펩타이드는 절단시 상기 펩타이드의 GC-C 리셉터 결합성이 불활성화되는 부위에 위치한, 잠재적인 기능성의 트립신 절단 부위를 갖는다.
상기 Xaa19가 Trp, Tyr 또는 Phe이면, 상기 펩타이드는 절단시 펩타이드의 카르복시 말단에서 Xaa19까지 해리되는 부위에 위치한 키모트립신 절단 부위를 갖는다. 상기 Xaa19가 Leu, Ile 또는 Val이면, 상기 펩타이드는 절단으로 인해 펩타이드의 아미노 말단 부위에서 Xaa19까지 해리되는 부위에 위치한 키모트립신 절단 부위를 갖는다. 상기 Xaa19가 His이면 비교적 높은 pH에서 동일한 효과가 있다. 상기 Xaa19가 Lys 또는 Arg이면, 상기 펩타이드는 절단으로 인해 펩타이드의 카르복시 말단 부위에서 Xaa19까지 해리되는 부위에 위치한 트립신 절단 부위를 갖는다. 따라서, 만약 상기 펩타이드가 Xaa19에 진통성 펩타이드의 카르복시 말단을 포함한다면, 상기 펩타이드는 적합한 프로테이즈에 노출시 소화관에서 유리될 것이다. 상기 펩타이드에 포함될 수 있는 진통성 펩타이드로는 AspPhe(Xaa20Xaa21), 엔도모르핀-1(endomorphin-l), 엔도포르핀-2, 노시스타틴(nocistatin), 달아르긴(dalargin), 루프론(lupron), 물질 P, 그외 본원에 기재된 진통성 펩타이드를 포함할 수 있다. 이러한 펩타이드는, 예컨대 Xaa20Xaa21을 대체하는데 사용할 수 있다.
Xaa1 또는 본 발명의 펩타이드의 아미노 말단에 있는 아미노산(예, Xaa2 또는 Xaa3)이 Trp, Tyr 또는 Phe이면, 절단으로 상기 펩타이드의 아미노 말단의 부위에서 Xaa1(또는 Xaa2 또는 Xaa3)까지 Xaal, Xaa2 또는 Xaa3과 함께 해리될 부위에 위치된 키모트립신 절단 부위를 갖는다. Xaa1 또는 본 발명의 펩타이드의 아미노 말단에 있는 아미노산(예, Xaa2 또는 Xaa3)이 Lys 또는 Arg이면, 상기 펩타이드는 절단으로 상기 펩타이드의 아미노산 말단 부위에서 Xaa1까지 Xaal, Xaa2 또는 Xaa3과 함께 해리될 부위에 위치된 트립신 절단 부위를 갖는다. Xaa1 또는 본 발명의 펩타이드의 아미노 말단에 있는 아미노산이 Leu, Ile 또는 Val이면, 상기 펩타이드는 절단으로 상기 펩타이드의 아미노산 말단 부위에서 Xaa1까지 해리될 부위에 위치된 키모트립신 절단 부위를 갖는다. 상기 Xaa1이 His이면 비교적 높은 pH에서 동일한 효과가 있다. 따라서, 예컨대 만약 상기 펩타이드가 진통성 펩타이드의 아미노 말단을 Xaa1에 포함한다면, 상기 펩타이드는 적합한 프로테이즈에 노출시 소화관에서 유리될 것이다. 상기 펩타이드에 포함될 수 있는 진통성 펩타이드로는 AspPhe, 엔도모르핀-1(endomorphin-l), 엔도포르핀-2, 노시스타틴(nocistatin), 달아르긴(dalargin), 루프론(lupron), 물질 P, 그외 본원에 기재된 진통성 펩타이드를 포함할 수 있다.
완전한 접힘(folding)이 이루어지면, 이황화 결합이 Cys6과 Cys11 사이에, Cys7과 Cys15 사이에, 그리고 Cys10과 Cys18 사이에 존재한다. 본 발명의 펩타이드는 ST 펩타이드와 일부 서열 유사성을 유지한다. 하지만, 상기 펩타이드는 기능성을 개선시키는 아미노산 교체 및/또는 부가를 포함한다. 상기한 교체는, 예컨대 활성의 증가 또는 감소시킬 수 있고(예, 펩타이드의 장 운동을 자극 능력의 증가 또는 감소), 정확한 접힘을 위한 펩타이드의 접힘성을 변이시킬 수 있고, 펩타이드를 안정호 시킬 수 있고, 펩타이드의 GC-C 리셉터 결합성 및/또는 독성을 감소시킬 수 있다. 일부 경우에서는, 상기 펩타이드는 천연형 ST 펩타이드 보다 더 적합하게 작용할 수 있다. 예컨대, 설사와 탈수증과 같은 부적절한 부작용을 제한할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 정상적으로 이황화 결합을 형성하는 Cys 잔기의 한상 또는 2쌍중 하나 또는 둘 모두는, 정상적인 이황화 결합 위치에 다른 내부 교차 연결을 형성하기 위하여, 호모시스테인, 3-머캅토프롤린(3- mercaptoproline)(Kolodziej et al. 1996 Int J Pept Protein Res 48: 274), β,β 디메틸시스테인(Hunt et al. 1993 Int J Pept Protein Res 42: 249) 또는 디아미노프로피오닌산(Smith et al. 1978 J Med Chem 21: 117)으로 치환될 수 있다.
또한, 하나 이상의 이황화 결합은 대안적인 공유성 교차 연결, 예컨대 아미드 결합, 에스테르 연결, 알킬 연결, 티오 에스테르 연결, 락탐 브릿지(bridge), 카바모일 연결, 유레아 연결, 티오유레아 연결, 포스포네이트 에스테르 연결, 알킬 연결 및 알케닐 연결, 에테르 연결, 티오에테르 연결 또는 아미노 연결에 의해 치환될 수 있다. 예컨대, Ledu 등(ProceedingsNat'1 Acad. Sci. 100:11263-78, 2003)은 락탐 및 아미드 교차 연결 제조 방법을 개시하였다. Schafmeister 등(J.Am. Chem. Soc. 122 : 5891, 2000)은 안정한 모든 탄소 교차 연결을 설명하고 있다. 일부 경우에서는, 이러한 대안적인 교차 연결 형성시 Cys 잔기를 Lys 또는 Glu 또는 무천연성 아미노산으로 치환하는 것을 필요로 한다.
펩타이드가 서열 (I): Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되거나, 및/또는 Xaa19 Xaa20Xaa21은 생략된 것일 경우, 펩타이드는 여전히 부가적인 카르복시 말단의 또는 아미노 말단이 아미노산 서열 또는 둘 다를 함유할 수 있다. 예컨대, 상기 펩타이드는 펩타이드의 재조합 산물 생산을 촉진시키고 환자에 상기 펩타이드를 투여하기 전에 절단되는 아미노 말단 서열을 포함할 수 있다. 상기 펩타이드는 또한 그외 아미노 말단의 아미노산 또는 카르복시 말단의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 부가적인 아미노산은 펩타이드를 보호하고, 펩타이드를 안정화시키고 또는 펩타이드의 활성을 변이시킨다. 일부 경우에서는, 이러한 부가적인 아미노산들 모두 환자에 투여되기 전에 제거된다. 상기 펩타이드는 아미노 말단 또는 카르복시 말단 또는 둘 다에 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 그 이상의 아미노산을 포함하고 있다. 플랭킹 아미노산의 갯수는 동일할 필요가 없다. 예컨대 펩타이드의 아미노 말단에는 10개의 부가적인 아미노산이 있지만 카르복시 말단에는 없을 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 (I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다. 상기 Xaa20 Xaa21 및/또는 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5가 생략된 경우, 일부 실시예들에서는 부가적인 플랭킹 아미노산이 존재할 것이다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 또한 아미노산 서열(I)을 포함하는 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
치료방법 또는 예방 방법에 대한 특정 실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 (I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이거나, 또는 임의의 아미노산이거나, Thr, Ala, Lys, Arg, Trp이거나, 또는 임의의 비방향족 아미노산이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 (II)를 포함하는 정제된 폴리펩타이드에 관한 것이다:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21이며, 상기에서
상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되며 Xaa5는 Asn이고;
상기 Xaa8은 Glu 또는 Asp이고;
상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Trp, Tyr 또는 Phe이고;
상기 Xaa16은 Thr, Ala 또는 Trp이고;
상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이거나, 또는 생략되며; 및
상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이다.
여러가지 바람직한 실시예들에서, 본 발명은 아미노산 서열(II)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21이며, 상기에서, Xaa9는 Leu, Ile 또는 Val이고 및 Xaa16은 Trp, Tyr 또는 Phe이고; Xaa9는 Trp, Tyr 또는 Phe이고 및 Xaa16은 Thr 또는 Ala이고; Xaa19는 Trp, Tyr 또는 Phe 이고 및 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이고; 및 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되며 Xaa5는 Asn이다; 상기 펩타이드는 50 미만, 40 미만, 30 미만, 또는 25 미만의 아미노산; Cys6 상위에 5개 미만의 아미노산을 포함한다.
상기 펩타이드는 진통성 펩타이드 또는 진통성 화합물을 포함한 여러가지 다른 임의의 펩타이드와 함께, 또는 링크된, 예컨대 공유 링크된 상태로 병용 투여될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 치료학적 펩타이드는 칼슘 채널 차단제(예, 지코노티드), 5HT 리셉터 부분 또는 완전 길항제(예, 5HT3 리셉터 길항제, 5HT4 리셉터 길항제 및 5HT1 리셉터 길항제), 5HT3, 5HT4(예, 테가세로드(tegaserod), 모사프리드(mosapride) 및 렌자프리드(renzapride)) 및 5HT1 리셉터 작용제를 포함한 완전 또는 부분 5HT 리셉터 작용제, CRF 리셉터 작용제(NBI-34041), β-3 아드레노리셉터 작용제, 오피오이드 리셉터 작용제(예, 로퍼라미드, 페도토진 및 펜타닐, 나록손, 날트렉손, 메틸 날로존, 날메펜, 시프리딤, 베타 퍼널트렉사민, 날록소나진, 날트린돌, 및 노르비날톨르피민, 모르핀, 디페닐록실레이트, 엔케팔린 펜타펩타이드, 아시마돌린 및 트리메부틴), NK1 리셉터 길항제(예, 에즐로피탄트 및 SR-14033), CCK 리셉터 작용제 (예, 록시글루미드), NK1 리셉터 길항제, NK3 리셉터 길항제(예, 탈네탄트, 오사네탄트(SR-142801)), 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해제(NSRI; 예, 밀나시프란), 바닐로드 및 캐나바노이드 리셉터 작용제(예, 아르바닐), 시알로르핀, 아미노산 서열 QHNPR(SEQ ID NO:), 예컨대, VQHNPR(SEQ ID NO:); VRQHNPR(SEQ ID NO:); VRGQHNPR(SEQ ID NO:); VRGPQHNPR(SEQ ID NO:); VRGPRQHNPR(SEQ ID NO:); VRGPRRQHNPR(SEQ ID NO:); 및 RQHNPR(SEQ ID NO:)를 포함하는 시알로르핀-관련 펩타이드(sialorphin-related peptide), 네프릴라이신의 저해제 화합물 또는 펩타이드, 프랙케파미드(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 01/019849Al), 로퍼라미드, Tyr-Arg(kyotorphin), CCK 리셉터 작용제(caerulein), 코노톡신 펩타이드, 티물린의 펩타이드 유사체, 록시글루미드, 데슬록시글루미드(the R-isomer of loxiglumide) (WO 88/05774)으로 이루어진 군으로부터 선택된 진통제에 링크되어 있을 수 있으며, 그외 진통성 펩타이드 또는 화합물을 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 본 발명의 펩타이드에 링크시켜 사용할 수 있다.
아미노산, 비-아미노산, 펩타이드 및 비-펩타이드 스페이서(spacer)는 GC-C 리셉터 작용제인 펩타이드와 일부 다른 생물학적 기능을 갖는 펩타이드, 예컨대 진통성 펩타이드 또는 비만 치료에 사용되는 펩타이드 사이에 위치될 수 있다. 링커(linker)는 생체내에서 플랭킹 펩타이드로부터 절단될 수 있는 어느 것일 수 있으며, 또는 생체내에서 플랭킹 펩타이드에 링크된 상태로 남아있는 어느 것일 수 있다. 예를들면, 글리신, 베타-알라닌, 글리실-글리신, 글리실-베타-알라닌, 감마-아미노부티릭산, 6-아미노카프로익산, L-페닐알라닌, L-트립토판 및 글리실-L-발릴-L-페닐알라닌을 스페이서로서(Chaltin et al. 2003 Helvetica Chimica Acta 86: 533-547; Caliceti et al. 1993 FARMCO 48: 919-32), 폴리에틸렌 글리콜로서(Butterworth et al. 1987 J. Med. Chem 30: 1295-302) 및 말레이미드 유도체로서 (King et al. 2002 Tetrahedron Lett. 43: 1987-1990) 사용할 수 있다. 그외 다양한 링커들이 문헌에 개시되어 있다(Nestler 1996 Molecular Diversity 2: 35-42; Finn et al. 1984 Biochemistry 23: 2554-8; Cook et al. 1994 Tetrahedron Lett. 35: 6777-80; Brokx et al. 2002 Journal of Controlled Release 78: 115-123; Griffin et al. 2003 J. Am. Chem. Soc. 125:6517-6531 ; Robinson et al. 1998 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 5929-5934).
펩타이드는, 척추동물(예, 포유류) 종 또는 박테리아 종들의 천연 펩타이드의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한 펩타이드는 부분적인 또는 완전한 무천연 펩타이드일 수 있다. 본 발명의 범위에는 본 발명의 펩타이드에 대응되는 펩타이드모방체(peptidomimetic)가 포함된다. 여러가지 실시예들에서, 환자는 위장병이 있다; 환자는 위장 운동 장애, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환, 기능성 속쓰림, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위부전마비증, 만성 가성 장폐쇄, 크론씨 병, 궤양성 직장염, 과민성 대장 증후군, 가성 대장폐쇄, 비만, 울혈성 심부전증 또는 양성 전립선 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병이 있으며; 상기 조성물은 경구 투여되며.; 펩타이드는 30개 이하의 아미노산을 포함하고, 펩타이드는 20개 이하의 아미노산을 포함하고 및 펩타이드는 5개 이하의 아미노산을 Cys6 상위에 포함하며; 펩타이드는 150개 이하, 140개 이하, 130개 이하, 120개 이하, 110개 이하, 100개 이하, 90개 이하, 80개 이하, 70개 이하, 60개 이하, 50개 이하, 40개 이하 또는 30개 이하의 아미노산을 포함한다. 다른 실시예들에서는, 펩타이드는 20개 이하의 아미노산을 포함한다. 다른 실시예들에서는, 펩타이드는 20개 이하의, 15개 이하의, 10개 이하의 또는 5개 이하의 펩타이드를 Cys18 다음에 포함한다. 특정 실시예들에서는, Xaa19는 키모트립신 또는 트립신 절단 부위이고, 진통성 펩타이드는 Xaa19 바로 다음에 존재한다.
제3 측면에 있어서, 본 발명은 변비가 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 변비를 정의하는 임상적 판단 기준은 배변 빈도, 배변 일관성 및 배변 용이성의 범위이다. 변비의 일반적인 정의는 1주일 당 3회 미만의 배변을 의미한다. 다르게는 변비의 정의로 비정상적으로 딱딱한 변 또는 과다한 힘주기가 포함된다(Schiller 2001, Aliment Pharmacol Ther 15: 749-763). 변비는 특발성(기능적 변비 또는 서행성 변비)이거나 또는 신경 질환, 대사 질환 또는 내분비 질환을 포함한 기타 원인에 부수적인 것일 수 있다. 이러한 질환들로는 당뇨병, 갑상선저하증(hypothyroidism), 갑상선과다증(hyperthyroidism), 저칼슘혈증(hypocalcaemia), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 파킨슨 병, 척수 병변(spinal cord lesion), 신경섬유종증(Neurofibromatosis), 자율신경병증(autonomic neuropathy), 샤가스병(Chagas disease), 거대결장증(Hirschsprung's disease) 및 낭성 섬유증(Cystic fibrosis)을 포함한다. 또한 변비는 수술의 결과(수술후 장 막힘증)일 수 있으며, 또는 진통제(오피오이드계), 항고혈압제, 항경련제, 항우울증제, 진경제(antispasmodic) 및 항정신이상제와 같은 약물 사용이 원인일 수 있다.
상기 방법은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기에서 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열 (I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
여러가지 바람직한 실시예에 있어서, 변비는 치료제의 사용과 관련있다; 변비는 신경 질환과 관련있다; 변비는 수술후 변비(수술후 장 폐쇄증)이다; 변비는 위장병과 관련있다; 변비는 특발성(기능적 변비 또는 서행성 변비)이다; 변비는 신경 질환, 대사 질환 또는 내분비 질환과 관련있다(예, 당뇨병, 갑상선저하증, 갑상선과다증, 저칼슘혈증, 다발성 경화증, 파킨슨 병, 척수 병변, 신경섬유종증, 자율신경병증, 샤가스병, 거대결장증 및 낭성 섬유증). 또한 변비는 수술의 결과(수술후 장 막힘증)일 수 있으며, 또는 진통제(예, 오피오이드), 항고혈압제, 항경련제, 항우울증제, 진경제(antispasmodic) 및 항정신이상제와 같은 약물 사용이 원인일 수 있다.
제4 측면에 있어서, 본 발명은 위장병 환자 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
상기 방법에 대한 일 실시예에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
다양한 실시예들에서, 환자는 위장병이 있다; 환자는 위장 운동 장애, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환, 기능성 속쓰림, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위부전마비증, 만성 가성 장폐쇄, 크론씨 병, 궤양성 직장염, 염증성 장 질환, 가성 대장폐쇄, 비만, 울혈성 심부전증 또는 양성 전립선 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병이 있다.
다양한 바람직한 실시예들에서, 상기 Xaa9는 Leu, Ile 또는 Val이고 상기 Xaa16은 Trp, Thr 또는 Phe이고; Xaa9는 Trp, Tyr 또는 Phe이고 Xaa16은 Thr 또는 Ala이고; Xaa19는 Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이고; Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn이다.
제5 측면으로, 본 발명은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 위장 운동을 증가시키는 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
일 측면에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
제6 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC- C) 리셉터의 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
일 측면에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
제7 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
일 측면에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
제8 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클레이트(GC- C) 리셉터에 대한 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 변비 치료 방법에 관한 것이다. 다양한 실시예들에서, 상기 작용제는 펩타이드이고, 상기 펩타이드는 두개의 이황화 결합을 형성하는 4개의 Cys을 함유하고 있으며, 상기 펩타이드는 3개의 이황화 결합을 형성하는 6개의 Cys을 함유하고 있다.
제9 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 대한 작용제를 경구로, 좌약제로 또는 비경구로 투여하는 단계를 포함하는, 위장병, 위장 운동 장애, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환, 기능성 속쓰림, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위부전마비증, 만성 가성 장폐쇄, 가성 대장폐쇄, 크론씨 병, 궤양성 직장염, 염증성 장 질환, 비만, 울혈성 심부전증 또는 양성 전립선 비대증의 치료방법에 관한 것이다. 다양한 실시예들에서, 상기 작용제는 펩타이드이고, 상기 펩타이드는 두개의 이황화 결합을 형성하는 4개의 Cys을 함유하고 있으며, 상기 펩타이드는 3개의 이황화 결합을 형성하는 6개의 Cys을 함유하고 있다.
제 10 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 대한 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 위장 운동 장애, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 위장 기능 장애, 위식도 역류성 질환, 기능성 속쓰림, 소화불량, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 위부전마비증, 만성 가성 장폐쇄, 가성 대장폐쇄, 크론씨 병, 궤양성 직장염 및 염증성 장 질환로 이루어진 군으로부터 선택된 위장병의 치료방법에 관한 것이다. 다양한 실시예들에서, 상기 조성물은 경구로 투여되며; 상기 펩타이드는 30개 이하의 아미노산을 포함하며; 상기 펩타이드는 20개 이하의 아미노산을 포함하며, 및 상기 펩타이드는 Cys5 상위에 5개 이하의 아미노산을 포함한다.
다양한 실시예들에서, 상기 작용제는 펩타이드이고, 상기 펩타이드는 두개의 이황화 결합을 형성하는 4개의 Cys을 함유하고 있으며, 상기 펩타이드는 3개의 이황화 결합을 형성하는 6개의 Cys을 함유하고 있다.
제11 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 대한 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 비만 치료 방법에 관한 것이다. 다양한 실시예들에서, 상기 작용제는 펩타이드이고, 상기 펩타이드는 두개의 이황화 결합을 형성하는 4개의 Cys을 함유하고 있으며, 상기 펩타이드는 3개의 이황화 결합을 형성하는 6개의 Cys을 함유하고 있다.
제12 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 1을 포함하는 폴리펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 비만 치료 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다. 상기 펩타이드는 단독으로 또는 그외 비만 치료제, 예컨대 시부트라민 또는 전술한 약제와 같은 기타 약제를 함께 조합하여 투여될 수 있다.
일 측면에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
제 13 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 폴리펩타이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제 14 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 1을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 울혈성 심부전증의 치료 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다. 상기 펩타이드는 그외 울혈성 심부전증 치료제, 예컨대 심방성 나트륨 이뇨 펩타이, 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드 또는 C형 나트륨 이뇨 펩타이드와 같은 나트륨 이뇨 펩타이드, 이뇨제 또는 안지오텐신 전환 효소 저해제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
일 측면에 있어서, 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
제 15 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 1을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 치료 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 생략되며, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 생략되고 Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr, 또는 Phe이고; 상기 Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; 상기 Xaa13은 Pro 또는 Gly이고; 상기 Xaa14는 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이고; 상기 Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; 상기 Xaa19는 Lys 또는 Arg이고; 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 생략된 것이며, 또는 Xaa20은 Asn 또는 Glu이고 Xaa21은 생략된 것이며, 또는 Xaa19Xaa20Xaa21은 생략된 것이다.
상기 펩타이드는 그외 BPH 치료제, 예컨대 5-알파 리덕타아제 저해제(예, 피나스테리드) 또는 알파 아드레날린성 저해제(예, 독사조신)와 조합하여 투여될 수 있다.
일 측면에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열(I)을 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 상기 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되며; 상기 Xaa8은 Glu이고; 상기 Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; 상기 Xaa12는 Asn이고; 상기 Xaa13은 Pro이고; 상기 Xaa14는 Ala이고; 상기 Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이고; 상기 Xaa17은 Gly이고; 상기 Xaa19는 Tyr 또는 Leu이고; 및 상기 Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또는 생략된 것이다.
제16 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 내장통증, 위장병과 관련된 통증 또는 그외 질환과 관련된 통증을 포함한 통증을 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 예 본원에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 정제된 폴리펩타이드.
제17 측면에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열 (I)을 포함하는 정제된 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위장관의 염증을 포함한 염증, 예컨대 위장병 관련 염증, 감염 관련 염증 또는 그외 질병 관련 염증의 치료 방법에 관한 것이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, 예 본원에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 정제된 폴리펩타이드.
특정 실시예들에서, 상기 펩타이드는 다음 아미노산 서열을 포함하는, 또는 다음 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드를 포함한다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Thr Xaa20 Xaa21(II)(SEQ ID NO:)이며, 상기에서 Xaa9는 임의의 아미노산이고, 상기에서 Xaa9는 Leu을 제외한 임의의 아미노산이고, 상기에서 Xaa9는 Phe, Trp 및 Tyr으로부터 선택되고; 상기에서 Xaa9는 임의의 천연 또는 무천연성 방향족 아미노산으로부터 선택되고, 상기에서 Xaa9는 Tyr이고; Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr이고; Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 및 Xaa5는 생략되며; Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4는 생략되며; Xaa1, Xaa2 및 Xaa3은 생략되며; Xaa1 및 Xaa2는 생략되며; Xaa1은 생략되며; Xaa20 Xaa21은 AspPhe이거나 또한 생략되거나, 또는 Xaa20 은 Asn 또는 Glu이고 및 Xaa21은 생략되며, 또는 Xaa19 Xaa20 Xaa21은 생략된다. 아미노산 서열 (I): Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21이며, 상기에서, Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 생략되고 및/또는 Xaa19 Xaa20 Xaa21 서열은 생략된 것을 포함하는 펩타이드의 경우, 펩타이드는 부가적인 카르복시 말단 아미노산, 부가적인 아미노 말단 아미노산 또는 둘 다를 함유할 수 있다.
유용한 펩타이드들은 다음 아미노산 서열을 필수적으로 포함하고, 다음 아미노산 서열로 이루어지며 또는 다음 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드이다: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Thr Xaa20 Xaa21(II)(SEQ ID NO:)는 아래 펩타이드이다:
Gln Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Asn Thr Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Leu Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ile Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Gln Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu His Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Vla Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :)
Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu His Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO)
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)
제18 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 대한 부분 작용제 또는 완전 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 울혈성 심부전증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 작용제는 예컨대 심방성 나트륨 이뇨 펩타이, 뇌성 나트륨 이뇨 펩타이드 또는 C형 나트륨 이뇨 펩타이드와 같은 나트륨 이뇨 펩타이드, 이뇨제 또는 안지오텐신 전환 효소 저해제를 함께 조합하여 투여할 수 있다.
제19 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 대한 부분 작용제 또는 완전 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, BPH 치료 방법에 관한 것이다. 상기 작용제는 그외 BPH 치료제, 예컨대 5-알파 리덕체이즈 저해제(예, 피나스테리드) 또는 알파 아드레날린성 저해제(예, 독사조신)와 조합하여 투여할 수 있다.
제20 측면에 있어서, 본 발명은 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 대한 부분 작용제 또는 완전 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 비만 치료 방법에 관한 것이다. 상기 작용제는 그외 비만 치료제, 예컨대 소화기관의 호르몬 절편 펩타이드 YY3 -36(PYY3 -36)(N. Engl. J. Med. 349: 941, 2003; ikpeapge daspeelnry yaslrhylnl vtrqry), glp-1(글루카곤 유사 펩타이-1), 엑센딘-4(exendin-4)(glp-1 저해제), 시부트라민(sibutramine), 펜테르민(phentermine), 펜디메트라진(phendimetrazine), 벤즈페타민 하이드로클로라이드(benzphetamine hydrochloride)(Didrex), 오를리스테트(orlistat)(Xenical), 디에틸프로피온 하이드로클로라이드(diethylpropion hydrochloride)(Tenuate), 플루옥세틴(fluoxetine)(Prozac), 부프로피온(bupropion), 에페드라(phedra), 크로미움(chromium), 가르시니아 캄보지아(garcinia cambogia), 벤조카인(benzocaine), 블래더워랙(bladderwrack)(focus vesiculosus), 키토산, 노맘 허바(nomame herba), 갈레가(galega)(Goat's Rue, French Lilac), 접합된 리놀레익 산, L-카르니틴, 섬유소(차전자(psyllium), 플란타고(plantago), 구아 섬유(guar fiber)), 카페인, 디하이드로에피안드로스테론, 저만더(germander)(teucrium chamaedrys), B-하이드록시-β-메틸부티레이트 및 피루베이트와 조합하여 투여할 수 있다. 비만 치료에 유용한 펩타이드는, 구분되는 분자로서 또는 본 발명의 펩타이드와의 융합 단백질 일부로서, 본 발명의 펩타이드와 병용 치료법으로 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대 PYY3-36은 본 발명의 펩타이드의 카르복시 말단 또는 아미노 말단에 융합될 수 있다. 상기 융합 단백질은 두개의 펩타이드를 분리시키기 위해 절단이 가능할 수 있도록 하는 키모트립신 절단 부위 또는 트립신 절단 부위를 포함할 수 있다.
장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터의 펩타이드 및 작용제는, 변비 및 감소된 장 운동을 치료하고, 느린 소화 또는 위 공복 서행을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 펩타이드는 IBS(팽만감, 통증, 변비), GERD(식도로 산 역류), 기능성 소화불량 또는 위분전마비증(메스꺼움, 구토, 팽만감, 위 배출 지연) 및 그외 기재된 질환의 증상 하나 이상을 완화하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예를 하나 이상을 첨부된 명세서에 기재한다. 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 참조문으로서 원용된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 펩타이드는 장에서 유액 및 전해질 균형에 주된 조절자인 장의 구아닐레이트 사이클라제(GC-C) 리셉터에 결합한다. 자극을 받으면, 장 상피세포 표면의 첨막(apical membrane)에 위치한 상기 리셉터에서는 장 상피세포의 사이클릭 GMP(cGMP) 증가를 유발한다. cGMP 증가는 물과 나트륨 흡수 감소와, 염소 및 칼슘 이온 분비 증가를 초래하여, 장 액 및 전해질 이동을 변이시키고 장 운동성을 증가시키는 것으로 보여진다. 장의 GC-C 리셉터는 세포외 리간드 결합 부위, 트랜스멤브레인 부위, 세로내 단백질 키나제 유사 부위 및 사이클라제 촉매성 도메인을 가지고 있다. GC-C 리셉터의 기능은, 유액 및 전해질 항상성, 상피 세포의 증식 조절 및 세포자살 유발인 것으로 제안되어 있다(Shalubhai 2002 Curr Opin Drug Dis Devel 5: 261-268).
GC-C는 위장 상피 세포에 의해 장에서 발현될 뿐만 아니라, 신장, 폐, 췌장, 뇌하수체, 신장, 발생중인 간(reviewed in Vaandrager 2002, Mol Cell Biochem 230: 73-83)과, 수컷 및 암컷의 생식 조직(reviewed in Vaandrager 2002 Mol CellBiochem 230: 73-83)을 포함한 장 이외의 조직들에서 발현된다. 이는 GC-C 리셉터 작용제가 위장관 외부질환, 예컨대 울혈성 심부전증 및 양성 전립선 비대증의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
위에서 분비되는 펩타이드성 호르몬인 그렐린(Ghrelin)은, 인간에서 식욕을 조절하는 중요한 조절자이다. 그렐린 발현 수준은 단식과 위 공복에 의해 조절된다(Kim et al., 2003, Neuroreprt 14: 1317-20; Gualillo et al., 2003, FEBS Letts 552: 105-9). 따라서, 위장 운동성을 증가시킴으로써 GC-C 리셉터 작용제를 비만 조절에 사용할 수 있다.
인간에서, GC-C 리셉터는 구아닐린(Gn)(미국 특허 5,96,097), 유로구아닐린(uroguanylin)(Ugn)(미국 특허 5,140,102) 및 림포구안닐린(Forte et al., 1999, Endocrinology 140: 1800-1806)에 의해 활성화된다. 이러한 약제들은 흥미롭게도 박테리아로부터 유래된 펩타이드 클래스, 즉 ST에 비해 10 -100 배 낮은 효능을 갖는다(reviewed in Gianella 1995 J Lab Clin Med 125: 173-181). ST 펩타이드는 우수한 GC-C 작용제로 간주되며, 단백효소에 의한 분해에 매우 저항적이다.
ST 펩타이드는 장 신경계를 자극할 수 있다(Rolfe et al., 1994, J Physiolo 475: 531-537; Rolfe et al., 1999, Gut 44: 615-619; Nzegwu et al., 1996, Exp Physiol 81: 313-315). 또한 cGMP는 다수 동물 통증 모델들에서 항통각 효과(antinociceptive effect)가 있는 것으로 보고된 바 있다(Lazaro Ibanez et al., 2001, Eur J Pharmacol 426: 39-44; Soares et al., 2001, British J Pharmacol 134: 127-131; Jain et al., 2001, Brain Res 909: 170-178; Amarante et al., 2002, Eur J Pharmacol 454: 19-23). 따라서 GC-C 작용제는 항염증 효과 뿐만 아니라 진통 효과 모두를 나타낼 수 있다.
박테리아에서, ST 펩타이드는 일반적으로 70개 이상의 아미노산을 갖는 프리프로단백질로부터 유래된다. 상기 프리 및 프로 부위는 분비 과정의 일부분으로서 절단되며, 그 결과 생성된, 일반적으로 20개 미만의 아미노산을 함유한 성숙형 단백질은 생물학적 활성을 가지게 된다.
공지 박테리아의 ST 펩타이드들로는, 성숙형의 아미노산 서열 Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:_)을 갖는 E. coli ST Ib(Moseley et al.(1983) Infect. Immun. 39:1167), 성숙형의 아미노산 서열 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:_)을 갖는 E. coli ST Ia (So and McCarthy (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4011); 성숙형의 아미노산 서열 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Ala Gly Cys Asn(SEQ ID NO :)을 갖는 E. coli ST I* (Chan and Gialnnella (1981). J. Biol. Chem. 256: 7744); 성숙형의 아미노산 서열 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:)을 갖는 C. 프레운디(freundii) ST 펩타이드(Guarino et al. (1989) Infect. Immun. 57: 649); 후술되는 프로 형태의 아미노산 서열 Gln Ala Cys Asp Pro Pro Ser Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(SEQ ID NO:)(Ser-7을 Leu-7로 치환한 Y-STa 변이체), (Takao et al. (1985) Eur. J. Biochem. 152:199)을 갖는 Y. 엔테로콜리티카(enterocolitica) ST 펩타이드, Y-ST (Y-STa), Y- STb 및 Y-STc(reviewed in Huang et al. (1997) Microb. Pathog 22: 89); Lys Ala Cys Asp Thr Gln Thr Pro Ser Pro Ser Glu Glu Asn Asp Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(SEQ ID NO:); Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile Ala Thr Glu Val Ser Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln Ser Ala Thr Thr Gln Gly Glu Asn Asp Trp Asp Trp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys(SEQ ID NO :); 성숙형 아미노산 서열 Ser Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(SEQ ID NO:)을 갖는 Y. 크리스텐세니(kristensenii) ST 펩타이드; 성숙형 아미노산 서열 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu Asn(SEQ ID NO:)을 갖는 V. 콜레라(cholerae) non-01 ST 펩타이드(Takao et al. (1985) FEBS lett. 193: 250); 및 성숙형 아미노산 서열 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu Asn(SEQ ID NO:)을 갖는 V. 미미쿠스(mimicus) ST 펩타이드(Arita et al. (1991) FEMS Microbiol. Lett. 79: 105). 아래 표는 다양한 성숙형 ST 펩타이드의 전체 또는 일부 서열을 나타낸다.
GenBank Accesion | GenBand GI | 서열 |
QHECIB | 69638 | NSSNYCCELCCNPACTGCY(SEQ ID NO:_) |
P01559 | 123711 | NTFYCCELCCNPACAGCY(SEQ ID NO:_) |
AAA24653 | 147878 | NTFYCCELCCNPACAPCY(SEQ ID NO:_) |
P01560 | 123707 | NTFYCCELCCYPACAGCN(SEQ ID NO:_) |
AAA27561 | 295439 | IDCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO:_) |
P04429 | 123712 | IDCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO:_) |
S34671 | 421286 | IDCCEICCNPACF(SEQ ID NO:_) |
CAA52209 | 395161 | IDCCEICCNPACFG(SEQ ID NO:_) |
A54534 | 628844 | IDCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO:_) |
AAL02159 | 15592919 | IDRCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO:_) |
AAA18472 | 487395 | DWDCCDVCCNPACAGC(SEQ ID NO:_) |
S25659 | 282047 | DWDCCDVCCNPACAGC(SEQ ID NO:_) |
P74977 | 3913874 | NDDWCCEVCCNPACAGC(SEQ ID NO:_) |
BAA23656 | 2662339 | WDWCCELCCNPACFGC(SEQ ID NO:_) |
P31518 | 399947 | SDWCCEVCCNPACAGC(SEQ ID NO:_) |
E. coli ST-1A (ST-P) 단백질의 미성숙형(프리 및 프로 부위 포함함)은 서열 : mkklmlaifisvlsfpsfsqstesldsskekitletkkcdvvknnsekksenmnntfyccelccnpacagcy (SEQ ID NO:_; 참조 GenBank? Accession No. P01559(gi: 123711)를 갖는다. 프리 서열은 아미노산 1-19이다. 프로 서열은 아미노산 20-54이다. 성숙형 단백질은 55-72이다. E. coli ST-1B (ST-H) 단백질의 미성숙형(프리 및 프로 부위 포함함)은 서열: mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmnssnyccelccnpactgcy(SEQ ID NO:_; 참조 GenBank? Accession No. P07965(gi: 3915589)를 갖는다. Y. 엔테로콜리티카 ST 단백질의 미성숙형은(프리 및 프로 부위 포함함) 서열: mkkivfvlvlmlssfgafgqetvsgqfsdalstpitaevykqacdpplppaevssdwdccdvccnpacagc (SEQ ID NO:_; 참조 GenBank? Accession No.S25659 (gi: 282047)을 같는다.
본 발명의 펩타이드는, 박세리아 ST 펩타이드와 유사하게, 6개의 cys 잔기를 가진다. 상기 6개의 Cys는 성숙 및 활성형의 펩타이드에서 3개의 이황화 결합을 형성한다. 6개의 Cys를 상기 펩타이드의 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 A, B, C, D, E 및 F인 것으로 확인하면, 이황화 결합은 다음과 같이 형성된다: A-D, B- E, 및 C-F. 상기 결합의 형성은 GC-C 리셉터 결합성에 매우 중요할 것으로 여겨진다. 본 발명의 특정 펩타이드는 잠재력있는 기능성 키모트립신 절단 부위, 예컨대 Trp, Tyr 또는 Phe를 Cys B와 Cys D사이에 또는 Cys E와 Cys F 사이에 포함한다. 양쪽 키모트립신 절단 부위 중 어느 한 부위에서 절단되면, 상기 펩타이드의 GC-C 리셉터에 결합하는 능력이 감소 또는 없어진다.
체내에서, 키모트립신의 비활성 형태인 키모트립시노겐은 췌장에서 생산된다. 상기 비활성의 효소가 소장에 도착하면, 두개의 디-펩타이드가 탈착되어 활성의 키모트립신으로 전환된다. 활성의 키모트립신은 펩타이드 결합을 Trp, Tyr 또는 Phe의 카르복시 말단부에서 자를 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 장관내부에 활성 키모트립신이 존재하게 되면 적절하게 위치된 기능적 키모트립신 절단 부위를 갖는 본 발명의 특정 펩타이드는 절단되게 된다. 키모트립신 절단은, 적절하게 위치된 기능적 키모트립신 절단 부위를 갖는 본 발명의 펩타이드를, 장관을 통하여 통과하는 펩타이드로서의 작용을 완화시킬 것으로 예측된다.
키모트립신처럼 트립시노겐은 췌장에서 생성되는 세린 프로테아제이며, 소화관 내에 존재한다. 활성 형태인, 트립신은 Lys 또는 Arg을 가지고 있는 펩타이드를 자를 것이다. 장관내에 활성 트립신의 존재는, 적절하게 위치된 기능적 트립신 절단 부위를 가진 본 발명의 특정 펩타이드의 절단을 유발한다. 키모트립신 절단은, 적절하게 위치된 기능적 트립신 절단 부위를 갖는 본 발명의 펩타이드를 장관을 통하여 통과하는 펩타이드로서의 작용을 완화시킬 것으로 예측된다.
IBS를 포함한 다수의 위장병은, 복부 통증과 내장 통증과 관련되어 있다. 본 발명의 특정 펩타이드는 기능성 키모트립신 절단 부위를 형성하는 Trp, Tyr 또는 Phe, 또는 기능성 트립신 절단 부위를 형성하는 Lys 또는 Arg 바로 다음의 카르복시 말단 서열 AspPhe와 같은 진통성 태그(tag) 또는 항통각성 태그를 포함한다. 장관의 키모트립신은, Trp, Phe 또는 Tyr 잔기의 카르복시 말단 펩타이드를 잠재적으로 절단할 수 있으며, 디펩타이드 AspPhe를 해리시킨다. 상기 디펩타이드는 동물 모델에서 진통 활성이 있는 것으로 확인되었다(Abdikkahi et al. 2001, Fundam Clin Pharmacol 15: 117-23; Nikfar et al 1997, 29 :583-6 ;Edmundson et al 1998, Clin Pharmacol Ther 63: 580-93). 상기한 방식으로, 상기 펩타이드는 통증과 염증을 모두 치료할 수 있다. 엔도모르핀-1, 엔도모르핀-2, 노시스테틴, 달라긴, 루프론 및 물질 P를 포함한 그외 진통성 펩타이드는 상기 펩타이드의 (기능적 절단 부위 이후에) 카르복시 말단에 존재할 수 있다. 다수의 유용한 펩타이드는 코어 서열(core sequence)에 기초한 것이다: Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. 상기 펩타이드를 불활성시킬 수 있는 잠재적인 기능적 키모트립신 절단 부위를 가진 변형체를 제조하기 위하여, Leu(밑줄로 표시됨) 또는 Thr(밑줄로 표시됨)은 Trp, Phe 또는 Tyr으로 교체되거나, 또는 Leu과 Thr 둘다 (독립적으로) Trp, Phe 또는 Tyr로 교체될 수 있다. 진통성 디펩타이드를 가진 변형체를 제조하기 위하여, 코어 서열에 AspPhe이 후위된다. 코어 서열에서 카르복시 말단의 Tyr은, Asp Phe 디펩타이드가 소화관에서 키모트립신에 의해 해리되도록 허용한다. 상기 코어 서열은 선택적으로 Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 Asn의 하위에 위치될 수 있다.
따라서, 코어 서열을 근간으로한 유용한 변형체는 다음을 포함한다:
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-- ; MM-416776)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :--- ; MD-915)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-- ; MM416774)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :--; MD-1100)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :-)
Asn Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :-)
Asn Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO :-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:- )
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO :-)
Asn Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
Asn Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO:-)
일부 경우에서, 본 발명의 펩타이드는 아미노 말단의 리더 서열을 함유하는 프리프로 단백질로서 생산된다: mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmn. 상기 펩타이드는 박테리아 세포, 예컨대 E. coli에 의해 생산되는 경우, 상위의 리더 서열은 절단될 것이고, 성숙형 펩타이드는 박테리아 세포로부터 효율적으로 분비될 것이다. 미국 특허 5,395,490에 벡터, 발현 시스템, 박테리아 세포에서 ST 펩타이드이 효율적인 생산 방법 및 성숙형 ST 펩타이드를 효과적으로 분비시키기 위한 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 5,395,490에 개시된 상기 벡터, 발현 시스템 및 방법은 본 발명의 ST 펩타이드 및 변형 ST 펩타이드를 생산하는데 사용할 수 있다.
변형
펩타이트
본 발명은 SEQ ID NO _ 내지 _에 비하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개(일부 실시예들에서는 5 미만, 3 미만, 2이하 개)의 아미노산 치환체를 포함할 수 있는 변형 펩타이드를 포함한다. 상기 치환체(들)는 보존적이거나 비보존적일 수 있다. 천연 아미노산은 임의의 아미노산의 D-이성체, 무천연 아미노산 또는 그외 기로 치환될 수 있다. 보존적 아미노산 치환으로, 유사하게 작용하는 아미노산 또는 전하, 극성 또는 소수성이 유사한 아미노산으로의 아미노산 변이가 발생된다. 동일한 위치에서의 보존적 아미노산의 치환도 펩타이드의 활성을 감소시킬 수 있다. 일반적으로 보존적인 것으로 간주되는 천연 아미노산 치환체들은 아래와 같다:
아미노산 코드 치환 |
알라닌 Ala Gly, Cys, Ser 알기닌 Arg Lys, His 아스파라긴 Asn Asp, Glu, Gln 아스파틱산 Asp Asn, Glu, Gln 시스테인 Cys Met, Thr, Ser 글루타민 Gln Asn, Glu, Asp 글루타믹산 Glu Asp, Asn, Gln 글리신 Gly Ala 히스티딘 His Lys, Arg 이소루신 Ile Val, Leu, Met 루신 Leu Val, Ile, Met 라이신 Lys Arg, His 메티오닌 Met Ile, Leu, Val 페닐알라닌 Phe tyr, His, Trp 프롤린 Pro 세린 Ser Thr, Cys, Ala 트레오닌 Thr Ser, Met, Val 트립토판 Trp Phe, Tyr 티로신 Tyr Phe, His 발린 Val Leu, Ile, Met |
일부 조건에서는, 장의 GC-C 리셉터에 결합하여 활성화시키나 비변형체 펩타이드에 비해 활성이 낮은, 변형 펩타이드를 이용하여 환자를 치료하는 것이 적합할 수 있다. 상기 감소된 활성은 리셉터에 대한 친화성 감소, 또는 리셉터의 결합 후 리셉터를 활성화시키는 능력 감소, 또는 펩타이드 안정성 감소를 발생시킬 수 있다.
일부 펩타이드에서는, 정상적으로 이황화 결합을 형성하는 Cys 잔기의 펩타이드 쌍들의 경우, 쌍을 이루는 하나의 요소 또는 두가지 요소는 호모시스테인, 3-머캅토프롤린(Kolodziej et al. 1996 Int J Pept Protein Res48 :274), β,β 디메틸시스테인(Hunt et al. 1993 Int J Pept Protein Res 42 :249) 또는 디아미노프로피오닌산(Smith et al.1978 J Med Chem 21: 117)으로 치환하여, 정상적인 이황화 결합의 위치에 다른 내부 교차 연결을 형성시킬 수 있다.
펩타이드
생산
유용한 펩타이드는 이에 한정되진 않으나 E. coli를 포함한 박테리아나, 또는 그외 현존하는 펩타이드 또는 단백질 생산 시스템(예, 바실러스 섭틸리스, 초파리 Sf9 세포를 이용한 베큘로바이러스 발현 시스템, 효모 또는 필라멘트형 진균 발현 시스템, 포유류 세포 발현 시스템)으로 생산할 수 있으며, 또는 화학적으로 합성할 수 있다.
펩타이드 또는 변형 펩타이드가 박테리아, 예컨대 E. coli에서 생산되는 경우, 상기 펩타이드를 코딩하는 핵산 분자는 성숙형 펩타이드가 세포에서 분비되도록 허용하는 리더 서열을 코딩하는 것이 또한 바람직할 것이다. 따라서, 펩타이드를 코딩하는 서열은 프리 서열 및 프로 서열, 예컨대 천연 박테리아 ST 펩타이드를 포함할 수 있다. 분비된, 성숙형 펩타이드는 배양 배지로부터 정제될 수 있다.
본 발명의 펩타이드를 코딩하는 서열은 박테리아 세포내에 상기 핵산 분자를 전달하고 유지시킬 수 있는 벡터내로 삽입되는 것이 바람직하다. DNA 분자는 자율 복제성 벡터(적합한 벡터로, 예컨대 pGEM3Z 및 pcDNA3, 및 이들의 유도체를 포함함)로 삽입될 수 있다. 상기 벡터의 핵산은 박테리오파지 람다 또는 M13, 및 이의 유도체와 같은 박테리아 DNA 또는 박테리오파지 DNA일 수 있다. 본 발명의 핵산을 함유하는 벡터의 구축 후, 박테리아와 같은 숙주 세포에 형질전환이 실시된다. 적합한 박테리아계 숙주로는, E. coli, 바실러스 섭틸리스, 슈도모나스, 살모넬라를 포함하나, 이에 한정되진 않는다. 또한 상기 유전자 구조체는 코딩 핵산 분자 뿐만 아니라, 프로모터 및 조절 서열과 같은 발현을 가능하게 하는 요소를 또한 포함한다. 상기 발현 벡터는 프로모터, 인핸서, 오퍼레이터 및 억제 서열과 같은, 전사 개시를 조절하는 전사 조절 서열을 포함할 수 있다. 다양한 전사 조절 서열들이 당업계에 알려져 있다. 상기 발현 벡터는 또한 번역 조절 서열(예, 비번역성 5' 서열, 비번역성 3' 서열 또는 내부 리보솜 도입 부위)를 포함할 수 있다. 상기 벡터는 자율적으로 복제할 수 있거나, 또는 숙주 DNA내로 삽입되어 펩타이드가 생산되는 동안 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명의 펩타이드를 포함하는 단백질 코딩 서열은, 정제 용이성을 위해, 폴리펩타이드 친화성 태그, 예컨대 글루타티온 S-트랜스퍼레이즈(GST), 말토스 E 결합 단백질, 단백질 A, FLAG 태그, 헥사-히스티딘, myc 태그 또는 인플루엔자 HA 태그를 코딩하는 핵산에 융합시킬 수 있다. 상기 친화성 태그 또는 리포터의 융합은, 친화성 태그를 코딩하는 유전자의 리딩 플래임(reading frame)을 목적한 펩타이드의 리딩 플래임에 접합시켜, 번역의 융합이 이루어진다. 융합 유전자의 발현시 목적 펩타이드와 친화성 태그 모두를 함유하는 단일 폴리펩타이드가 번역된다. 친화성 태그를 활용하는 경우에, 프로테이즈 인식 부위를 코딩하는 DNA 서열을 친화성 태그의 리딩 플래임과 목적 펩타이드 사이에 융합시킬 수 있다.
본 발명의 미성숙 또는 성숙 펩타이드와 변형체를 박테리아 이외의 단백질 발현 시스템에서 생산하기에 적합한 유전자 구조체 및 방법과, 당업자에게 잘 알려진 방법은, 생물 시스템에서 펩타이드를 생산하기 위해 사용될 수 있다.
성숙 펩타이드와 이의 변형체는 자동 펩타이드 합성기를 이용한 고체상 방법에 의해 합성될 수 있다. 예컨대, 펩타이드는 이중 커플링 프로그램을 이용하여 Cyc(4-CH2Bxl)-OCH2-4-(옥시메틸)-페닐아세트아미도메틸 수지상에 합성될 수 있다. 보호기는 정확한 이황화 결합 양상을 형성하기 위해 적절하게 사용되어야 한다. 예컨대, 다음 보호기를 사용할 수 있다: t-부틸옥시카르보닐(알파-아미노 기); 아세트아미도메틸(Cys B와 E의 티올 기); 4-메틸벤질(Cys C와 F의 티올기); 벤질(존재하는 경우, 글루타민산의 y-카르복시 및 트레오닌의 하이드록시 기); 및 브로모벤질(존재하는 경우, 티로신의 페놀릭 기). 커플링은 t-부톡실카르보닐아미노 산 또는 하이드록시벤조트리아졸 에스테르(알스파라긴 또는 글루타민 잔기의 경우)의 대칭 무수물로 이룰수 있으며, 상기 펩타이드는 하이드로겐 플루오라이드, 디메틸 설파이드, 아니졸 및 p-티오크레졸을 8/1/1/0.5 비율(v/v/v/w) 내에서 0 ℃에서 60 분간 탈보호화되고 고체 지지체로부터 탈착된다. 감압에 의해 하이드로겐 플루오라이드 및 디메일 설파이드를 제거하고, 이후 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트를 이용한 추출에 의해 안니졸 및 p-티오크레졸을 제거한 다음, 조 펩타이드(crude peptide)는 pH 8.0의 0.5 M 소듐 포스페이트 완충액과 N,N-디메틸포름아미드가 1:1 v/v 비율로 포함된 혼합물로 추출한다. Cys 잔기 B와 E에서 이황화 결합은 디메틸 설폭사이드를 이용하여 형성한다(Tam et al.(1991) J. Ana. Chem. Soc. 113: 6657-62). 결과물 펩타이드는 역상 크로마토그래피로 정제한다. Cys 잔기 C와 F 간의 이황화 결합은 수중 50% 아세트산에 상기 펩타이드를 용해시킴으로써 형성시킨다. 빙초산(glacial acetic acid)내의 포화 요오드 용액을 첨가한다(용액 100 ml당 요오드 용액 1 ml). 실온에서 2일간 봉합한 유리 용기내에 둔 다음, 상기 용액을 탈이온수로 5배 희석하고, 무반응성 요오드를 제거하기 위해 에틸 에테르로 추출한다. 회전식 증발로 남아있는 에틸 에테르를 제거한 다음, 조 펩타이드 용액을 동결 건조하고, 연속 역위 크로마토그래피로 정제한다.
장의
GC
-C
리셉터
결합 분석
장의 GC-C 리셉터에 결합하는 펩타이드와 그외 약제의 능력은 하기한 바와 같이 테스트될 수 있다. 인간 대장암 세포주 T84(American Type Culture Collection (Bethesda, Md.))를, 함스 F12 배지(Ham's F12 medium)와 둘베코스 변형 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM))의 1:1 혼합물과 5 % 소태아 혈청이 첨가된 배지로 24웰 배양 플레이트에서 컨플루언시로 생육시켰다. 본 분석에 사용하는 세포는 54-60로 계대배양하였다. 간략하게 설명하면, 24웰 플레이트내에 T84 세포 단층을 1 ml의 결합 완충액(0.05% 소 혈청 알부민 및 25 mM HEPES가 함유된 DMEM, pH 7.2)으로 2회 세척하고, 이후 방사 표지된 성숙형 E. coli ST 펩타이드와 여러가지 농도의 테스트 물질 존재하에 37 ℃에서 30분간 배양하였다. 이후 세포는 DMEM 1ml로 4회 세척하고, 1N NaOH 0.5 ml/웰로 용해하였다. 용해시킨 물질의 방사능 수치를 표준 방법을 이용하여 결정하였다.
도 1은 재조합 MM-416776 펩타이드와 MD-915 펩타이드의 LCMS 분석 결과이다.
도 lb 및 c는 MD-1100 합성 펩타이드와 블랭크의 LCMS 분석 결과이다.
도 2 MM-416776 합성 펩타이드, MD-915 펩타이드 및 2종의 MD-1100 펩타이드의, 장의 GC-C 리셉터 활성 분석 결과이다.
도 3a는 쥐과 동물의 위장 통과 모델에서의 재조합 MM-416776 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 쥐과 동물의 급성 위장 통과 모델에서의 MD-1100 합성 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 쥐과 동물의 만성 위장 통과 모델에서의 MD-1100 합성 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는 급성 위장 통과 모델에서의 펩타이드 MD-915, MD-1100 및 MM-416776의 효과를 나타낸 것이다.
도 4c는 만성 위장 통과 모델에서의 MD-1100 펩타이드의 효과를 나타낸 것이다.
도 5a는 어린 마우스의 장내 분비 모델에서의 MM-416776 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 5b는 마우스의 장내 분비 모델에서의 MD-1100 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 6a 및 6b는 MM 416776, MD-1100 및 MD-915 펩타이드의 마우스 장내 분비 모델에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 TNBS 대장 팽창 모델에서의 MD-1100 활성을 분석한 결과이다.
도 8a 및 8b는 PBQ 통감(writhing) 분석에서의 MD-915와 MD-1100의 여러가지 투여량에 따른 효과를 나타낸 것이다.
도 9는 경쟁적 방사성리간드 결합 분석에서의 MD-1100를 이용한 Kd 결정 분석 결과를 나타낸 것이다.
도lOa 및 10b는 ELISA 분석과 LCMS로 검출한 것으로서, IV와 경구 투여된 MD-1100의 생체이용성 결과를 나타낸 것이다.
도 lb 및 c는 MD-1100 합성 펩타이드와 블랭크의 LCMS 분석 결과이다.
도 2 MM-416776 합성 펩타이드, MD-915 펩타이드 및 2종의 MD-1100 펩타이드의, 장의 GC-C 리셉터 활성 분석 결과이다.
도 3a는 쥐과 동물의 위장 통과 모델에서의 재조합 MM-416776 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 쥐과 동물의 급성 위장 통과 모델에서의 MD-1100 합성 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 쥐과 동물의 만성 위장 통과 모델에서의 MD-1100 합성 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는 급성 위장 통과 모델에서의 펩타이드 MD-915, MD-1100 및 MM-416776의 효과를 나타낸 것이다.
도 4c는 만성 위장 통과 모델에서의 MD-1100 펩타이드의 효과를 나타낸 것이다.
도 5a는 어린 마우스의 장내 분비 모델에서의 MM-416776 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 5b는 마우스의 장내 분비 모델에서의 MD-1100 펩타이드와 Zelnorm?의 효과를 나타낸 것이다.
도 6a 및 6b는 MM 416776, MD-1100 및 MD-915 펩타이드의 마우스 장내 분비 모델에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 TNBS 대장 팽창 모델에서의 MD-1100 활성을 분석한 결과이다.
도 8a 및 8b는 PBQ 통감(writhing) 분석에서의 MD-915와 MD-1100의 여러가지 투여량에 따른 효과를 나타낸 것이다.
도 9는 경쟁적 방사성리간드 결합 분석에서의 MD-1100를 이용한 Kd 결정 분석 결과를 나타낸 것이다.
도lOa 및 10b는 ELISA 분석과 LCMS로 검출한 것으로서, IV와 경구 투여된 MD-1100의 생체이용성 결과를 나타낸 것이다.
실시예 1: ST 펩타이드 변형체 및 천연형 ST 펩타이드 1a의 제조: 재조합 ST 펩타이드 변형체 및 천연형 ST 펩타이드의 제조
ST 펩타이드 변형체, 즉 MD-915는 재조합으로 생산하였고 동물 모델에서 테스트하였다. MD-915는 다음 서열을 갖는다: Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :-). 천연형 ST 펩타이드를 갖는 펩타이드 역시 재조하였다(MM-416776).
MD-915와 MM-416776 펩타이드는 아래와 같이 제조된 벡터를 이용하여 프리프로단백질로 생산하였다. 열 안정한 엔테로톡신 프리-프로 서열을 코딩하는 서열을 올리고뉴클레오티드 M03514(5'CACACCATATGAAGAAATCAATATTATTTATTTTTCTTTCTG-3' (SEG ID NO:))와 올리고뉴클레오티드 M03515 (5'- CACACCTCGAGTTAGGTCTCCATGCTTTCAGGACCACTTTTATTAC-3'(SEQ ID NO :))를 이용하여 pGK51/pGSK51 (ATCC 67728)로부터 증폭하였다. 증폭 산물은 NdeI/XhoI로 절단하고 NdeI/XhoI로 개환된 T7 발현 벡터, pET26b(+)(Novagen)에 삽입하여 플라스미드 MB3976를 제조하였다. 프리-프로 단백질을 코딩하는 부분을 서열분석하여, 그 결과 아미노산 서열, mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkk s n k s g pesm(SEQ ID NO:)을 코드화하고 있음을 확인하였고, 상기 서열은 열 안정성 엔테로톡신 a2 전구체의 아미노산 서열(sta2; mkksilflflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkknnesspesm(SEQ ID NO:) ;GenBank'Accession No. Q47185, GI: 3913876)과는 C-말단 근처의 3곳(밑줄 및 굵은 체로 표시됨)에서 차이가 있었다. 프리-프로 서열이 있는 발현 벡터를 제조하기 위해, 각 ST 펩타이드 변이체 또는 천연형 ST 펩타이드를 코딩하는 상보적인 올리고들을 어닐링하고, MB3976 발현 벡터로 클로닝하였다. 프리-프로 서열의 하위에 융합된 아미노산 서열 NSSNYCCELCCNPACTGCY(SEQ ID NO:)을 포함하는 MB3984(프리프로 단백질로서 MM-416776 전장 천연형 ST 펩타이드를 코딩함)를 제조하기 위해, MB 3976는 Bsal/XhoI로 절단하고 어닐링한 올리고 M03621 (5'-GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATTGTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC-3'(SEQ ID NO:_)와 M03622(5'-TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACACAATTCACAG CAGTAATTGCTACTATTC-3'(SEQ ID NO:_)에 연결하였다. 프리-프로 서열의 하위에 아미노산 서열 NSSNYCCEYCCNPACTGCY이 융합된 MB3985(프리프로 단백질로서 MD-915를 코딩함)를 제조하기 위하여, MB 3976를 BsaI/XhoI로 절단하고 어닐링한 올리고 M03529(5'-GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATATTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC-3'(SEQ ID NO:_))와 M03530(5'-TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACAATATTCACAGC AGTAATTGCTACTATTC-3'(SEQ ID NO : _))에 연결하였다.
MD-915 펩타이드와 MM-416776 펩타이들를 하기와 같이 제조하였다. 발현 벡터를 E. coli bacterial host BL21λDE3(Invitrogen)에 형질전환하였다. 단일 콜로니를 L 액체 배지 + 25 mg/L 카나마이신에 접종하여 30 ℃에서 하룻밤 교반 배양하였다. 배양물을 3.2 L의 배치 배지(글루코스 25 g/L, 카세이아미노산 5 g/L, 효모 추출물 5 g/L, KH2PO4 13.3 g/L, (NH4)2HP04 4 g/L, MgS04-7H20 1.2 g/L, 시트릭산 1.7 g/L, EDTA 8.4 mg/L, CoCl2-6H20 2.5 mg/L, MnCl2-4H20 15 mg/L, CuCl2-4H20 1.5 mg/L, H3BO3 3 mg/L, Na2Mo04-2H20 2.5 mg/L, Zn 아세테이트-2H20 13 mg/L, 페릭 사이트레이트 100 mg/L, 카나마이신 25mg/L, 항기포제(Antifoam) DF204 1 ㎖/L)에 첨가하였고, 다음 조건으로 발효하였다: pH 6.7 - 단지 염기(28% NH40H)만을 이용한 대조군, 30℃, 통기: 분당 5 L. (용존 산소(DO) 수치를 모니터링한 것을 토대로)배치 글루코스가 소진된 후, 피드 배지(글루코스 700 g/L, 카세이아미노산 10 g/L, 효모 추출물 10 g/L, MgS04-7H20 4 g/L, EDTA 13 mg/L, CoCl2-6H20 4 mg/L, MnCl2-4H20 23.5 mg/L, CuCl2-4H20 2.5 mg/L, H3BO3 5 mg/L, Na2Mo04-2H20 4 mg/L, Zn 아세테이트-2H20 16 mg/L, 페릭 사이트레이트 40 mg/L, 항기포제(Antifoam) DF204 1 ㎖/L) 1.5 L를 조절된 공급 속도로 첨가하고 20 % DO를 유지시켰다. IPTG를 공급 개시 2 시간 후 0.2 mM로 첨가하였다. 총 운행 시간은 약 40-45 시간(공급물이 고갈될때까지)이었다.
세포는 10 분간 5,000으로 원심분리하여 수집하였다. 세포 펠렛은 버리고 상등액을 50 Kd 초미세여과 단위를 통과시켰다. 50 Kd 여과물(0.6 L)를 110 ml Q-세파로스 패스트 컬럼(AmershamPharmacia, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5)로 평형화됨)에 유속 400 ml/hour로 주입하였다. 상기 컬럼은 6 부피배의 20 mM Tris-HCl pH 7.5로 세척하고, 단백질은 50 mM 아세트산으로 용출시켜 50 ml씩 분취하였다. ST 펩타이드 변형체 또는 천연형 ST 펩타이드가 함유된 분획들은 모우고, 회전 증발기로 용매를 제거하였다. 건조한 단백질은 8% 아세트산 10 ml, 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)에 재현탁하고 유속 20 ml/분으로 Varian Polaris C18-A 컬럼(250 X 21.2 mm 10 ㎛, 동일 완충액으로 평형화됨)에 주입하였다. 상기 컬럼은 8% 메탄올 100 ml과 0.1% TFA로 세척하고 24 내지 48%의 0.1% TFA가 함유된 메탄올 구배농도(300 ml)로 전개하였고, 5 ml 씩 분취하였다. 펩타이드를 함유한 분획을 모우고, 용매는 회전식 증발기로 제거하였다. 펩타이드는 0.1% TFA에 용해하고 동결건조하였다.
MD-915 펩타이드와 MM-416776 펩타이드 분획은 표준 LCMS 및 HPLC로 분석하였다. LCMS 분석으로, MD-915가 MM-416776(참조 도 la; MD-915 펩타이드(패널 B)는 MM-416776 (패널 A)에 비해 피크 수가 적다)에 비해 더 동질적임을 확인하였다.
1b: 합성
ST
펩타이드
변이체
및
천연형
ST
펩타이드의
제조
펩타이드는 상업적인 펩타이드 합성 회사를 통하여 화학적으로 합성하였다. 다양한 수율의 펩타이드가 화학 합성 효율에 따라 수득되었다. 따라서, 4종의 펩타이드들의 수율이 낮은 순서는 다음과 같다: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-- ; MD-1100), 10-20% 수율; Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :-- ; MM416774); Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO:-- ; MD-915); Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO :--MM-416776), < 5% 수율. 따라서 펩타이드에 도입된 특이 아미노산 변화fh 개선된 제조 특성을 형성시킬 수 있다.
도 1b는 합성한 MD-1100의 총 이온 크로마토그래피 프로파일이다. 도 lc는 대조군 블랭크 샘플의 총 이온 크로마토그래피 프로파일이다. MD-1100 샘플에서 주 피크 하나가 존재하나 대조군 샘플에는 존재하지 않는다. 정량분석으로 MD-1100은 > 98% 순도인 것으로 보인다.
실시예 2: ST 펩타이드 변이체 및 ST 펩타이드에 의한 장내 GC -Cㅜ 리셉터의 활성화
장의 GC-C 리셉터를 활성화시키는 MD-915, MM-416776, 및 MD-1100의 능력은 T84 인간 대장암 세포주(American Type Culture Collection (Bethesda, Md. ))를 이용한 분석으로 평가하였다. 상기 분석으로, 세포는 함스 F12 배지와 둘베크코스 변형 이글스 배지(DMEM)이 1:1로 혼합되어 있으며 5% 우태아 칼프 혈청이 함유된 배질로 24웰 플레이트에서 컨플루언시로 배양하였고, 54-60 계대 배양한 것을 사용하였다.
간략하기로는, 24웰 플레이트내 T84 세포의 단층을 1 ml웰 DMEM으로 2회 세척하고, 1 mM 이소부틸메틸잔틴(IBMX), 시클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테레이즈 저해제가 함유된 0.45 ml DMEM으로 10분간 37 ℃에서 배양하였다. 테스트 펩타이드(50 ㎕)를 첨가한 후 37 ℃에서 30분간 배양하였다. 상기 배지는 흡입하여 제거하고, 차가운 0.1 N HCl 0.5 ml을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상기 샘플은 20분간 얼음에 둔 다음 열총 또는 진공 원심분리를 이용하여 증발하여 건조시켰다. 건조된 샘플은 Cayman Chemical Cyclic GMP EIA kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)에 제공되는 인산 완충액 0.5 ml로 재현탁하였다. 시클릭 GMP는 Cayman Chemical Cyclic GMP EIA kit에서 제시한 공정에 따라 EIA로 측정하였다.
도 2는 GC-C 리셉터 활성 분석에서 화학 합성 펩타이드의 활성을 나타낸 것이다. 분석에서, MM-416776와 다른 두개의 펩타이드 MD-1100(MD-1100(a) 및 MD-1100(b), 두 가지의 다른 방법으로 합성함)는 MM-416776와 비교되는 활성을 나타내었다. MD-915와 MM-416776 펩타이드는 MD-1100(b)와 동일한 방식으로 화학 합성하였다.
실시예 3: MD -915와 MM -416776는 마우스에서 장 통과를 증가시킨다.
상기 펩타이드가 위장 통과 속도를 증가시키는지 여부를 결정하기 위하여, 펩타이드와 대조군을 쥐과 동물의 위장 통과(GIT) 분석으로 테스트하였다(Moon et al. Infection and Imrnunity 25:127, 1979). 본 분석에서, 위장관에서 쉽게 가시화시킬 수 있는 차콜(charcoal)을 테스트 화합물 투여 후 마우스에 투여하였다. 차콜의 이동 거리를 층정하였고, 대장 총 길이의 퍼센트로 나타내었다.
마우스는 펩타이드 또는 대조군 완충액 처리 전에 12-16시간 동안 금식시켰으며 물은 자유롭게 섭취하도록 하였다. 펩타이드는 5% 활성탄(Aldrich 242276-250G)을 경구 투약하기 7분 전에 완충액(20 mM Tris pH 7.5)내 펩타이드를 1 ㎍/kg - 1 mg/kg으로 경구 투여하였다. 대조군 마우스에는 활성탄 투약 전에 단지 완충액만을 투여하였다. 15분 후, 마우스를 취사하고, 위에서 맹장에 이르는 장을 적출하였다. 장의 총 길이와 위에서 차콜 바로 앞 이동 거리를 각 동물 별로 측정하였고, 그 결과는 차콜의 장 이동 총 거리 %로 나타내었다. 모든 결과는 10 마리 마우스의 평균 + 표준편차로 기재하였다. 펩타이드를 처리한 마우스와 비히클만을 처이한 마우스 간의 차콜 이동 거리의 비교는 Student's t test로 실시하였고, 통계적 유의차는 P < 0.05이었다. P 값은 양측(two-sided) T-테스트로 계산하여, 비동등한 가변치를 추정하였다.
도 3a, b에 보여진 바와 같이, 천연형 ST 펩타이드(MM-416776, (Sigma-Aldrich, St Louis, MO ; 0.1 mg/kg)), 합성한 MD-1100 및 세로토닌 리셉터 5HT4에 대한 작용제로 IBS에서 승인받은 약물 Zelnorm?(0.1 mg/kg)는 상기 모델에서 위장 통과 속도를 증가시켰다. 도 4a는 장 통과 속도를 재조합 합성된 MM-416776 또는 MD-915 중 어느 하나의 투여량 증가와 더불어 증가시킴을 입증한 연구 결과이다. 도 4b는 화학 합성한 MM-416776 또는 MD-1100 펩타이드 모두 트리스 완충액 단독으로 사용하거나 또는 Zelnorm?와 동일 투여량에 비하여 장 통과 속도가 증가시킴을 입증하는 연구 결과이다.
MD-1100이 장기적인 투약 치료요법에 효과적인지를 결정하기 위해 동일한 실험을 실시하였다. 간략하게는, 8주령의 CD1 암컷 마우스에 하루에 1회 5일간 MD-1100(0.06mg/kg 또는 0.25mg/kg, 20mM Tris pH 7.5) 또는 비히클(20mM Tris pH 7.5)만 단독으로 경구 투여하였다. 5일째, GIT 분석을 10% 차콜 용액을 200 ㎕으로 투여하는 것을 제외하고는 상기와 동일하게 수행하였다. 도 4c는 화학 합성한 MD-1100 또는 Zelnorm? 모두 장기적인 투약시(5일간) 마우스 위장 운동에 효과적임을 입증하는 연구 결과이다. 상기 결과는 급성 투약시(1일)와 나란히 나타내었다.
실시예 4: MD -915 펩타이드와 MM -416776 펩타이드는 젖먹이 마우스에서 장내 분비를 증가시킨다(SuMi 분석)
MM-416776와 MD-915를, 장 배설의 적먹이 마우스 모델을 이용하여 장내 분비를 증가시키는 능력을 테스트하였다. 상기 모델에서, 테스트 화합물은 7-9일령의 젖먹이 마우스에 투여하였다. 동물은 취사하고, 위에서 맹장에 이르는 위장관을 절개하였다("장(gut)"). 장 뿐만 아니라 나머지 부분("시체(carcass)")들의 무게를 측정하고, 나머지 부분에 대한 장 비율을 계산하였다. 상기 배율이 0.09 보다 높으면, 테스트 화합물이 장내 분비를 증가시키는 것으로 결론지을 수 있다. 도 5a는 상기 모델에서 천연형 ST 펩타이드(MM-416776)에 대한 투약 반응 곡선이다. 도 5b는 상기 모델에서의 MD-1100 펩타이드에 대한 투약 반응 곡선이다. 이러한 결과는 천연형 ST 펩타이드(TDT, Inc에서 구입함. West Chester, PA)와 MD- 1100 펩타이드가 장내 분비를 증가시킴을 보이는 것이다. 또한 Zelnorm?의 효과를 연구하였다. 도 5에서 확인된 바와 같이, Zelnorm? 0.2 mg/kg으로 투여시 상기 모델에서 장내 분비를 증가시키지 못하였다. 도 6a는 상기 재조합 MM-416776 펩타이드와 재조합 MD-915 펩타이에 대한 투약 반응 곡선이다. 도 6a로 알 수 있는 바와같이, 두 펩타이드 모두 상기 모델에서 장내 분비를 증가시켰다. 도 6b도 화학 합성한 MD-915, MD-1100 및 MM-416776 뿐만 아니라 천연형 ST 펩타이드(Sigma-Aldrich로부터 구입함, St Louis, MO)에 대해 유사한 투약 반응 곡석을 나타낸다.
대장
통각과민
동물 모델
결장직장 팽창에 대한 과민증은 IBS 환자에서 일반적인 것이며, 통증의 주된 원인일 수 있다. 팽창에 대한 내장 통각과민(visceral hyperalgesia)의 염증성 또는 무염증성 동물 모델이 IBS에서 내장 통증에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위해 개발되고 있다.
I. 트리니트로벤젠설폰산 - 유발성 직장 이질통 모델
수컷 Wistar 랫(220-250 g)에 아세프로마진(acepromazine) 0.5 mg/kg을 복막내(IP) 주사하고, 케타민 100 mg/kg을 근육내 주사하여 마취시켰다. 니크롬 선 전극 쌍(길이 60 cm, 직경 80 ㎛)을 복부의 줄무늬근에 흰 선의 2 cm 측면으로 이식하였다. 나머지 전극 한쪽 끝은 목 뒷 쪽으로 밖으로 내고, 플라스틱 관에 의해 피부 접촉을 보호하였다. 근전도(Electromyographic)(EMG) 기록은 외과적 처치 후 5일 경과시 시작하였다. 복부 줄무늬근의 전기적 활성은 단시간 상수(0.03초)를 이용하여 기 뇌파계(electroencephalograph) 장치(Mini VIII, Alvar, Paris, France)로 기록하여 낮은 빈도 신호는 제거하였다( < 3 Hz).
외과적 이식 10일 후, 트리니트로벤젠설폰산(TNBS)를 투여하여 직장 염증을 유발하였다. 개시된 바에 따라(Morteau et al. 1994 Dig Dis Sci 39: 1239), 디에틸-에테르에 의한 가벼운 마취하에 TNBS(50% 에탄올 0.3 ml내 80 mgkg-1)를 항문으로부터 3 cm 삽입된 실리콘 고무 카테터를 통하여 직장내로 투여하였다. TNBS 투여 후, 랫은 결장직장 팽창(CRD)전 몇일간 운동성이 제한된 플라스틱 터널하에 두었다. 실험 화합물을, 직장으로 라텍스 콘돔으로 제조된 4 cm 길이의 풍선을 항문에서 1 cm로 삽입하는 것으로 수행되는 CRD 한시간 전에 투여하였다(Gue et al, 1997 Neurogastroenterol. Motil. 9: 271). 풍선은 색전절제술(embolectomy) 프로브(Fogarty)로부터 취득한 경질 카테터상에 고정하였다. 풍선이 접착된 카테터는 꼬리 기저(base)에 고정하였다. 풍선은 바로스타트(barostat)에 연결하고, 0에서 60 mmHg까지 15 mmHg 단계로 점차 팽창시키고, 팽창 각 단계는 5분간 지속시켰다. 직장 민감도의 평가는 EMG로 측정한 바와 같이, 이후 TNBS의 직장내 점적하기 전(1-2일) 및 3일전에 실시하였다.
복부 수축에 상응하는 스파이크 파열 수를 5분 간격으로 확인하였다. 복부 수축 횟수에 대한 통계적 분석과 투약-효과 상호작용에 대한 평가를 일원분산분석(one way analysis of variance (ANOVA))으로 수행하였고, 적합한 경우 사후 검정(post-hoc)(Student or Dunnett tests)과 ED50에 대한 회귀분석을 실시하였다.
도 7은 TNBS 결장직장 모델에서 분석한 MD-1100 활성에 대한 실험 결과이다. 복부 반응에서 유의할만한 감소가 0.3 ㎍/kg 및 3 ㎍/kg MD-1100에서 관찰되었다. 이러한 결과는, MD-1100가 동물 모델에서 직장결장 팽창과 관련된 통증을 감소시킴을 입증하는 것이다.
II. 스트레스 유발성 과민 모델
수컷 Wistar 랫(200-250 g)에 TNBS 모델에서와 같이 니크롬선 전극을 외과적으로 이식하였다. 외과 이식 10일 후, 부분적 억제성 스트레스(PRS)를 윌리암스 등(Williams et al. 1988 Gastroenterology 64: 611)에 의해 제시된 바와 같이 2시간 동안 수행하였다. 간략하게 설명하면, 에틸-에테르로 약하게 마취한 상태에서, 어깨 앞 부분(foreshoulder), 팔 상부 및 흉부 몸통(thoracic trunk)을 제한하기 위해 종이 테입으로 감금된 형태로 감쌌으나, 신체 이동을 제한하진 않았다. 대조군인 허위성 스트레스 동물은 마취시켰으나 감싸진 않았다. PRS 기간 종료 30분 전에 상기 동물에 테스트 화합물 또는 비히클을 투여하였다. PRS 종료 후 30분 재니 1시간 후에, CRD 팽창 공정을 상기 TNBS 모델에서와 같이 15, 30, 45 및 60 mmHg 에서 바로스타트로 수행하였다. 파열 수의 통계학적 분석을 실시하고 TNBS에서와 같이 분석하였다.
페닐벤조퀴논
유발성
비틀기 모델(
writhing
model
)
PBQ 유발성 비틀기 모델을 사용하여 본 발명의 펩타이드 및 GC-C 리셉터 작용제의 통증 조절 활성을 평가하였다. 본 모델은 Siegmund et al. (1957 Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 95: 729-731)에 의해 개시되어 있다. 간략하게는, 테스트 화합물, 예컨대 펩타이드, 모르핀 또는 비히클을 경구 투약한 후 1시간 경과시, 0.02% 페닐벤조퀴논(PBQ) 용액(12.5 mL/kg)을 마우스에 복막내 경로로 주사하였다. 스트레칭과 비틀기 횟수는 PBQ 주사 후 5 내지 10분째에 기록하였고, 35 내지 40분사이와 60 내지 65분 사이에 또한 계수할 수 있어 역학적 평가를 제공한다. 상기 결과는 스트레치와 비틀기 횟수(평균 + 표준편차)로 나타내었고, 통각 역치의 가변 비율은 비히클 처리 군의 평균치로부터 계산하였다. 처리군과 대조군간의 모든 통계학적 유의차는 SigmaStat 소프트웨어를 이용한 일원분산분석(P < 0.05) 이후 잔차분산(residual variance)을 이용한 Dunnett's 테스트로 결정하였다.
도 8a과 8b는 PBQ 비틀기 분석에서 여러가지 투여량의 MD-915와 MD-1100의 효과를 나타낸 것이다. 통증 조절 활성이 공지된 NSAID(비스테로이드계 항염증성 약물)인 인도메타신을 본 분석에 양성 대조군으로 사용하였다. 비틀기 모델에서 유의적인 감소는 비히클 대조군과 비교하였을때 MD-915(1 mg/kg dose)과 MD-1100(2.5 mg/kg dose)에서 관찰되었다. 테스트한 가장 높은 투여약에서의 효율 감소가 또한 유사한 분석으로 테스트한 다른 다수의 화합물들(즉 5HT-3 길항제)에서 관찰되었다. 본 실험의 결과는, MD-915와 MD-1100 모두 내장 통증 모델에서 인도메타신의 중간 투여량에 비해 항통각 효과가 있음을 시사한다.
실시예 5:
MD
-1100
Kd
결정
랫의 장 점막에서 발견된 GC-C 리셉터에 대한 MD-1100 친화성을 결정하기 위해, 경쟁적 결합 분석을 랫의 장 상피 세포를 이용하여 수행하였다. 랫의 소장의 상피세포는 Kessler et al. (J.Biol. Chem. 245: 5281-5288(1970))에 의해 개시된 바에 따라 수득하였다. 간략하게 설명하면, 동물을 취사하여 이들의 복강을 노출하였다. 장은 얼음처럼 차가운 식염수 또는 PBS로 헹구었다. 유문으로부터 10 cm 위치에서 측정한 소장 10 cm를 제거하고, 1 인치로 단편을 잘라내었다. 장 점막은 파라필름 조각과 P-1000 파이펫 팁간의 적당한 압력에 의해 밀어내었다. 장 상피세포는 2 ml의 PBS 상에 두어 5 ml의 파이펫으로 상하 파이펫팅하여 세포 현탁물을 제조하였다. 상기 현탁물내 단백질 농도는 브래드포드 방법(Anal. Biochem. 72: 248- 254 (1976))으로 측정하였다. .
경쟁적 결합 분석은 Giannella et al.(Am. J. Physiol. 245: G492-G498)의 방법을 기초로, [1251] 표지된 MM-416776와 MD-1100간에 수행하였다. 분석 혼합물은 포함한다:20 mM HEPES-KOH pH 7.0를 함유한 DME 0.5 ml, 0.9 mg의 상기 세포 현탁물, 21.4 fmol [125I]-MM-416776(42.8 pM) 및 여러가지 농도의 경쟁자 MD-1100 (0.01 내지 1000 nM). 혼합물은 실온에서 1시간동안 두었고, 혼합물을 GF/B 유리-섬유 필터(Whatman)에 적용하여 반응을 중지시켰다. 상기 필터는 얼음처럼 차가운 5 ml이 PBS로 세척하고, 방사능을 측정하였다. 도 9는 상기 분석에서 MD-1100에 대한 Kd가 4.5 nm임을 나타내고 있다. % B/Bo는 차가운 경쟁자(Bo)가 없는 대조군 샘플에서 유지되는 방사능과 비교한 각 샘플(B)에서 측정한 방사능 비율 %이다. Giannella et al. (Anz. J. Physio. 245: G492-G498)은 동일 분석에서 천연형 ST 펩타이드에 대한 Kd는 ~ 13 nm인 것으로 관찰하였다.
실시예 6:
MD
-1100의 약동학적 특성
MD-1100의 약동학을 연구하기 위하여, 꼬리 동맥 주사를 통하여 정맥내로 또는 8주령의 CD1 마우스에 위관에 의한 경구로 MD-1100을 투여함으로써 마우스에서 흡수성 실험을 실시하였다. 다양한 시기에 동물로부터 혈청을 수집하고, 경쟁적 효소 결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunoabsorbent assay)(Oxoid, ST EIA kit, Cat# TD0700)을 이용하여 MD-1100 존재를 테스트하였다. 상기 분석은 ST 펩타이드에 대한 모노클로날 항체(Oxoid 키트에서 제공되는 항체)와 합성에 의해 제조된 MD-1100을 활용한다. 도 10a는 ELISA 분석에 의해 검출된 바와 같이 정맥 및 경구 투여된 MD-1100에 대한 흡수 데이터이다. MD-1100은 최소한으로 전신 흡수되는 것으로 보여지며, 생체 이용성은 < 2.2%이다.
유사한 생체이용성 실험을 ELISA가 아닌 LCMS를 이용한 MD-1100 검출에 수행하였다. 먼저, 혈청 샘플을 노출된 마우스 및 대조군 마우스의 전 혈액으로부터 추출하고, SPE(solid phase extraction) 컬럼(Waters Oasis HLB 25mm column, 2.0 x 15 mm direct connect)의 선에 직접 10 ml을 주입하였고 추가적인 과정은 실시하지 않았다. SPE 컬럼상의 샘플은 5% 메탄올 및 95% dH2O 용액(2.1 mL/min, 1.0 분)으로 세척하고, 이후 SPE 컬럼에 분석용 컬럼(Waters Xterra MS C8 5mm IS column, 2.1 x 20mm)의 상위에 역류 패치 형태로 장착된 밸브를 이용하여 분석용 컬럼으로 주입하였다. 분석용 컬럼에서 역상 구배를 통하여 샘플을 용출시켰다(이동상 A: dH20내 10 mM 암모늄 하이드록사이드, 이동상 B: 80% 아세토니트릴 및 20% 메탄올 내 10 mM 암모늄 하이드록사이드; 초기 3분간 20% B, 이후 4분내 95% B로 진입., 모든 유속은 0.4 mL/min). 9.1분에, 농도 구배는 초기 조건인 1분간 20 %B로 복귀시켰다. MD-1100은 1.45분에 분석용 컬럼에서 용출되었고, 삼단계 사중극자형 질량 분광계(triple-quadrapole mass spectrometry)(MRM, 764 (+2 charge state) > l 82 (+1 charge state) Da; cone voltage = 30V; collision = 20 eV; parent resolution = 2 Da at base peak; daughter resolution = 2 Da at base peak)로 검출하였다. 기계적 반응을 화학 합성한 MD-1100의 정량된 함량에 따른 표준 곡선과 비교하여 농도 단위로 변환하였고, 동일한 공정으로 마우스 혈청에 주사하였다.
도 10b는 LCMS에 의해 검출된 정맥내로 및 경구로 투여된 MD-1100에 대한 흡수 데이터이다. 본 분석에서, MD-1100는 유사하게 최소한으로 전신 흡수되는 것으로 나타났으며, 생체이용성은 < 0.11 % 이다.
펩타이드
및
GC
-C
리셉터
작용제의 투여
위장병의 치료에 있어서, 본 발명의 펩타이드와 작용제를 경구로, 예컨대 정제, 젤, 페이스트, 슬러리, 액체, 분말 또는 그외 다른 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여된 조성물은 결합제, 향료 및 습윤제를 포함할 수 있다. 펩타이드 및 작용제는 이에 한정되는 것은 아니나 히스타민-2 리셉터 작용제(H2As)와 프로톤 펌프 저해제(PPIs)와 같은 제산제를 포함한 위장병 치료에 사용되는 기타 약제와 병용 투여될 수 있다. 상기 펩타이드 및 작용제는 또한 좌제(rectal suppository)로 투여될 수 있다. 울혈성 심부전증 및 양성 전립선 비대증과 같은 위장관 외부 질환의 치료를 위해, 펩타이드 및 작용제는 비경구로 또는 경구로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 펩타이드는 단독으로 또는 그외 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 펩타이드는 전통성 펩타이드 또는 화합물과 함께 투여될 수 있다. 상기 진통성 펩타이드 또는 화합물은 본원의 펩타이드에 공유결합에 의해 접착될 수 있으며, 또는 병용 요법으로 본원의 펩타이드와 함께 투여되거나 연속적으로 투여되는 개별적인 약제일 수 있다.
병용 요법은 2이상의 약제, 예컨대 각각이 제형화되어 있으며 개별적으로 투여되는 본 발명의 펩타이드 및 진통성 펩타이드 또는 화합물을 투여함으로써 이룰수 있거나 또는 둘 이상의 약제를 하나의 제형으로 투여함으로써 이룰 수 있다. 그외 병용들 역시 병용 요법에 포함된다. 예를들면, 두가지 약제는 함께 제형화되고, 제 3의 약제를 함유하는 분리된 제형과 동시에 투여될 수 있다. 병용 요법에서 2 종 이상의 약제가 동시에 투여될 수 있으나, 필요치 않을 수 있다. 예컨대 제 1 약제(또는 약제의 조합)가 분, 시간, 일 또는 주의 간격으로 제 2 약제(또는 약제의 조합)에 선행 투여될 수 있다. 따라서, 2종 이상의 약제는 서로 수 분내 또는 서로간 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24 시간내, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 일간, 또는 서로간 2, 3, 4, 5, 6, 7,, 8, 9 또는 10 주내에 투여될 수 있다. 일부 경우에서는, 보다 간격이 보다 길 수 있다. 많은 경우들에서, 병용 용법에 사용되는 2종 이상의 약제는 동시에 환자의 체내에 존재되는 것이 바람직하지만, 그렇지 않을 수 있다. 병용 요법은 또한 병용으로 사용되는 약제 1종 이상을 2회 이상 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 약제 X와 약제 Y가 병용으로 사용되는 경우, 임의의 조합을 1회 이상으로 연속적으로 예컨대 X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y 등의 순서로 투여할 수 있다.
단독 또는 병용 형태의 약제는 모든 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 매질과 조합될 수 있다. 따라서, 이들은 환자의 투여시 부작용, 알레르기 반응 또는 원치 않는 반응을 일으키지 않는 물질과 조합할 수 있다. 사용되는 담체 또는 매질은 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진제, 조절성 방출제 등을 포함할 수 있다.
자유 형태이거나 또는 염 형태 중 어느 하나의 약제는 폴리아세틱-글리콜로익 산(PLGA), 폴리-(I)-락틱-글리콜릭-타르타릭 산(P(I)LGT)(WO01/12233), 폴리글리콜릭 산(U.S. 3,773,919), 폴리아세틱 산(U.S. 4,767,628), 폴리(ε-카프롤락톤)과 같은 폴리머와 조합하여 서방성 제형(sustained release formulation)을 제조할 수 있다. 이러한 제형은 폴리머, 폴리머의 입자 크기 및 이식물의 크기에 의존적으로 몇일간, 몇 주간 또는 몇 달간 펩타이드 또는 다른 약제를 방출하는 이식물에 사용될 수 있다(참조, 예, U.S. 6,620,422). 그외 서방형 제형은 EP 0 467 389 A2, WO 93/241150, U.S. 5,612,052, WO 97/40085, WO 94/155587, U.S. 5,672, 659, U.S. 5,893,985, U.S. 5,134,122, U.S. 5,192,741, U.S. 5,192,741 및 U.S. 5,445,832에 개시되어 있다. 이러한 서방성 제형에서, 펩타이드의 미세입자는 폴리머의 미세입자와 조합된다. 1종 이상의 서방형 이식물은 대장, 소장 또는 둘다에 위치될 수 있다.
약제는 예컨대 혈관내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 또는 그외 경로로 투여될 수 있다. 약제는 경구로, 예컨대 정제, 젤, 페이스트, 슬러리, 액체, 분말 또는 그외 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여되는 조성물은, 결합제, 향료 및 습윤제를 포함할 수 있다. 약제는 치약 또는 경구 세척액에 포함될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 연마제와 기포제를 포함할 수 있다. 또한 약제는 경피로 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
약제는 유리 산 또는 유리 염기 일 수 있으며, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능함 염일 수 있다. 고형물은 투여되기 바로 전에 또는 더 일찍 용해 또는 분산될 수 있다. 일부 경우에, 조제물은 미생물의 생육을 방지하기 위한 보존제를 포함한다. 주사에 적합한 약리학적 제형은, 예컨대 물, 알코올, 유기 용매, 오일 또는 그외 용매 또는 분산제(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일)을 포함한, 멸균 수용액 또는 유기 용액 또는 분산액을 포함할 수 있다. 약리학적 약제는 필터 살균 또는 그외 절합한 방법으로 살균될 수 있다.
본 발명에 적합한 약리학적 조성물은, 일반적으로 활성 화합물의 함량을 약리학적으로 허용가능한 멸균 수용액과 같은 희석제 또는 부형제와 함께 포함하며, 최종 농도 범위는 사용 의도에 의존적으로 결정된다. 조제 기법은 공지에 잘 알려져 있으며, Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition, Mack Publishing Company, 1995)에 예시되어 있다.
본 발명의 약제와 병용 요법 약제는, 각각 패키지되거나 또는 개별적으로 제형화된 2종 이상의 약제를 1회 또는 다중 투여량으로 포함하거나, 또는 병용 형태로 패키지되거나 제형화된 2종 이상의 약제의 1회 또는 다중 투여량을 포함하는 키트로서 패키지화될 수 있다. 따라서, 1종 이상의 약제는 제 1 용기에 위치될 수 있으며, 키트는 제 2 용기내에 1종 이상의 약제를 선택적으로 포함할 수 있다. 키트는 주사기 또는 약제 투여용 그외 수단과 희석제 또는 제형용 그외 수단을과 같느 부가의 성분을 포함할 수 있다.
진통제
본 발명의 펩타이드는 진통제, 예 진통성 화합물 또는 진통성 펩타이드와 병용 요법으로 사용될 수 있다. 상기 진통제는 선택적으로 본 발명의 펩타이드에 공유결합으로 접착될 수 있다. 사용가능한 진통제들로는 Ca 채널 차단제, 5HT 리셉터 길항제(예, 5HT3, 5HT4 및 5HT1 리셉터 길항제), 오피오이드 리셉터 작용제 (로페라미드, 페도토진 및 펜타닐), NK1 리셉터 길항제, CCK 리셉터 작용제(예, 록시글루미드), NK1 리셉터 길항제, NK3 리셉터 길항제, 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해제(NSRI), 바닐로이드(vanilloid) 및 캐나바노이드(cannabanoid) 리셉터 작용제, 및 시알로르핀(sialorphin)가 있다. 다양한 분류의 진통제가 문헌에 개시되어 있다.
사용가능한 진통성 펩타이드들로는 아미노산 서열 QHNPR(SEQ ID NO:), VQHNPR(SEQ ID NO : ), VRQHNPR(SEQ ID NO : ), VRGQHNPR(SEQ ID NO :), VRGPQHNPR(SEQ ID NO :), VRGPRQHNPR(SEQ ID NO : ), VRGPRRQHNPR(SEQ ID NO : ) 및 RQHNPR(SEQ ID NO : )를 포함하는 펩타이드를 포함한, 시알로르핀-관련 펩타이드가 있다. 시알로르핀-관련 펩타이드는 네프릴리신(neprilysin)에 결합하여 네프릴리신 매개성 물질 P 및 Met-엔케팔린의 붕괴(neprilysin-mediated breakdown of substance P and Met-enkephalin)를 저해한다. 따라서, 네프릴리신의 저해제인 화합물 또는 펩타이드는 병용 용법으로 본 발명의 펩타이드와 함께 투여할 수 있거나 또는 본 발명의 펩타이드와 예컨대 공유 결합에 의해 링크될 수 있는 진통제로 유용하다. 시알로핀과 관련 펩타이드는 미국 특허 6,589,750, 미국 특허 공개공보 20030078200 Al 및 WO 02/051435 A2에 개시되어 있다.
오피오이드 리셉터 길항제와 작용제는 본 발명의 펩타이드와 병용 요법으로 함께 투여되거나 또는 본 발명의 펩타이드와 예컨대 공유결합을 통하여 링크될 수 있다. 예를들면, 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 메틸 날로존(methyl nalozone), 날메펜(nalmefene), 키프리딤(cypridime), 베타 퍼날트렉사민(beta funaltrexamine), 날록소나진(naloxonazine), 날트린돌(naltrindole) 및 노르-비날토르피민(nor-binaltorphimine)을 포함하는 오피오이드 리셉터 길항제는 IBS 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 상기한 유형의 오피오이드 길항제는 지연성 방출 제형 및 서방성 제형으로 제형화하는데 사용할 수 있어, 길항제의 초기 방출을 중간에서 소장 말단 및/또는 하위 결장까지 이루어지게 할 수 잇다. 이러한 길항제들은 WO01/32180A2에 개시되어 있다. 엔케팔린 펜타펩타이드(HOE825; Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-호모세린)은 μ 및 δ 오피오이드 리셉터들의 작용제이며, 장 운동을 증가시키는데 유용한 것으로 간주되고 있으며(Eur. J. Pharm. 219: 445, 1992), 상기 펩타이드는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용될 수 있다. 또한 μ/δ/κ 오피오이드 리셉터에 결합하여 모틸린의 분비를 활성화하고 가스트린, 바소엑티브 장 펩타이드, 가스트린 및 글루카곤의 분비를 매개하는 것으로 여겨지는 트리메부틴(trimebutine)이 유용한다. 페도토진(fedotozine), 케토사이클라조신(ketocyclazocine) 및 WO 03/097051 A2에 개시된 화합물과 같은 κ 오피오이드 리셉터 작용제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용되거나 또는 링크될 수 있다. 또한, 모르핀, 디페닐옥실레이트, 프레이크파미드(frakefamide)(H-Tyr-D-Ala-Phe (F)-Phe-NH2 ; WO01/019849 Al) 및 로페라미드(loperamide)와 같은 μ 오피오이드 리셉터를 사용할 수 있다.
Tyr-Arg(키오토르핀(kyotorphin))은 메트엔케팔린의 분비를 자극하여 진통성 효과를 발생시키는 디펩타이드이다(J. Biol. Chem 262:8165, 1987). 키오토르핀은 본 발명의 펩타이드와 함께 사용되거나 또는 링크될 수 있다.
양서류 또는 그외 종에서 유래된 캐룰레인(caerulein)와 같은 CCK 리셉터 작용제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있는 유용한 진통제이다.
코노톡신(Conotoxin) 펩타이드는 전압 개폐 칼슘 채널, NMDA 리셉터 또는 니코틴 리셉터에 작용하는 거대 진통성 펩타이드 클래스중 하나이다. 상기 펩타이드는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
티물린(thymulin)의 펩타이드 유사체(FR Application2830451)는 진통 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
록시글루미드(loxiglumide) 및 덱슬록시글루이드(dexloxiglumide)(록시글루미드의 R-이성체)(WO 88/05774)을 포함한 CCK(CCKa 또는 CCKb) 리셉터 길항제는 진통 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
그외 유용한 진통제로 테가세로드(tegaserod)/젤노름(zelnorm) 및 리렉사프리드(lirexapride)와 같은 5-HT4 작용제를 포함한다. 상기 작용제는 EP1321142 A1, WO03/053432A1, EP 505322 Al, EP 505322BI, US 5,510,353, EP 507672Al, EP 507672 B1, 및 5,273, 983에 개시되어 있다.
지코노티드(ziconotide)와 예컨대 EP625162B1, US 5,364,842, US 5,587,454, US 5,824,645, US 5,859,186, US 5,994,305, US 6,087,091, US 6,136,786, WO 93/13128Al, EP 1336409Al, EP 835126Al, EP 835126 B1, US 5,795,864, US 5,891,849, US 6,054,429, WO 97/01351 Al에 개시된 관련 화합물과 같은 칼슘 채널 차단제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
NK-1, NK-2, 및 NK-3 리셉터의 다양한 길항제(for a review see Giardina et al. 2003 Drugs 6:758)는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
아프레피탄트(aprepitant)(Merck & Co Inc), 보포피탄트(vofopitant), 에즐로피탄트(ezlopitant)(Pfizer, Inc.), R-673(HofEnann-La Roche Ltd), SR-14033 및 예컨대 EP 873753Al, US 20010006972Al, US 20030109417Al, WO01/52844 Al에 개시되어 있는 관련 화합물과 같은 NK1 리셉터 길항제는, 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
네파두탄트(nepadutant)(Menarini Ricerche SpA), 사레두탄트(saredutant)(Sanofi-Synthelabo), SR-144190(Sanofi-Synthelabo) 및 UK-290795 (Pfizer Inc)와 같은 NK-2 리셉터 길항제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
오사네탄트(osanetant)(Sanofi-Synthelabo), 탈네탄트(talnetant) 및 WO 02/094187 A2, EP 876347Al, WO 97/21680Al, US 6,277,862, WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927, 및 Boden 등(JMed Chem. 39: 1664-75,1996)에 개시된 관련 화합물과 같은, NK3 리셉터 길항제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
밀나시프란(milnacipran) 및 WO 03/077897 Al에 개시된 관련 화합물과 같은 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
아르바닐(arvanil) 및 WO01/64212 Al에 개시된 관련 화합물과 같은 바닐로이드(Vanilloid) 리셉터 길항제는 본 발명의 펩타이드와 함께 사용하거나 링크시킬 수 있다.
상기 진통제가 펩타이드이고, 본 발명의 펩타이드에 공유결합으로 링크된 경우, 결과로서 생성된 펩타이드는 또한 하나 이상의 트립신 또는 키모트립신 절단 부위를 포함할 수도 있다. 펩타이드내에 존재하는 경우, 상기 진통성 펩타이드는 진통성 펩타이드의 분리를 허용하는 키모트립신 또는 트립신 절단 부위의 하위(카르복시 말단에 있는 경우)에 있거나 또는 상위(아미노 말단에 있는 경우)에 있을 수도 있다.
시알로프핀-관련 펩타이드 뿐만 아니라, 진통성 펩타이드로 AspPhe, 엔도모르핀-1, 엔도모르핀-2, 노시스타틴, 달라긴, 루프론, 지크노티드 및 물질 P를 포함한다.
치료방법
본 발명의 펩타이드는 암, 전암성 성장(pre-cancerous growth) 또는 전이성 성장을 예방 및 치료하기 위한 용도로 사용될 수 있다. 예컨대 이는 결장직장/국소 전이성 결장직장 암, 위장관 암, 폐암, 상피세포 암, 상피세포의 전암성 성장 또는 전이성 성장, 용종 암종, 유방 암종, 결장직장 암종, 폐 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 위 암종, 방광 암종, 간 암종, 식도 암종, 고환 암종, 암종(예, 기저세포, 기저편평 세포, 브라운-피어스, 관 암(ductal carcinoma), 에를리히 종양(Ehrlich tumor), 크랩스(Krebs), 머켈세포(Merkel cell), 폐 소세포, 폐 비소세포(non-small cell lung), 귀리세포(oat cell), 유두상(papillary), 세기관지(bronchiolar), 편평세포(squamous cell), 이행 세포(transitional cell), 왈커(Walker)), 백혈병(예, B-세포, T-세포, HTLV, 급성 또는 만성 림프성, 비만 세포(mast cell), 골수성), 히스티오시토니아(histiocytonia), 히스티오시토시스(histiocytosis), 호지킨씨 병, 비-호지킨 림프종, 형질세포종(plasmacytoma), 그물내피증(reticuloendotheliosis), 샘종(adenoma), 샘암종(adeno-carcinoma), 샘섬유종(adenofibroma), 샘림프종(adenolymphoma), 사기질모세포종(ameloblastoma), 혈관각화종(angiokeratoma), 호산구증가성 혈관림프구 과다형성(angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia), 경화혈관종(sclerosing angioma), 혈관종증(angiomatosis), 아푸도마(apudoma), 브란키오니아(branchionia), 악성 유암종 증후군(malignant carcinoid syndrome), 유암 심장병(carcinoid heart disease), 암육종(carcinosarcoma), 시멘트종(cementoma), 담관암(cholangioma), 진주종(cholesteatoma), 연골육종(chondrosarcoma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골육종, 척삭종(chordoma), 이소종(choristoma), 머리인두종(craniopharyngioma), 크론드로르나(chrondrorna), 원주종(cylindroma), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 낭샘종(cystadenoma), 시스토사르코니아 필로데스(cystosarconia phyllodes), 디스제니노마(dysgenninoma), 상의세포종(ependymoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 섬유종(fibroma), 섬유육종(fibrosarcoma), 거대세포종(giant cell tumor), 신경절신경종(ganglioneuroma), 아교모세포종(glioblastoma), 사구맥관종(glomangioma), 과립세포 종양(granulosa cell tumor), 음양모세포종(gynandroblastoma), 과오종(hamartoma), 혈관내피종(hemangioendothelioma), 혈관종(hemangioma), 혈관주위세포종(hemangio-pericytoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 간암(hepatoma), 섬세포 종양(islet cell tumor), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 백혈육종(leukosarcoma), 레이디히 세포종(Leydig cell tumor), 지방종(lipoma), 지방육종(liposarcoma), 림프아우기오마(lymphaugioma), 림프관근종(lymphangiomyoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma), 간엽종(mesenchymoma), 중간콩팥종(mesonephroma), 중피세포암(mesothelioma), 근육모세포종(myoblastoma), 근종(myoma), 근육종(myosarcoma), 점액종(myxoma), 점액육종(myxosarcoma), 신경집종(neurilemmoma), 신경종(neuroma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경상피종(neuroepithelioma), 신경섬유종(neurofibroma), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 치아종(odontoma), 골종(osteoma), 골육종(osteosarcoma), 유두종(papilloma), 부신경절종(paraganglioma), 부신경절증(paraganglionia), 논크로이나핀(nonchroinaffin), 솔방울샘종(pinealoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 버팀 세포종(Sertoli cell tumor), 기형종(teratoma), 막세포종(theca cell tumor) 및 그외 이상 형성, 불멸성 또는 형질전환성이 되는 세포에서의 그외 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 결장암에 선행되는 가족성 용종증(Familial Adenomatous Polyposis)(FAP)(상염색체 우성 증후군), 유전성 비용종증 결장직장 암(hereditary nonpolyposis colorectal cancer)(HNPCC) 및 유전성 상염색체 우성 증후군(inherited autosomal dominant syndrome)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
펩타이드는 암, 전암성 성장 또는 전이성 성장을 예방 및 치료하기 위해, 펩타이드는 방사선제, 화학치료제, cGMP-의존적 포스포디에스터레이즈 저해제 또는 선택적 사이클로옥시게나제-2 저해제(다수의 사이클로옥시게나제-2 저해제가 W002062369에 개시되어 있으며, 본 발명에 원용된다)와 병용 요법으로 사용될 수 있다.
상기 펩타이드는 암, 전암성 성장 또는 전이성 성장을 예방 및 치료용 일 수 있다. 따라서, 이는 단독으로 또는 cGMP-의존적 포스포디에스터레이즈 저해제 또는 선택적 사이클로옥시게나제-2 저해제와 병용하여, 기관 염증, IBD(예, 크론씨 병, 궤양성 결장염), 천식, 신장염, 간염, 췌장염, 기관지염, 낭 섬유증, 허혈성 결장염, 장 염증/알레르기, 복강신경 질환(coeliac disease), 직장염, 호산구성 위장염(Eosinophilic Gastroenteritis), 비만세포증 및 그외 염증성 질환의 치료에 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 펩타이드는 인슐린 관련 질환, 예컨대 II형 당뇨병, 고혈당증, 비만, 글루코스 수송 교란과 관련된 질환, 전해질 수송 교란과 관련된 질환, 인슐린 분비 장애와 관련된 질환 또는 내분비 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 또한 이는 인슐린 내성 치료 및 수술후 및 비-수술후 인슐린 반응 감소에 사용할 수 있다.
상기 펩타이드는, 흡입성 질환, 환기성 질환, 점액 분비성 질환, 폐고혈암, 혈관 및 기도의 만성적인 막힘 및 비가역적인 혈관 및 기관지 막힘을 포함한 호흡기 질환을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다.
상기 펩타이드는 포스포디에스터레이즈 저해제(저해제의 예는 미국 특허 6,333,354에서 찾을 수 있으며, 본 발명에 원용된다)와 함께 병용 요법으로 사용할 수 있다.
또한 상기 펩타이드는 망막병증, 신장병증, 당뇨병성 혈관병증 및 부기 형성의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
또한 상기 펩타이드는 신경 질환, 예컨대 두통, 불안, 운동 장애, 공격성, 정신이상, 발작, 공황발작, 히스테리, 수면 장애, 우울증, 정동장애, 수면중 무호흡증, 주의력 결핍 증후군, 기억력 감퇴 및 기면증을 예방하거나 치료하는데 이용할 수 있다. 또한 상기 펩타이드는 진정제로 사용할 수 있다.
펩타이드 및 검출가능하도록 표지된 펩타이드는 크론씨 병, 결장염, 염증성 장 질환, 종양, 양성 위 종양과 같은 양성 종양, 샘종(adenoma), 혈관종(angioma), 선종성(뇌각이 있고 꼭지가 없는) 용종(adenomatous polyps(pedunculated and sessile)), 악성, 카르시노이드 종양(carcinoid tumor), 내분비 세포 종양, 림프종, 샘암종(adenocarcinoma), 앞창자종, 중간 창자종, 뒷창자종, 레이오미오르나(leiomyorna), 세포성 평활근종(cellular leiomyoma), 평활근모세포종(leiomyoblastoma) 및 평활근육종(leiomyosarcoma)과 같은 위장 기질 종양(gastroinstestinal stromal tumor)(GIST)), 위장 자율신경종(gastrointestinal autonomic nerve tumor), 흡수장애 증후군(malabsorption syndromes), 복강 질환(celiac diseases), 게실증(diverticulosis), 멕켈씨 게실염(Meckel's diverticulurn), 결장 게실형성(colonic diverticula), 거대결장증(megacolon), 선천성 거대결장증(Hirschsprung's disease), 비가역적 장 증후군, 장간막허혈증(mesenteric ischemia), 허혈성 장염(ischemic colitis), 직장결장암(colorectal cancer), 결장 폴립증(colonic polyposis), 용종 증후군(polyp syndrome), 장낭샘암종(intestinaladenocarcinoma), 리들 증후군(Liddle syndrome), 브로디 근병증(Brody myopathy), 영아 경련 및 무도무정위운동(choreoathetosis)을 포함한, 소장의 질환과 상태를 확인하고, 검사하고, 조작하고 또는 진단하기 위한 마커로서 사용할 수 있다.
상기 펩타이드는 GC-C 리셉터를 가진 세포 예컨대 낭종 섬유종 병변 및 장 관 내부의 특정 세포를 표적으로 하기 위해, 다른 분자(예, 진단성 분자 또는 치료 분자)와 접합시킬 수 있다. 따라서, 상기 펩타이드는 소장에 방사능 모이어티 또는 치료학적 모이어티를 표적화하는데 사용하여, 결장직장/전이성 또는 국소 결장직장 암의 영상화, 진단, 또는 치료를 보조하고, 장관에 p53 종양 억제 유전자의 정상 카피를 전달할 수 있다.
상기 펩타이드는 단독으로 또는 병용 요법으로 사용하여 발기 불능을 치료할 수 있다.
상기 펩타이드는 단독으로 또는 병용 용법으로 사용하여, 내이 질환, 예컨대 현기증, 청력 감퇴, 이명, 귀내 불쾌감과 같은 질환의 증상을 포함하는 난청 질환을 치료하고, 내이 유동액 항상성을 유지할 수 있다.
상기 펩타이드는 단독으로 또는 병용 요법으로 사용하여, 유액 및 소듐 저류(fluid and sodium retention)와 관련된 질환, 예컨대 신장, 장 및 비뇨생식계에서의 전해질-물/전해질 수송 시스템질환, 울혈성 심부전증, 고혈압, 저혈압, 간 경화증, 및 콩팥 증후군을 치료할 수 있다. 또한 상기 펩타이드는 이뇨를 원활하게 하고 장액을 조절하는데 사용할 수 있다.
상기 펩타이드는 단독으로 또는 병용 요법으로 사용하여, 바이카보네이트 분비와 관련된 질환, 예컨대 낭포성 섬유증을 치료할 수 있다.
상기 펩타이드는 단독으로 또는 병용 요법으로 사용하여, 간세포 재생과 관련된 질환을 치료할 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Currie, Mark G.
Mahajan-Miklos, Shalina
<120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE
TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS
<130> 14184-039001
<140> US 10/766,735
<141> 2004-01-28
<150> US 60/443,098
<151> 2003-01-28
<150> US 60/471,288
<151> 2003-05-15
<150> US 60/519,460
<151> 2003-11-12
<160> 128
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 1
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 2
Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly
1 5 10 15
Cys Tyr
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 3
Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Ala Gly
1 5 10 15
Cys Asn
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Citrobacter freundii
<400> 4
Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly
1 5 10 15
Cys Tyr
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 5
Gln Ala Cys Asp Pro Pro Ser Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp
1 5 10 15
Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
20 25 30
<210> 6
<211> 30
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 6
Lys Ala Cys Asp Thr Gln Thr Pro Ser Pro Ser Glu Glu Asn Asp Asp
1 5 10 15
Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
20 25 30
<210> 7
<211> 53
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 7
Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile
1 5 10 15
Ala Thr Glu Val Ser Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln Ser Ala Thr Thr
20 25 30
Gln Gly Glu Asn Asp Trp Asp Trp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro
35 40 45
Ala Cys Phe Gly Cys
50
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Yersinia kristensenii
<400> 8
Ser Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
1 5 10 15
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Vibrio cholerae
<400> 9
Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu
1 5 10 15
Asn
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> Vibrio mimicus
<400> 10
Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu
1 5 10 15
Asn
<210> 11
<211> 18
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 11
Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Pro
1 5 10 15
Cys Tyr
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> Vibrio cholerae
<400> 12
Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe
1 5 10
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> Vibrio cholerae
<400> 13
Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly
1 5 10
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Vibrio mimicus
<400> 14
Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu
1 5 10 15
Asn
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Vibrio mimicus
<400> 15
Ile Asp Arg Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu
1 5 10 15
Asn
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 16
Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
1 5 10 15
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 17
Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
1 5 10 15
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 18
Asn Asp Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 19
<211> 16
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 19
Trp Asp Trp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys
1 5 10 15
<210> 20
<211> 72
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 20
Met Lys Lys Leu Met Leu Ala Ile Phe Ile Ser Val Leu Ser Phe Pro
1 5 10 15
Ser Phe Ser Gln Ser Thr Glu Ser Leu Asp Ser Ser Lys Glu Lys Ile
20 25 30
Thr Leu Glu Thr Lys Lys Cys Asp Val Val Lys Asn Asn Ser Glu Lys
35 40 45
Lys Ser Glu Asn Met Asn Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys
50 55 60
Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys Tyr
65 70
<210> 21
<211> 72
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 21
Met Lys Lys Ser Ile Leu Phe Ile Phe Leu Ser Val Leu Ser Phe Ser
1 5 10 15
Pro Phe Ala Gln Asp Ala Lys Pro Val Glu Ser Ser Lys Glu Lys Ile
20 25 30
Thr Leu Glu Ser Lys Lys Cys Asn Ile Ala Lys Lys Ser Asn Lys Ser
35 40 45
Gly Pro Glu Ser Met Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys
50 55 60
Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
65 70
<210> 22
<211> 71
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 22
Met Lys Lys Ile Val Phe Val Leu Val Leu Met Leu Ser Ser Phe Gly
1 5 10 15
Ala Phe Gly Gln Glu Thr Val Ser Gly Gln Phe Ser Asp Ala Leu Ser
20 25 30
Thr Pro Ile Thr Ala Glu Val Tyr Lys Gln Ala Cys Asp Pro Pro Leu
35 40 45
Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys
50 55 60
Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
65 70
<210> 23
<211> 54
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated amino terminal leader
sequence
<400> 23
Met Lys Lys Ser Ile Leu Phe Ile Phe Leu Ser Val Leu Ser Phe Ser
1 5 10 15
Pro Phe Ala Gln Asp Ala Lys Pro Val Glu Ser Ser Lys Glu Lys Ile
20 25 30
Thr Leu Glu Ser Lys Lys Cys Asn Ile Ala Lys Lys Ser Asn Lys Ser
35 40 45
Gly Pro Glu Ser Met Asn
50
<210> 24
<211> 53
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 24
Met Lys Lys Ser Ile Leu Phe Ile Phe Leu Ser Val Leu Ser Phe Ser
1 5 10 15
Pro Phe Ala Gln Asp Ala Lys Pro Ala Gly Ser Ser Lys Glu Lys Ile
20 25 30
Thr Leu Glu Ser Lys Lys Cys Asn Ile Val Lys Lys Ser Asn Lys Ser
35 40 45
Gly Pro Glu Ser Met
50
<210> 25
<211> 53
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 25
Met Lys Lys Ser Ile Leu Phe Ile Phe Leu Ser Val Leu Ser Phe Ser
1 5 10 15
Pro Phe Ala Gln Asp Ala Lys Pro Ala Gly Ser Ser Lys Glu Lys Ile
20 25 30
Thr Leu Glu Ser Lys Lys Cys Asn Ile Val Lys Lys Asn Asn Glu Ser
35 40 45
Ser Pro Glu Ser Met
50
<210> 26
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 26
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 27
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 27
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 28
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 28
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 29
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 30
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 31
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 32
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 33
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 33
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 34
Asn Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 35
Asn Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 36
Asn Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 37
Asn Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 38
Asn Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10 15
<210> 39
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 39
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 40
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 40
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 41
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 41
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 42
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 42
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 43
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 43
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 44
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 44
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 45
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 45
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Asp Phe
20
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 46
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 47
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 47
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 48
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 48
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 49
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 49
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 50
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 50
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 51
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 52
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe
1 5 10 15
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 53
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 54
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 55
Asn Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 56
Asn Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 57
Asn Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 58
Asn Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Syntheticaly generated peptide
<400> 59
Asn Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 60
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated oligonucleotide
<400> 60
cacaccatat gaagaaatca atattattta tttttctttc tg 42
<210> 61
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated oligonucleotide
<400> 61
cacacctcga gttaggtctc catgctttca ggaccacttt tattac 46
<210> 62
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated oligonucleotide
<400> 62
gcatgaatag tagcaattac tgctgtgaat tgtgttgtaa tcctgcttgt accgggtgct 60
attaataac 69
<210> 63
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated oligonucleotide
<400> 63
tcgagttatt aatagcaccc ggtacaagca ggattacaac acaattcaca gcagtaattg 60
ctactattc 69
<210> 64
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated oligonucleotide
<400> 64
gcatgaatag tagcaattac tgctgtgaat attgttgtaa tcctgcttgt accgggtgct 60
attaataac 69
<210> 65
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated oligonucleotide
<400> 65
tcgagttatt aatagcaccc ggtacaagca ggattacaac aatattcaca gcagtaattg 60
ctactattc 69
<210> 66
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = any amino acid; or Xaa = any amino acid
other than Leu; or Xaa = Phe, Trp, and Tyr; or
selected from from any other natural or
non-natural aromatic amino acid; or Xaa = Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa1 = Asn, Xaa2 = Ser, Xaa3 = Ser, Xaa4 = Asn,
Xaa5 = Tyr; or Xaa1-Xaa5 is missing; or Xaa1-Xaa4
is missing; or Xaa1 -Xaa3 is missing; or Xaa1 and
Xaa2 is missing; or Xaa1 is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 19, 20, 21
<223> Xaa 20 = Asp, Xaa21 = Phe or missing; or Xaa20 =
Asn or Glu and Xaa21 is missing; or X19-Xaa21 is
missing
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(21)
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 66
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Glu Xaa Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr Xaa Xaa
20
<210> 67
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 67
Gln Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 68
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 68
Asn Thr Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 69
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 69
Asn Leu Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 70
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 70
Asn Ile Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 71
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 71
Asn Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 72
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 72
Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly
1 5 10 15
Cys Tyr
<210> 73
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 73
Gln Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 74
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 74
Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly
1 5 10 15
Cys Tyr
<210> 75
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 75
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 76
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 76
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 77
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 77
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 78
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 78
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 79
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 79
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 80
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 80
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 81
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 81
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 82
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 82
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 83
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 83
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu His Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 84
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 85
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 85
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 86
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 86
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 87
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 87
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 88
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 88
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 89
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 89
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 90
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 90
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 91
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 91
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 92
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 92
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr
1 5 10 15
Gly Cys Tyr
<210> 93
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 93
Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 94
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 95
Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 96
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 96
Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 97
Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 98
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 98
Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 99
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 99
Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 100
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 100
Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 101
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 101
Cys Cys Glu His Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 102
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 102
Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 103
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 103
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 104
Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 105
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 105
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 106
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 106
Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 107
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 107
Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 108
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 108
Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 109
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 109
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 110
Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10
<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 111
Gln His Asn Pro Arg
1 5
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 112
Val Gln His Asn Pro Arg
1 5
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 113
Val Arg Gln His Asn Pro Arg
1 5
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 114
Val Arg Gly Gln His Asn Pro Arg
1 5
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 115
Val Arg Gly Pro Gln His Asn Pro Arg
1 5
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 116
Val Arg Gly Pro Arg Gln His Asn Pro Arg
1 5 10
<210> 117
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 117
Val Arg Gly Pro Arg Arg Gln His Asn Pro Arg
1 5 10
<210> 118
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 118
Arg Gln His Asn Pro Arg
1 5
<210> 119
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4
<223> Xaa = missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa = Xaa1 = Asn, Xaa2 = Ser, Xaa3 = Ser, Xaa4 =
Asn, Xaa5 = Tyr; or is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 8, 9, 12, 13, 14, 17, 19
<223> Xaa = any amino acid
<400> 119
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 120
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr, Ala, Lys, Arg, Trp
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Tyr or Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> 20, 21
<223> Xaa20 = Asp; Xaa21 = Phe, or missing
<400> 120
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 121
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa1= Asn, Xaa2 = Ser, Xaa3 = Ser, Xaa4 = Asn,
Xaa5 = Tyr or mising
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4
<223> Xaa = missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = Glu, Asp, Gln, Gly or Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr or
Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = Asn, Tyr, Asp or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = Pro or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu,
Lys, Arg, and Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr, Ala, Asn, Lys, Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa = Gly, Pro or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Trp, Tyr, Phe or Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> 19-21
<223> Xaa20 = Asp, Xaa21 = Phe or missing; or Xaa20 =
Asn, or Glu and Xaa21 is missing; or Xaa19, Xaa20,
Xaa21 = is missing
<400> 121
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 122
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa = missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr, or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr, Ala, Lys, Arg, Trp ; or X16 = any amino
acid; or X16 = Thr, Ala, Lys, Arg, Trp; or any
non-aromatic amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Tyr or Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> 20, 21
<223> Xaa20 = Asp, Xaa21 = Phe or missing
<400> 122
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 123
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa1 = Asn, Xaa2 = Ser, Xaa3 = Ser, Xaa4 = Asn,
Xaa5 = Tyr or missing; or Xaa1- Xaa4 is missing
and Xaa5 = Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = Glu or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Leu, Ile, Val, Trp, Tyr or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr, Ala, or Trp
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Trp, Tyr, Or Leu or is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 20, 21
<223> Xaa20 = Asp, Xaa21 = Phe
<400> 123
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Asn Pro Ala Cys Xaa
1 5 10 15
Gly Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 124
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4
<223> Xaa = is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 5
<223> Xaa = Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Trp, Tyr or Phe;
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Trp, Tyr, Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 20, 21
<223> Xaa20 = Asp, Xaa21 = Phe,
<400> 124
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Asn Pro Ala Cys Xaa
1 5 10 15
Gly Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 125
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa = Xaa1 = Asn, Xaa2 = Ser, Xaa3 = Ser, Xaa4 =
Asn, Xaa5 = Tyr, or is missing; or Xaa1- Xaa4 is
mising and Xaa5 = Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = Glu, Asp, Gln, Gly or Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr or
Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = Asn, Tyr, Asp or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = Pro or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu,
Lys, Arg or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr, Ala, Asn, Lys, Arg, Trp
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa = Gly, Pro or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Trp, Tyr, Phe or Leu; or Xaa = Lys or Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> 20
<223> Xaa = Xaa20 = Asp, Xaa21 = Phe or missing; or
Xaa20 = Asn or Glu and Xaa21 is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 19, 21
<223> Xaa is miising
<400> 125
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 126
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> 1, 2, 3, 4, 5
<223> Xaa is missing
<220>
<221> VARIANT
<222> 8
<223> Xaa = Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> 9
<223> Xaa = Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> 12
<223> Xaa = Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> 13
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> 14
<223> Xaa = Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa = Thr, Ala, Lys, Arg, Trp
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> 19
<223> Xaa = Tyr or Leu; or Xaa = Lys or Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> 20, 21
<223> Xaa20 = Asp, Xaa21 = Phe or is missing
<400> 126
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10 15
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
20
<210> 127
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetically generated peptide
<400> 127
Asn Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 128
<211> 30
<212> PRT
<213> Yersinia enterocolitica
<400> 128
Gln Ala Cys Asp Pro Pro Leu Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp
1 5 10 15
Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys
20 25 30
Claims (71)
- 다음을 포함하는,
과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 변비(constipation), 위장 운동 장애(gastrointestinal motility disorder), 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease), 기능성 속쓰림(functional heartburn), 소화불량(dyspepsia), 위부전마비증(gastroparesis), 만성 가성 장폐쇄(chronic intestinal pseudo-obstruction) 및 가성 대장폐쇄(colonic pseudo-obstruction)로 구성된 그룹에서 선택된 위장병 치료용 약학적 조성물:
(a) 이하의 아미노산 서열을 포함하는 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드:
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; 그리고
(b) 약학적으로 허용가능한 담체. - 제1항에 있어서, 이하에서 선택된 성분을 더 포함하는 약학적 조성물:
(i) 프로톤 펌프 저해제;
(ii) H2 리셉터 길항제;
(iii) 오피오이드 리셉터 길항제; 그리고
(iv) 오피오이드 리셉터 작용제. - 제2항에 있어서,
상기 오피오이드 리셉터 작용제가 펜타닐 또는 모르핀임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드는 아미노산 서열: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 구성됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 이하의 아미노산 서열을 포함하는 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드의 제조 방법으로서:
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;
상기 방법은:
(a) 상기 폴리펩타이드를 화학적으로 합성하는 단계; 그리고
(b) 상기 화학적으로 합성된 폴리펩타이드를 정제하는 단계
를 포함하는 폴리펩타이드의 제조 방법. - 이하의 아미노산 서열을 포함하는 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드의 제조 방법으로서:
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;
상기 방법은:
(a) 상기 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 가진 세포를 제공하는 단계;
(b) 상기 세포를 상기 폴리펩타이드가 발현되는 조건에서 배양하는 단계; 그리고
(c) 상기 발현된 폴리펩타이드를 분리하는 단계
를 포함하는 폴리펩타이드의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드는 아미노산 서열: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 구성됨을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 이하의 아미노산 서열을 포함하는 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서:
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;
상기 방법은:
(a) 상기 폴리펩타이드를 화학적으로 합성하는 단계;
(b) 상기 화학적으로 합성된 폴리펩타이드를 정제하는 단계; 그리고
(c) 상기 정제된 폴리펩타이드를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계
를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법. - 이하의 아미노산 서열을 포함하는 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서:
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;
상기 방법은:
(a) 상기 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 가진 세포를 제공하는 단계;
(b) 상기 세포를 상기 폴리펩타이드가 발현되는 조건에서 배양하는 단계;
(c) 상기 발현된 폴리펩타이드를 분리하는 단계; 그리고
(d) 상기 분리된 폴리펩타이드를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계
를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제17항 또는 제18항에 있어서,
상기 구아닐레이트 사이클라제 C(GC-C) 리셉터 작용제 폴리펩타이드는 아미노산 서열: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr로 구성됨을 특징으로 하는 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44309803P | 2003-01-28 | 2003-01-28 | |
US60/443,098 | 2003-01-28 | ||
US47128803P | 2003-05-15 | 2003-05-15 | |
US60/471,288 | 2003-05-15 | ||
US51946003P | 2003-11-12 | 2003-11-12 | |
US60/519,460 | 2003-11-12 | ||
PCT/US2004/002390 WO2004069165A2 (en) | 2003-01-28 | 2004-01-28 | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057013966A Division KR101227626B1 (ko) | 2003-01-28 | 2004-01-28 | 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110114682A KR20110114682A (ko) | 2011-10-19 |
KR101227627B1 true KR101227627B1 (ko) | 2013-01-31 |
Family
ID=32854294
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057013966A KR101227626B1 (ko) | 2003-01-28 | 2004-01-28 | 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 |
KR1020117019764A KR101227627B1 (ko) | 2003-01-28 | 2004-01-28 | 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057013966A KR101227626B1 (ko) | 2003-01-28 | 2004-01-28 | 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20040266989A1 (ko) |
EP (3) | EP1594517B1 (ko) |
JP (3) | JP4584911B2 (ko) |
KR (2) | KR101227626B1 (ko) |
CN (2) | CN101787073B (ko) |
AT (2) | ATE365174T1 (ko) |
AU (2) | AU2004210161B2 (ko) |
BE (1) | BE2013C032I2 (ko) |
BR (2) | BR122018074353B8 (ko) |
CA (1) | CA2514507C (ko) |
CY (5) | CY1110905T1 (ko) |
DE (2) | DE602004028678D1 (ko) |
DK (3) | DK2246360T3 (ko) |
ES (3) | ES2285417T3 (ko) |
FR (2) | FR13C0029I1 (ko) |
HK (1) | HK1078768A1 (ko) |
HU (1) | HUS1300022I1 (ko) |
IL (2) | IL169863A (ko) |
LT (1) | LTC1594517I2 (ko) |
LU (2) | LU92200I2 (ko) |
MX (1) | MXPA05008097A (ko) |
NL (1) | NL300593I2 (ko) |
NO (2) | NO334112B1 (ko) |
NZ (2) | NZ541595A (ko) |
PT (3) | PT2246360E (ko) |
RU (2) | RU2353383C2 (ko) |
SG (2) | SG192300A1 (ko) |
SI (3) | SI2246360T1 (ko) |
WO (1) | WO2004069165A2 (ko) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7041786B2 (en) | 2001-03-29 | 2006-05-09 | Callisto Pharmaceuticals | Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of tissue inflammation and carcinogenesis |
US7304036B2 (en) | 2003-01-28 | 2007-12-04 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7772188B2 (en) * | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US20060281682A1 (en) * | 2003-01-28 | 2006-12-14 | Currie Mark G | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
BR122018074353B8 (pt) * | 2003-01-28 | 2021-07-27 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | composição farmacêutica, polipeptídeo e métodos para a produção dos mesmos |
US7371727B2 (en) | 2003-01-28 | 2008-05-13 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7494979B2 (en) * | 2003-06-13 | 2009-02-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating congestive heart failure and other disorders |
PT1644021E (pt) * | 2003-06-13 | 2013-01-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de distúrbios gastrointestinais |
WO2005115412A2 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for modulating an immune response |
EP1813271A4 (en) * | 2004-10-26 | 2008-05-21 | Ajinomoto Kk | PREVENTIVE / THERAPEUTIC AGENT FOR VISCERAL PAIN |
CA2619650A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
ES2740108T3 (es) | 2005-09-29 | 2020-02-05 | Ipsen Pharma | Composición para uso en el tratamiento de dismotilidad gastrointestinal |
EP1996218A4 (en) * | 2006-02-24 | 2012-07-11 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS |
EP2650303A1 (en) * | 2007-02-26 | 2013-10-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders |
EP2671584A3 (en) * | 2007-05-04 | 2014-03-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention |
US8969514B2 (en) * | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
WO2009149278A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010005515A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Ironwood Pharmaceuticals Incorporated | Protein expression methods |
JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
KR20210145307A (ko) * | 2008-08-15 | 2021-12-01 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형 |
MX2011005245A (es) | 2008-11-19 | 2011-06-17 | Forest Lab Holdings Ltd | Forma cristalina de linaclotida. |
EP2373296B1 (en) * | 2008-12-03 | 2016-08-03 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
CN102482326A (zh) * | 2009-04-10 | 2012-05-30 | 科登制药科罗拉多公司 | 分离治疗用肽的方法 |
WO2011017502A2 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
US20130045239A1 (en) * | 2009-08-13 | 2013-02-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for Modulating the Pharmacodynamic Effect of Orally Administered Guanylate Cyclase Receptor Agonists |
US20140179607A9 (en) * | 2009-11-09 | 2014-06-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Treatments for Gastrointestinal Disorders |
US8735360B2 (en) | 2009-12-07 | 2014-05-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
AU2011218009B2 (en) | 2010-02-17 | 2016-11-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Treatments for gastrointestinal disorders |
WO2011145062A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Link Research & Grants Corporation | Treatment of tinnitus and related auditory dysfunctions |
EP2605786A4 (en) * | 2010-06-09 | 2014-03-12 | Combimab Inc | THERAPEUTIC PEPTIDES |
PT2603232T (pt) | 2010-08-11 | 2020-01-09 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulações estáveis de linaclotida |
AU2011302006A1 (en) | 2010-09-15 | 2013-03-07 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9303066B2 (en) | 2011-05-11 | 2016-04-05 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
WO2012155101A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
US9617305B2 (en) | 2011-06-08 | 2017-04-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
US9527887B2 (en) | 2011-06-08 | 2016-12-27 | Ironwood Pharmaceutical, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
MD480Z5 (ro) * | 2011-07-07 | 2012-09-30 | Эльвира АНДОН | Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute |
DK2776055T3 (en) | 2011-08-17 | 2017-03-06 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | TREATMENTS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS |
EA022546B1 (ru) * | 2011-09-28 | 2016-01-29 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биоорганической Химии Им. Академиков М.М. Шемякина И Ю.А. Овчинникова Российской Академии Наук | Способ торможения роста карциномы эрлиха у лабораторного животного |
US20140018307A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Forest Laboratories Holdings Ltd. | Linaclotide compositions |
RU2528641C2 (ru) * | 2012-08-22 | 2014-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела |
CN102875655B (zh) * | 2012-09-29 | 2014-12-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成利那洛肽的方法 |
EP2950803A1 (en) | 2013-01-30 | 2015-12-09 | Sandoz AG | Crystalline form of linaclotide |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
NZ717739A (en) | 2013-08-09 | 2023-12-22 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
EP3430056A4 (en) * | 2016-03-15 | 2019-11-20 | The Regents of the University of California | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF ALPHA-8-BETA-1-INTEGRIN ASSOCIATED DISEASES |
CN107929718A (zh) * | 2017-10-19 | 2018-04-20 | 南京星银药业集团有限公司 | Glp‑1类似物及gc‑c受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法 |
CN113260407B (zh) * | 2018-10-23 | 2023-11-14 | 艾比科生物医学公司 | 输送装置 |
CN109467606A (zh) * | 2018-11-15 | 2019-03-15 | 大连理工大学 | 一种大肠杆菌肠毒素STa-LTB-STb融合蛋白及其编码基因和应用 |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
RU2712761C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2020-01-31 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство для стимуляции регенерации эндотелия легких при сочетании метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких |
CN111265653B (zh) * | 2020-02-09 | 2023-05-09 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 心房利钠肽在制备炎症性肠病治疗药物中的应用 |
US20230035733A1 (en) * | 2020-03-26 | 2023-02-02 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Management of dermal neurofibromatosis lesions |
WO2023144292A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. | Process for the preparation of linaclotide |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US121961A (en) * | 1871-12-19 | Improvement in devices for supporting pipe-cores | ||
US258687A (en) * | 1882-05-30 | Grain-binder | ||
US73628A (en) * | 1868-01-21 | mitchell | ||
US232013A (en) * | 1880-09-07 | Henry h | ||
US32684A (en) * | 1861-07-02 | Stump-extkactob | ||
US152868A (en) * | 1874-07-07 | Improvement in type-setting machines | ||
US266989A (en) * | 1882-11-07 | Automatic fire | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US6342373B1 (en) * | 1983-11-21 | 2002-01-29 | Ucp Gen-Pharma Ag | Process for preparing recombinant eglin, protease inhibitor |
IT1217123B (it) | 1987-02-05 | 1990-03-14 | Rotta Research Lab | Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione |
GB2209937B (en) | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
CH679207A5 (ko) | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
CA2046830C (en) | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
HUT64023A (en) | 1991-03-22 | 1993-11-29 | Sandoz Ag | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
FR2674849B1 (fr) | 1991-04-02 | 1994-12-23 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. |
CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
US5140102A (en) | 1991-09-23 | 1992-08-18 | Monsanto Company | Pentadecapeptide, guanylin, which stimulates intestinal guanylate cyclase |
PL171920B1 (pl) * | 1991-12-02 | 1997-06-30 | Cor Therapeutics Inc | Sposób wytwarzania nowego, hamujacego PDGF-R polipeptydy immunoglobulinowego PL |
US5824645A (en) | 1991-12-30 | 1998-10-20 | Neurex Corporation | Method of treating inflammation |
CA2151741C (en) | 1991-12-30 | 2001-12-11 | Alan Justice | Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia |
GB9211268D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US5969097A (en) | 1992-06-23 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | Human guanylin |
EP0678018B1 (en) | 1993-01-06 | 2003-04-09 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5395490A (en) * | 1993-05-14 | 1995-03-07 | Intertec, Ltd. | Method for treating materials by the application of electromagnetic energy at resonant absorption frequencies |
ATE259648T1 (de) * | 1993-10-26 | 2004-03-15 | Univ Jefferson | Verbindungen die kolorektale krebszellen spezifisch binden und verfahren für ihre herstellung |
US5489670A (en) * | 1993-10-29 | 1996-02-06 | G. D. Searle & Co. | Human uroguanylin |
US5610145A (en) | 1994-04-15 | 1997-03-11 | Warner-Lambert Company | Tachykinin antagonists |
US5612052A (en) | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
PT835126E (pt) | 1995-06-27 | 2003-07-31 | Elan Pharm Inc | Composicoes e formulacoes para a producao de analgesia e para a inibicao de patologias dolorosas neuropaticas |
US5795864A (en) | 1995-06-27 | 1998-08-18 | Neurex Corporation | Stable omega conopetide formulations |
US6054429A (en) | 1996-03-08 | 2000-04-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Epidural method of producing analgesia |
JP2000501104A (ja) | 1995-11-24 | 2000-02-02 | スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ | キノリン誘導体 |
GB9524104D0 (en) | 1995-11-24 | 1996-01-24 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
ES2234014T3 (es) | 1996-04-23 | 2005-06-16 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Polimeros polilacticos acidos. |
US6589750B2 (en) | 1997-02-20 | 2003-07-08 | Institut Pasteur | Therapeutic use of the SMR1 protein, the SMR1 maturation products, specifically the QHNPR pentapeptide as well as its biologically active derivatives |
ES2302350T3 (es) | 1997-02-28 | 2008-07-01 | Nycomed Gmbh | Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonistas de adenilatociclasa o agonistas de guanililciclasa. |
US5893985A (en) | 1997-03-14 | 1999-04-13 | The Lincoln Electric Company | Plasma arc torch |
NZ329807A (en) | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
DE59811840D1 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-23 | Pharis Biotec Gmbh | Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht |
US20010006972A1 (en) | 1998-04-21 | 2001-07-05 | Stephen A. Williams | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome |
IT1304152B1 (it) | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
AU6154700A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-31 | Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | Therapeutic methods and compositions for the treatment of impaired interpersonal and behavioral disorders |
CZ2002333A3 (cs) | 1999-08-18 | 2002-08-14 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob |
SE9903291D0 (sv) | 1999-09-15 | 1999-09-15 | Astra Ab | New process |
JP2003516316A (ja) | 1999-10-06 | 2003-05-13 | ファルマシア コーポレイション | 腸癌阻止剤としてのウログアニリン |
AU776567B2 (en) | 1999-11-01 | 2004-09-16 | Evans, Brian K | Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome |
AUPQ514600A0 (en) | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
AU3580001A (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | University College London | Modulators of the endocannabinoid uptake and of the vallinoid receptors |
EP1216707B1 (en) | 2000-12-22 | 2005-02-09 | Institut Pasteur | Process for screening ligand molecules that specifically bind to the NEP binding site for the QHNPR pentapeptide |
WO2002062369A2 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer |
US7041786B2 (en) * | 2001-03-29 | 2006-05-09 | Callisto Pharmaceuticals | Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of tissue inflammation and carcinogenesis |
AU2002311556A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-15 | University Of Copenhagen | Compositions and methods for modulating guanylyl cyclase signaling receptor (gc-c) activity and for treating meniere's disease |
MY134211A (en) | 2001-05-18 | 2007-11-30 | Smithkline Beecham Corp | Novel use |
WO2002098912A2 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Yalcin Cetin | Luftseitig verabreichte guanylat cyclase c liganden für atemwegserkrankungen |
FR2830451B1 (fr) | 2001-10-09 | 2004-04-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de peptides analogues de la thymuline(pat)pour la fabrication de medicaments contre la douleur |
EP1321142A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
US20040121961A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-06-24 | Jaime Masferrer | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer |
US20030232013A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-12-18 | Gary Sieckman | Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides |
EP1531846A4 (en) | 2002-02-27 | 2006-04-19 | Us Gov Health & Human Serv | CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES |
US20030203055A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-10-30 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating visceral pain syndromes |
AU2003242527B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-10-23 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators |
US7371727B2 (en) * | 2003-01-28 | 2008-05-13 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
BR122018074353B8 (pt) * | 2003-01-28 | 2021-07-27 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | composição farmacêutica, polipeptídeo e métodos para a produção dos mesmos |
US7304036B2 (en) * | 2003-01-28 | 2007-12-04 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US20060281682A1 (en) * | 2003-01-28 | 2006-12-14 | Currie Mark G | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US7772188B2 (en) * | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2004071436A2 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Thomas Jefferson University | The use of gcc ligands |
CA2619650A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
-
2004
- 2004-01-28 BR BR122018074353A patent/BR122018074353B8/pt active IP Right Grant
- 2004-01-28 NZ NZ541595A patent/NZ541595A/en unknown
- 2004-01-28 KR KR1020057013966A patent/KR101227626B1/ko active IP Right Grant
- 2004-01-28 MX MXPA05008097A patent/MXPA05008097A/es active IP Right Grant
- 2004-01-28 NZ NZ570134A patent/NZ570134A/en unknown
- 2004-01-28 DK DK10170038.3T patent/DK2246360T3/da active
- 2004-01-28 ES ES04706011T patent/ES2285417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 CN CN2009102662250A patent/CN101787073B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 AU AU2004210161A patent/AU2004210161B2/en active Active
- 2004-01-28 PT PT10170038T patent/PT2246360E/pt unknown
- 2004-01-28 CA CA2514507A patent/CA2514507C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 DE DE602004028678T patent/DE602004028678D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 SI SI200431918T patent/SI2246360T1/sl unknown
- 2004-01-28 EP EP04706011A patent/EP1594517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 AT AT04706011T patent/ATE365174T1/de active
- 2004-01-28 DK DK07011869.0T patent/DK1911763T3/da active
- 2004-01-28 JP JP2006503109A patent/JP4584911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 CN CN200480008533A patent/CN100589839C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 RU RU2005127058/15A patent/RU2353383C2/ru active
- 2004-01-28 WO PCT/US2004/002390 patent/WO2004069165A2/en active Application Filing
- 2004-01-28 DK DK04706011T patent/DK1594517T3/da active
- 2004-01-28 ES ES07011869T patent/ES2350123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 DE DE602004007105T patent/DE602004007105T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 PT PT04706011T patent/PT1594517E/pt unknown
- 2004-01-28 ES ES10170038T patent/ES2387848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 SG SG2012003802A patent/SG192300A1/en unknown
- 2004-01-28 SI SI200430401T patent/SI1594517T1/sl unknown
- 2004-01-28 SI SI200431521T patent/SI1911763T1/sl unknown
- 2004-01-28 EP EP10170038A patent/EP2246360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 SG SG200705302-8A patent/SG168407A1/en unknown
- 2004-01-28 KR KR1020117019764A patent/KR101227627B1/ko active IP Right Grant
- 2004-01-28 BR BRPI0407071A patent/BRPI0407071B8/pt active IP Right Grant
- 2004-01-28 RU RU2008147983/15A patent/RU2543350C2/ru active
- 2004-01-28 US US10/766,735 patent/US20040266989A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-28 AT AT07011869T patent/ATE477268T1/de active
- 2004-01-28 PT PT07011869T patent/PT1911763E/pt unknown
- 2004-01-28 EP EP07011869A patent/EP1911763B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-25 IL IL169863A patent/IL169863A/en active IP Right Grant
- 2005-08-18 NO NO20053864A patent/NO334112B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-23 HK HK05110618A patent/HK1078768A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-09 CY CY20071101072T patent/CY1110905T1/el unknown
- 2007-10-31 US US11/930,696 patent/US7704947B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-11-10 AU AU2009235993A patent/AU2009235993B2/en active Active
-
2010
- 2010-04-05 US US12/754,138 patent/US8080526B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-06-22 JP JP2010141519A patent/JP5563384B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-04 CY CY20101101000T patent/CY1111058T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-09 IL IL221380A patent/IL221380A0/en active IP Right Grant
- 2012-09-19 CY CY20121100859T patent/CY1113217T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-28 JP JP2013038602A patent/JP5748791B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-04-05 NO NO20130460A patent/NO336768B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-05-22 LT LTPA2013013C patent/LTC1594517I2/lt unknown
- 2013-05-22 LU LU92200C patent/LU92200I2/fr unknown
- 2013-05-22 LU LU92201C patent/LU92201I2/fr unknown
- 2013-05-22 HU HUS1300022 patent/HUS1300022I1/hu unknown
- 2013-05-22 NL NL300593C patent/NL300593I2/nl unknown
- 2013-05-23 FR FR13C0029C patent/FR13C0029I1/fr active Active
- 2013-05-23 FR FR13C0030C patent/FR13C0030I1/fr active Active
- 2013-05-24 CY CY2013021C patent/CY2013021I1/el unknown
- 2013-05-24 BE BE2013C032C patent/BE2013C032I2/nl unknown
- 2013-05-24 CY CY2013022C patent/CY2013022I1/el unknown
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Pharmacol Rev. 2000, Vol. 52, pages 375_413. * |
Pharmacol Rev. 2000, Vol. 52, pages 375―413. |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101227627B1 (ko) | 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물 | |
US7745409B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders | |
US7910546B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders | |
US20060281682A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151217 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161220 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171219 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190103 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200103 Year of fee payment: 8 |