ES2315753T3 - Composiciones para el tratamiento de problemas de relaciones interpersonales y trastornos del comportamiento. - Google Patents
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Abstract
El uso de una molécula seleccionada de: - un peptidomimético obtenido mediante modificación estructural de un péptido que está compuesto, o consta de, una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre las secuencias de aminoácidos que se muestran en la ID DE SECUENCIA Nº 1, ID DE SECUENCIA Nº 2, ID DE SECUENCIA N º 3 y la ID DE SE- CUENCIA N º 4, y - un péptido que está compuesto, o consta de, una variante alélica que tiene de una a dos sustituciones de aminoácidos según se compara con una secuencia que se muestra en la ID DE SECUENCIA Nº 1, ID DE SECUENCIA N º 2, ID DE SECUENCIA N º 3 y la ID DE SECUENCIA Nº 4, dicho peptidomimético o dicho péptido está compuesto, o consta de, una variante alélica, (i) que es capaz de unirse a un anticuerpo monoclonal que se une a uno de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA N º 1-4 con una afinidad que es al menos una décima parte de la afinidad de dicho anticuerpo monoclonal con respecto a uno de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA Nº 1-4 y que se ha mencionado anteriormente, y/o (ii) que conserva la capacidad de cualquiera de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA Nº 1-4 para reducir o eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III, para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III seleccionado de entre el grupo que consta de: - un trastorno por evitación, - un trastorno de conciencia reducida - un trastorno de déficit de atención, - un trastorno de la activación (arousal), problemas en el funcionamiento interpersonal y en la relación con el mundo exterior, - problemas en la actividad social relacionados con la sexualidad, - problemas en la conducta sexual, en un mamífero que tenga el trastorno DSM-III.
Description
Composiciones para el tratamiento de problemas
de relaciones interpersonales y trastornos del comportamiento.
La invención hace referencia al campo de la
psicofarmacología. Más concretamente, la invención hace referencia
al tratamiento de los trastornos DSM-III, tales
como por ejemplo los problemas interpersonales y los trastornos de
conducta.
El campo de la psicofarmacología ha aportado
numerosos avances en la modificación de la conducta desde los años
50, época en la que se introdujeron por primera vez las
fenotiazinas. Lamentablemente, se ha comprobado que ciertos tipos de
trastornos mentales no responden a la farmacoterapia. Entre estos
trastornos que no responden a la farmacoterapia se encuentran los
trastornos denominados DSM-III (véase el Manual
diagnóstico y estadístico de trastornos mentales -Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders-, Asociación psiquiátrica
americana, 1992), que se caracterizan por problemas en las
interacciones interpersonales y otros defectos de la conducta. Entre
estos defectos se incluyen los problemas de comunicación, problemas
en las actividades interpersonales, repertorio reducido de
intereses, miedo de los compañeros, conciencia reducida de los
compañeros similar a la que se aprecia en el autismo, trastorno de
déficit de atención, problemas en el funcionamiento social,
trastornos de conducta solitaria, capacidad reducida para
relacionarse con los demás, trastornos por evitación, estados de
desconfianza, trastornos reactivos de la vinculación, falta de
interés social, problemas en el funcionamiento interpersonal y en la
relación con el mundo exterior, problemas con el
auto-cuidado, interés reducido por el entorno,
hipersomnia, y trastornos de ajuste con problemas en el
funcionamiento profesional.
También se incluyen entre estos trastornos los
defectos sexuales, incluyendo los trastornos de la activación
(arousal), los problemas en la conducta sexual en forma de
una falta de atención afectiva y los problemas en la actividad
social relacionados con la sexualidad. Estos últimos trastornos
pueden manifestarse en parte como una afección conocida como
disfunción eréctil masculina (DEM), una afección grave que se cree
afecta a un 8% de los hombres de todo el mundo. Además, el trastorno
del deseo sexual hipoactivo (TDSH) se cree que afecta al 20% de la
población de todo el mundo, y no se dispone de terapia alguna. La
mayoría de los intentos por tratar la DEM incluyen vasodilatadores
para provocar la erección en vez de utilizar modificadores de la
conducta. Se han utilizado, por ejemplo, inhibidores PDE5, tales
como el sildenafil, agentes bloqueadores alfa, tales como el
moxisilato o la fentolamina, y prostaglandinas. Por desgracia,
estos tratamientos tienen ciertas deficiencias. Los inhibidores
PDE5, por ejemplo, están sujetos a degradación a través de la vía
de degradación del citocromo P450. Las prostaglandinas necesitan
una desagradable administración intrauretral o intracavernosa.
Además, ninguno de estos tratamientos afecta directamente a los
aspectos emocionales y afectivos de la relación sexual.
Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos
métodos y composiciones terapéuticos para tratar los trastornos
DSM-III, incluyendo la DEM y el TDSH. Lo ideal
sería que dichas composiciones y métodos proporcionaran una mayor
actitud alerta y conciencia hacia el entorno, una mejor adaptación
al entorno y la capacidad para mantener la atención, y un interés
incrementado por el entorno y la capacidad para suscitar activación
(arousal), sin incrementar la agresividad.
Muchos péptidos centrales, conocidos como
neuropéptidos, tienen efectos sobre la conducta. Por ejemplo,
Mondal et al., B.B.R.C. 256: 495-499
(1999) enseña que el neuropéptido orexina se puede utilizar para
tratar los trastornos alimenticios. Insel et al., Reviews of
Reproduction 2: 28-37 (1997) revela que la
oxitocina, un péptido neurohipofisario, puede influir en el
comportamiento reproductivo. Por desgracia, la oxitocina puede
producir efectos secundarios no deseados en los sujetos masculinos.
Por ejemplo, Uvnaes-Moberg et al.,
Pharmacology, Biochemistry and Behavior 49:
101-106 (1994) enseña que altas dosis de oxitocina
disminuyen la locomoción y bajas dosis de oxitocina causan un
efecto parecido al de los ansiolíticos en ratas macho. Por lo
tanto, los neuropéptidos han mostrado que tienen limitaciones si se
utilizan de forma terapéutica para los trastornos
DSM-III, en especial para los trastornos sexuales.
Rosinski-Chupin et al., patente
estadounidense n° 5.859.189 (1999) revela un tetrapéptido o
pentapéptido purificado producido en la glándula submaxilar de la
rata, y sugiere que puede cumplir una función importante específica
para el varón. Sin embargo, Rougeot et al., Amer. J.
Physiol. 273: R1309-R1320 (1997) revela la
biodistribución de este péptido con autoradiografías que sugieren
que el péptido no cruza la barrera
hemato-encefálica. Por consiguiente, no se puede
esperar que este péptido sea un candidato prometedor para la
modificación de la conducta.
La invención proporciona nuevas composiciones
terapéuticas para tratar los trastornos DSM-III,
tal y como se define en la reivindicación 1, incluyendo la DEM. Las
composiciones utilizadas de conformidad con la invención
proporcionan una mayor actitud alerta y conciencia al entorno, una
mejor adaptación al entorno y la capacidad para mantener la
atención, un interés incrementado por el entorno y la capacidad
para suscitar activación (arousal), sin incrementar la
agresividad.
El presente inventor ha descubierto de forma
sorprendente que los péptidos del tipo revelado en la patente
estadounidense n° 5.859.189 son efectivos como forma terapéutica
para los trastornos DSM-III, incluyendo, pero sin
limitarse a, los trastornos sexuales.
En un primer aspecto, la invención proporciona
moléculas para su uso en métodos para tratar los trastornos
DSM-III. El uso de conformidad con la invención comprende administrar a un mamífero que tenga un trastorno DSM-III una cantidad de un péptido o un peptidomimético de conformidad con la invención que sea suficiente como para reducir o eliminar los síntomas del trastorno DSM-III.
DSM-III. El uso de conformidad con la invención comprende administrar a un mamífero que tenga un trastorno DSM-III una cantidad de un péptido o un peptidomimético de conformidad con la invención que sea suficiente como para reducir o eliminar los síntomas del trastorno DSM-III.
El trastorno DSM-III es un
trastorno por evitación, un trastorno de conciencia reducida, un
trastorno de déficit de atención, un trastorno de la activación
(arousal), problemas en el funcionamiento interpersonal y en
la relación con el mundo exterior, problemas en la actividad social
relacionados con la sexualidad, o problemas en la conducta sexual.
En ciertas realizaciones preferentes, el trastorno
DSM-III comprende síntomas de más de uno de estos
trastornos.
En ciertas realizaciones preferentes, el péptido
o peptidomimético se administra junto con un segundo agente
farmacéutico, en el que el segundo agente farmacéutico está
presente en una cantidad insuficiente como para reducir o eliminar
los síntomas del trastorno DSM-III, y en el que el
péptido o peptidomimético de conformidad con la invención y el
segundo agente farmacéutico actúan sinergéticamente para reducir o
eliminar los síntomas del trastorno DSM-III.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
el uso de composiciones terapéuticas que comprenden un péptido o
peptidomimético en una cantidad suficiente como para reducir o
eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III en un
mamífero que tenga el trastorno DSM-III, y además
comprende un excipiente y/o tampón y/o diluyente aceptable
farmacéuticamente.
En ciertas realizaciones preferentes, la
composición terapéutica es útil para preparar un medicamento para el
tratamiento de un trastorno por evitación. En ciertas realizaciones
preferentes, la composición terapéutica es útil para preparar un
medicamento para el tratamiento de un trastorno de conciencia
reducida. En ciertas realizaciones preferentes, la composición
terapéutica es útil para preparar un medicamento para el tratamiento
de un trastorno de déficit de atención. En ciertas realizaciones
preferentes, la composición terapéutica es útil para preparar un
medicamento para el tratamiento de un trastorno de la activación
(arousal). En ciertas realizaciones preferentes, la
composición terapéutica es útil para preparar un medicamento para el
tratamiento de los problemas en el funcionamiento interpersonal y en
la relación con el mundo exterior.
En ciertas realizaciones preferentes, la
composición terapéutica es útil para preparar un medicamento para el
tratamiento de los problemas en la actividad social relacionados con
la sexualidad. En ciertas realizaciones preferentes, la composición
terapéutica es útil para preparar un medicamento para el tratamiento
de los problemas en la conducta sexual. En ciertas realizaciones
preferentes, la composición terapéutica es útil para preparar un
medicamento para el tratamiento de los síntomas de más de uno de
estos trastornos.
En ciertas realizaciones preferentes, el péptido
o peptidomimético está presente en la composición terapéutica junto
con un segundo agente farmacéutico, en el que el segundo agente
farmacéutico está presente en una cantidad insuficiente como para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III, y en el que el péptido o peptidomimético y
el segundo agente farmacéutico actúan sinergéticamente para reducir
o eliminar los síntomas del trastorno DSM-III.
La Figura 1 muestra los resultados del sueño en
un test de Irwin en ratas a las que se han administrado dosis
crecientes de una realización preferente de un péptido de
conformidad con la invención.
La Figura 2 muestra los resultados de un test de
respuesta de sobresalto en ratas a las que se han administrado
dosis crecientes de una realización preferente de un péptido de
conformidad con la invención.
La Figura 3 muestra los resultados de un test de
tono abdominal en ratas a las que se han administrado dosis
crecientes de una realización preferente de un péptido de
conformidad con la invención.
La Figura 4 muestra los resultados de un test de
pinzamiento de la cola durante 15 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferente de un
péptido de conformidad con la invención.
La Figura 5 muestra los resultados de un test de
pinzamiento de la cola durante 30 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferente de un
péptido de conformidad con la invención.
La Figura 6 muestra los resultados de un test de
pinzamiento de la cola durante 60 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferente de un
péptido de conformidad con la invención.
La Figura 7 muestra los resultados de un test de
pinzamiento de la cola durante 120 minutos en ratas a las que se
han administrado dosis crecientes de una realización preferente de
un péptido de conformidad con la invención.
La Figura 8 muestra los resultados de un test de
la latencia de la primera monta en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferente de un
péptido de conformidad con la invención.
La Figura 9 muestra los resultados de un test
del número de eyaculaciones en ratas a las que se han administrado
dosis crecientes de una realización preferente de un péptido de
conformidad con la invención.
La Figura 10 muestra los resultados de un test
del periodo refractario entre la segunda eyaculación y la siguiente
monta para ratas a las que se han administrado dosis crecientes de
una realización preferente de un péptido de conformidad con la
invención.
La Figura 11 es una representación gráfica del
efecto de las concentraciones cada vez mayores del péptido
FG-005 (QHNPK) sobre el número de montas.
La Figura 12 es una representación gráfica del
efecto de las concentraciones cada vez mayores del péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de montas con
intromisión.
La Figura 13 es una representación gráfica del
efecto de las concentraciones cada vez mayores del péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de montas antes de
la primera eyaculación.
La Figura 14 es una representación gráfica del
efecto de las concentraciones cada vez mayores del péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de montas antes de
la tercera eyaculación.
La Figura 15 es una representación gráfica del
efecto de las concentraciones cada vez mayores del péptido
FG-005 sobre el número de montas antes de la cuarta
eyaculación.
La Figura 16 es una representación gráfica del
efecto de las concentraciones cada vez mayores del péptido
FG-005 sobre el número medio de montas por
eyaculación.
La invención hace referencia al campo de la
psicofarmacología. Más concretamente, la invención hace referencia
al tratamiento de los trastornos DSM-III, tales
como por ejemplo los problemas interpersonales y los trastornos de
conducta, incluyendo los trastornos sexuales como por ejemplo la
DEM.
La invención proporciona nuevas composiciones
terapéuticas para tratar los trastornos DSM-III,
tal y como se define en la reivindicación 1, incluyendo la DEM. Las
composiciones utilizadas de conformidad con la invención
proporcionan una mayor actitud alerta y conciencia al entorno, una
mejor adaptación al entorno y la capacidad para mantener la
atención, un interés incrementado por el entorno y la capacidad
para suscitar activación (arousal), sin incrementar la
agresividad. El presente inventor ha descubierto de forma
sorprendente que los péptidos del tipo revelado en la patente
estadounidense n° 5.859.189 son efectivos como forma terapéutica
para los trastornos DSM-III, incluyendo, pero sin
limitarse a, los trastornos sexuales.
En un primer aspecto, la invención proporciona
moléculas para tratar los trastornos DSM-III. Los
usos de conformidad con la invención comprenden administrar a un
mamífero que tenga un trastorno DSM-III una
cantidad de un péptido o un peptidomimético que sea suficiente como
para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
A efectos de la invención, el término
"mamífero" se utiliza en su sentido taxonómico habitual e
incluye específicamente a los seres humanos.
A efectos de la invención, un "péptido" es
una molécula compuesta de una secuencia lineal de residuos de
aminoácidos conectados unos a otros en la secuencia lineal mediante
enlaces peptídicos. Dicha secuencia lineal, de forma opcional,
puede ser cíclica, esto es, los extremos del péptido lineal o las
cadenas laterales de aminoácidos dentro del péptido pueden estar
unidos, por ejemplo, mediante enlace químico. Dichos péptidos de
conformidad con la invención pueden incluir desde alrededor de tres
a alrededor de 500 aminoácidos, y además pueden incluir estructuras
secundarias, terciarias o cuaternarias, así como asociaciones
intermoleculares con otros péptidos u otras moléculas no
peptídicas.
Tales asociaciones intermoleculares pueden
producirse a través de, sin limitación, enlace covalente (por
ejemplo, a través de enlaces disulfuro), o a través de quelación,
interacciones electroestáticas, interacciones hidrofóbicas, enlace
de hidrógeno, interacciones ión-dipolo,
interacciones dipolo-dipolo, o cualquier
combinación de los anteriores.
Los péptidos utilizados aquí están compuestos de
una secuencia de aminoácidos seleccionados del grupo que consta
de:
- Glp-His-Asn-Pro-Arg
- [ID DE SECUENCIA N° 1]
- Gln-His-Asn-Pro-Arg
- [ID DE SECUENCIA N° 2]
- Glp-His-Asn-Pro
- [ID DE SECUENCIA N° 3]
- Gln-His-Asn-Pro
- [ID DE SECUENCIA N° 4],
en el que las secuencias se
muestran en configuración de N a C, y en el que Glp es
piroglutamato, Gln es glutamina, His es histidina, Asn es
asparagina y Pro es
prolina.
Ciertos péptidos especialmente preferentes están
compuestos fundamentalmente de una secuencia de aminoácidos
seleccionada del grupo que consta de:
- Glp-His-Asn-Pro-Arg
- [ID DE SECUENCIA N° 1]
- Gln-His-Asn-Pro-Arg
- [ID DE SECUENCIA N° 2]
- Glp-His-Asn-Pro
- [ID DE SECUENCIA N° 3]
- Gln-His-Asn-Pro
- [ID DE SECUENCIA N° 4],
en el que las secuencias se
muestran en configuración de N a C, yen el que Glp es
piroglutamato, Gln es glutamina, His es histidina, Asn es
asparagina y Pro es
prolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos péptidos más preferentes están
compuestos de una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo
que consta de:
- Glp-His-Asn-Pro-Arg
- [ID DE SECUENCIA N° 1]
- Gln-His-Asn-Pro-Arg
- [ID DE SECUENCIA N° 2]
- Glp-His-Asn-Pro
- [ID DE SECUENCIA N° 3]
- Gln-His-Asn-Pro
- [ID DE SECUENCIA N° 4],
en el que las secuencias se
muestran en configuración de N a C, y en el que Glp es
piroglutamato, Gln es glutamina, His es histidina, Asn es
asparagina y Pro es prolina. En estos péptidos, Glp y Gln se
interconvierten mediante
ciclización/desciclización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos utilizados de conformidad con la
invención están compuestos o constan de una variante alélica de un
péptido mostrado en cualquiera de las ID DE SECUENCIA N°
1-4. Tal y como se utiliza en el presente
documento, una "variante alélica" es un péptido que tiene de
una o dos sustituciones de aminoácidos de un péptido precursor,
pero que conserva la especificidad de unión y/o la actividad
fisiológica del péptido precursor. Tal y como se utiliza en el
presente documento, "que conserva la especificidad de unión del
péptido precursor" significa ser capaz de unirse a un anticuerpo
monoclonal que se une a uno de los péptidos que se muestran en las
ID DE SECUENCIA N° 1-4 con una afinidad que es al
menos una décima parte de, más preferentemente al menos la mitad
de, y lo más preferentemente al menos tan grande como la de uno de
los péptidos reales mostrados en las ID DE SECUENCIA N°
1-4. La determinación de tal afinidad se lleva a
cabo preferentemente bajo condiciones de inmunoensayo de unión
competitiva estándar. "Que conserva la actividad fisiológica del
péptido precursor" significa que conserva la capacidad de
cualquiera de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA
N° 1-4 para reducir o eliminar los síntomas de un
trastorno DSM-III. La determinación de si tales
síntomas se ven reducidos o eliminados se describe más adelante en
esta especificación. El término "variantes alélicas" se
pretende que incluya de forma específica cualesquiera análogos
humanos de los péptidos expuestos en las ID DE SECUENCIA N°
1-4 que no tengan una secuencia de aminoácidos
idéntica a los mismos.
Los péptidos se pueden sintetizar
convenientemente utilizando técnicas reconocidas en la literatura
(véase por ejemplo, Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:
2149-2154).
Los peptidomiméticos conservan la especificidad
de unión y/o la actividad fisiológica del péptido precursor, tal y
como se ha descrito anteriormente. Tal y como se utiliza en el
presente documento, un "peptidomimético" es una molécula
orgánica que imita algunas propiedades de los péptidos,
preferentemente su especificidad de unión y actividad fisiológica.
Los peptidomiméticos preferentes se obtienen mediante modificación
estructural de los péptidos de conformidad con la invención,
preferentemente utilizando aminoácidos no naturales, restricciones
conformacionales, sustitución isostérica, ciclización u otras
modificaciones. Otras modificaciones preferentes incluyen sin
limitación, aquellas en las que uno o más enlaces amídicos son
sustituidos por un enlace no amídico, y/o una o más cadenas
laterales de aminoácidos son sustituidas por una parte química
diferente de la molécula, o cualquier o cualesquiera de los
extremos N, los extremos C o una o más cadenas laterales son
protegidos por un grupo protector, y/o enlaces dobles y/o la
ciclización y/o la estereoespecificidad se ve introducida en la
cadena de aminoácidos para incrementar la rigidez y/o la afinidad
de unión. Todas estas variaciones son bien conocidas en la
literatura. Por consiguiente, dadas las secuencias peptídicas
reveladas en el presente documento, aquellas personas expertas en
la técnica pueden diseñar y producir peptidomiméticos que tengan
características de unión similares a o superiores a dichos péptidos
(véase por ejemplo, Horwell et al., Bioorg. Med. Chem.
4: 1573 (1996); Liskamp et al., Recl. Trav. Chim.
Pays- Bas 1: 113 (1994); Gante et al., Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 33: 1699 (1994); Seebach et al., Helv.
Chim. Acta 79: 913
(1996)).
(1996)).
Tal y como se utiliza en el presente documento,
"que tenga un trastorno DSM-III" significa que
manifiesta al menos una característica física o conducta apreciable
desde el punto de vista clínico que se reconoce generalmente como
un síntoma de un trastorno DSM-III. El término
"para reducir o eliminar los síntomas de un trastorno
DSM-III" significa obtener un cambio beneficioso
apreciable desde el punto de vista clínico en una o más conductas o
características físicas que se reconocen generalmente como un
síntoma de un trastorno DSM-III. Los trastornos
DSM-III son categorías de diagnóstico para las que
se proporcionan criterios por parte de un manual escrito por grupos
de trabajo de psiquiatras. Este manual lo publica la Asociación
psiquiátrica americana, "Manual diagnóstico y estadístico de
trastornos mentales" (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders), 1992. Cada uno de los trastornos que se
tratan a continuación son bien conocidos, tal y como se evidencia
por su tratamiento en este manual. Por tanto, solo se proporcionan
breves definiciones en el presente documento para los trastornos
que se tratan a continua-
ción.
ción.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es un trastorno por evitación.
Tal y como se utiliza en el presente documento, un "trastorno por
evitación" significa un trastorno que tiene como característica
fundamental una pauta dominante de incomodidad social, miedo a la
evaluación negativa y timidez. Incluye el rehuir de forma exagerada
el contacto con gente desconocida.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es un trastorno de conciencia
reducida. Tal y como se utiliza en el presente documento, un
"trastorno de conciencia reducida" significa un trastorno
marcado por la falta de conciencia de la existencia o los
sentimientos de los demás (por ejemplo, trata a las personas como si
él o ella fuera un mueble; no se da cuenta de las aflicciones de la
otra persona). Estos trastornos pueden ser factores de un trastorno
autístico.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es un trastorno de déficit de
atención. Tal y como se utiliza en el presente documento, un
"trastorno de déficit de atención" significa una alteración en
la que la característica predominante es la persistencia de una
falta de atención marcada e inadecuada desde el punto de vista
del
desarrollo.
desarrollo.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es un trastorno de la activación
(arousal). Tal y como se utiliza en el presente documento,
un "trastorno de la activación (arousal)" significa un
trastorno reactivo de la vinculación como por ejemplo el no iniciar
ni responder de forma persistente a la mayoría de las interacciones
sociales. Esto puede llevar a formas graves en niños que se han
denominado "retraso en el desarrollo" u "hospitalismo". El
interés reducido por el entorno es otro factor de los trastornos
reactivos de la vinculación, que se manifiestan habitualmente como
el seguimiento visual insuficiente de los ojos, rostros o voces, la
ausencia de extender la mano para alcanzar objetos.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es los problemas en el
funcionamiento interpersonal y en la relación con el mundo
exterior. Tal y como se utiliza en el presente documento,
"problemas en el funcionamiento interpersonal y en la relación con
el mundo exterior" significa otros problemas interpersonales,
ejemplos de los cuales son las dificultades con los compañeros de
trabajo o con las parejas sentimentales. Estos trastornos incluyen
el trastorno de personalidad esquizoide, que es una pauta dominante
de indiferencia a las relaciones sociales y un registro restringido
de expresión y experiencia emocionales, y también incluyen la
esquizofrenia y el trastorno depresivo.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es problemas en la actividad
social relacionados con la sexualidad. Tal y como se utiliza en el
presente documento, "problemas en la actividad social
relacionados con la sexualidad" es problemas en las relaciones
sociales con una pareja sexual, que puede llevar a problemas en el
funcionamiento profesional.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III es problemas en la conducta
sexual. Tal y como se utiliza en el presente documento,
"problemas en la conducta sexual" incluye el trastorno del
deseo sexual hipoactivo (TDSH), que se define como los deseos a la
actividad sexual y fantasías sexuales persistente o recurrentemente
deficientes o ausentes, y además incluye sentimientos de ineptitud
referentes al rendimiento sexual tales como por ejemplo la
eyaculación precoz.
En ciertas realizaciones preferentes, el
trastorno DSM-III está compuesto por síntomas de
más de uno de estos trastornos.
En la utilización de conformidad con la
invención, los péptidos o peptidomiméticos se pueden administrar a
través de cualquiera de un número diverso de medios. En ciertas
realizaciones preferentes, la administración puede ser parenteral,
más preferentemente intravenosa. En otras realizaciones
preferentes, la administración puede ser intranasal, oral,
sublingual, transmucosa, intrarespiratoria, o a través de un parche
inerte o iontoforético.
La dosis de los péptidos o peptidomiméticos a
administrar dependerá del paciente en particular, la condición, y
la vía de administración, y se puede determinar empíricamente
observando la reducción o eliminación de los síntomas de un
trastorno DSM-III en respuesta a un régimen de
elevación de dosis. Las dosis preferentes son desde alrededor de
0,1 \mug/kg a alrededor de 1 \mug/kg, más preferentemente desde
alrededor de 1 \mug/kg a alrededor de 100 \mug/kg, y más
preferentemente desde alrededor de 1 \mug/kg a alrededor de 50
\mug/kg.
En ciertas realizaciones preferentes, el péptido
o peptidomimético se administra junto con un segundo agente
farmacéutico, en el que el segundo agente farmacéutico está
presente en una cantidad insuficiente como para reducir o eliminar
los síntomas del trastorno DSM-III, y en el que el
péptido o peptidomimético y el segundo agente farmacéutico actúan
sinergéticamente para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III. La administración del péptido o
peptidomimético y el segundo agente farmacéutico puede ser
simultánea, secuencial, o alterna. Tal y como se utiliza en el
presente documento, un "agente farmacéutico" es una sustancia
que no sea un alimento, agua o aire que transmite una respuesta
fisiológica beneficiosa en una concentración
sub-letal cuando se administra a un mamífero. Entre
los segundos agentes farmacéuticos preferentes se incluyen aquellos
utilizados actualmente para tratar los trastornos
DSM-III, incluyendo la DEM. "Sinergéticamente"
significa que el péptido o peptidomimético y el segundo agente
farmacéutico juntos son más efectivos a la hora de reducir o
eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III que
lo que serían cualquiera de ellos solos en la misma
concentración.
Los métodos son útiles para estudios con modelos
animales de los trastornos DSM-III. Los métodos son
también útiles a la hora de tratar mamíferos, incluyendo los seres
humanos, por trastornos sexuales y otros trastornos
DSM-III.
DSM-III.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
el uso de composiciones terapéuticas que están compuestas por un
péptido o peptidomimético en una cantidad suficiente como para
reducir o eliminar los síntomas de un trastorno
DSM-III en un mamífero que tenga el trastorno
DSM-III, y además está compuesto de un excipiente
y/o tampón y/o diluyente aceptable farmacéuticamente.
De conformidad con este aspecto de la invención,
los términos "péptido", "peptidomimético", y "para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III" se utilizan tal y como se describen para
el primer aspecto de la invención. Los términos "aceptable
farmacéuticamente", "diluyente", "tampón" y
"excipiente" se utilizan en su sentido habitual dentro de la
industria. La composición terapéutica puede ser preferentemente en
forma de un sólido, un líquido, un gel, un aerosol, o una
formulación de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones preferentes, la
composición terapéutica es útil a la hora de preparar un
medicamento para el tratamiento de un trastorno por evitación. En
ciertas realizaciones preferentes, la composición terapéutica es
útil a la hora de preparar un medicamento para el tratamiento de un
trastorno de conciencia reducida. En ciertas realizaciones
preferentes, la composición terapéutica es útil a la hora de
preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno de
déficit de atención. En ciertas realizaciones preferentes, la
composición terapéutica es útil a la hora de preparar un
medicamento para el tratamiento de un trastorno de la activación
(arousal). En ciertas realizaciones preferentes, la
composición terapéutica es útil a la hora de preparar un medicamento
para el tratamiento de los problemas en el funcionamiento
interpersonal y en la relación con el mundo exterior. En ciertas
realizaciones preferentes, la composición terapéutica es útil a la
hora de preparar un medicamento para el tratamiento de los
problemas en la actividad social relacionados con la sexualidad. En
ciertas realizaciones preferentes, la composición terapéutica es
útil a la hora de preparar un medicamento para el tratamiento de
los problemas en la conducta sexual. Cada uno de estos trastornos
son como se han definido para el primer aspecto de la invención. En
ciertas realizaciones preferentes, la composición terapéutica es
útil a la hora de preparar un medicamento para el tratamiento de
los síntomas de más de uno de los anteriores trastornos.
En ciertas realizaciones preferentes, el péptido
o peptidomimético está presente en la composición terapéutica junto
con un segundo agente farmacéutico, en el que el segundo agente
farmacéutico está presente en una cantidad insuficiente como para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III, y en el que el péptido o peptidomimético y
el segundo agente farmacéutico actúan sinergéticamente para reducir
o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
DSM-III.
Las composiciones terapéuticas son útiles para
la preparación de medicamentos y son útiles en los usos de
conformidad con la invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar aún más ciertas realizaciones preferentes de la invención
y no tienen intención alguna de limitar de ninguna manera el
alcance de la invención.
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Ejemplo
1
El péptido FG-005 (QHNPR) fue
sintetizado para el gen F por Bachem AG. El pentapéptido tiene una
Glutamina en su extremo N-terminal que tiende a
transformarse (ciclización) en un piroglutamato cuando se encuentra
en una fase acuosa pero el péptido conserva sus propiedades
biológicas. El péptido sintetizado tenía una pureza de más del 91%
de su estructura no cíclica y del 5% de su estructura cíclica. Fue
tratado bajo una atmósfera de gas neutro (Argón) en viales de 500
\mug a abrir justo antes de cada experimento. La pureza y la
estructura se comprobaron mediante cromatografía líquida a alta
presión (CLAP) y espectroscopia de masas. Antes de la inyección, el
FG-005 se resuspendió en una solución de ácido
acético 0,01N y PBS. Se sometieron a ensayo tres concentraciones de
0, 3, 15 y 30 \mug/kg.
Se llevó a cabo un test de Irwin en 12 ratas
Wistar machos (Iffa Credo, L'Arbresles, Francia) que pesaban entre
260-280 gr. fueron alojadas en grupos de 4 en una
habitación de clima controlado con un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas (luz: de 8:00 de la mañana a 8:00 de la noche) y tenían
acceso a comida y agua ad libitum. Tras un periodo de
aclimatación de siete días de duración, las ratas se pesaron,
identificaron y se asignaron al azar a uno de los cuatro grupos de
tratamiento. La droga fue inyectada en la vena de la cola de las
ratas según la dosis del grupo.
Se hicieron observaciones a los 15, 30, 60 y 120
minutos después de administrar la droga. Entre los resultados más
destacados están los resultados referentes al estado de conciencia
de las ratas. Tal y como se muestra en la Figura 1, las ratas son
mucho más conscientes y están más alerta de su entorno y es mucho
menos probable que se duerman tras 2 horas de tests cuando se les
inyecta FG-005. Una respuesta significativa al test
de maniobra con alambre demuestra una mejor adaptación al entorno y
la capacidad para mantener la atención. Su aumento de interés por
el entorno y la capacidad para suscitar activación (arousal)
queda demostrado mediante el aumento de interés en el test de
acercamiento del dedo y el incremento de la vocalización cuando se
acercan terceros. Este incremento de la actitud alerta y de estar
en guardia no está asociado con un incremento de la agresividad.
Las ratas inyectadas con FG-005 tienen menos tensión
tal y como se muestra en el test de respuesta de sobresalto (Figura
2), y por el del tono abdominal (Figura 3). Muestran menos
reactividad ante estímulos nociceptivos tal y como se muestra en el
test de pinzamiento de la cola (Figuras 4, 5, 6, 7).
Ejemplo
3
Se llevaron a cabo tests de conducta en 12 ratas
Wistar machos (Iffa Credo, L'Arbresles, Francia) que pesaban entre
260-280 gr. Fueron alojadas en grupos de 4 en una
habitación de clima controlado con un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas y tenían acceso a comida y agua ad libitum. Tras un
periodo de aclimatación de siete días de duración, las ratas se
pesaron, identificaron y se asignaron al azar a uno de los cuatro
grupos de tratamiento. Las ratas se habían familiarizado una vez con
ratas hembra a las que se había provocado receptividad sexual
inyectándoles benzoato de estradiol durante 4 días (5 \mug/0,5 ml
de aceite, s.c. una vez al día). El test de conducta se llevó a
cabo bajo condiciones ciegas en un entorno de luz tenue 2 horas
después del comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de
luz/oscuridad. La conducta se evaluó colocando a la rata macho en
una jaula de plexiglás (50 x 30 x 20 cm) cinco minutos antes de
presentar una hembra receptiva. Todos los tests de las ratas fueron
grabados en una cinta de video VHS. Los parámetros grabados fueron:
número de eyaculaciones, latencia de la primera monta, latencia de
la primera eyaculación, número de montas, intervalo
posteyaculatorio, pautas de conducta de evitación, conciencia de la
presencia de otras ratas, iniciación o respuesta a la interacción
social, interés en otra rata, cuidado propio, disposición a
comenzar a relacionarse. Todos los resultados cuantitativos se
analizaron utilizando el test de Kruskal-Wallis
seguido del test U de Mann-Whitney para comparar
cada grupo tratado con el grupo de control. Los análisis
estadísticos se llevaron a cabo utilizando el paquete estadístico
Statview 4.1.
Ejemplo
4
El estudio de la conducta de las ratas grabado
en vídeo VHS mostró que las ratas, con una dosis de 3 \mug/kg,
mostraban un incremento significativo de la latencia de las
primeras montas (véase la Tabla I y la Figura 8). Las ratas
tratadas son más conscientes de la presencia de sus parejas y
aumentan considerablemente sus señales de interés en la otra rata.
La interacción social y las actividades interpersonales antes del
intercambio sexual se ven incrementadas de forma significativa.
Ejemplo
5
El número de episodios de intercambio sexual
(según se mide por el número de eyaculaciones en 45 minutos) se ve
incrementado de forma significativa (véase la Tabla II y la Figura
9). Tras cada penetración, se ve incrementado el cuidado propio y
la atención a la limpieza personal de la rata. Tras la eyaculación,
las ratas no tratadas pierden interés en la otra rata y se
mantienen a una distancia en una actitud derrotista (escarbando en
la basura). En las ratas tratadas el interés se mantiene, con un
aumento de la proximidad de los animales, una reducción del miedo
hacia la pareja y una mejorada capacidad para relacionarse tal y
como se muestra a través de las señales de ternura y atención
(acercamiento de un hocico al otro, se lamen), que están totalmente
ausentes en los animales no tratados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Hubo una pérdida de síntomas de evitación y un
aumento de la disposición a comenzar a relacionarse durante los
periodos refractarios, la duración de los cuales se ve acortada
(véase la Tabla III y la Figura 10). Las ratas tratadas muestran
una bien definida mejora en la disposición a comenzar a
relacionarse con la otra rata, responden cada vez más a los
intentos de interacción social, pierden totalmente la conducta con
pautas de evitación que se había visto en las ratas de control.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se evaluó el efecto de las concentraciones cada
vez mayores del péptido FG-005 (QHNPR) dadas i.v.
sobre el número de episodios de intercambio sexual de ratas macho
con hembras receptivas sexualmente. Todos los parámetros
cualitativos fueron analizados utilizando análisis de varianza
(ANOVA) de un solo factor para las diferencias entre los grupos
tratados y seguido por el test de comparación múltiple de Fisher
(PLSD de Fisher) para comparar cada grupo de las ratas inyectadas
con FG-005 con el grupo de control (ratas a las que
se inyectó vehículo). Se utilizaron de nueve a diez ratas para cada
grupo y se consideró un valor P menor de 0,005 como significativo
para ambos tests.
En las dosis de 0,03 \mug - 1 \mug y 3
\mug/Kg, el péptido FG-005 produjo mejora en la
conducta sexual de las ratas macho, durante el periodo de
observación de 45 minutos de duración. Esto se puede apreciar por
el significativo aumento de intercambios sexuales dependiendo de
las dosis (montas, montas con intromisión y montas por eyaculación)
durante episodios de intercambio sexual (latencia de la primera
eyaculación y latencia entre eyaculaciones).
Las ratas tratadas con FG-005
muestran un incremento significativo con una relación que depende
de las dosis del número total de montas con o sin intromisión, p =
0,0003 mediante ANOVA de 9-10 ratas por dosis
(Figura 11 y Tabla IV); del número de montas con intromisión, p =
0,0006 mediante ANOVA de 9-10 ratas por dosis
(Figura 12 y Tabla V); del número de montas antes de la primera
eyaculación, p = 0,019 mediante ANOVA de 9-10 ratas
por dosis (Figura 13 y Tabla VI); del número de montas durante los
intervalos entre eyaculaciones, p = 0,017 mediante ANOVA de
9-10 ratas por dosis (Figura 14 y Tabla VII) y p =
0,025 mediante ANOVA de 6-10 ratas por dosis
(Figura 15 y Tabla VIII); y del número de montas por eyaculación, p
= 0,011 mediante ANOVA de 9-10 ratas por dosis
(Figura 16 y Tabla IX).
A la vez que el número de intercambios sexuales
(montas) incrementó antes y durante los intervalos eyaculatorios,
paralelamente, la latencia de la primera eyaculación de ratas
tratadas con FG-005 se vio incrementada de forma
significativa en comparación con las ratas a las que se había
inyectado vehículo en la dosis de 3 \mug/Kg (p = 0,03, n = 10
ratas frente a las ratas a las se había inyectado vehículo, n =
10). Y esto se aprecia especialmente por la significativa
prolongación relacionada con las dosis de la latencia de la segunda
eyaculación, con un valor P de 0,048 mediante ANOVA para
9-10 ratas por dosis y un efecto pronunciado a 1 y
3 \mug/Kg. De la misma forma, la latencia de la tercera
eyaculación también tendió a incrementarse de una manera
relacionada con las dosis.
En esta serie de experimentos, durante el
periodo de observación de 45 minutos de duración, a la vez que los
momentos de las señales de intercambio social manifestados por el
macho hacia la hembra (olfatear, lavarse, exploración
ano-genital y monta) y de las señales de atención a
la limpieza personal manifestadas por el macho se prolongaban, el
número total de eyaculaciones de ratas tratadas con
FG-005 tendía a disminuir, y era menor que el de las
ratas tratadas con vehículo en dosis de 3 \mug/Kg (p = 0,04, n =
10 ratas por grupo).
En general, había en las ratas tratadas con
FG-005 una pérdida de la conducta con impulsos
agresivos que se veía en las ratas de control.
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\vskip1.000000\baselineskip
<110> INSERM
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composiciones y métodos terapéuticos
para el tratamiento de los problemas interpersonales y los
trastornos de conducta
\vskip0.400000\baselineskip
<130> BET 00/0577
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/EP00/06259
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2000-06-22
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US140563
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-06-23
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 3
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 4
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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Claims (14)
1. El uso de una molécula seleccionada de:
- -
- un peptidomimético obtenido mediante modificación estructural de un péptido que está compuesto, o consta de, una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre las secuencias de aminoácidos que se muestran en la ID DE SECUENCIA N° 1, ID DE SECUENCIA N° 2, ID DE SECUENCIA N° 3 y la ID DE SECUENCIA N° 4, y
- -
- un péptido que está compuesto, o consta de, una variante alélica que tiene de una a dos sustituciones de aminoácidos según se compara con una secuencia que se muestra en la ID DE SECUENCIA N° 1, ID DE SECUENCIA N° 2, ID DE SECUENCIA N° 3 y la ID DE SECUENCIA N° 4,
- dicho peptidomimético o dicho péptido está compuesto, o consta de, una variante alélica,
- (i)
- que es capaz de unirse a un anticuerpo monoclonal que se une a uno de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA N° 1-4 con una afinidad que es al menos una décima parte de la afinidad de dicho anticuerpo monoclonal con respecto a uno de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA N° 1-4 y que se ha mencionado anteriormente, y/o
- (ii)
- que conserva la capacidad de cualquiera de los péptidos que se muestran en las ID DE SECUENCIA N° 1-4 para reducir o eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III, para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III seleccionado de entre el grupo que consta de:
- - un trastorno por evitación,
- - un trastorno de conciencia reducida
- - un trastorno de déficit de atención,
- - un trastorno de la activación (arousal), problemas en el funcionamiento interpersonal y en la relación {}\hskip0,2cm con el mundo exterior,
- - problemas en la actividad social relacionados con la sexualidad,
- - problemas en la conducta sexual,
- en un mamífero que tenga el trastorno DSM-III.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de conformidad con la reivindicación
1, en el que dicho peptidomimético se obtiene mediante al menos una
modificación estructural de un péptido que tiene una secuencia de
aminoácidos que se muestra en la ID DE SECUENCIA N° 1, ID DE
SECUENCIA N° 2, ID DE SECUENCIA N° 3 y la ID DE SECUENCIA N° 4, y
en el que dicha modificación estructural se selecciona de entre el
grupo que consta de una sustitución de un aminoácido por un
aminoácido no natural, introduciendo restricciones conformacionales,
sustitución isostérica, sustitución de uno o más enlaces amídicos
por un enlace no amídico, sustitución de una o más cadenas
laterales de aminoácidos por una parte química diferente de la
molécula, protegiendo el extremo N con un grupo protector,
protegiendo el extremo C con un grupo protector, protegiendo una o
más cadenas laterales con un grupo protector, introduciendo enlaces
dobles y/o la ciclización y/o la estereoespecificidad en la cadena
de aminoácidos para incrementar la rigidez y/o la afinidad de
unión.
3. El uso de conformidad con la reivindicación
2, en el que dicha modificación estructural se selecciona del grupo
que consta de una sustitución de un aminoácido por un aminoácido no
natural, sustitución de uno o más enlaces amídicos por un enlace no
amídico, protegiendo el extremo N con un grupo protector,
protegiendo el extremo C con un grupo protector, protegiendo una o
más cadenas laterales con un grupo protector, introduciendo enlaces
dobles en la cadena de aminoácidos, e introduciendo la ciclización
en la cadena de aminoácidos.
4. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho peptidomimético o péptido
que está compuesto, o consta de, una variante alélica es capaz de
unirse a un anticuerpo monoclonal que se une a uno de los péptidos
que se muestran en las ID DE SECUENCIA N° 1-4 con
una afinidad que es al menos la mitad de la afinidad de dicho
anticuerpo monoclonal para uno de los péptidos que se muestran en
las ID DE SECUENCIA N°
1-4 y que se ha mencionado anteriormente.
1-4 y que se ha mencionado anteriormente.
5. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho peptidomimético o péptido
que está compuesto, o consta de, una variante alélica es capaz de
unirse a un anticuerpo monoclonal que se une a uno de los péptidos
que se muestran en las ID DE SECUENCIA N° 1-4 con
una afinidad que es tan grande como la afinidad de dicho anticuerpo
monoclonal para uno de los péptidos que se muestran en las ID DE
SECUENCIA N° 1-4
y que se ha mencionado anteriormente.
y que se ha mencionado anteriormente.
6. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha molécula es una variante
alélica o un peptidomimético de una secuencia de aminoácidos
seleccionada de la ID DE SECUENCIA N° 1, ID DE SECUENCIA N° 2, ID
DE SECUENCIA N° 3 y la ID DE SECUENCIA N° 4.
7. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho trastorno de conciencia
reducida es un trastorno autístico.
8. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho trastorno de la activación
(arousal) es hospitalismo o interés reducido en el
entorno.
9. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dichos problemas de funcionamiento
interpersonal y en la relación con el mundo exterior son un
trastorno de personalidad esquizoide, esquizofrenia o un trastorno
depresivo.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dichos problemas en la conducta
sexual son eyaculación precoz o trastorno del deseo sexual
hipoactivo.
11. El uso de una molécula de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un
medicamento para el tratamiento de los síntomas de más de un
trastorno DSM-III.
12. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para preparar un medicamento, en el que la
molécula está presente junto con un segundo agente farmacéutico, en
el que el segundo agente farmacéutico está presente en una cantidad
insuficiente como para reducir o eliminar los síntomas del
trastorno DSM-III, y en el que la molécula y el
segundo agente farmacéutico actúan sinergéticamente para reducir o
eliminar los síntomas del trastorno DSM-III.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para preparar un medicamento en forma de
un sólido, un líquido, un gel, un aerosol, o una formulación de
liberación sostenida.
14. El uso de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que la vía de administración del
medicamento se selecciona de entre parenteral, intranasal, oral,
sublingual, transmucosa, intrarespiratoria, o a través de un parche
inerte o iontoforético.
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|---|---|---|---|
| US14056399P | 1999-06-23 | 1999-06-23 | |
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| ES00947924T Expired - Lifetime ES2238299T3 (es) | 1999-06-23 | 2000-06-22 | Peptidos para el tratamiento de trastornos interpersonales y conductuales alterados. |
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