DE60019106T2

DE60019106T2 - Peptide zur behandlung von beeinträchtigten zwischenmenschlischen störungen und verhaltenstörungen

Info

Publication number: DE60019106T2
Application number: DE60019106T
Authority: DE
Inventors: Tony Marcel; François ROUGEON; Catherine Rougeot
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut Pasteur de Lille
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut Pasteur de Lille
Priority date: 1999-06-23
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-06-23
Also published as: ATE291927T1; EP1593387B1; CA2376935A1; ES2238299T3; EP1185294A2; DE60019106D1; US20030186870A1; WO2001000221A2; ATE414529T1; JP2003512302A; DK1593387T3; ES2315753T3; PT1185294E; WO2001000221A3; CN1356906A; AU6154700A; PT1593387E; EP1593387A1; US7387778B2; EP1185294B1

Description

Die Erfindung betrifft das Feld der Psychopharmakologie. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung von DSM-III-Störungen, wie z.B. beeinträchtigte zwischenmenschliche Störungen und Verhaltensstörungen.
Zusammenfassung des Standes der Technik
Das Gebiet der Psychopharmakologie hat zahlreiche Durchbrüche bei Verhaltensänderung seit den 1950-ern gebracht, als Phenothiazine zum ersten Mal eingeführt wurden. Unglücklicherweise haben sich bestimmte Arten von Geistesstörungen als refraktär für die Pharmakotherapie erwiesen. Unter diesen refraktären Störungen sind Störungen, die als DSM-III (siehe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Assoc., 1992) bezeichnet werden, welche durch beeinträchtigte zwischenmenschliche Wechselbeziehungen und andere Verhaltensdefekte charakterisiert sind. Diese Defekte beinhalten eine Beeinträchtigung der Kommunikation, eine Beeinträchtigung von zwischenmenschlichen Aktivitäten, ein eingeschränktes Repertoire an Interesse, Angst vor Partnern, eine verringerte Wahrnehmung von Partnern ähnlich der, die beim Autismus beobachtet wird, eine Aufmerksamkeitsdefizitstörung, eine Beeinträchtigung im sozialen Umgang, eine einzelne Verhaltensstörung, eine verringerte Fähigkeit, mit anderen in Beziehung zu treten, Soziophobien, Schüchternheitszustände, reaktive Bindungsstörungen, Mangel an sozialem Interesse, einen beeinträchtigten zwischenmenschlichen Umgang und Beziehung zur Umwelt, einen beeinträchtigten Selbstschutz, ein verringertes Interesse an der Umgebung, Hypersomnie und Anpassungsstörungen mit Beeinträchtigung im beruflichem Umgang.
Diese Störungen beinhalten ebenfalls sexuelle Störungen, einschließlich Erregungsstörungen, einem beeinträchtigten sexuellem Verhalten in Form eines Mangels an emotionaler Aufmerksamkeit und einer beeinträchtigten sozialen Aktivität im Zusammenhang mit Sexualität. Die letztgenannten Störungen können sich teilweise als eine Bedingung, die als männliche Erektionsstörung (M.E.D.) bekannt ist, einer ernsthaften Bedingung, von der angenommen wird, dass sie 8% der Männer weltweit betrifft, manifestieren. Zusätzlich nimmt man an, dass eine Störung mit hyperaktivem sexuellem Verlangen (H.S.D.D.) 20% der weltweiten Bevölkerung betrifft, ohne das irgendeine Therapie vorhandenen wäre. Die meisten Anstrengungen, um M.E.D. zu behandeln, verwenden eher Vasodilatatoren, um eine Erektion zu bewirken, anstatt Verhaltensveränderer zu verwenden. Zum Beispiel werden PDE5-Inhibitoren, wie z.B. Sildenafil, Alphablocker, wie z.B. Moxysylat oder Phentolamin und Prostaglandine verwendet. Unglücklicherweise leiden diese Behandlungen an bestimmten Mängeln. Die PDE5-Inhibitoren neigen z.B. zum Abbau über den Cytochrom-P450-Abbauweg. Prostaglandine erfordern eine unangenehme intrakavernöse oder intra-urethrale Verabreichung. Zusätzlich beeinflußt keine dieser Behandlungen direkt die emotionalen, liebevollen Aspekte der sexuellen Beziehung.
Es gibt deshalb einen Bedarf an neuen therapeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von DSM-III-Störungen, einschließlich M.E.D. und H.S.D.D. Idealerweise sollten diese Zusammensetzungen und Verfahren eine verbesserte Wahrnehmung und Aufmerksamkeit gegenüber der Umwelt, eine verbesserte Anpassung gegenüber der Umwelt und die Fähigkeit, Aufmerksamkeit zu ertragen und ein gesteigertes Interesse an der Umwelt und die Kapazität zur Erregung, ohne gesteigerte Aggressivität, bereitstellen.
Viele zentrale Peptide, die als Neuropeptide bekannt sind, haben einen Einfluss auf das Verhalten. Zum Beispiel lehrt Mondal et al., B.B.R.C. 256:495-499 (1999), dass das Neuropeptid Orexin verwendet werden kann, um Essstörungen zu behandeln. Insel et al., Reviews of Reproduction 2:28-37 (1997) offenbart das Oxytocin, ein neurohypophyseales Peptid, das Fortpflanzungsverhalten beeinflussen kann. Unglücklicherweise kann Oxytocin unerwünschte Nebenwirkungen bei männlichen Probanden erzeugen. Zum Beispiel lehrt Uvnaes-Moberg et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior 49:101-106 (1994), dass hohe Dosen an Oxytocin die Fortbewegung verringern und geringe Dosen an Oxytocin eine anxiolytisch-ähnliche Wirkung bei männlichen Ratten verursachen. Somit haben Neuropoptide ihre Grenzen als Therapeutika für DSM-III-Störungen gezeigt, insbesondere für sexuelle Störungen.
Rosinski-Chupin et al. offenbart in U.S.-Patent-Nr. 5,859,189 (1999) ein gereinigtes Pentapeptid oder Tetrapeptid, das in der Submaxillar-Drüse der Ratte exprimiert wird, und schlägt vor, dass es eine wichtige Funktion, die für das Männchen speziell ist, ausfüllt. Rougeot et al. offenbart in Amer. J. Physiol. 273:R1309-R1320 (1997) die Bioverteilung für dieses Peptid mit Autoradiographen, welche andeuten, dass das Peptid die Bluthirnschranke nicht überschreitet. Deshalb wurde nicht erwartet, dass dieses Peptid ein vielversprechender Kandidat für Verhaltensänderungen sei.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt die Verwendung neuer therapeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von DSM-III-Störungen, einschließlich M.E.D., wie in Anspruch 1 definiert, bereit. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung stellen eine gesteigerte Wahrnehmung und Aufmerksamkeit gegenüber der Umwelt, eine verbesserte Anpassung an die Umwelt und die Fähigkeit, Aufmerksamkeit zu ertragen und ein gesteigertes Interesse an der Umwelt und die Kapazität für Erregung, ohne gesteigerte Aggressivität, bereit.
Die vorliegenden Erfinder haben überraschend herausgefunden, dass Peptide des Typs, die in U.S.-Patent-Nr. 5,859,189 offenbart sind, als Therapeutika für DSM-III-Störungen wirksam sind, einschließlich ohne Beschränkung von sexuellen Störungen.
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung Medikamente zur Behandlung von DSM-III-Störungen bereit. Die Verwendung gemäß der Erfindung umfasst die Verabreichung, einer Menge eines Peptids oder eines Peptidomimetics gemäß der Erfindung an ein Säugetier mit einer DSM-III-Störung, die ausreicht, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren.
Die DSM-III-Störung ist eine Soziophobie, ein Wahrnehmungsdefizit, eine Aufmerksamkeitsstörung, eine Erregungsstörung, ein/eine beeinträchtigter zwischenmenschlicher Umgang und Beziehung zur Umwelt, eine beeinträchtigte soziale Aktivität in Zusammenhang mit Sexualität und ein beeinträchtigtes sexuelles Verhalten. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die DSM-III-Störung Symptome von mehr als einer dieser Störungen.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Peptid oder Peptidomimetic gemäß der Erfindung zusammen mit einem zweiten Arzneimittel verabreicht, wobei das zweite Arzneimittel in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren und wobei das Peptid gemäß der Erfindung und das zweite Arzneimittel synergistisch wirken, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung von therapeutischen Zusammensetzungen bereit, die ein Peptid gemäß der Erfindung in einer Menge umfassen, die ausreicht, um die Symptome einer DSM-III-Störung bei einem Säugetier mit einer DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren, und umfasst des Weiteren ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel und/oder Puffer und/oder Arzneistoffträger.
Die therapeutische Zusammensetzung ist bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Soziophobie, eines Wahrnehmungsdefizits, einer Aufmerksamkeitsstörung, einer Erregungsstörung, einem/einer beeinträchtigten zwischenmenschlichem Umgang und Beziehung zur Umwelt, einer beeinträchtigten sozialen Aktivität im Zusammenhang mit Sexualität, eines beeinträchtigten sexuellen Verhaltens verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Symptomen von mehr als einer dieser Störungen verwendbar.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen liegt das gemäß der Erfindung verwendete Peptid in der therapeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zusammen mit einem zweiten Arzneimittel vor, wobei das zweite Arzneimittel in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren und wobei das Peptid gemäß der Erfindung und das zweite Arzneimittel synergistisch wirken, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt Schlafresultate in einem Irwin Test bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
2 zeigt Ergebnisse eines Startle-Antwort-Tests bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
3 zeigt Ergebnisse eines abdominalen Tontests bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
4 zeigt Ergebnisse eines Tail-Pinch-Tests nach 15 Minuten bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
5 zeigt Ergebnisse eines Tail-Pinch-Tests nach 30 Minuten bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
6 zeigt Ergebnisse eines Tail-Pinch-Tests nach 60 Minuten bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
7 zeigt Ergebnisse eines Tail-Pinch-Tests nach 120 Minuten bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
8 zeigt Ergebnisse einer Latenzzeit des ersten Mount-Tests bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
9 zeigt Ergebnisse einer Anzahl von Ejakulationstests bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
10 zeigt Ergebnisse eines refraktären Zeitraums zwischen der zweiten Ejakulation und dem nächsten Anstieg bei Ratten, denen steigende Dosen einer bevorzugten Ausführungsform eines Peptids gemäß der Erfindung verabreicht wurden.
11 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005-Peptids (QHNPK) bezüglich der Anzahl der Anstiege.
12 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005-Peptids (QHNPR) gegenüber der Anzahl der Anstiege mit Einschallung.
13 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005-Peptids (QHNPR) gegenüber der Anzahl der Anstiege vor der ersten Ejakulation.
14 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005-Peptids (QHNPR) gegenüber der Anzahl von Anstiegen vor der dritten Ejakulation.
15 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005-Peptids gegenüber der Anzahl von Anstiegen vor der vierten Ejakulation.
16 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005-Peptids gegenüber der Durchschnittsanzahl von Anstiegen pro Ejakulation.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Psychopharmakologie. Im speziellen betrifft die Erfindung die Behandlung von DSM-III-Störungen, wie z.B. beeinträchtigte zwischenmenschliche Störungen und Verhaltensstörungen, einschließlich Sexualstörungen, wie z.B. M.E.D.
Die Erfindung stellt neue therapeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von DSM-III-Störungen, einschließlich M.E.D., bereit. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung stellen eine verbesserte Wahrnehmung und Aufmerksamkeit gegenüber der Umwelt, eine gesteigerte Anpassung gegenüber der Umwelt und die Fähigkeit, Aufmerksamkeit zu ertragen und ein gesteigertes Interesse an der Umwelt und die Kapazität für Erregung, ohne gesteigerte Aggressivität, bereit. Der vorliegende Erfinder hat überraschend herausgefunden, dass Peptide des Typs, die im U.S.-Patent-Nr. 5,859,189 offenbart sind, als Therapeutika für DSM-III-Störungen wirksam sind, einschließlich ohne Beschränkung sexueller Störungen.
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung Medikamente zur Behandlung von DSM-III-Störungen bereit. Die Verfahren gemäß der Erfindung umfassen die Verabreichung einer Menge eines Peptids gemäß der Erfindung an ein Säugetier mit einer DSM-III-Störung, die ausreicht, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren.
Für die Zwecke der Erfindung wird der Begriff „Säugetier" in seinem gewöhnlichen taxonomischen Sinn verwendet und beinhaltet im speziellen Menschen.
Für die Zwecke der Erfindung ist ein „Peptid" ein Molekül, das aus einer linearen Anordnung von Aminosäureresten, die durch Peptidbindungen in der linearen Anordnung aneinander gebunden sind, umfasst. Diese lineare Anordnung kann optional cyclisch sein, d.h. die Enden des linearen Peptids oder die Seitenketten von Aminosäuren innerhalb des Peptids können verbunden werden, z.B. durch eine chemische Bindung. Diese Peptide gemäß der Erfindung können ungefähr 3 bis ungefähr 500 Aminosäuren enthalten und können des Weiteren sekundäre, tertiäre oder quartäre Strukturen beinhalten, als auch intermolekulare Verbindungen mit anderen Peptiden oder anderen Nicht-Peptid-Molekülen. Diese intermolekularen Verbindungen können ohne Beschränkung durch kovalente Bindung (z.B. durch Disulfidbrücken), oder durch Chelatierung, elektrostatische Wechselwirkungen, hydrophobe Wechselwirkungen, Wasserstoffbindung, Ion-Dipol-Wechselwirkungen, Dipol-Dipol-Wechselwirkungen oder irgendeine Kombination des oben genannten gebildet werden.
Bevorzugte Peptide gemäß der Erfindung umfassen eine Aminosäuresequenz, die aus der Gruppe, die aus
Glp-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID Nr.1]
Gln-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID Nr.2]
Glp-His-Asn-Pro [SEQ ID Nr.3]
Gln-His-Asn-Pro [SEQ ID Nr.4]
besteht, ausgewählt werden, wobei die Sequenzen in N-zu-C Konfiguration gezeigt sind und wobei Glp Pyroglutamat, Gln Glutamin, His Histidin, Asn Asparagin und Pro Prolin ist.
Bestimmte besonders bevorzugte Peptide gemäß der Erfindung bestehen im wesentlichen aus einer Aminosäuresequenz, die aus der Gruppe, die aus
Glp-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID Nr.1]
Gln-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID Nr.2]
Glp-His-Asn-Pro [SEQ ID Nr.3]
Gln-His-Asn-Pro [SEQ ID Nr.4]
besteht, ausgewählt werden, wobei die Sequenzen in N-zu-C Konfiguration gezeigt sind und wobei Glp Pyroglutamat, Gln Glutamin, His Histidin, Asn Asparagin und Pro Prolin ist.
Bestimmte bevorzugteste Peptide gemäß der Erfindung bestehen aus einer Aminosäuresequenz, die aus der Gruppe, die aus
Glp-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID Nr.1]
Gln-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID Nr.2]
Glp-His-Asn-Pro [SEQ ID Nr.3]
Gln-His-Asn-Pro [SEQ ID Nr.4]
besteht, ausgewählt wird, wobei die Sequenzen in N-zu-C Konfiguration gezeigt sind und wobei Glp Pyroglutamat, Gln Glutamin, His Histidin, Asn Asparagin und Pro Prolin ist. Bei diesen Peptiden wandeln sich Glp und Gln durch Cyclisierung/Decyclisierung ineinander um.
Zusätzlich umfassen, bestehen im wesentlichen oder bestehen bestimmte bevorzugte Peptide gemäß der Erfindung aus einer allelischen Variante eines Peptids, das in irgendeiner der SEQ ID Nr. 1–4 gezeigt ist. Eine „allelische Variante", wie hier verwendet, ist ein Peptid mit einer bis zwei Aminosäuresubstitutionen aus einem gegebenen Peptid, wobei aber die Bindungsspezifizität und/oder physiologische Aktivität des betreffenden Peptids bewahrt wird. Wie hier verwendet, bedeutet „Bewahren der Bindungsspezifizität des betreffenden Peptids" in der Lage zu sein, an einen monoklonalen Antikörper zu binden, der an eines der Peptide, das in SEQ ID Nr. 1–4 gezeigt ist, mit einer Affinität zu binden, die wenigstens ein Zehntel, bevorzugt wenigstens einhalb und am bevorzugtesten wenigstens so groß wie die des tatsächlichen Peptids, das in SEQ ID Nr.1–4 gezeigt ist, ist.
Die Bestimmung dieser Affinität wird bevorzugt unter Bedingungen eines Standardvergleichsbindungsimmunoassays durchgeführt. „Bewahren der physiologischen Aktivität des vorliegenden Peptids" bedeutet, die Fähigkeit von irgendeinem der in SEQ ID Nr. 1–4 gezeigten Peptide die die Symptome einer DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren, zu bewahren. Die Bestimmung, ob diese Symptome verringert oder eliminiert werden, wird in dieser Beschreibung des Weiteren später beschrieben. Der Begriff „allelische Varianten" beabsichtigt insbesonders irgendwelche menschlichen Analoga der Peptide, die in SEQ ID Nr. 1–4 dargelegt sind, zu beinhalten, welche nicht die identische Aminosäuresequenz davon haben.
Peptide gemäß der Erfindung können in geeigneter Weise unter Verwendung von im Stand der Technik anerkannten Techniken (siehe z.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154) synthetisiert werden.
Wie hier verwendet, bedeutet „mit einer DSM-III-Störung" wenigstens ein klinisch beobachtbares Verhalten oder physische Charakteristik, die allgemein als ein Symptom einer DSM-III-Störung erkannt wird, zu manifestieren. Der Ausdruck „um Symptome einer DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren" bedeutet eine klinisch beobachtbare vorteilhafte Veränderung bei einer oder mehreren Verhaltens- oder physischen Charakteristik, die allgemein als ein Symptom einer DSM-III-Störung anerkannt wird, zu erhalten. DSM-III-Störungen sind Diagnostikkategorien, für die Kriterien durch ein Handbuch, das von Arbeitsgruppen von Psychiatern geschrieben wurde, bereitgestellt werden. Dieses Handbuch wurde von der American Psychiatric Association, „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 1992, veröffentlicht, welches hier unter Bezugnahme eingefügt ist. Jede der unten diskutierten Störungen ist gut bekannt, wie durch die Behandlung in diesem Handbuch bewiesen ist. Somit werden hier nur kurze Definitionen für die unten diskutierten Störungen bereit gestellt.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung eine Soziophobie. Eine „Soziophobie", wie hier verwendet, bedeutet eine Störung mit einem wesentlichen Merkmal eines vorhandenen Musters von sozialem Unbehagen, der Angst einer negativen Beurteilung und Schüchternheit. Sie beinhaltet ein exzessives Schrumpfen des Kontaktes mit unbekannten Leuten.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung ein Wahrnehmungsdefizit. Wie hier verwendet, bedeutet ein „Wahrnehmungsdefizit" eine Beeinträchtigung, die durch einen Mangel an Wahrnehmung der Existenz von Gefühlen anderer gekennzeichnet ist (z.B. eine Person wird behandelt, als sei er oder sie ein Möbelstück; das Leid von anderen Personen wird nicht erkannt).
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung eine Aufmerksamkeitsstörung. Wie hier verwendet, bedeutet eine „Aufmerksamkeitsstörung" eine Beeinträchtigung bei der das vorherrschende Merkmal das Fortdauern einer mental entwickelten unangebrachten und merklichen Unaufmerksamkeit ist.
Bei bestimmten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung eine Erregungsstörung. Wie hier verwendet, bedeutet eine „Erregungsstörung" eine reaktive Bindungsstörung, wie z.B. ein beständiger Mangel die meisten sozialen Wechselbeziehungen zu beginnen oder darauf anzusprechen. Dies kann zu ernsten Formen bei Kindern führen, welche „Mangel zur Entfaltung" oder „Hospitalismus" genannt werden. Ein verringertes Interesse an der Umwelt ist ein anderes Element von reaktiven Bindungsstörungen, die sich gewöhnlich im unzureichenden visuellem Verfolgen der Augen, Gesichter oder Stimmen, dem Fehlen nach Objekten zu greifen manifestiert.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung ein/eine beeinträchtigter zwischenmenschlicher Umgang und Beziehung zur Umwelt. Wie hier verwendet, bedeutet „beeinträchtigter zwischenmenschlicher Umgang und Beziehung zur Umwelt" andere zwischenmenschliche Probleme, wobei Beispiele davon Schwierigkeiten mit Mitarbeitern oder mit Liebespartnern sind. Diese Störungen beinhalten eine schizoide Persönlichkeitsstörung, welche ein andauerndes Muster von Gleichgültigkeit gegenüber sozialen Beziehungen und einen eingeschränkten Bereich emotionaler Erfahrung und Ausdrucksweise ist und beinhaltet ebenfalls Schizophrenie oder eine depressive Störung.
Bei bestimmten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung eine beeinträchtigte soziale Aktivität in Zusammenhang mit Sexualität. Wie hier verwendet, ist „eine beeinträchtigte soziale Aktivität in Zusammenhang mit Sexualität" eine Beeinträchtigung der sozialen Beziehung zu einem Sexualpartner, was zu einer Beeinträchtigung des beruflichen Arbeitens führen kann.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die DSM-III-Störung ein beeinträchtigtes sexuelles Verhalten. Wie hier verwendet, beinhaltet „ein beeinträchtigtes sexuelles Verhalten" eine Störung mit hyperaktivem sexuellen Verlangen (H.S.D.D.), was als andauernder oder wiederkehrender Mangel fehlender sexueller Phantasien und Verlangen für sexuelle Aktivität definiert wird und des Weiteren Gefühle der sexuellen Unzulänglichkeit in Bezug auf die sexuelle Leistung, wie z.B. eine verfrühte Ejakulation, beinhaltet.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die DSM-III-Störung Symptome von mehr als einer dieser Störungen.
Bei den Verfahren gemäß der Erfindung können die Peptide oder Peptidomimetica gemäß der Erfindung durch irgendeine Vielzahl von Mitteln verabreicht werden. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann die Verabreichung parenteral sein, am bevorzugtesten intravenös. Bei anderen bevorzugtesten Ausführungsformen kann die Verabreichung intranasal, oral, sublingual, transmucosal, über den Atemweg oder durch ein inertes oder iontophoretisches Patch sein.
Die Dosierungen des Peptids, das verabreicht werden soll, wird von dem jeweiligen Patienten, der Bedingung und der Art der Verabreichung abhängen und kann empirisch durch Beobachten der Verringerung oder der Eliminierung der Symptome der DSM-III-Störung als Antwort auf eine steigende Dosierungskur beobachtet werden. Bevorzugte Dosierungen sind von ungefähr 0.1 μg/kg bis ungefähr 1 mg/kg, bevorzugter von ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 μg/kg und am bevorzugtesten von ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 50 μg/kg.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Peptid oder das Peptidomimetic gemäß der Erfindung zusammen mit einem zweiten Arzneimittel verabreicht, wobei das zweite Arzneimittel in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren und wobei das Peptid oder Peptidomimetic gemäß der Erfindung und das zweite Arzneimittel synergistisch wirken, um die Symptome der DSM-III-Störung zu reduzieren oder zu eliminieren. Die Verabreichung des Peptids oder Peptidomimetics gemäß der Erfindung und des zweiten Arzneimittels kann gleichzeitig, nacheinander oder abwechselnd sein. Wie hier verwendet, ist ein „Arzneimittel" eine Substanz mit Ausnahme von Nahrung, Wasser oder Luft, die eine vorteilhafte physiologische Antwort bei einer subletalen Konzentration vermittelt, wenn sie einem Säugetier verabreicht wird. Bevorzugte zweite Arzneimittel beinhalten die, die gegenwärtig verwendet wurden, um DSM-III-Störungen, einschließlich M.E.D, zu behandeln. „Synergistisch" bedeutet, dass das Peptid oder das Peptidomimetic und das zweite Arzneimittel bei der Verringerung oder Eliminierung der Symptome einer DSM-III-Störung zusammen wirksamer sind, als wenn eines allein bei der gleichen Konzentration wäre.
Die Begriffe „pharmazeutisch geeignet", „Verdünnungsmittel", „Puffer" und „Arzneimittelträger" werden in ihrem gewöhnlichen Sinn innerhalb der Industrie verwendet. Die therapeutische Zusammensetzung kann bevorzugt in Form eines Feststoffs, einer Flüssigkeit, eines Gels, eines Aerosols oder als Retardformulierung vorliegen.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Soziophobie verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Wahrnehmungsdefizits verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Aufmerksamkeitsstörung verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Erregungsstörung verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines/einer beeinträchtigten zwischenmenschlichen Umgangs und Beziehung zur Umwelt verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer beeinträchtigten sozialen Aktivität in Zusammenhang mit Sexualität verwendbar. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines beeinträchtigten sexuellen Verhaltens verwendbar. Jede dieser Störungen ist wie sie für den ersten Aspekt der Erfindung definiert wurde. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Symptomen von mehr als einer dieser Störungen verwendbar.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen liegt das Peptid oder Peptidomimetic gemäß der Erfindung in der therapeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zusammen mit einem zweiten Arzneimittel vor, wobei das zweite Arzneimittel in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren und wobei das Peptid oder Peptidomimetic gemäß der Erfindung und das zweite Arzneimittel synergistisch wirken, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren.
Die gemäß der Erfindung verwendeten therapeutischen Zusammensetzungen sind für die Herstellung von Medikamenten verwendbar und sind bei den Verfahren gemäß der Erfindung verwendbar.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um des Weiteren bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen und sind nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung auf irgendeine Art und Weise zu beschränken.
Beispiel 1: Synthese von FG-005
Das FG-005 Peptid (QHNPR) wurde für FGene von Bachem AG synthetisiert. Das Pentapeptid hat ein Glutamin an seinem N-terminalen Ende, welches dazu neigt, in ein Pyroglutamat zu transformieren (Cyclisierung), wenn es in einer wässrigen Phase ist, wobei das Peptid aber seine biologischen Eigenschaften behält. Das synthetisierte Peptid hat eine Reinheit von mehr als 91% seiner nicht-cyclischen Struktur und 5% seiner cyclischen Struktur. Es wurde unter einer neutralen Gasatmosphäre (Argon) in Violen von 500 μg konditioniert, um kurz vor jedem Experiment geöffnet zu werden. Die Reinheit und die Struktur wurden durch HPLC und Massenspektroskopie überprüft. Vor der Injektion wurde FG-005 in einer Lösung von Essigsäure mit 0.01N und PBS wieder suspensiert. Es wurden drei Konzentrationen von 0, 3, 15 und 30 μg/kg getestet.
Beispiel 2: Irwin Test
Ein Irwin-Test wurde an 12 männlichen Wistar-Ratten (Iffa Credo, L'Arbresles, Frankreich), die 260–280 g wogen, durchgeführt. Sie wurden in Gruppen zu 4 in einem klimatisiertem Kontrollraum mit einem 12h Licht:Dunkel-Zyklus (Licht 8:00 PM-8:00 AM) untergebracht und hatten nach Belieben ausreichend Nahrungsmittel und Wasser. Nach einem siebentägigen Akklimatisierungszeitraum wurden die Ratten gewogen, identifiziert und zufällig zu einer der vier Behandlungsgruppen zugeordnet. Das Arzneimittel wurde gemäß der Gruppendosis in die Schwanzvene der Ratten injiziert.
Die Beobachtungen wurden 15, 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung durchgeführt. Unter den bemerkenswertesten Ergebnissen sind die Ergebnisse, die den Wahrnehmungszustand der Ratten betreffen. Wie in 1 gezeigt, sind die Ratten gegenüber ihrer Umwelt wesentlich aufmerksamer und nehmen sie war und neigen wesentlich weniger dazu, zwei Stunden nach dem Test in Schlaf zu fallen, wenn ihnen FG-005 injiziert wurde. Eine signifikante Antwort auf den Wire Maneuver Test zeigt eine verbesserte Anpassung an die Umwelt und die Fähigkeit, Aufmerksamkeit zu ertragen. Ihr gesteigertes Interesse an der Umwelt und ihre Fähigkeit zur Erregung wird durch ein gesteigertes Interesse beim Finger Approach Test gezeigt und einer gesteigerten Vokalisierung, wenn Dritte sich nähern. Diese gesteigerte Wachsamkeit und Aufmerksamkeit ist nicht mit einem Anstieg an Aggressivität verbunden. Mit. FG-005 injizierte Ratten sind weniger belastet, wie durch Startle Response Test (2) und durch abdominalen Ton (3) gezeigt ist. Sie zeigen weniger Reaktivität auf nociceptive Stimulanz, die durch den Tail Pinch Test gezeigt wurde (4, 5, 6, 7).
Beispiel 3: Verhalten von männlichen Ratten in Gegenwart von Weibchen
Verhaltenstests wurden mit 12 männlichen Wistar Ratten (Iffa Credo, L'Arbresles, Frankreich), die 260–280 g wogen, durchgeführt. Sie wurden in Gruppen zu 4 in einem klimatisierten Kontrollraum mit einem 12h Licht:Dunkel-Zyklus untergebracht und hatten nach Belieben ausreichend Nahrung und Wasser. Nach sieben Tagen Akklimatisierungszeitraum wurden die Ratten gewogen, identifiziert und zufällig zu einer der vier Behandlungsgruppen zugeordnet. Die Ratten wurden jede mit weiblichen Ratten vertraut gemacht, welche durch Injizieren von Estradiolbenzoat für 4 Tage (5 μg/0.5 ml Öl, s.c. einmal täglich) zu sexueller Empfänglichkeit gebracht wurden. Verhaltenstests wurden unter Verdunklungsbedingungen in einer Dämmerlichtumgebung 2 Stunden nach dem Beginn der Dunkelphase des Licht/Dunkel-Zyklusses durchgeführt. Das Verhalten wurde eingeschätzt, indem männlichen Ratten in einen Plexiglaskäfig (50 × 30 × 20 cm) gesetzt wurden, fünf Minuten bevor ein empfängliches Weibchen präsentiert wurde. Alle Tests an den Ratten wurden mit einem VHS-Videoband aufgezeichnet. Die aufgezeichneten Parameter waren: Anzahl der Ejakulationen, Latenzzeit des ersten Anstiegs, Latenzzeit der ersten Ejakulation, Anzahl der Anstiege, nachejakulatorisches Intervall, Verhaltensmuster, Wahrnehmung der Gegenwart anderer Ratten, Beginn oder Antwort einer sozialen Wechselbeziehung, Interesse an anderen Ratten, Selbstschutz, Bereitschaft eine Beziehung einzugehen. Alle der quantitativen Ergebnisse wurden unter Verwendung des Kruskal-Wallis-Tests, gefolgt vom Mann-Whitney U-Test analysiert, um jede behandelnde Gruppe mit der Kontrollgruppe zu vergleichen. Die statistischen Analysen wurden unter Verwendung des Statview 4.1 Statistikpakets ausgeführt.
Beispiel 4: Latenzzeit des ersten Anstiegs
Die mit VHS-Video aufgezeichnete Verhaltensstudie der Ratten zeigte, dass Ratten mit einer Dosis von 3 μg/kg einen signifikanten Anstieg der Latenzzeit des ersten Anstiegs (siehe Tabelle 1 und 8) zeigten. Die behandelten Ratten waren sich der Gegenwart ihres Partners bewußter und erhöhten die Anzeichen des Interesses an der anderen Ratte beträchtlich. Die soziale Wechselbeziehung und zwischenmenschlichen Aktivitäten vor dem Geschlechtsverkehr sind signifikant erhöht.
Tabelle I
Beispiel 5: Ejakulationen, Selbstschutz und Interesse an einer anderen Ratte
Die Anzahl der Episoden des Sexualverkehrs (gemessen als Anzahl der Ejakulationen in 45 Minuten) sind signifikant gestiegen (siehe Tabelle II und 9). Nach jeder Penetration ist der Selbstschutz der Ratten und die Aufmerksamkeit zu einer persönlichen Toilette gesteigert. Nach der Ejakulation verlieren nicht behandelte Ratten das Interesse an anderen Ratten und verbleiben in einer Entfernung in einer Selbstbesiegungshaltung (Graben im Streu). Bei behandelten Ratten bleibt das Interesse aufrecht mit gesteigerter Nähe der Tiere, Verringerung der Furcht vor dem Partner und einer gesteigerten Fähigkeit sich zu verhalten, wie durch Anzeichen der Zärtlichkeit und Aufmerksamkeit (Schnauze an Schnauze, Ablecken) gezeigt, was bei den nicht behandelten Tieren völlig fehlte.
Tabelle II
Beispiel 6: Verhalten während Refraktärperioden
Es gab eine Verringerung an Vermeidungssymptomen und gesteigertem Willen eine Beziehung während der Refraktärperioden einzugehen, wobei die Dauer davon verkürzt ist (siehe Tabelle III und 10). Die behandelten Ratten zeigten eine eindeutige Verbesserung des Willens eine Beziehung mit der anderen Ratte einzugehen, antworteten gesteigert auf Versuche der sozialen Wechselbeziehung und verloren völlig ihr Musterverhalten bezüglich Vermeidung, das bei den Kontrollraten gesehen wurde.
Tabelle III
Beispiel 7: Dosis-abhängige Beziehung des FG-005 Peptids auf das Sexualverhalten der männlichen Ratte
Die Wirkung von steigenden Konzentrationen des FG-005 Peptids (QHNPR), gegeben als Anzahl der Episoden des Geschlechtsverkehrs der männlichen Ratten mit sexuell empfänglichen Weibchen, wurde beurteilt. Alle qualitativen Parameter wurden unter Verwendung von Einweganalysen der Varianz (ANOVA) bezüglich der Unterschiede zwischen behandelten Gruppen analysiert und wurden von dem mehrfachen Vergleichstest von Fisher (PLSD Fisher) gefolgt, um jede Gruppe der FG-005injizierten Ratten mit der Kontrollgruppe (mit Vehikel injizierten Ratten) zu vergleichen. 9 von 10 Ratten wurden für jede Gruppe verwendet und ein P-Wert von weniger als 0.005 wurde als signifikant für beide Tests betrachtet.
Bei den Dosen von 0.03 μg – 1 μg und 3 μg/kg verursachte das FG-005 Peptid eine Verbesserung des Sexualverhaltens der männlichen Ratte innerhalb der 45-Minuten-Periode der Beobachtung. Dies wurde durch den signifikanten Dosis-abhängigen Anstieg des Geschlechtsverkehrs (Anstiege, Anstiege mit Vorspiel und Anstiege pro Ejakulation) während den Episoden des Geschlechtsverkehrs (erste Ejakulationslatenzzeit und Interejakulationslatenzzeit) geschätzt.
Mit FG-005 behandelte Ratten zeigten einen signifikanten Anstieg mit einer Dosis-abhängigen Beziehung der Gesamtzahl der Anstiege mit oder ohne Vorspiel, p = 0.0003 von ANOVA bei 9–10 Ratten pro Dosis (11 und Tabelle IV); der Anzahl der Anstiege mit Vorspiel, p = 0.0006 von ANOVA der 9–10 Ratten pro Dosis (12 und Tabelle V); der Anzahl der Anstiege vor der ersten Ejakulation, p = 0.019 von ANOVA der 9–10 Ratten pro Dosis (13 und Tabelle VI); der Anzahl der Anstiege während den Interejakulationsintervalle, p = 0.017 von ANOVA der 9–10 Ratten pro Dosis (14 und Tabelle VII) und p = 0.025 von ANOVA der 6–10 Ratten pro Dosis (15 und Tabelle VIII) und der Anzahl der Anstiege pro Ejakulation, p = 0.011 von ANOVA der 9–10 Ratten pro Dosis (16 und Tabelle IX).
Da die Anzahl des Geschlechtsverkehrs (Anstiege) vor und während den Ejakulationsintervalle anstieg, stieg parallel die erste Ejakulationslatenzzeit der mit FG-005 behandelten Ratten signifikant verglichen mit den mit Vehikel-injizierten Ratten mit der Dosis von 3 μg/kg (p = 0.03, n = 10 Ratten gegenüber Vehikel-injizierten Ratten, n = 10). Und dies ist besonders gewünscht durch die signifikante Dosis bezogene Verlängerung der zweiten Ejakulationslatenzzeit mit einem P-Wert von 0.048 von ANOVA der 9–10 Ratten pro Dosis und einer ausgeprägten Wirkung bei 1 und 3 μg/kg. Auf die selbe Art und Weise neigte die dritte Ejakulationslatenzzeit ebenfalls dazu, auf eine Dosis abhängige Art und Weise anzusteigen.
In diesem Satz an Experimenten sind während des 45-minütigen Beobachtungszeitraums die Momente der Anzeichen des Geschlechtsverkehrs, der von den Männchen gegenüber den Weibchen (Beschnüffeln, Pflegen, Ano-genitale Untersuchung und Anstieg) gezeigt wurde, und von den Aufmerksamkeitszeichen gegenüber der persönlichen Toilette, die von den Männchen gezeigt wurden, verlängert und die Gesamtzahl der Ejakulationen der mit FG-005-behandelten Ratten neigte dazu, vermindert zu sein und war niedriger als die der mit Vehikel-behandelten Ratten bei der Dosis von 3 μg/kg (p = 0.04, n = 10 Ratten pro Gruppe).
Im Allgemeinen gab es bei mit FG-005 behandelten Ratten eine Verringerung aggressiven Impulsverhaltens, das bei den Kontrollratten gesehen wurden.
Tabelle IV
Tabelle V
Tabelle VI
Tabelle VII
Tabelle VIII
Tabelle IX

Claims

Verwendung eines Peptids, das eine Aminosäuresequenz umfasst, die aus den Aminosäuresequenzen, die in SEQ ID Nr.1, SEQ ID Nr.2, SEQ ID Nr.3 und SEQ ID Nr.4 gezeigt sind, ausgewählt wird, für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung oder Eliminierung von Symptomen einer DSM-III-Störung bei einem Säugetier mit einer DSM-III-Störung, wobei die Störung aus der Gruppe, die aus – einer Soziophobie, – einem Wahrnehmungsdefizit, – einer Aufmerksamkeitsstörung, – einer Erregungsstörung, – einem/einer beeinträchtigten zwischenmenschlichen Umgang und Beziehung zur Umwelt, – einer beeinträchtigten sozialen Aktivität in Zusammenhang mit Sexualität, – einem beeinträchtigten sexuellen Verhalten besteht, ausgewählt wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Wahrnehmungsdefizit eine autistische Störung ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erregungsstörung Hospitalismus oder ein verringertes Interesse an der Umwelt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der/die beeinträchtigte zwischenmenschliche Umgang und Beziehung zur Umwelt eine schizoide Persönlichkeitsstörung, Schizophrenie oder eine depressive Störung ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das beeinträchtigte sexuelle Verhalten eine vorzeitige Ejakulation oder eine Störung mit hyperaktivem sexuellem Verlangen ist.
Die Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Peptid die Aminosäuresequenz hat, die in SEQ ID Nr.1, SEQ ID Nr.2, SEQ ID Nr.3 und SEQ ID Nr.4 gezeigt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Peptid die Aminosäuresequenz hat, die in SEQ ID Nr. 2 gezeigt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines verringerten Interesses an der Umwelt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Erregungsstörung.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer beeinträchtigten sexuellen Aktivität in Zusammenhang mit Sexualität.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Soziophobie.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines beeinträchtigten sexuellen Verhaltens.
Die Verwendung eines Peptids gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Symptome von mehr als einer DSM-III-Störung.
Die Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche für die Herstellung eines Medikamentes, wobei das Peptid oder das Molekül zusammen mit einem zweiten pharmazeutischen Agens vorliegt, wobei das zweite pharmazeutische Agens in einer Menge vorliegt, die unzureichend ist, um die Symptome einer DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren und wobei das Peptid oder Molekül und das zweite pharmazeutische Agens synergistisch wirken, um die Symptome der DSM-III-Störung zu verringern oder zu eliminieren.
Die Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche für die Herstellung eines Medikaments in der Form einer festen, einer flüssigen, einer gelförmigen, an Aerosol- oder einer Retard-Formulierung.
Die Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verabreichungsart des Medikamentes aus parenteral, intranasal, oral, sublingual, über die Schleimhaut, intrarespiratorisch oder mittels eines inerten oder iontophoretischen Patch ausgewählt wird.