JP5693817B2 - 糖尿病の治療法および体重の減少法 - Google Patents

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Description

［関連特許］本出願は、参照することによって完全なものとして本明細書に組み込まれている、2005年8月19日提出の米国暫定特許出願第 60/709,604号、および2006年3月3日提出の米国暫定特許出願第 60/779,216号への優先権を主張する。
本発明は、医学、健康および栄養の分野に関連する。より具体的には、本発明は、被験者の糖尿病を治療し、体重を減少させるあるいは身体組成を変化させる方法および組成物に関連する。
肥満は何百万人ものアメリカ人の健康状態に影響を及ぼしている。疾病対策センター（CDC）による近年の統計では、アメリカ人全体の約 65% が体重過多あるいは肥満であると推定され、通常この数値はますます増加すると考えられている。肥満あるいは体重過多は、高血圧；脂質異常症；2 型糖尿病；冠状動脈性心臓疾患；脳梗塞；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠時無呼吸および呼吸障害；また子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌などの罹病の危険を著しく増加させる。また、体重が多いということは、あらゆる原因による死亡率の増加に関連する。さらに肥満あるいは体重過多は、ネガティブなセルフイメージの原因ともなり得る。
人間では、ボディマス指数（BMI）が 25 あるいはそれ以上の人を体重過多あるいは肥満の患者であるとみなす。BMI とは体重と身長の関係（比率）を表す一般的な尺度である。これは、キログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で割った（すなわち wt/(ht)2）数式によって表され、BMI が 25 から 29.9 の人は体重過多、またBMI が 30 以上の人は肥満であるとみなされる。
NIH ［米国国立衛生研究所］の報告書、Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, および Treatment of Overweight および Obesity in Adults ［成人の体重過多および肥満の確定、評価および治療に関する臨床ガイドライン］によると、BMI が 25 あるいはそれ以上であるすべての成人（年齢 18 歳以上）には、早死に、および体重過多あるいは肥満であるがゆえの身体障害の危険があると考えられている。これらの健康上のリスクは、個人の肥満度の増加に伴ってさらに上昇する。
これらの理由で、肥満の治療は多大な関心を集めている。既存の療法としては、標準的なダイエットや運動、超低カロリーのダイエット、行動療法、食欲抑制剤、熱発生薬、食物吸収阻害剤などを使用する薬物療法、顎骨のワイヤリングやウエストバンドおよびバルーンなどのような機械的な装置、また胃のバイパスなどの手術などがある。Jung および Chong 、Clinical Endocrinology ［臨床内分泌学］、35:11-20（1991）およびBray、Am. J. Clin. Nutr. ［アメリカ臨床栄養ジャーナル］55:538S-544S（1992）参照。しかしながら、体重減少あるいは肥満治療のさらなる方法がなお必要とされている。
一般に、体脂肪の損失は望ましいが、除脂肪組織、特にたんぱく質の損失は望ましくない。除脂肪組織は、筋肉、重要臓器、骨、結合組織および体内のその他の非脂肪組織からなっている。除脂肪組織の 50-60 重量 % は筋肉であり、その筋肉のほとんどは骨格筋である。除脂肪組織は代謝的また生理学的に非常に活発であり、除脂肪組織の損失は個々の健康に有害であると考えられている。除脂肪組織の増加は身体の新陳代謝の増進を助長し、その結果体重の損失および体重減少の維持を助ける。従って減量プロセスの間には、除脂肪組織の損失を予防あるいは最小化することが望ましい。
カロリー制限は、その形式に関わらず、負の窒素バランスおよび除脂肪組織の損失の原因となる身体タンパク質の異化作用にしばしば関連する。カロリー制限中の窒素の損失を減少させる手段として、タンパク質強化ダイエットが使用されてきた。またティーンエイジャーの減量にはタンパク質保持調製食が効果的であると報告されているが、これらのダイエットによる窒素保持は中程度のものである。Lee その他、Clin. Pediatr. ［臨床小児科学］、31:234-236（1992）、参照。
真性糖尿病は、慢性的に高い血糖値（高血糖症）の存在によって定義される、重篤な代謝性疾患である。高血糖症は、ペプチドホルモンであるインスリンの活動の、相対的あるいは絶対的な不足が原因となって生じる状態である。インスリンは、すい臓の β 細胞により生成され、分泌される。インスリンは、グルコース利用、タンパク質の合成、およびグリコーゲンとしての炭水化物エネルギーの形成および保存を促進する。 グルコースはポリマー化されたグルコースの形態であるグリコーゲンとして体内に保管されるが、新陳代謝の条件を満たすため、変換されてグルコースに戻ることができる。正常な状態では、グルコースのグリコーゲンへの変換によって代謝恒常性を維持するため、インスリンは基本速度およびグルコース刺激に続く強化速度の両方で分泌される。
真性糖尿病という用語には、いくつかの異なった高血糖状態が含まれる。これらの状態には、I 型（インスリン依存性の真性糖尿病あるいは IDDM）および II 型（非インスリン依存性の真性糖尿病あるいは NIDDM）の糖尿病が含まれる。I 型糖尿病の患者に見られる高血糖症は、インスリンのレベルが不足、減少している、あるいはインスリンが不在であり、生理学的範囲内の血糖値を維持するのに不十分であることに関連している。I 型糖尿病の治療には、一般的に非経口経路による、補充量のインスリン投与が含まれる。II 型糖尿病の患者に見られる高血糖症の場合、初期のインスリンレベルは正常あるいは高レベルであるが、これらの患者は、抹消組織および肝臓におけるインスリン耐性のため、また病気の進行に伴い、インスリンの分泌をつかさどるすい臓の β 細胞が進行的に劣化するため、代謝恒常性を維持することができない。従って、II 型糖尿病の初期治療は、スルホニル尿素などの経口血糖降下薬を用いた治療によって強化される、食事やライフスタイルの変化に基づいたものとなる。しかしながら、特に疾病の後期において、高血糖症をコントロールし、当疾病の合併症を最小化するため、しばしばインスリン療法が必要となる。
エキセンディンは、アリゾナ州に生息するアメリカドクトカゲ、およびメキシコドクトカゲの唾液内で発見されたペプチドである。エキセンディン-3 は Heloderma horridum［メキシコドクトカゲの学名］の唾液中に存在し、またエキセンディン-4 は Heloderma suspectum ［アメリカドクトカゲの学名］の唾液中に存在する（Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990および、Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992参照）。エキセンディンは、GLP-1 に対し、グルカゴン様ペプチド族のいくつかの要素とアミノ酸配列に何らかの類似性を有し、そのアミノ酸類似の最高値は 53% である（Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993参照）。
エキセンディン-4 は、GLP-1 の強力な体外受容体作動薬である。このペプチドはまた、ソマトスタチンの放出を刺激し、摘出胃中でのガストリン放出を抑制する（Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993、Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994、およびEissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994参照）。エキセンディン-3 およびエキセンディン-4 は、膵腺房細胞内での cAMP 生成と、膵腺房細胞からのアミラーゼの放出を刺激する際の、GLP-1 受容体作動薬であることが分かっている（Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992、Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992、およびSingh, et al., Regulatory Peptides., 53:47-59, 1994参照）。真性糖尿病の治療および高血糖症の予防に、エキセンディン-3 およびエキセンディン-4 のインスリン分泌促進作用を使用することが提案されている（Eng, 米国特許第 5,424,286 号参照）。エキセンディンの、一日二回の持続的投与が提案されている（米国特許第 6,924,264 号および米国特許出願第 20040053819 号参照）。
米国特許第 5,424,286 号 米国特許第 6,924,264 号 米国特許出願第 20040053819 号 米国特許第 6,828,303 号 米国特許出願公開第 20060084604 号 米国特許出願公開第20060034923 号 米国特許出願公開第20060034889 号 米国特許出願公開第20050171503 号 欧州特許出願公開 EP 1512395 A1 国際特許出願公開 WO2006041538 号 国際特許出願公開 WO2006017852 号 国際特許出願公開WO2005041873 号 国際特許出願公開 WO2005112633 号 国際特許出願公開WO2005040195 号 米国特許第 6,824,822 号 米国特許仮出願第 60/419,388 号 米国特許仮出願第 60/757,258 号 米国特許仮出願第 60/563,245 号 米国特許出願第 11/107,550 号 米国特許第 5,824,784 号 米国特許第5,824,778 号 米国特許出願第 10/181,102 号 米国特許出願第09/554,533 号 米国特許出願第 09/554,531 号 米国特許出願第 08/908,867 号 米国特許出願 09/003,869 号 米国特許出願第 09/756,690号 米国特許出願第 09/889,330 号 米国特許出願第 10/522,103 号 米国特許出願第 09/889,331 号 PCT/US00/14231 号 米国特許出願第 09/622,105 号 米国特許出願第 11/055,093 号 PCT/US98/24210 号 米国特許仮出願第 60/066,029 号 PCT/US98/24273 号 米国特許出願第 09/554,531 号 米国特許出願第 09/003,869 号 PCT/US98/16387 号 米国特許第 6,824,822号 米国特許出願第11/312,371 号 米国特許出願第 10/688,786 号 米国特許出願第 10/688,059 号 米国特許出願 11/104,877 号 米国特許出願 11/107,550 号 NIH ［米国国立衛生研究所］の報告書、Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, および Treatment of Overweight および Obesity in Adults ［成人の体重過多および肥満の確定、評価および治療に関する臨床ガイドライン］ Jung および Chong 、Clinical Endocrinology ［臨床内分泌学］、35:11-20（1991） Bray、Am. J. Clin. Nutr. ［アメリカ臨床栄養ジャーナル］55:538S-544S（1992） Lee その他、Clin. Pediatr. ［臨床小児科学］、31:234-236（1992） Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990 Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992 Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993 Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994 Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994 Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992 Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992 Singh, et al., Regulatory Peptides., 53:47-59, 1994 Waterman, Bull. Math. Biol. 46； 473（1984） カリフォルニア州フォスターシティ、アプライドバイオシステムズ社製、アプライドバイオシステムズ ABI 430A ペプチドシンセサイザー、ユーザーマニュアル、バージョン 1.3B、1998 年 7 月 1 日、セクション 6、pp. 49-70 Introduction to Cleavage Techniques (へき開技術入門), Applied Biosystems, Inc., 1990, pp. 6-12 Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA（1989） Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual（分子クローン：ラボマニュアル）, 2d Ed., Cold Spring Harb （1989） Bartlett and Loren, Biorg. Chem. 14:356-377 （1986） Fineman et al., Diabetes Care, 26:2370-2377, 2003 Davis et al., Diabetes, 27:102-107, 1978 Cole et al., Metabolism, 27:289-301, 1978
従って、体重を減少させる方法、特に糖尿病を患っている患者の体重を減少させる方法が必要となる。特に関心を集めるのが、除脂肪組織を保持した体重の減少方法である。本明細書に記載の方法は、これらのニーズを満たすものである。
一つの実施例において、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月間維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物を、体重を減少させる必要のある被験者、あるいは体重を減少させることが望ましい被験者に投与することを含む、体重の減少方法が提供される。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、約 25 pg/ml から約 600 pg/ml、約 170 pg/ml から約 600 pg/ml、あるいは約 170 pg/ml から約 350 pg/ml である。追加的な実施例では、平均血漿濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 85 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 300 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上 である。またさらなる実施例においては、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少をもたらすようなエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。さらなる実施例では、被験者は糖尿病または耐糖能障害を患っている。
別の実施例では、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン類似体、あるいはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物を、体重を減少させる必要のある被験者、あるいは体重を減少させることが望ましい被験者に投与することを含む、被験者の体重を減少させる方法が提供される。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の血漿濃度は、約 25 pg/ml またはそれ以上、約 65 pg/ml またはそれ以上、約 75 pg/ml またはそれ以上、約 85 pg/ml またはそれ以上、約 100 pg/ml またはそれ以上、約 150 pg/ml またはそれ以上、約 170 pg/ml またはそれ以上、約 175 pg/ml またはそれ以上、約 200 pg/ml またはそれ以上、約 225 pg/ml またはそれ以上、約 250 pg/ml またはそれ以上、約 300 pg/ml またはそれ以上、約 350 pg/ml またはそれ以上、約 400 pg/ml またはそれ以上、約 450 pg/ml またはそれ以上、約 500 pg/ml またはそれ以上、約 550 pg/ml またはそれ以上、あるいはら約 600 pg/ml またはそれ以上に維持される。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、あるいは少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディンの類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少をもたらすようなエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。さらなる実施例では、被験者は糖尿病または耐糖能障害を患っている。
さらなる実施例は、平均あるいは少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン類似体、あるいはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物を、身体組織を変換する必要のある被験者、または身体組織を変換することが望ましい被験者に投与することを含む、身体組織を変換する、例えば個人の体脂肪率を減少させて除脂肪組織にする、方法を提供する。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、約 170 pg/ml、約 175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml、または 約 600 pg/ml である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、あるいは少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の身体組成の変換をもたらすようなエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。さらなる実施例では、被験者は糖尿病または耐糖能障害を患っている。
追加的な実施例は、糖尿病の治療を必要とする被験者において、平均あるいは少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン類似体、あるいはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物を当該の被験者に投与することを含む、例えば I 型糖尿病、II 型糖尿病、または妊娠期間の糖尿病の治療方法を提供する。一つの実施例において、治療を必要とする被験者はまた、肥満であるかまたは体重を減少させることが望ましい、あるいはその必要のある患者である。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、170 pg/ml、175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml、または約 600 pg/ml である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、あるいは少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、空腹時の血糖値の低下、食後のグルコース変動の減少等、をもたらすエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
また別の実施例は、平均あるいは少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン類似体、あるいはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物を、当該の被験者に投与することを含む、その必要のある被験者のヘモグロビン A1C（HbA1C）を減少させる方法を提供している。一つの実施例において、ヘモグロビンを減少させる必要のある被験者は、肥満であるか、体重の減少を希望している。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の、平均あるいは持続的な血漿濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、約 170 pg/ml、約 175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml または 約 600 pg/ml である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の、平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、あるいは少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、または150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の HbA1c の減少、をもたらすだけのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
また別の実施例は、平均あるいは少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン類似体、あるいはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物または薬剤を、当該の被験者に投与することを含んだ、その必要のある被験者、例えば I 型糖尿病、II 型糖尿病、または妊娠期間の糖尿病を患う被験者において、あるいはこの方法、組成物、あるいは本明細書に記載の薬剤を受けていない被験者と比較して、食前の血糖値あるいは空腹時の血糖値と比較した、食後の血糖値の増加を減少させる方法を提供する。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、約 170 pg/ml、約 175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml、または 約 600 pg/ml である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間あるいは少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上 である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、これらを必要とする被験者は肥満であるか、あるいは体重の減少を希望するまたは必要としている。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬はエキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の食後の循環グルコース変動の減少をもたらすような、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
さらなる実施例は、平均あるいは少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン類似体、あるいはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物または薬剤を、当該の被験者に投与することを含んだ、その必要のある被験者、例えば I 型糖尿病、II 型糖尿病、または妊娠期間の糖尿病を患う被験者における、一日の平均血糖濃度全体を減少させる方法を提供する。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 85 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 300 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、これらを必要とする被験者は肥満であるか、あるいは体重の減少を希望するまたは必要としている。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の、一日の平均血糖濃度の減少をもたらす、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
さらなる実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の、平均以上の血漿濃度または最低血漿濃度が、約 12 時間、一日、一週間、または一ヶ月、および一年間維持される。別の実施例では、平均以上の血漿濃度または持続的な血漿濃度が、少なくとも約 3 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 2 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、少なくとも約 4 ヶ月、少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7 ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、あるいは少なくとも約 1 年維持される。
本明細書に記載の組成物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法、例えば静脈内投与、経粘膜投与、鼻腔内投与、経口投与、筋肉内投与、皮下注射、経皮投与、吸入投与、または経肺投与などの方法で投与される。一つの実施例において、当組成物は、徐放性あるいは長時間作用型の組成物である。すなわち当組成物は、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を、所定の時間、例えば約 1 日、約 1 週間、または約 1 ヶ月にわたって体内に放出する。さらなる実施例では、当組成物は、一日一回、一日おき、週一回、隔週、三週間毎、一ヶ月に一回、一カ月おき、または三ヵ月毎に投与される。追加的な実施例では、当組成物にはさらに、生体適合性ポリマーおよび糖類、例えばショ糖が含まれる。一つの特定の実施例において、当組成物は、5%（w/w）の少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ長時間作用型の組成物であり、週に一回、用量 2.0 mg が投与される。別の特定な実施例において、当組成物は、5%（w/w）の少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ長時間作用型の組成物であり、週に一回、用量 0.8 mg が投与される。エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を持続的に放出するために、米国特許第 6,828,303 号、米国特許出願公開第 20060084604 号、20060034923 号、20060034889 号、および 20050171503 号、欧州特許出願公開 EP 1512395 A1、および国際特許出願公開 WO2006041538 号、WO2006017852 号、WO2005041873 号、WO2005112633 号、および WO2005040195に記載の組成物を含むが、それらに限定されることのない、任意の組成物を使用することができる。
さらなる実施例では、本明細書に開示された任意の方法または薬剤により、被験者の体重が、少なくとも 1%、少なくとも 5%、少なくとも 10%、少なくとも 20%、少なくとも 30%、少なくとも 40% あるいは 少なくとも 50% 減少される。追加的な実施例では、本明細書に開示された任意の方法により、被験者の体重を少なくとも約 5 ポンドあるいは 2 kg、少なくとも約 10 ポンドあるいは 5 kg、少なくとも約 20 ポンドあるいは 10 kg、少なくとも約 30 ポンドあるいは 15 kg、少なくとも約 40 ポンドあるいは 20 kg、少なくとも約 50 ポンドあるいは 25 kg、少なくとも約 75 ポンドあるいは 35 kg、少なくとも約 100 ポンドあるいは 50 kg、少なくとも約 125 ポンドあるいは 55 kg、少なくとも約 150 ポンドあるいは 75 kg、少なくとも約 175 ポンドあるいは 80 kg または少なくとも約 200 ポンドあるいは 100 kg 減少される。またさらなる実施例では、本明細書に開示された任意の方法を実施することにより体重が減少され、その体重減少のうち約 40% 以下、約 20% 以下、約 10% 以下、約 5% 以下、約 2% 以下、約 1% 以下、あるいは 0% は、平均ボディーマスの損失によるものである。
別の実施例では、HbA1c が少なくとも 0.5%、少なくとも 1.0%、少なくとも 1.5%、少なくとも 2.0%、少なくとも 2.5% または 少なくとも 3.0% 減少される。さらなる実施例では、7.5% 以下、7.0% 以下、6.5% 以下、6.0% 以下、5.5% 以下、5.0% 以下、4.5% あるいは 4.0% 以下のHbA1c が減少される。また別の実施例では、食後の平均血糖値は、175 mg/dl、170 mg/dl、165 mg/dl、160 mg/dl、155 mg/dl あるいは 150 mg/dl を超過しない。別の実施例では、総合的な毎日の平均血糖濃度は、175 mg/dl 以下、165 mg/dl 以下、160 mg/dl 以下、155 mg/dl 以下、150 mg/dl 以下、145 mg/dl 以下、140 mg/dl 以下、135 mg/dl 以下、130 mg/dl 以下、125 mg/dl 以下、120 mg/dl 以下、110 mg/dl 以下、あるいは 100 mg/dl 以下である。また別の実施例では、空腹時の血糖値レベルが、200 mg/dl 以下、190 mg/dl 以下、180 mg/dl 以下、170 mg/dl 以下、160 mg/dl 以下、150 mg/dl 以下、140 mg/dl 以下、130 mg/dl 以下、120 mg/dl 以下、110 mg/dl 以下、100 mg/dl 以下、 90 mg/dl あるいは 80 mg/dl 以下に減少される。
追加的な実施例では、エキセンディン、エキセンディン類似体、またはエキセンディン類似体の作動薬が、エキセンディン-3、エキセンディン-4 またはエキセンディン類似体の作動薬のうちの一つ以上であることが示される。いくつかの実施例では、このエキセンディン、エキセンディン類似体、またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-3 またはエキセンディン-4 ではない。さらなる実施例では、エキセンディン類似体の作動薬は、配列番号［SEQ ID NO］3 から 22 のいずれか一つにより表されたものである。別の実施例では、被験者が体重過多あるいは肥満である。いくつかの実施例では、本明細書に開示された方法は、さらにエキセンディン、エキセンディン類似体、またはエキセンディン類似体の作動薬を一つあるいはそれ以上の経口糖尿病薬と同時投与することを示している。このような薬剤には、メトホルミン、スルホニル尿素剤（SU）、チアゾリジンジオン（TZD）またはそれらの任意的な組み合わせが含まれるが、それらに限定はされない。
追加的な実施例では、体重減少の必要のある被験者のボディマス指数（BMI）は約 25 またはそれ以上、また別の実施例では、被験者の BMI は約 30 あるいはそれ以上である。別の実施例では、体重減少の必要のあるあるいは体重を減少することが望ましい被験者は、糖尿病、インスリン耐性、あるいは耐糖能障害を患っているが、また別の実施例では、被験者は糖尿病、インスリン耐性、あるいは耐糖能障害を患っていない。本明細書に開示されたいかなる実施例でも、被験者はヒトまたは動物、例えば哺乳類、特に家畜である。別の実施例では、この家畜はイヌやネコなどの愛玩動物であり、さらに別の実施例では、家畜はヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、バッファロー、トリなどの畜産動物である。
一つの特定の実施例には、少なくとも 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量のエキセンディン、エキセンディン作動薬、およびエキセンディン類似体の作動薬からなる群のなかから選択された少なくとも一つの化合物を含んだ、長時間作用型の組成物または徐放性の組成物を、体重減少を必要としている、あるいは希望している被験者に週に一回の皮下注射によって投与することからなる体重の減少法が提供されている。さらなる実施例では、当該平均血漿濃度は約 25 pg/ml から約 600 pg/ml の間、約 100 pg/ml から約 600 pg/ml の間、約 170 pg/ml から約 600 pg/ml の間、約 200 pg/ml から約 600 pg/ml の間、および約 225 pg/ml から約 600 pg/ml の間である。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、約 170 pg/ml、約 175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml、または約 600 pg/ml である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少をもたらすようなエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
別の特定の実施例では、少なくとも 50 pg/ml の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度を少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月維持するのに十分な量の、エキセンディン、エキセンディン作動薬、およびエキセンディン類似体の作動薬からなる群のなかから選択された少なくとも一つの化合物を含んだ、長時間作用型の組成物または徐放性の組成物を、体重減少を必要としている、あるいは希望している被験者に、週に一回皮下注射によって投与することを含んだ体重の減少法が提供される。さらなる実施例では、当該の最低血漿濃度は、約 25 pg/ml から約 600 pg/ml の間、約 100 pg/ml から約 600 pg/ml の間、約 170 pg/ml から約 600 pg/ml の間、約 200 pg/ml から約 600 pg/ml の間、および約 225 pg/ml から約 600 pg/ml の間である。追加的な実施例では、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、少なくとも約 25 pg/ml、約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、約 170 pg/ml、約 175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml または約 600 pg/ml である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、または 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少をもたらすようなエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。さらなる実施例では、被験者は糖尿病または耐糖能障害を患っている。
本明細書にさらに提供されているのが、本明細書に開示された効果を調整する、または疾病あるいは障害を治療するのに十分な量の、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を含んだ組成物の使用である。また、本明細書に開示された効果を調整する、または疾病あるいは障害を治療するための薬剤の製造における、少なくとも一つのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の使用も提供されている。
以下、本発明−実施例を図面を参照しながら詳細に説明する。
図 1：エキセナチド LAR（N = 31）を投与されている被験者における経時的血漿エキセナチド濃度（平均 + SD）。最終投与が 14 週目に注射されていることに注意。四人の患者のエキセナチド濃度が平均よりかなり低く測定されているが、これは分析に支障が起きたためであると考えられる。 ■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、 ● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15。
図 2：血糖パラメータ（A）経時的ベースラインによる空腹時の血漿グルコース濃度（ITT、N = 45；平均 ± SE）。○ = プラシーボ LAR、N=14、ベースライン 184 mg/dL。■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、ベースライン 186 mg/dL。 ● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15、ベースライン 167 mg/dL。（B）ベースラインおよび 15 週目の自己モニター血糖濃度の統計データ（評価可能、N = 43；平均 ± SE）。食前の血糖値は各食事の 15 分前に測定、食後 1.5 時間から 2 時間の血糖値、また 0300 時に追加的な血糖値の測定を行った。これらの測定をベースラインおよび 15 週目の両方について、三日間記録した。○ = プラシーボ LAR、N=12、■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15。（C）経時的グリコシル化ヘモグロビン（%）（ITT、N = 45；平均 ± SE）。○ = プラシーボ LAR、N=14、ベースライン 8.6%、■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、ベースライン 8.6%、 ● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15、ベースライン 8.3%。（D）評価可能な被験者の、グリコシル化ヘモグロビン測定と、15 週目にグリコシル化ヘモグロビン 7% に達する、ベースライングリコシル化ヘモグロビン > 7%（N = 41）との割合。* は（プラシーボと比較した）統計的に有意義な結果を示す。
図 3：経時的ベースラインからの体重の変化（ITT、N = 45；平均 ± SE）。* は（プラシーボと比較した）統計的に有意義な結果を示す。○ = プラシーボ LAR、N=14、ベースライン 101.2 kg、■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、ベースライン 106.6 kg、 ● ＝ 2.0゜mg エキセナチド LAR、N = 15、ベースライン 109.7 kg。
以下の詳細な説明は、当技術分野に精通した技術者が本発明を実行するのを援助するために提供される。とは言え、本明細書で説明された実施例を、現在の独創的な発見の範囲を逸脱することなく、当技術分野で通常の技術を有する技術者によって修正および変更することができるため、この詳細な説明は本発明を必要以上に制限するものと解釈されてはならない。
この出願中で引用されたすべての出版物、特許、特許出願、その他の参照文献は、各出版物、特許、特許出願、またはその他の参照文献が、あたかも参照することによって組み込まれるものであると具体的かつ個々に記されていたように、参照することにより完全なものとして本明細書に組み込まれている。
本開示は、組成物、薬剤、および体重減少法、体重維持法、体重増加の低減法、身体組
成の変更法、糖尿病の治療法、空腹時の血糖値の低下法、HbA1c の低下法、毎日の平均血糖の低下法、あるいは食後の血糖値の低下法などをを必要としている、あるいは望んでいる被験者に、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を慢性的に投与することによる、それらの方法を対象としている。当該の方法は、本明細書に記載の目的とする結果を得るために有効な量のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を、被験者に慢性的あるいは持続的に投与することを意図している。
投与されるエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、ペプチド、プロドラッグ、または薬学的な塩、あるいはそれらの塩などの形態をしている。「プロドラッグ」という用語は、投与の後、あるいは特定の Ph 環境に到達した際に、化学的あるいは生理学的な何らかのプロセス、例えばタンパク質分解的切断などにより体内で薬剤を放出するような、薬剤の先駆物質である化合物を指す。
開示された方法は、そのような方法を必要とする、あるいはそれらの方法を実行することが望まれる、いかなる個体にも使用することができる。これらの個体は、ヒト、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、およびその他の市販の愛玩動物を含む任意の哺乳類であり得る。
一つの実施例において、本出願は、体重を減少させることが望ましい、あるいはその必要のある被験者に対する体重減少の方法を提供するが、当該の方法には被験者の体重減少の原因となるのに効果的な量のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、当該の方法には、被験者の体重減少の原因となるのに効果的な量のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を慢性的あるいは持続的に投与することが含まれる。また別の実施例では、体重の減少は、対応する除脂肪組織または筋肉の質量の減少を伴わない、体脂肪または脂肪組織の損失によって起こる。また別の実施例では、除脂肪組織または筋肉の質量の損失による体重減少よりも、体脂肪の損失による体重の減少の方が大きい。一つの実施例において、除脂肪組織または筋肉に比べ、体脂肪の減少は絶対重量に基づいているが、別の実施例では、損失した体重のパーセンテージに基づいている。一つの実施例において、内臓脂肪の損失は非内臓脂肪の損失よりも大きい。別の実施例では、非内臓脂肪の損失は内臓脂肪の損失よりも大きい。また別の実施例では、本出願は、例えば個体において、脂肪の除脂肪組織に対する比率を減少させる、体脂肪のパーセンテージを減少させる、あるいは除脂肪組織のパーセンテージを増加させることによって身体組織を変換する方法を提供する。
本明細書で使用されている「体重減少」という用語は、被験者の体重の減少を意味する。一つの実施例において、体重の減少は被験者の体脂肪の選択的な減少の結果起こる。一つの実施例において、内臓脂肪の損失は非内臓脂肪の損失よりも大きい。別の実施例では、非内臓脂肪の損失は内臓脂肪の損失よりも大きい。本発明は被験者の体重のいかなる特定な減少にも依存しない一方、本明細書に記載の方法は、様々な実施例において、被験者の体重を、本明細書に開示された方法を開始する前の被験者の体重に比べて少なくとも約 1%、少なくとも約 2%、少なくとも約 3%、少なくとも約 4%、少なくとも約 5%、少なくとも約 10%、少なくとも約 15、少なくとも約 20%、少なくとも約 30%、少なくとも約 40%、少なくとも約 50%、少なくとも約 60%、あるいは少なくとも約 70% 減少させる。様々な実施例において、約 1 週間、約 2 週間、約 3 週間、約 1 ヶ月、約 2 ヶ月、約 3 ヶ月、約 4 ヶ月、約 5 ヶ月、約 6 ヶ月、約 7 ヶ月、約 8 ヶ月、約 9 ヶ月、約 10 ヶ月、約 11 ヶ月、約 1 年またはそれ以上の期間にわたって体重の減少が起こる。別の実施例では、被験者の体重が、約 5 ポンド、約 6 ポンド、約 7 ポンド、約 8 ポンド、約 9 ポンド、約 10 ポンド、約 15 ポンド、約 20 ポンド、約 25 ポンド、約 30 ポンド、約 35 ポンド、約 40 ポンド、約 45 ポンド、約 50 ポンド、約 100 ポンド、約 125 ポンド、約 150 ポンド、約 175 ポンド、約 200 ポンド、またはそれ以上減少する。体重の減少は、再現可能な任意の測定方法を使用して測定することができる。一つの実施例において、体重の減少を、被験者のボディマス指数を計算し、その被験者の BMI をある期間にわたって比較することにより測定することができる。ボディマス指数は、使用可能な任意の手段、例えばノモグラフやそれと同様の装置を使用して計算することができる。
いくつかの実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、長期投与によって与えられる。本明細書で使用される「長期投与」という用語は、目的とする治療効果（作用）を長期にわたって得るために必要な血漿濃度を維持するするために、薬剤を短期モードではなく連続モードで投与することを意味する。一つの態様では、「長期投与」とは、血漿濃度を維持するために、治療に効果的な量あるいは希望の量、またはそれ以上の量で、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬を連続モードで投与することを意味する。平均血漿一つの実施例において、このような長期投与により、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 50 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 85 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 300 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度が長期にわたって維持される。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。また別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、または150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、血糖値の低下、身体組成の変換などをもたらすような、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
別の実施例では、このような長期投与により、長期にわたり、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度が、約 25 pg/ml 以上、約 50 pg/ml 以上、約 65 pg/ml 以上、約 75 pg/ml 以上、約 85 pg/ml 以上、約 100 pg/ml 以上、約 150 pg/ml 以上、約 170 pg/ml 以上、約 175 pg/ml 以上、約 200 pg/ml 以上約 225 pg/ml 以上、約 250 pg/ml 以上、約 300 pg/ml 以上、約 350 pg/ml 以上、約 400 pg/ml 以上、約 450 pg/ml 以上、約 500 pg/ml 以上、約 550 pg/ml 以上あるいは約 600 pg/ml 以上維持される。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、または 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば 所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、血糖値の低下、身体組成の変換などをもたらすような、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
また別の実施例では、長期投与により、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度または最低血漿濃度のいずれかが、少なくとも約 12 時間、または少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日にわたり、維持される。別の実施例では、長期投与により、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の血漿濃度が、少なくとも 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、あるいは少なくとも約 4 週間、または少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 2 ヶ月あるいは少なくとも約 3 ヶ月間維持される。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は連続モードで投与される。本明細書で使用される「連続モード」という用語は、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を、例えば投与の手段によってではなく循環によって、体内に入れることを意味する。従って、連続モードによる長期投与は、例えば一日一回、週二回、週一回、一ヶ月に二回、一ヶ月に一回、一カ月おき、または三ヵ月毎に、連続的あるいは断続的な送入のため、移植されたあるいは外部のポンプまたは測定システムを使用すること、あるいは徐放、スローリリース、持続的放出、または長時間作用型の組成物の投与を用いることにより、静脈内投与または皮下注射のいずれかによる持続注入によってなされる。当該組成物の投与直後に平均血漿中濃度あるいは最小血漿中濃度に達する必要はなく、これには数時間から数日、あるいは数週間かかる場合があることを認識しておかなくてはならない。一旦平均濃度あるいは最低濃度に達すると、治療効果を持つ目的の期間にわたりこの濃度が維持される。
体重減少または身体組成の変換との関係において本明細書で使用される、「その必要のある被験者」とは、体重過多あるいは肥満の被験者のことを言う。体重減少または身体組成の変換との関係において本明細書で使用される、「望ましい」被験者とは、例えば脂肪の除脂肪組織に対する比率を低下させることにより、体重を減少させるまたは身体組成を変換することを望んでいる被験者である。一つの実施例において、この被験者は肥満あるいは体重過多の被験者である。例示的な実施例では、「体重過多の被験者」とは、ボディマス指数（BMI）が 25 以上、あるいは BMI が 25 から 30 の間の被験者を指す。しかしながら、体重過多という意味は、BMI が 25 以上ある個人に限定されたものではなく、体重を減少することが望ましい、あるいは医学的または美容上の理由から体重を減少させることを指示されたいかなる被験者にもあてはまることを認識しておかなくてはならない。通常本開示の目的のため、「肥満」とはボディマス指数が 30 以上であることと定義されているが、体重の減少が必要である、あるいはそれを望んでいるいかなる被験者も「肥満」の範囲内に含まれる。一つの実施例において、インスリン抵抗または耐糖能障害の被験者、あるいはいずれかの形態の真性糖尿病（例えば 1 型糖尿病、2 型糖尿病、あるいは妊娠期間の糖尿病）の被験者が、この方法により恩恵を受ける。別の実施例では、そのような必要のある被験者は肥満である。しかしながら、本明細書に記載の方法は、耐糖能障害、インスリン耐性、あるいは真性糖尿病の診断を受けていないおよび/または受けたことのない被験者にも適用されることに注目しなくてはならない。
糖尿病の治療、HbA1cの減少、食後の血糖のコントロール、空腹時の血糖値の低減、および総合的な日常の血糖濃度の減少などとの関係において、本明細書で使用される、それらの必要のある被験者には、糖尿病、耐糖能障害、あるいはインスリン耐性の被験者、または血糖を自己調節できない被験者などが含まれる。
当技術分野で通常使用される、HbA1c、A1c、糖化ヘモグロビン、またはグリコヘモグロビンとは、グリコシル化ヘモグロビンを指す。
一つの実施例において、体重の減少法、脂肪の徐脂肪組織に対する比率の減少法、または BMI の減少法が提供されており、このとき当該の方法には、適量のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を、それらの必要のある被験者に長期的に投与することが含まれる。一つの実施例において、脂肪あるいは脂肪組織の損失による体重の減少は、除脂肪組織による体重減少よりも大きい。別の実施例では、除脂肪組織の損失による体重減少のパーセンテージは、体重減少全体の約 40% 以下、約 30% 以下、約 20% 以下、約 10% 以下、約 5% 以下、約 2% 以下、約 1%、または 0 % である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、徐放、スローリリース、持続放出あるいは長時間作用型の組成物によって投与される。一つの実施例において、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬は、ポリマーベースの持続放出型組成物によって投与される。このようなポリマーベースの持続放出型組成物については、参照することにより本明細書に組み込まれている、例えば、2005 年 12 月 21 日提出の米国特許出願第 11/312,371 号に関連した、2001 年 8 月 31 日提出の米国特許出願第 09/942,631 号（現米国特許第 6,824,822号）；2003 年 10 月 17 日提出の米国特許出願第 10/688,786 号および 10/688,059 号に関連した、2002 年 10 月 17 日提出の米国特許仮出願第 60/419,388 号；2006 年 1 月 9 日提出の米国特許仮出願第 60/757,258 号；2005 年 4 月 13 日提出の米国特許出願第 11/104,877 号に関連した、2004 年 4 月 15 日提出の米国特許仮出願第 60/563,245 号；および2005 年 4 月 15 日提出の米国特許出願第 11/107,550 号に記載されている。
エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、使用可能な任意の方法によって投与される。一つの実施例において、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬は、皮下投与される。
また、少なくとも約 12 時間、1 日、2 日、3 日、1 週間、2 週間、3 週間、1 ヶ月、3 ヶ月、あるいは 6 ヶ月にわたって、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿中濃度に達成するのに十分な量のエキセンディンまたはエキセンディン作動薬を投与することを含んだ、体重の減少方法が提供される。一つの実施例において、当方法には、少なくとも約 50 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿濃度に達成するのに十分な量の、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、または 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少をもたらすようなエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。一つの実施例において、平均あるいは最小循環血漿濃度は、約 2 日、約 3 日、約 4 日、約 5 日、約 6 日、あるいは約 7 日にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 1 週間、約 2 週間、約 3 週間、約 4 週間、約 5 週間、約 6 週間、約 7 週間、約 8 週間、約 9 週間、約 10 週間、約 11 週間、約 12 週間、約 13 週間、約 14 週間、約 15 週間、あるいは約 16 週間にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 5 ヶ月、約 6 ヶ月、約 7 ヶ月、約 8 ヶ月、約 9 ヶ月、約 10 ヶ月、約 11 ヶ月、あるいは約 12 ヶ月にわたって達成される。請求された方法と共に、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬の循環血中濃度を決定する任意の方法を使用することができる。
少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿中濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月に渡って達成するのに十分なだけの量の、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬を投与することを含んだ、糖尿病の治療法、例えば I 型糖尿病、II 型糖尿病、あるいは妊娠期間の糖尿病の治療法もまた提供される。一つの実施例において、当該の方法には、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 50 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿濃度に達成するのに十分な量のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、 あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の空腹時の血糖値の低下、食後の血糖値可動域の減少、および HbA1c の減少等をもたらすような、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
別の実施例は、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小血漿中濃度を約 25 pg/ml から約 100 pg/ml の間、または約 50 pg/ml から約 100 pg/ml の間に維持する量の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することにより、体重の減少、食欲の低下、胃内容排出の遅延、食後の血糖値の低下、またはそれらの任意の組み合わせを誘導することなく、循環血糖値、特に空腹時の血糖値を減少する方法を提供する。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の血糖値の低減、特に空腹時の血糖値の低減をもたらすだけのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。一つの実施例において、平均あるいは最小循環血漿濃度は、約 2 日、約 3 日、約 4 日、約 5 日、約 6 日、あるいは約 7 日にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 1 週間、約 2 週間、約 3 週間、約 4 週間、約 5 週間、約 6 週間、約 7 週間、約 8 週間、約 9 週間、約 10 週間、約 11 週間、約 12 週間、約 13 週間、約 14 週間、約 15 週間、あるいは約 16 週間にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 5 ヶ月、約 6 ヶ月、約 7 ヶ月、約 8 ヶ月、約 9 ヶ月、約 10 ヶ月、約 11 ヶ月、あるいは約 12 ヶ月にわたって達成される。別の実施例において、本明細書に記載のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することにより、空腹時の血糖値レベル、食後の血糖値、またはその両方が低減される。請求された方法と共に、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬の循環血中濃度を決定する任意の方法を使用することができる。
追加的な実施例では、例えば HbA1c、毎日の平均血糖、または空腹時の血糖値を下げる必要のある被験者に、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿中濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月にわたって達成するのに十分な量のエキセンディンまたはエキセンディン作動薬を投与することによって、HbA1c、総合的な毎日の平均血糖濃度、空腹時の血糖値および/または食後の血糖を低減する方法が提供される。一つの実施例において、当該の方法には、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿濃度を達成するのに十分な量の、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、 あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の HbA1c の低下をもたらすだけのエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。一つの実施例において、平均あるいは最小循環血漿濃度は、約 2 日、約 3 日、約 4 日、約 5 日、約 6 日、あるいは約 7 日にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 1 週間、約 2 週間、約 3 週間、約 4 週間、約 5 週間、約 6 週間、約 7 週間、約 8 週間、約 9 週間、約 10 週間、約 11 週間、約 12 週間、約 13 週間、約 14 週間、約 15 週間、あるいは約 16 週間にわたって達成される。またさらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 5 ヶ月、約 6 ヶ月、約 7 ヶ月、約 8 ヶ月、約 9 ヶ月、約 10 ヶ月、約 11 ヶ月、あるいは約 12 ヶ月にわたって達成される。請求された方法と共に、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬の循環血中濃度を決定する任意の方法を使用することができる。 さらなる実施例では、被験者は体重を減少する必要があるか、あるいは体重を減少することが望ましい。
追加的に、食前と食後の血糖濃度の差が少なくなるように、食前の血糖濃度の増加と比較した、食後の血糖濃度の増加を低減させる方法が提供される。これにより、本明細書に記載されるように、例えば 7 ポイントの血糖自己モニターによって決定される、一日のうちの血糖濃度のばらつきが低下される。この方法には、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿中濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 1 日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 1 週間、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3 週間、少なくとも約 1 ヶ月、少なくとも約 3 ヶ月、あるいは少なくとも約 6 ヶ月にわたって達成するのに十分な量の、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬を投与することが含まれる。一つの実施例において、当該の方法には、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最小循環血漿濃度を達成するのに十分なだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均あるいは最低濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、 あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の食後の血糖値変動の低下や毎日の平均血糖等の低下をもたらすだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。一つの実施例において、平均あるいは最小循環血漿濃度は、約 2 日、約 3 日、約 4 日、約 5 日、約 6 日、あるいは約 7 日にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 1 週間、約 2 週間、約 3 週間、約 4 週間、約 5 週間、約 6 週間、約 7 週間、約 8 週間、約 9 週間、約 10 週間、約 11 週間、約 12 週間、約 13 週間、約 14 週間、約 15 週間、あるいは約 16 週間にわたって達成される。さらなる実施例では、平均あるいは最低濃度は、約 5 ヶ月、約 6 ヶ月、約 7 ヶ月、約 8 ヶ月、約 9 ヶ月、約 10 ヶ月、約 11 ヶ月、あるいは約 12 ヶ月にわたって達成される。請求された方法と共に、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬の循環血中濃度を決定する任意の方法を使用することができる。
本明細書に開示された実施例または方法のどの一つにおいても、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の循環血漿濃度は、所定の平均血漿濃度、あるいは所定の平均血漿濃度の約 10%、約 15%、約 20%、あるいは約 25% 以内に維持される。別の実施例では、循環血漿濃度は、所定の平均濃度、あるいは所定の平均濃度の約 98%、約 97%、約 96%、約 95%、約 90%、約 80%、約 70%、あるいは約 60% に維持される。エキセンディンまたはエキセンディン作動薬 の血漿濃度は、当技術分野に精通した技術者に使用可能な、いかなる方法を用いても測定できる。
本明細書に記載の実施例または方法のどの一つにおいても、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の投与には、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低循環血漿濃度を少なくとも約 12 時間、約 24 時間、または約 48 時間保持する効果がある。別の実施例では、当方法には、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低循環血漿濃度を維持するのに十分なだけのエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、 あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、血糖値の低下、および身体組成の変換などをもたらすだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。特定の実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低濃度は、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日にわたって持続する。様々な実施例において、最低循環血漿濃度は、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3週間、少なくとも約 4週間、少なくとも約 5週間、少なくとも約 6週間、少なくとも約 7週間、少なくとも約 8週間、少なくとも約 9週間、少なくとも約 10週間、少なくとも約 11週間、少なくとも約 12週間、少なくとも約 13週間、少なくとも約 14週間、少なくとも約 15週間、あるいは少なくとも約 16 週間持続する。さらなる実施例では、最低循環血漿中濃度は少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7 ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、あるいは少なくとも約 12 ヶ月間持続する。エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の血漿濃度は、当技術分野に精通した技術者に使用可能な、いかなる方法を用いても測定できる。
本明細書に記載の実施例または方法のどの一つにおいても、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の投与には、少なくとも約 50 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度を、少なくとも約 12 時間、少なくとも約 24 時間、あるいは少なくとも約 48 時間維持する効果がある。別の実施例では、当該の方法には、少なくとも約 25 pg/ml、少なくとも約 65 pg/ml、少なくとも約 75 pg/ml、少なくとも約 100 pg/ml、少なくとも約 150 pg/ml、少なくとも約 170 pg/ml、少なくとも約 175 pg/ml、少なくとも約 200 pg/ml、少なくとも約 225 pg/ml、少なくとも約 250 pg/ml、少なくとも約 350 pg/ml、少なくとも約 400 pg/ml、少なくとも約 450 pg/ml、少なくとも約 500 pg/ml、少なくとも約 550 pg/ml、あるいは少なくとも約 600 pg/ml のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均循環血漿濃度を維持するのに十分なだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬を投与することが含まれる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、 あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、血糖値の低下、身体組成の変換などをもたらすだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。特定の実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬 の平均濃度は、少なくとも約 2、少なくとも約 3、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日にわたり持続する。様々な実施例において、平均循環血漿濃度は、少なくとも約 2 週間、少なくとも約 3週間、少なくとも約 4週間、少なくとも約 5週間、少なくとも約 6週間、少なくとも約 7週間、少なくとも約 8週間、少なくとも約 9週間、少なくとも約 10週間、少なくとも約 11週間、少なくとも約 12週間、少なくとも約 13週間、少なくとも約 14週間、少なくとも約 15週間、あるいは少なくとも約 16 週間持続する。さらなる実施例では、平均循環血漿中濃度は、少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7 ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、あるいは少なくとも約 12 ヶ月間持続する。エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の血漿濃度は、当技術分野に精通した技術者に使用可能な、いかなる方法を用いても測定できる。
本明細書に開示された方法が、体重の減少、食欲低下、胃内容排出の遅延などへの影響が限定されているか、それらへの検知可能な影響が無い、あるいはそれらを誘発しないで、または食後の血糖値をコントロールすることなく、空腹時の血糖値をコントロールするだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体のレベルを維持するために有用であることもまた意図されている。特に、本明細書に開示された 方法は、体重の減少を誘発することなく空腹時の血糖値をコントロールするのに有用である。体重の減少を伴わなずに空腹時の血糖値をコントロールすることによって利益を得る患者集団には、高齢の患者、人免疫不全ウィルス（HIV）に感染している患者、あるいはその他の体重減少が禁忌である患者が含まれるが、それらに限定はされない。一つの実施例において、本明細書に開示された方法は、体重の減少を誘発することなく空腹時の血糖値をコントロールするため、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体を平均あるいは最小のいずれかのレベルに、つまり 10 pg/ml から 150 pg/ml の間、10 pg/ml から 100 pg/ml の間、50 pg/ml から 100 pg/ml の間、あるいは 50 pg/ml から 150 pg/ml の間に維持する際に有用である。一つの実施例において、本明細書に開示された方法は、体重の減少、食欲低下、胃内容排出の遅延に検知可能な影響をもたらさず、あるいはそれらを誘発することなく、および/または食後の血糖値をコントロールすることなく空腹時の血糖値をコントロールするため、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体を平均あるいは最小のいずれかのレベルに、つまり 10 pg/ml から 150 pg/ml の間、10 pg/ml から 100 pg/ml の間、50 pg/ml から 100 pg/ml の間、あるいは 50 pg/ml から 150 pg/ml の間に維持する際に有用である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等のグルコースの低下、特に空腹時の低下をもたらすような、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。
一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、持続的に投与される。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、スローリリース、徐放、持続放出、あるいは長時間作用型の組成物によって投与される。上述の任意の実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、一日一回、一日おき、一週間に三回、一週間に二回、一週間に一回、一ヶ月に二回、一ヶ月に一回、一カ月おき、または三ヶ月に一回投与することができる。加えて、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン作動薬の類似体の合計投与時間は、目標の体重減少の量によって決定することができる。従って、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を、所定の目標体重、BMI または身体組成を達成し、その後投与を終了することができるようになるのに十分な期間にわたり、本明細書に開示された方法に基づいて投与することができる。一方、所定の目標体重、BMI または身体組成を達成した後に、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の用量を、目標値を維持するためのレベルまで低減することができる。加えて、目標体重を達成した後に被験者の体重が再び増えた場合、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の量を増やすか、あるいは投与がすでに終了している場合は再開することができる。
同様に、血糖コントロールの分野において、目標とする HbA1c、目標とする空腹時の血糖値レベル、目標とする総合的な日常の血糖濃度当を達成し、その後、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の血漿濃度を維持レベルまで減少させるかまたは中止することができるようになるために十分な期間にわたって、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を、本明細書に開示された方法に基づいて投与することができる。投与を中止した場合でも、後に必要であれば再開することができる。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、空腹時の血糖値レベルを低下あるいは安定させ、また空腹時の高血糖値レベルまたは希望よりも高い血糖値レベルを下げる、あるいは取り除くために十分な期間にわたり、本明細書に開示された方法に基づいて投与される。
いくつかの実施例では、本明細書に開示された方法により、さらにエキセンディン、エキセンディン類似体、またはエキセンディン類似体の作動薬を、一つあるいはそれ以上の経口糖尿病薬と同時投与することが提供される。このような薬剤には、メトホルミン、スルホニル尿素剤（SU）、チアゾリジンジノン（TZD）、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定はされない。例示的薬剤として、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピザイド、グリキドン、クロルプロパミド、およびトルブタミドなどが挙げられる。エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬はまた、インスリンと同時投与することもできる。同時投与は任意の適切な手段あるいは投与計画によって実現される。
一つの実施例において、本明細書に記載の任意の方法による、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の長期的投与を含む、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の投与に伴う、胃腸への影響の頻度および/または重度を低下させる方法が提供される。一般的に胃腸への影響の許容しがたい頻度および/または重症度を増加させるような高用量を、胃腸への影響の低下したあるいは存在しない被験者に投与することができるように、低用量またはより低用量で始まる長期投与は、時として投与されたエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬などへの耐性を誘発することが可能である。従って、例えば、組成物が毎週投与される場合に、投与されたエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬を長期にわたって放出する組成物を用いて、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の準最適な用量で、長期投与を開始することができることが、熟考されている。何週間かにわたり、投与されたエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の血漿中濃度は増加し、最終的に安定濃度に達する。いくつかの実施例では、この安定状態は、単回用量または開始用量で投与された場合に、胃腸への悪影響のために許容できなくなった濃度である。この安定効果を得るため、任意の好適な徐放性組成物および投与計画を使用することができる。
従って、一つの実施例において、回を追うごとに患者の体内の薬剤濃度が増加するように、複数回の持続的な放出用量が提供され、患者の体内で治療効果のある薬剤濃度が達成される。一つのさらなる実施例では、連続的な各持続放出用量は、その持続相が先行する用量の持続相とオーバーラップするように投与される。
「エキセンディン」という用語には、アメリカドクトカゲの唾液分泌物で見られる、自然発生のエキセンディンペプチドが含まれる。特に興味深いエキセンディンには、Heloderma horridum［メキシコドクトカゲの学名］の唾液分泌物中に存在するエキセンディン-3 ［配列番号 2］、および Heloderma suspectum ［アメリカドクトカゲの学名］の唾液分泌物中に自然に存在する39 のアミノ酸のペプチドであるエキセンディン-4 ［配列番号 1］が含まれる（Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990；Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992 参照）。動物実験によりエキセンディン-4 の血糖値を低下させる能力は数時間持続することが分かっている。エキセンディン-4 は、アメリカドクトカゲの唾液分泌物中に発生するため、アミド化されたペプチドである。しかしながら、本明細書に記載の方法で使用されるエキセンディン、エキセンディン作動薬およびエキセンディン類似体の作動薬は、アミド化された形態のものに限定はされず、当該分子の酸の形態あるいはその他任意の生理学的に活性な形態も含まれることを、高く評価するべきである。
エキセンディン-4 は当初、毒の成分であると考えられていた。現在は、エキセンディン-4 に毒性はなく、アメリカドクトカゲの唾液腺中で作られることが明らかになっている。このエキセンディンは、グルカゴン様のペプチド族のメンバーと、アミノ酸配列がいくらか類似しており、アミノ酸の同一性が一番高いものは 53% の GLP-1［7-36］NH2 である（Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993 参照）。
本明細書で使用される、エキセンディンの「アゴニスト活性」とは、エキセンディンの生物学的活性を有することを意味するが、アゴニスト活性は、天然のエキセンディンよりも作用が弱いこともあるし、強いこともあることが分かっている。その他のエキセンディン作動薬には、例えば、そこでエキセンディンが体重、身体組成、血糖等に影響を及ぼすような受容体を活性化するために特に作られた化合物が含まれる。
本明細書で使用されている、「エキセンディン類似体の作動薬」という用語は、アゴニスト活性を有するエキセンディン類似体を指す。
本明細書で使用されている、「インスリン分泌促進」という用語は、インスリンの循環中への放出を刺激する能力があることを指す。
本明細書で使用されている、「インスリン耐性」という用語は、所定の濃度のインスリンに対する、正常以下の生物学的反応（すなわち、インスリンに反応した、細胞内のグルコース輸送の低下など）を意味する。
本明細書で使用されている、「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され、それらの薬学的活性を破壊しないような、毒性のないキャリアあるいはアジュバントを指す。
「治療効果のあるまたは薬学的効果のある」あるいは「治療効果のある量あるいは濃度、または薬学的効果のある量あるいは濃度」という用語は、体重減少、肥満治療、身体組成の変換、糖尿病の治療、耐糖能障害の治療、空腹時の血糖値の低下、食後の血糖値の低下、HbA1c の低下、あるいは毎日の平均血糖の低下に必要とされる、本明細書に記載の化合物の量を指す。
本明細書および当技術分野で認められているように、エキセンディン作動薬およびエキセンディン類似体の作動薬の生物学的活性は、エキセンディン-4 のような参照用のエキセンディンの生物学的活性よりも大きいかもしれないし、小さいかもしれない。従って、特定の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン作動薬の類似体の濃度は、参照用のエキセンディンに関連する。すなわち、当該の濃度は、参照用エキセンディンの濃度であるか、あるいは参照用エキセンディンと同等の生物学的効果または治療効果を達成するために必要とされるエキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。特定の実施例において、参照用のエキセンディンは、エキセンディン-4 である。特定の実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、エキセンディン-4 の所定の用量で達成されるような、体重の減少、身体組成の変換、あるいは血糖または HbA1c の低下など、所定の効果を達成するために必要なエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の量である。
「薬学的」または「薬理学的に受容可能な」という用語は、動物あるいはヒトに投与された際に、副作用、アレルギー、またはその他の有害反応を起こさないような分子的実体および組成物を指す。本明細書で使用されている「薬学的に受容可能なキャリア」には、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、その他のいずれか、またはそれらすべてが含まれる。このような媒体および薬剤を薬学的に活性な物質として使用することは、当技術分野でよく知られている。従来の任意の媒体あるいは薬剤が活性成分と不適合でない限り、それらを治療用の組成物中で使用することが意図される。補助的な活性成分もまた、当組成物中に組み込むことができる。
本明細書で使用されている「2 型真性糖尿病」という用語は、患者の血糖濃度が高くなる、非インスリン依存性真性糖尿病（NIDDM）あるいは成人発症型真性糖尿病（AODM）としても知られる病気を指す。
特定のエキセンディン配列と GLP-1 の配列を表 1 で比較する。
［表１］
a. H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R (NH2)
b. H S D G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S (NH2)
c. D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S (NH2)
d. H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S (NH2)
e. H S D A T F T A E Y S K L L A K L A L Q K Y L E S I L G S S T S P R P P S S
f. H S D A T F T A E Y S K L L A K L A L Q K Y L E S I L G S S T S P R P P S
g. H S D A I F T E E Y S K L L A K L A L Q K Y L A S I L G S R T S P P P (NH2)
h. H S D A I F T Q Q Y S K L L A K L A L Q K Y L A S I L G S R T S P P P (NH2)

a = GLP-1(7-36) (NH2)［配列番号 3］
b = エキセンディン 3 (NH2)［配列番号 2］
c = エキセンディン 4 (9-39)(NH2)［配列番号 4］
d = エキセンディン 4 (NH2)［配列番号 1］
e = へロスペクチン I［配列番号 5］
f = へロスペクチン II［配列番号 6］
g = ヘロデルミン (NH2)［配列番号 7］
h = Q8、Q9 ヘロデルミン (NH2)［配列番号 8］
本明細書で使用されている、「エキセンディン作動薬」という用語は、受容体結合/競争の研究のような当技術分野で周知の手段によって評価された場合、望ましくはエキセンディン参照ペプチドよりも有効性の優れた、またはエキセンディン参照ペプチドと比べて有効性が（プラス・マイナス）5 桁違い、例えば、4 桁、3 桁、2 桁、または 1 桁違い以内であるような、エキセンディン参照ペプチドの生物学的活性を導き出す化合物を意味する。一つの実施例において、この用語は、エキセンディン参照ペプチドの生物学的効果と同様の効果を導き出す化合物、例えば（1）グルコースの低下および/または体重の減少の分析において、エキセンディン参照ペプチドと同様の活性を有する化合物、また（2）特に参照受容体の分析または競合的結合の分析において、任意的に標識エキセンディン参照ペプチドと結合するような化合物を指す。望ましくは、この作動薬は、このような分析において、親和力 1 μM 以下、より望ましくは親和力 1-5 nM 以下で結合する。このような作動薬には、参照ペプチドあるいは小さな化学分子の活性フラグメントを含むポリペプチドが含まれる。一つの実施例において、エキセンディン作動薬は、ペプチドである。別の実施例では、エキセンディン作動薬には、GLP-1 およびその変異体、類似体、および誘導体は含まれない。別の実施例では、参照ペプチドはエキセンディン-4 である。
特にそれがペプチドの安定性および代替的な配送システムに対する従順性に関連し、様々なエキセンディン類似体作動薬のペプチド化合物が発明されているため、エキセンディンの活性に関連する構造、新陳代謝に対する安定性、および物理的特性の向上について、エキセンディンの構造活性相関（SAR）の調査を行った。エキセンディン類似体の作動薬には、一つあるいはそれ以上の自然発生的アミノ酸が挿入あるいは除去されているか、または別のアミノ酸と置換されているような、アゴニスト活性を有するエキセンディン類似体が含まれる。例示的なエキセンディン類似体に、エキセンディン-4 のペプチド類似体がある。一つの態様において、体重の減少、BMI の低減、身体組成の変換、糖尿病の治療、空腹時の血糖値の低下、あるいは食後のグルコースの低下などの方法には、エキセンディン類似体、望ましくはアゴニスト活性を有する類似体を、それらを必要とする被験者に長期投与することが含まれる。
本明細書において定義されるように、エキセンディン類似体には、アゴニスト活性を有する生物学的に活性なエキセンディン類似体を現すポリヌクレオチドによってコード化されたペプチドが含まれる。例えば、エキセンディン類似体は、参照用のエキセンディン、例えばエキセンディン-4 と比較して、一つあるいはそれ以上のアミノ酸の置換、追加、または削除を含んだペプチドであり得る。一つの実施例において、置換、削除、あるいは追加の数は、アミノ酸30 以下、アミノ酸25 以下、アミノ酸 20 以下、アミノ酸 15 以下、アミノ酸 10 以下、アミノ酸 5 以下、あるいはそれ以下、または包括的に 30 から 1 の間の任意の整数である。本発明の一つの態様において、当該の置換には、一つあるいはそれ以上の同類置換が含まれる。「同類」置換とは、アミノ酸残基を、別の生物学的に活性な同様の残基で置き換えることを意味する。同類置換の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、あるいはメチオニンなどのような一つの疎水性残基と別の残基との置換、またはアルギニンとリジン、グルタミン酸とアスパラギン酸、またはグルタミンとアスパラギン等の置換などのような、一つの極性残基と別の残基との置換が挙げられる。例証的で非限定的な同類アミノ酸置換を以下の表に表す。
［表２］
Figure 0005693817
さらにエキセンディン類似体には、例えば、非天然アミノ酸残基（例えばタウリン、β- および γ-アミノ酸残基、および d-アミノ酸残基）、アミドやエステルのような C 末端官能基の修正、C 末端ケトン修正、およびアシル化アミンやシッフ塩基のような N 末端官能基の修正、または、例えばアミノ酸ピログルタミン酸で見られるような環化を有するペプチドなどの、化学的に誘導体化されたまたは変更された、本明細書に記載のペプチドが含まれることが分かっている。
このような誘導体化されたペプチドには、ポリエチレングリコール（PEG）または様々な長さの脂肪酸鎖（例えばステアリル、パルミトイル、オクタノイルなど）のような一つあるいはそれ以上のポリマー分子と共役した、あるいはポリ-His、ポリ-arg、ポリ-lys、およびポリ-ala のようなポリアミノ酸の追加による、エキセンディン、エキセンディン作動薬およびエキセンディン類似体の作動薬が含まれる。エキセンディン、エキセンディン作動薬およびエキセンディン類似体の作動薬の修正にはまた、短鎖アルキルや混み合ったアルキル（例えば分岐、環状、融合、またはアダマンチル基など）、または芳香族基のような、小分子置換基が含まれる。当該のポリマー分子の分子量は、一般に約 500 から約 20,000 ダルトンである。
このようなポリマー共役や小分子置換基による修正は、特に N 末端あるいは C 末端、またはポリペプチド配列内のアミノ酸残基の側鎖などで起こる。一方、ハイブリッドポリペプチドには、誘導体化の起こるポイントが複数ある。一つあるいはそれ以上のアミノ酸をリジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインで置換することにより、誘導体化の起こるポイントが追加される。例えば、米国特許第 5,824,784 号および 5,824,778 号参照。一つの実施例では、ポリペプチドが、一つ、二つ、または三つのポリマー分子と共役する。
当該のポリマー分子は、N 末端、あるいは C 末端により、またはリジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、あるいはシステインの側鎖でアミノ基、カルボキシル基、またはチオール基に結合することがある。一方当該のポリマー分子は、ジアミンおよびジカルボキシル基と結合することもある。一つの実施例において、ポリペプチドが、リジンアミノ酸上のエプシロンアミノ基によって、一つ、二つ、あるいは三つの PEG 分子と結合する。
さらに本発明には、参照用のエキセンディン ペプチドに対して、配列の同一性が 50% 以上、配列の同一性が 60% s以上、配列の同一性が 70% 以上、配列の同一性が 80% 以上、配列の同一性が 90% s、配列の同一性が 95% 以上、 97% 以上、あるいは配列の同一性が 50% から 97% の間の任意のパーセンテージであるエキセンディン類似体の配列、例えば（1）配列番号 1 および 2；また（2）それらの切断された配列が含まれ、このとき当該の切断された配列には、少なくとも 10 のアミノ酸、少なくとも 20 のアミノ酸、少なくとも 25 のアミノ酸、少なくとも 30 のアミノ酸、少なくとも 35 のアミノ酸、少なくとも 38 のアミノ酸、または N-1 のアミノ酸が含まれ、ここで N は全長のアミノ酸、あるいは参照ペプチドあるいはタンパク質中のアミノ酸の数と等しい。本明細書で使用される配列の同一性とは、当技術分野でよく知られている標準アルゴリズムを使用した二つの分子の比較を意味する。一つの実施例において、本発明の配列の同一性を計算するためのアルゴリズムは、スミス・ウォーターマンアルゴリズム（Smith-Waterman algorithm）であり、このとき、エキセンディン、例えば 配列番号 1 ［即ちエキセンディン-4］が、比較するペプチドの長さにわたる同一性のパーセンテージを決定するため、参照配列として使用される。適合、不適合、および挿入または削除のパラメータ値の選択は任意であるが、パラメータ値のなかには、他のパラメータよりも生物学的に現実的な結果をもたらすものがあることが分かっている。一つの実施例において、スミス・ウォーターマンアルゴリズム（Smith-Waterman algorithm）のパラメータ値の集合については、適合残基に 1 不適合残基に - 1/3 を使用する（残基は単一ヌクレオチドか単一アミノ酸のいずれかである）、「最大類似セグメント」で説明されている。Waterman, Bull. Math. Biol. 46； 473（1984）参照。挿入および削除（指数）、x、は、xk = 1 + 1/3k として計測され、式中 k は所定の挿入あるいは削除における残基の数を表す。Id.
アゴニスト活性を有する新規のエキセンディン類似体には、1998 年 8 月 6 日に提出された、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題する所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US98/16387 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1997 年 8 月 8 日に提出された米国特許出願第 60/055,404 号のベネフィットを請求する、米国特許出願第 10/181,102 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するその他の新規のエキセンディン類似体には、1998 年 11 月 13 日に提出された、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題する所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US98/24210 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1997 年 11 月 14 日に提出された米国特許仮出願第 60/065,442 号のベネフィットを請求する、米国特許出願第09/554,533 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別の新規のエキセンディン類似体には、1998年11月13日に提出された、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題する所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US98/24273号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1997年11月14日に提出された米国特許仮出願第 60/066,029号のベネフィットを請求する、米国特許出願第 09/554,531 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、1997年8月8日に提出された、「胃腸の活性を調整する方法 」と題する所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US97/14199 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1996年8月8日に提出された米国特許出願第 08/694,954号の部分継続である、米国特許出願第 08/908,867 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、1998年 1 月 7 日に提出された、「食物摂取の減少のための、エキセンディンおよびその作動薬の用法」と題する、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US98/00449 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1997年1月7日に提出された米国特許仮出願第 60/034,90 号に対し優先権を請求している、米国特許出願 09/003,869 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、2001 年 1 月 9 日に提出された、「トリグリセリドレベルの調製および脂質異常症の治療のための、エキセンディンおよびその作動薬の用法」と題する、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US01/00719 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、2000 年1月10日に提出された、米国特許仮出願第 60/175,365 号に対し優先権を主張している、米国特許出願第 09/756,690号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、2000 年 1 月14日に提出された、「新規のエキセンディン作動薬組成物およびその投与方法」と題した、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US00/00902 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1999 年1月14日に提出された、米国特許仮出願第. 60/116,380 に対して優先権を主張している、米国特許出願第 09/889,330 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、2003 年 5 月28日に提出された、「新規のエキセンディン作動薬組成物およびそれらの投与」と題した、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US03/16699号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、2002 年 5 月 14 日に提出された、米国特許第 10/157,224 に対して優先権を主張している、米国特許出願第 10/522,103 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、2000 年 1 月 14 日に提出された、「グルカゴンの抑制方法」と題した、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US00/00942号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1999 年 4 月 30 日に提出された、米国特許仮出願第 60/132,017 号に対して優先権を主張している、米国特許出願第 09/889,331 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、参照することにより本明細書に組み込まれている、1999年6月1日に提出された米国特許第09/323,867 号に対して優先権を主張している、2000年5月23日に提出された、「または妊娠性、真性糖尿病の治療のための、エキセンディンとその作動薬の使用法」と題した、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US00/14231 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、1999年2月5日に提出された、「エキセンディンおよび GLP-1 の変力効果および利尿効果」と題した、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US99/02554 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、1998年2月13日に提出された、米国特許仮出願第 60/075,122 号に対して優先権を主張している、米国特許出願第 09/622,105 号に記載された類似体が含まれる。
アゴニスト活性を有するまた別のエキセンディン類似体には、2005年2月11日に提出された、「選択可能な特性を有するハイブリッドポリペプチド」と題する、所有者が共通の PCT 出願番号第 PCT/US05/04178 号、および参照することにより本明細書に組み込まれている、米国特許出願第 11/055,093 号に記載された類似体が含まれる。
エキセンディン作動薬およびエキセンディン類似体の作動薬の活性は、例えば本明細書に記載の分析における活性によって示される。エキセンディンまたはエキセンディン作動薬の体重および身体組成への影響は、本明細書に記載の方法、またはその他の当技術分野で知られている方法、または体重、BMI、身体組成、血糖、HbA1c、その他への影響を決定する、それらと同等の方法によって、識別、評価、あるいは検査される。
アゴニスト活性を有する特定の例示的なエキセンディン類似体 には、エキセンディン-4（1-30）［配列番号 9：HIS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly］；エキセンディン-4（1-30）アミド［配列番号 10：HIS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2］；エキセンディン-4（1-28）アミド［配列番号 11：HIS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2］；14Leu、25Phe エキセンディン-4 アミド［配列番号 12：HIS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2］；14Leu,25Phe エキセンディン-4（1-28）アミド［配列番号 13：HIS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2］；および 14Leu、22Ala、25Phe エキセンディン-4（1-28）アミド［配列番号 14：HIS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2］などが含まれる。
また、化学式 I-VIII の化合物の薬学的に受容可能な塩、および当該の化合物やそれらの塩を含む薬剤組成物が、本発明の範囲内に含まれている。
化学式 I
アゴニスト活性を有するエキセンディン類似体にはまた、化学式（I）［配列番号 15］で表される化合物を含む、米国特許仮出願第 60/065,442 号、現米国特許出願第 09/554,533 号に記載のエキセンディン類似体が含まれる：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1

式中、
Xaa1 は His、Arg または Tyr；
Xaa2 は Ser、Gly、Ala または Thr；
Xaa3 は Ala、Asp または Glu；
Xaa5 は Ala または Thr；
Xaa6 は Ala、Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ala、Ser または Thr；
Xaa9 は Asp または Glu；
Xaa10 は Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシン、または Met；
Xaa11 は Ala または Ser；
Xaa12 は Ala または Lys；
Xaa13 は Ala または Gln；
Xaa14 は Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、Val または Met；
Xaa15 は Ala または Glu；
Xaa16 は Ala または Glu；
Xaa17 は Ala または Glu；
Xaa19 は Ala または Val；
Xaa20 は Ala または Arg；
Xaa21 は Ala または Leu；
Xaa22 は Ala、Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、t-ブチルグリシン、または Met；
Xaa24 は Ala、Glu または Asp；
Xaa25 は Ala、Trp、Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa26 は Ala または Leu；
Xaa27 は Ala または Lys；
Xaa28 は Ala または Asn；
Z1 は-OH,
-NH2
Gly-Z2,
Gly Gly-Z2,
Gly Gly Xaa31-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2 または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2；であり
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 は、それぞれに Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン、または N-アルキルアラニン；また
Z2 は -OH または -NH2であり、
このとき条件として、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27 および Xaa28 のうち Ala は三つ以下である。
N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシンおよび N-アルキルアラニンの例示
的な N-アルキル基には、例えば、炭素数が 1 から約 6、または 1 から 4 であるような、低アルキル基が含まれる。
例示的なエキセンディン類似体には、Xaa1 が His または Tyr であるような類似体が含まれる。より望ましくは Xaa1 は His である。
Xaa2 が Gly であるような化合物が提供される。
Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような化合物が提供される。
例示的な化合物は、Xaa25 が Trp または Phe であるような化合物である。
例示的な化合物は、Xaa6 が Phe またはナフチルアラニンであり、Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン、また Xaa23 が Ile または Val であるような化合物である。
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン および N-アルキルアラニン の中から選択されているような化合物が提供される。
望ましくは Z1 は -NH2 である。
望ましくは Z2 は -NH2 である。
一つの実施例によると、化学式（I）の化合物が提供されており、式中Xaa1 は His または Tyr、より望ましくは His；Xaa2 は Gly；Xaa6 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa14 は Leu、ペンチルグリシン、またはMet；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 は Ile または Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに、Pro、ホモプロリン、チオプロリン、または N-アルキルアラニンのなかから選択されている。より望ましくは Z1 は -NH2 である。
一つの実施例によると、例示的な化合物には化学式（I）で表される化合物が含まれ、式中、Xaa1 は His または Arg；Xaa2 は Gly または Ala；Xaa3 は Asp または Glu；Xaa5 は Ala または Thr ；Xaa6 は Ala、Phe または ネフチルアラニン；Xaa7 は Thr または Ser；Xaa8 は Ala、Ser または Thr；Xaa9 は Asp または Glu；Xaa10 は Ala、Leu またはペンチルグリシン；Xaa11 は Ala または Ser；Xaa12 は Ala または Lys；Xaa13 は Ala または Gln；Xaa14 は Ala、Leu または ペンチルグリシン；Xaa15 は Ala または Glu；Xaa16 は Ala または Glu；Xaa17 は Ala または Glu；Xaa19 は Ala または Val；Xaa20 は Ala または Arg；Xaa21 は Ala または Leu；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 は Ile、Val または t-ブチルグリシン；Xaa24 は Ala、Glu または Asp；Xaa25 は Ala、Trp または Phe；Xaa26 は Ala または Leu；Xaa27 は Ala または Lys；Xaa28 は Ala または Asn；Z1 は -OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro ホモプロリン、チオプロリン または N-メチルアラニン； および Z2 being -OH または -NH2 であり；このとき条件として、 Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27 および Xaa28 のうち Ala は三つ以内である。その他の例示的な化合物には、1998年11月13日提出の、化合物 2-23 として識別された「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題した、PCT 出願番号 PCT/US98/24210 号に記載されている。
別の実施例によると、Xaa14 が Leu、Ile、Val、またはペンチルグリシン、より望ましくは Leu または ペンチルグリシンであり、Xaa25 が Phe、Tyr、またはナフチルアラニン、より望ましくは Phe またはナフチルアラニンであるような化合物が提供される。これらの化合物は、化合物の合成の最中と同様に、インビトロおよびインビボの両方で、、酸化的分解反応への感受性が低くなる。
化学式 II
アゴニスト活性を有するエキセンディン類似体にはまた、化学式（II）［配列番号 16］で表される化合物を含む、米国特許仮出願第 60/066,029 号、PCT/US98/24210 号に記載の類似体が含まれる：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1；

式中、
Xaa1 は His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val または Norleu；
Xaa2 は Ser、Gly、Ala または Thr；
Xaa3 は Ala、Asp または Glu；
Xaa4 は Ala、Norval、Val、Norleu または Gly；
Xaa5 は Ala または Thr；
Xaa6 は Ala、Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ala、Ser または Thr；
Xaa9 は Ala、Norval、Val、Norleu、Asp または Glu；
Xaa10 は Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシン、または Met；
Xaa11 は Ala または Ser；
Xaa12 は Ala または Lys；
Xaa13 は Ala または Gln；
Xaa14 は Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、Val または Met；
Xaa15 は Ala または Glu；
Xaa16 は Ala または Glu；
Xaa17 は Ala または Glu；
Xaa19 は Ala または Val；
Xaa20 は Ala または Arg；
Xaa21 は Ala または Leu；
Xaa22 は Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、t-ブチルグリシン、または Met；
Xaa24 は Ala、Glu または Asp；
Xaa25 は Ala、Trp、Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa26 は Ala または Leu；
Xaa27 は Ala または Lys；
Xaa28 は Ala または Asn；
Z1 は -OH、
-NH2、
Gly-Z2,
Gly Gly-Z2,
Gly Gly Xaa31-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2；であり
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン、または N-アルキルアラニン；
Xaa39 は Ser または Tyr；また
Z2 は -OH または -NH2 であり；
このとき条件として、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、 Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27 および Xaa28 のうち Ala は三つ以下であり、また、Xaa1 が His、Arg または Tyr である場合、Xaa3、Xaa4 および Xaa9 のうちの少なくとも一つは Ala である。
N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン および N-アルキルアラニンの例示的な N-アルキル基には、炭素数が 1 から約 6、または 1 から 4 であるようなアルキル基が含まれる。化学式（II）で表される好適な化合物には、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬 化合物」と題する、出願番号 PCT/US98/24273 号、および米国特許出願第 09/554,531 号に記載の化合物が含まれる。
一つの実施例において、このようなエキセンディン類似体には、Xaa1 が His、Ala、ま
たは Norval であるようなものが含まれる。 より望ましくは Xaa1 は His または Ala である。さらに望ましくは Xaa1 は His である。
Xaa2 が Gly であるような、化学式（II）で表される化合物が提供される。
Xaa3 が Ala であるような、化学式（II）で表される化合物が提供される。
Xaa4 が Ala であるような、化学式（II）で表される化合物が提供される。
Xaa9 が Ala であるような、化学式（II）で表される化合物が提供される。
Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような、化学式（II）で表される化合物が提供される。
化学式（II）で表される例示的な化合物は、Xaa25 が Trp または Phe であるような化合物である。
化学式（II）で表される例示的な化合物は、Xaa6 が Ala、Phe またはナフチルアラニンであり；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニンであり；また Xaa23 が Ile または Val であるような化合物である。
化学式（II）で表される化合物が提供されるが、このときXaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに、Pro、ホモプロリン、チオプロリン および N-アルキルアラニン のなかから選択されている。
望ましくは Z1 は -NH2 である。
望ましくは Z2 は -NH2 である。
一つの実施例によると、化学式（II）で表される化合物が提供され、このとき Xaa1 は Ala、His または Tyr、より望ましくは Ala または His；Xaa2 は Ala または Gly； Xaa6 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa14 は Ala、Leu、ペンチルグリシン、または Met；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 は Ile または Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37、および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、または N-アルキルアラニンから選択され；また Xaa39 は Ser または Tyr、より望ましくは Ser である。より望ましくは Z1 は -NH2 である。
別の実施例によると、例示的な化合物には化学式（II）で表される化合物が含まれ、このとき Xaa1 は His または Ala；Xaa2 は Gly または Ala；Xaa3 は Ala、Asp または Glu；Xaa4 は Ala または Gly；Xaa5 は Ala または Thr；Xaa6 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa7 は Thr または Ser；Xaa8 は Ala、Ser または Thr；Xaa9 は Ala、Asp または Glu；Xaa10 は Ala、Leu またはペンチルグリシン；Xaa11 は Ala または Ser；Xaa12 は Ala または Lys；Xaa13 は Ala または Gln；Xaa14 は Ala、Leu、Met、またはペンチルグリシン；Xaa15 は Ala または Glu；Xaa16 は Ala または Glu；Xaa17 は Ala または Glu；Xaa19 は Ala または Val；Xaa20 は Ala または Arg；Xaa21 は Ala または Leu；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 は Ile、Val、または t-ブチルグリシン；Xaa24 は Ala、Glu、 または Asp；Xaa25 は Ala、Trp、または Phe；Xaa26 は Ala または Leu；Xaa27 は Ala または Lys；Xaa28 は Ala または Asn；Z1 は -OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37、および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、または N-メチルアラニンのなかから選択され；また Z2 は -OH または -NH2であり；このとき条件として、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27 および Xaa28 のうち Ala は三つ以内であり；またさらに条件として、Xaa1 が His、Arg または Tyr である場合は、Xaa3、Xaa4 および Xaa9 の少なくとも一つは Ala でなくてはならない。化学式（II）で表される例示的な化合物には、参照することにより本明細書に組み込まれている、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題する、出願番号 PCT/US98/24273 号に記載の、配列番号 5-93 のアミノ酸配列を有する化合物が含まれる。
さらにまた別の実施例によると、化学式（II）で表される化合物が提供され、このとき Xaa14 は Ala、Leu、Ile、Val、またはペンチルグリシン、より望ましくは Leu または ペンチルグリシン、および Xaa25 は Ala、Phe、Tyr またはナフチルアラニン、より望ましくは Phe またはナフチルアラニンである。これらの化合物は、化合物の合成の最中と同様に、インビトロおよびインビボの両方で、酸化的分解反応に対する感受性が低い。
化学式 III
従って、本明細書には、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題した、PCT 出願 PCT/US98/24210 号、および米国特許出願第 09/554,533 号に記載の、特定のアミノ酸配列を有する、より狭い種類の化合物、例えば、化学式（III）［配列番号 17］で表される化合物が含まれる：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19
Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1；

式中、
Xaa1 は His または Arg；
Xaa2 は Gly または Ala；
Xaa3 は Ala、Asp、または Glu；
Xaa5 は Ala または Thr；
Xaa6 は Ala、Phe、またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ala、Ser または Thr；
Xaa9 は Asp または Glu；
Xaa10 は Ala、Leu、またはペンチルグリシン；
Xaa11 は Ala または Ser；
Xaa12 は Ala または Lys；
Xaa13 は Ala または Gln；
Xaa14 は Ala、Leu または ペンチルグリシン；
Xaa15 は Ala または Glu；
Xaa16 は Ala または Glu；
Xaa17 は Ala または Glu；
Xaa19 は Ala または Val；
Xaa20 は Ala または Arg；
Xaa21 は Ala または Leu；
Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、または t-ブチルグリシン；
Xaa24 は Ala、Glu、または Asp；
Xaa25 は Ala、Trp、または Phe；
Xaa26 は Ala または Leu；
Xaa27 は Ala または Lys；
Xaa28 は Ala または Asn；であり、
Z1 は -OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly -Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2 または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2；であり、
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、および N-メチルアラニンからなる群の中から選択され；また
Z2 は -OH または -NH2である。
このとき条件として、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27 および Xaa28 のうち Ala および薬学的に受容可能な塩は、三つ以下である。
化学式 IV
加えて、本発明には、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題した、PCT 出願 PCT/US98/24273 号、および米国特許出願第 09/554,531 号に記載の、特定のアミノ酸配列を有する、より狭い種類の化合物、例えば、化学式（IV）［配列番号 18］で表される化合物が含まれる：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa5 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19
Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1；

式中、
Xaa1 は His または Ala；
Xaa2 は Gly または Ala；
Xaa3 は Ala、Asp、または Glu；
Xaa4 は Ala または Gly；
Xaa5 は Ala または Thr；
Xaa6 は Ala、Phe、またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ala、Ser、または Thr；
Xaa9 は Ala、Asp、または Glu；
Xaa10 は Ala、Leu、またはペンチルグリシン；
Xaa11 は Ala または Ser；
Xaa12 は Ala または Lys；
Xaa13 は Ala または Gln；
Xaa14 は Ala、Leu、Met、またはペンチルグリシン；
Xaa15 は Ala または Glu；
Xaa16 は Ala または Glu；
Xaa17 は Ala または Glu；
Xaa19 は Ala または Val；
Xaa20 は Ala または Arg；
Xaa21 は Ala または Leu；
Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、または t-ブチルグリシン；
Xaa24 は Ala、Glu、または Asp；
Xaa25 は Ala、Trp、または Phe；
Xaa26 は Ala または Leu；
Xaa27 は Ala または Lys；
Xaa28 は Ala または Asn；
Z1 は -OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Ser-Z2；
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、または N-メチルアラニンであり；また
Z2 は -OH または -NH2である。
このとき、条件として、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、 Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27、および Xaa28 のうち Ala は三つ以下であり、また Xaa1 が His、Arg または Tyr である場合、Xaa3、Xaa4 および Xaa9 の少なくとも一つは Ala；またそれらの薬学的に受容可能な塩である。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa1 が His または Ala であるような化合物が含まれる。望ましくは Xaa1 は His である。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa2 が Gly であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa4 が Ala であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa9 が Ala であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa25 が Trp または Phe であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa6 が Ala、Phe またはナフチルアラニン；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン；また Xaa23 が Ile または Val であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Z1 が -NH2 であるような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよび N-アルキルアラニンからなる群の中から選択されているような化合物が含まれる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Z2 が -NH2であるような化合物が含ま
れる。
化学式（IV）で表される例示的な化合物には、Z1 が -NH2であるような化合物が含まれる。
化学式 V
また、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物］と題した、PCT 出願 PCT/US98/24210 号、および米国特許出願第 09/554,533 号に記載の、化学式（V）［配列番号 19］で表される化合物を含んだ化合物も含まれる：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1；

式中
Xaa1 は His、Arg、または Tyr、または 4-イミダゾプロピニル；
Xaa2 は Ser、Gly、Ala、または Thr；
Xaa3 は Ala、Asp、または Glu；
Xaa5 は Ala または Thr；
Xaa6 は Ala、Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ala、Ser、または Thr；
Xaa9 は Asp または Glu；
Xaa10 は Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシン、または Met；
Xaa11 は Ala または Ser；
Xaa12 は Ala または Lys；
Xaa13 は Ala または Gln；
Xaa14 は Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、Val または Met；
Xaa15 は Ala または Glu；
Xaa16 は Ala または Glu；
Xaa17 は Ala または Glu；
Xaa19 は Ala または Val；
Xaa20 は Ala または Arg；
Xaa21 は Ala、Leu、または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Xaa22 は Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、t-ブチルグリシン、または Met；
Xaa24 は Ala、Glu、または Asp；
Xaa25 は Ala、Trp、Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa26 は Ala または Leu；
Xaa27 は Lys、Asn、Ala、または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
X28 は Lys、Asn、Ala、または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Z1 は -OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2 または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2；
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン および N-アルキルアラニンからなる群のなかから選択され；また
Z2 は -OH または -NH2 であり；
このとき条件として、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、および Xaa26 のうち Ala は三つ以内である。さらに、化学式（V）で表される化合物の薬学的に受容可能な塩、および当該の化合物とそれらの塩とを含んだ薬剤組成物もまた、本発明の範囲内にある。
例示的な化学式（V）で表されるエキセンディン類似体としては、Xaa1 が His、Tyr または 4-イミダゾプロピニルであるような類似体が含まれる。より望ましくは Xaa1 は His である。
Xaa1 が 4-イミダゾプロピニルであるような、化学式（V）で表される化合物が提供される。
Xaa2 が Gly であるような、化学式（V）で表される化合物が提供される。
化学式（V）で表される例示的な化合物は、Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような化合物である。
化学式（V）で表される例示的な化合物は、Xaa25 が Trp または Phe であるような化合物である。
一つの実施例によると、化学式（V）で表される化合物が提供され、このとき Xaa6 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；また Xaa23 は Ile または Val である。より望ましくは、Z1 は -NH2 である。一つの実施例によると、Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン および N-アルキルアラニンからなる群の中から選択されているような、化学式（V）で表される化合物が提供される。望ましくは Z2 は -NH2 である。
化学式（V）で表される例示的な化合物には、X27 が Lys または Lys-NHε-R が含まれ、このとき R が Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイルであり、またXaa28 が Asn または Ala であるような化合物が含まれる。化学式（V）で表される好適な化合物には、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物］と題した、PCT 出願 PCT/US98/24210 号、および米国特許出願第 09/554,533 号に記載され、そのなかで化合物62-69 として識別されている化合物が含まれる。
提供されたエキセンディン類似体には、Xaa1 が His であるような類似体が含まれる。
Xaa2 が Gly であるような、化学式（V）で表される化合物が提供される。
Xaa3 が Ala であるような、化学式（V）で表される化合物が提供される。
Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような、化学式（V）で表される化合物が提供される。
提供された、化学式（V）で表される化合物は、Xaa25 が Trp、または Phe であるような化合物である。
化学式（V）で表される例示的な化合物は、Xaa6 が Ala、Phe、またはナフチルアラニン；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン；また Xaa23 が Ile または Val であるような化合物である。
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン および N-アルキルアラニン のなかから選択されているような、化学式（V）で表される化合物が提供されている。
望ましくは Z1 は -NH2 である。
望ましくは Z2 は -NH2 である。
一つの実施例によると、Xaa1 が His または Tyr、より望ましくは His であり； Xaa2 が Ala または Gly であり；Xaa6 が Phe またはナフチルアラニンであり；Xaa14 が Ala、Leu、ペンチルグリシン、または Met であり；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニンであり；Xaa23 が Ile または Val であり；Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたは N-アルキルアラニン のなかから選択されており；またXaa39 が Ser または Tyr、より望ましくは Ser であるような、化学式（V）で表される化合物が提供される。より望ましくは、Z1 は -NH2 である。
一つの実施例によると、提供された化合物には化学式（V）で表される化合物が含まれ、このとき：Xaa1 は His； Xaa2 は Gly または Ala；Xaa3 は Ala、Asp または Glu；Xaa4 は Gly；Xaa5 は Ala または Thr；Xaa6 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa7 は Thr または Ser；Xaa8 は Ala、Ser または Thr；Xaa9 は Asp または Glu；Xaa10 は Ala、Leu またはペンチルグリシン；Xaa11 は Ala または Ser；Xaa12 は Ala または Lys；Xaa13 は Ala または Gln；Xaa14 は Ala、Leu、Met またはペンチルグリシン；Xaa15 は Ala または Glu；Xaa16 は Ala または Glu；Xaa17 は Ala または Glu；Xaa19 は Ala または Val；Xaa20 は Ala または Arg；Xaa21 は Ala または Leu；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 は Ile、Val または t-ブチルグリシン；Xaa24 は Ala、Glu または Asp；Xaa25 は Ala、Trp または Phe；Xaa26 は Ala または Leu；Xaa27 は Ala または Lys；Xaa28 は Ala または Asn；Z1 は -OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 または Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro、 ホモプロリン、チオプロリン または N-メチルアラニン；また Z2 は -OH または -NH2 であり：このとき条件として、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27 および Xaa28 のうち Ala は三つ以下であり；また条件として Xaa1 が His、Arg または Tyr である場合、Xaa3 および Xaa4 の少なくとも一つは Ala 出なくてはならない。化学式（V）で表される特定の化合物には、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物］と題した、PCT 出願 PCT/US98/24210 号に記載の、識別されたアミノ酸配列が、当該出願中では配列番号 5-65 および 67-74、本明細書中では配列番号23-91であるような化合物が含まれる。
一つの実施例によると、Xaa14 が Ala、Leu、Ile、Val またはペンチルグリシン、より望ましくは Leu またはペンチルグリシンであり、Xaa25 が Ala、Phe、Tyr またはナフチルアラニン、より望ましくは Phe またはナフチルアラニンであるような、化学式（V）で表される化合物 が提供される。これらの化合物は、酸化的分解反応、化合物の合成の最中と同様に、インビトロおよびインビボの両方で、、酸化的分解反応を起こしにくい。
化学式 VI
また、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物］と題した、PCT 出願 PCT/US98/24273 号、および米国特許出願第09/554,531 号に記載の、化学式（VI）で表される化合物［配列番号 20］を含んだ化合物が提供される：


Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20
Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1；

式中、
Xaa1 は His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleu、または 4-イミダゾプロピニル；
Xaa2 は Ser、Gly、Ala、または Thr；
Xaa3 は Ala、Asp、または Glu；
Xaa4 は Ala、Norval、Val、Norleu、または Gly；
Xaa5 は Ala または Thr；
Xaa6 は Ala、Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ala、Ser、または Thr；
Xaa9 は Ala、Norval、Val、Norleu、Asp、または Glu；
Xaa10 は Ala、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシン、または Met；
Xaa11 は Ala または Ser；
Xaa12 は Ala または Lys；
Xaa13 は Ala または Gln；
Xaa14 は Ala、Leu、Ile、ペンチルグリシン、Val、または Met；
Xaa15 は Ala または Glu；
Xaa16 は Ala または Glu；
Xaa17 は Ala または Glu；
Xaa19 は Ala または Val；
Xaa20 は Ala または Arg；
Xaa21 は Ala、Leu、または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Xaa22 は Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、t-ブチルグリシン、または Met；
Xaa24 は Ala、Glu、または Asp；
Xaa25 は Ala、Trp、Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa26 は Ala または Leu；
Xaa27 は Lys、Asn、Lys-NHε-R、または Ala であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Xaa28 は Lys、Asn、Lys-NHε-R、または Ala であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Z1 は -OH、
-NH2、
Gly-Z2、
Gly Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2、
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2；
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン、および N-アルキルアラニン からなる群の中から選択されており；
Xaa39 は Ser または Tyr；また
Z2 は -OH または -NH2 であり；
このとき条件として、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、 Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26 のうち Ala は三つ以内であり；またさらなる条件として、Xaa1 が His、Arg、Tyr、または 4-イミダゾプロピニル である場合、Xaa3、Xaa4 および Xaa9 の少なくとも一つが Ala でなくてはならない。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa1 が His、Ala、Norval、または 4-イミダゾプロピニルであるような化合物が含まれる。望ましくは、Xaa1 は His、または 4-イミダゾプロピニル または Ala、より望ましくは His または 4-イミダゾプロピニルである。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa2 が Gly であるような化合物が含まれる。.
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa4 が Ala であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa9 が Ala であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa25 が Trp または Phe であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa6 が Ala、Phe またはナフチルアラニン；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン；および Xaa23 が Ile または Val であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Z1 が -NH2 であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、および N-アルキルアラニンからなる群のなかから選択されているような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa39 が Ser であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Z2 が -NH2 であるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Z1 が -NH2 であるような、42 の化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、Xaa21 が Lys-NHε-R であり、このとき R が Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイルであるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表される例示的な化合物には、X27 が Lys または Lys-NHε-R であり、このとき R が Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイルであり、X28 が Asn または Alaであるような化合物が含まれる。
化学式（VI）で表されるその他の化合物に、1998 年 11 月 13 日提出の、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題した、PCT 出願 PCT/US98/24273 号に記載の、識別されたアミノ酸配列が、当該出願中では配列番号 95-110、本明細書中では配列番号 92-107 であるような化合物が含まれる。
化学式 VII
本発明により特に有用な化合物は、1998 年 1 月 7 日提出、「食物摂取量を減少させるためのエキセンディンおよびそれらの作動薬の用法」と題する、米国特許出願第 09/003,869 号、および米国特許出願第 09/554,531 号に記載の、化学式（VII）で表される化合物を含む［配列番号 21］アゴニスト活性を有するエキセンディン類似体である：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Ser Lys Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa31
Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z

式中、
Xaa1 は His、Arg、または Tyr；
Xaa2 は Ser、Gly、Ala、または Thr；
Xaa3 は Asp または Glu；
Xaa6 は Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ser または Thr；
Xaa9 は Asp または Glu；
Xaa10 は Leu、Ile、Val、ペンチルグリシン、または Met；
Xaa14 は Leu、Ile、ペンチルグリシン、Val、または Met；
Xaa22 は Phe、Tyr またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、t-ブチルグリシン、または Met；
Xaa24 は Glu または Asp；
Xaa25 は Trp、Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa31、Xaa36、Xaa37、および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン、または N-アルキルアラニンであり；
Xaa39 は Ser、Thr、または Tyr；また Z は -OH あるいは -NH2 であり；
このとき条件として、当該の化合物は、配列番号 1 または 2 のいずれかの化学式を有していない。N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン、および N-アルキルアラニンの好適な N-アルキル基には、炭素原子数が 1 から約 6、より望ましくは 1 から 4 であるような低級アルキル基が含まれる。さらに本発明で有用なのものに、化学式（VII）で表される化合物の薬学的に受容可能な塩がある。
例示的な エキセンディン類似体には、Xaa1 が His または Tyr であるような類似体が含まれる。より望ましくは Xaa1 は His である。
Xaa2 が Gly であるような化合物が提供される。
Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような化合物が提供される。
例示的な化合物には、Xaa25 が Trp または Phe であるような化合物が含まれる。
また、Xaa6 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 が Ile または Val であり、Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、または N-アルキルアラニン のなかから選択されているような化合物も提供される。望ましくは N-アルキルアラニンは、炭素原子数が 1 から約 6 の N-アルキル基を有している。
一つの実施例によると、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 は同一のアミノ酸残基である。
Xaa39 が Ser または Tyr、より望ましくは Ser であるような化合物が提供される。
望ましくは Z は -NH2 である。
一つの実施例によると、Xaa1 が His または Tyr、望ましくは His；Xaa2 が Gly；Xaa6 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 が Ile または Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン または N-アルキルアラニンから選択されたもの；また Xaa39 が Ser または Tyr、より望ましくは Ser であるような、化学式（VII）で表される化合物が提供される。より望ましくは Z は -NH2 である。
別の実施例によると、例示的な化合物には、化学式（VII）で表される化合物が含まれ、このときXaa1 は His または Arg；Xaa2 は Gly；Xaa3 は Asp または Glu；Xaa6 は Phe または ナフチルアラニン；Xaa7 は Thr または Ser；Xaa8 は Ser または Thr；Xaa9 は Asp または Glu；Xaa10 は Leu またはペンチルグリシン；Xaa14 は Leu またはペンチルグリシン；Xaa22 は Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 は Ile、Val または t-ブチルグリシン；Xaa24 は Glu または Asp；Xaa25 は Trp または Phe；Xaa31、Xaa36、Xaa37、および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン、または N-メチルアラニン；Xaa39 は Ser または Tyr ；また Z は -OH あるいは -NH2であり；このとき条件として、当該の化合物は配列番号 1 または 2 のいずれかの化学式を有していない。より望ましくは Z は -NH2 である。
別の実施例によると、Xaa14 が Leu、Ile、Val、またはペンチルグリシン、より望ましくは Leu またはペンチルグリシン、また Xaa25 が Phe、Tyr またはナフチルアラニン、より望ましくは Phe またはナフチルアラニン であるような化合物が提供される。これらの化合物は、化合物の合成の最中と同様に、インビトロおよびインビボの両方で作用の持続時間が優れており、また酸化的分解反応を起こす被験者が少ないと考えられている。
化学式 VIII
1998 年 8 月 6 日提出、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題する、PCT 出願 PCT/US98/16387 号、および米国特許出願第10/181,102 号に記載の、化学式（VIII）で表される化合物［配列番号 22］を含んだ化合物が提供される：

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10
Ser Lys Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Leu Xaa27 Xaa28 Gly Gly Xaa31
Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z

式中、
Xaa1 は His、Arg、Tyr、または 4-イミダゾプロピニル；
Xaa2 は Ser、Gly、Ala、または Thr；
Xaa3 は Asp または Glu；
Xaa6 は Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa7 は Thr または Ser；
Xaa8 は Ser または Thr；
Xaa9 は Asp または Glu；
Xaa10 は Leu、Ile、Val、ペンチルグリシン、または Met；
Xaa14 は Leu、Ile、ペンチルグリシン、Val または Met；
Xaa22 は Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa23 は Ile、Val、Leu、ペンチルグリシン、t-ブチルグリシン、または Met；
Xaa24 は Glu または Asp；
Xaa25 は Trp、Phe、Tyr、またはナフチルアラニン；
Xaa27 は Lys、Asn、または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Xaa28 は Lys、Asn、または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイル、またはシクロアルキルアルカノイルであり；
Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン、または N-アルキルアラニンであり；
Xaa39 は Ser、Thr、または Tyr；また
Z は -OH または -NH2 であり；
このとき条件として、当該の化学式は、配列番号 1 または 2 のいずれかの化学式を有していない。化学式（VIII）で表される好適な化合物には、1998 年 8 月 6 日提出、「新規のエキセンディン作動薬化合物」と題する、PCT 出願 PCT/US98/16387 号、および米国特許出願第10/181,102 号に記載の、それらの出願中では配列番号 5-39、本明細書においては配列番号 108-142 出識別されるアミノ酸配列を有する化合物が含まれる。
化学式（VIII）で表される例示的なエキセンディン類似体には、Xaa1 が His、Tyr、または 4-イミダゾプロピニルであるような類似体が含まれる。より望ましくは、Xaa1 は His または 4-イミダゾプロピニルである。
Xaa2 が Gly であるような化学式（VIII）で表される化合物が提供される。
Xaa14 が Leu、ペンチルグリシン、または Met であるような化学式（VIII）で表される化合物が提供される。
Xaa25 が Trp または Phe であるような化学式（VIII）で表される化合物が提供される。
化学式（VIII）で表される化合物が提供される。このとき：
Xaa27 は Lys または Lys-NHε-R であり、このとき R は Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイルであり、また Xaa28 は Asn である。
また、Xaa6 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 が Ile または Val、また Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 がそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン または N-アルキルアラニンのなかから選択されているような、化学式（VIII）で表される化合物も提供される。一つの実施例によると、Xaa39 は Ser または Tyr である。Xaa39 が Ser であるような化合物も提供される。望ましくは、Z は -NH2 である。
一つの実施例によると、Xaa6 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa22 が Phe またはナフチルアラニン；Xaa23 が Ile または Val；Xaa27 が Lys または Lys-NHε-R であり、このとき R が Lys、Arg、C1-C10 の直鎖または分岐鎖のアルカノイルであり、また Xaa28 は Asn；Xaa31、Xaa36、Xaa37 および Xaa38 はそれぞれに Pro、ホモプロリン、チオプロリン または N-アルキルアラニンのなかから選択されているような、化学式（VIII）で表される化合物が提供される。
別の実施例では、本発明のエキセンディンおよびエキセンディン類似体には、配列番号 3-14 のペプチドは含まれない。一つの実施例において、類似体に配列番号 1-2 のペプチドが含まれないという条件の下で、エキセンディン類似体に、化学式（I-VIII）の類似体が含まれる。
例えば化学式 I から VIII のような開示された化学式で表される、様々な長さのペプチドを有する、より狭い種類の化合物、例えば 27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、または 38 のアミノ酸残基以上の長さのペプチドを含まないような種類の化合物もまた、本発明の範囲内で有用である。
本明細書に記載の、ペプチドであるようなエキセンディン、エキセンディン類似体の作動薬およびエキセンディン作動薬は、参照することにより本明細書に組み込まれている、例えば Eng, et al., J. Biol. Chem. 265:2025962, 1990；および Eng, et al., J. Biol. Chem. 267:740205, 1992 に記載のペプチドの精製によって生成される。一方、エキセンディン、エキセンディン ペプチド 作動薬およびエキセンディン類似体の作動薬を、当技術分野に精通した技術者の間で知られている方法、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれている、Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267:2143237、1992 に記載の方法により、標準的な固相ペプチド合成技術、例えば、オートマチックあるいはセミオートマチックのペプチドシンセサイザーを使用して生成することもできる。一般に、このような技術を使用することにより、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンまたは塩化メチレンのような不活性溶媒、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなカップリング剤、およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、室温で、α-N-カルバモイル保護のアミノ酸と、樹脂上の成長しているペプチド鎖に結合しているアミノ酸とがカップリングする。トリフルオロ酢酸 またはピペリジンのような試薬を使用して、α-N-カルバモイル保護基が、結果として得られるペプチド樹脂から取り除かれ、ペプチド鎖に加えるのに望ましい次の N-保護アミノ酸によってカップリング反応が繰り返される。好適な N-保護基は、例えば、t-ブチルオキシカルボニル（tBoc）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）などと共に、当技術分野でよく知られている。
ペプチドシンセサイザー中で使用される溶媒、アミノ酸誘導体、および 4-メチルベンジドリルアミン樹脂は、アプライドバイオシステムズ社（カリフォルニア州、フォスターシティー）（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）から購入される。以下の側鎖保護アミノ酸は、アプライドバイオシステムズ社から購入される：BSD-112344.1-Arg（Pmc）、Boc-Thr（Bzl）、Fmoc-Thr（t-Bu）、Boc-Ser（Bzl）、Fmoc-Ser（t-Bu）、Boc-Tyr（BrZ）、Fmoc-Tyr（t-Bu）、Boc-Lys（Cl-Z）、Fmoc-Lys（Boc）、Boc-Glu（Bzl）、Fmoc-Glu（t-Bu）、Fmoc-His（Trt）、Fmoc-Asn（Trt）、および Fmoc-Gln（Trt）。Boc-His（BOM）は、アプライドバイオシステムズ社、またはバッケム社（カリフォルニア州、トーランス）（Bachem Inc., Torrance, CA）から購入される。アニソール、ジメチルスルフィド、フェノール、エタンジチオール、およびチオアニソールは、アルドリッヒケミカル社（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI）から得られる。エアプロダクツ社（ペンシルバニア州、アレンタウン）（Air Products and Chemicals, Allentown, PA）は HF を供給する。エチルエーテル、酢酸、およびメタノールは、フィッシャーサイエンティフィック社（ペンシルバニア州、ピッツバーグ）（Fisher Scientific, Pittsburgh, PA）から購入される。
固相ペプチド合成は、 may be carried out with オートマチックペプチドシンセサイザー （モデル 430A、アプライドバイオシステムズ社（カリフォルニア州、フォスターシティー）（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA））により、NMP/HOBt（オプション 1）システムおよび tBoc または Fmoc 化学（カリフォルニア州フォスターシティ、アプライドバイオシステムズ社製、アプライドバイオシステムズ ABI 430A ペプチドシンセサイザー、ユーザーマニュアル、バージョン 1.3B、1998 年 7 月 1 日、セクション 6、pp. 49-70 参照）を使用して、キャッピングと共に行われる。Boc-ペプチド樹脂は HF により切断される（-50℃ から0℃、1 時間）。当該のペプチドは、水と酢酸を交互に使用することにより樹脂から抽出され、そのろ過液が凍結乾燥される。Fmoc-ペプチド樹脂は、標準的な方法に基づいて切断される（Introduction to Cleavage Techniques (へき開技術入門), Applied Biosystems, Inc., 1990, pp. 6-12 参照）。ペプチドはまた、アドバンスドケムテックシンセサイザー（Advanced Chem Tech Synthesizer）（モデル MPS 350、ケンタッキー州ルイスビル）を使用して組み立てられる。
ペプチドは、RP-HPLC（調製および分析）により、ウォーターズデルタプレップ 3000 システム（Waters Delta Prep 3000 system）を使用して精製される。C4、C8、または C18 調製カラム（10 μ, 2.2 ｘ 25 cm；バイダック社製（カリフォルニア州ヘスペリア）（Vydac, Hesperia, CA））を使用して、ペプチドが分離され、C4、C8 または C18 分析カラム（5 μ、0.46 x 25 cm；バイダック社製）を使用して純度が測定される。溶媒（A = 0.1% TFA/水および B = 0.1% TFA/CH3CN）は、流速 1.0 ml/分 で分析カラムに、また 15 ml/分で 調製カラムに送られる。アミノ酸の分析は、ウォーターズ・ピコタグシステム（Waters Pico Tag system）上で行われ、またマキシマプログラムを使用して処理される。ペプチドは、気相酸加水分解によって加水分解される（115℃、20-24 時間）。加水分解物は、標準的な方法によって誘導体化され、分析される（マサチューセッツ州、ミルフォード、ミリポア社による、「ピコタグ法：アミノ酸分析の先端技術」（Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA（1989）参照）。高速原子衝撃分析は、M-スキャン社（ペンシルバニア州、ウェストチェスター）（M-Scan, Incorporated、 West Chester, PA）によって行われる。質量測定はヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム/グリセリンを使用して行なわれる。タイムオブフライト検知を用いたプラズマ脱離イオン化分析は、アプライドバイオシステムズ バイオ-イオン 20 質量分析計で行われる。エレクトロスプレー質量分析は、VG-トリオマシンにより行われる。
ペプチドであるような、エキセンディン、エキセンディン類似体の作動薬およびエキセンディン作動薬はまた、組み換え DNA 技術や、当技術分野で周知の方法を使用して調整される。例えば Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual（分子クローン：ラボマニュアル）, 2d Ed., Cold Spring Harb （1989）参照。代替的に、このような化合物は、均一相ペプチド合成法によっても調整される。本発明において有用な非ペプチド化合物は、当技術分野で知られている方法によって調整される。例えば、このようなアミノ酸を含んだリン含有アミノ酸およびペプチドは、当技術分野で知られている方法によって調整される。例えば、Bartlett and Loren, Biorg. Chem. 14:356-377 （1986）参照。
エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬は、ヒトを含んだ被験者に投与するための薬剤組成物に組成されることもある。これらの薬剤組成物には、望ましくは、被験者の体重の減少、BMI の低下、身体組成の変更、糖尿病の治療、空腹時の血糖値の低下、または食後の血糖および薬学的に受容可能なキャリアの低下に効果のある量の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬が含まれる。
これらの薬剤組成物中の薬学的に受容可能なキャリアには、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、硫酸プロタミン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール および羊毛脂などが含まれる。
本明細書に開示された組成物は、非経口投与、経口投与、吸入スプレー、局部投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔投与、経膣投与、または体内埋め込み型投与によって投与される。本明細書で使用される「非経口投与」という用語には、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、関節内投与、滑膜内投与、胸骨内投与、くも膜下投与、肝内投与、病巣内投与、および頭蓋内注射あるいは注入技術などが含まれる。一つの実施例において、当該組成物は、スローリリース、徐放、持続放出、または長時間作用型の組成物の、輸液ポンプまたは皮下注射によって投与される。一つの実施例において、皮下注射は一日一回、；二日、三日、四日五日、または六日に一回；一週間に一回；一ヶ月に二回；一ヶ月に一回；一カ月おき、または三ヵ月毎に投与される。
エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬のいずれも、酸またはアミドの形態で投与することができる。加えて、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬のいずれも、各種の無機酸、有機酸、および無機塩基、有機塩基と塩を形成することがある。このような塩には、非限定的に、有機酸および無機酸から生成された塩、例えば、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸およびカンファースルホン酸などが含まれる。塩基から生成された塩には、非限定的に、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩やカリウム塩、またアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩やマグネシウム塩などが含まれる。酢酸塩、塩酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩などは特定の例である。当該の塩は、塩が溶解しないような溶媒または媒体中、または水のような溶媒中で、生成物の遊離酸あるいは遊離塩基を、一つあるいはそれ以上の等価の適切な塩基または酸と反応させるという、従来的な方法で形成され、溶媒は後に真空下で、または凍結乾燥あるいは既存の塩のイオンと適切なイオン交換樹脂上の別のイオンを交換することによって除去される。
一つの実施例では、この投与ルートにより、少なくとも約 12 時間、または少なくとも約 1日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日、少なくとも約 1週間、少なくとも約 2週間、少なくとも約 3週間、少なくとも約 4週間、少なくとも約 5週間、少なくとも約 6週間、少なくとも約 7週間、少なくとも約 8週間、少なくとも約 9週間、少なくとも約 10 週間、少なくとも約 11 週間、少なくとも約 12 週間、少なくとも約 13 週間、少なくとも約 14 週間、少なくとも約 15 週間、または少なくとも約 16 週間；または少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、または少なくとも約 12 ヶ月にわたって、約 50 pg/ml、またはそれ以上のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度がもたらされる。別の実施例では、この投与ルートにより、少なくとも約 12 時間、または少なくとも約 1日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日、少なくとも約 1週間、少なくとも約 2週間、少なくとも約 3週間、少なくとも約 4週間、少なくとも約 5週間、少なくとも約 6週間、少なくとも約 7週間、少なくとも約 8週間、少なくとも約 9週間、少なくとも約 10 週間、少なくとも約 11 週間、少なくとも約 12 週間、少なくとも約 13 週間、少なくとも約 14 週間、少なくとも約 15 週間、または少なくとも約 16 週間；または少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、または少なくとも約 12 ヶ月にわたって、約 50 pg/ml、またはそれ以上のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度がもたらされる。その投与により、少なくとも約 65 pg/ml、約 75 pg/ml、約 85 pg/ml、約 100 pg/ml、約 150 pg/ml、約 170 pg/ml、約 175 pg/ml、約 200 pg/ml、約 225 pg/ml、約 250 pg/ml、約 300 pg/ml、約 350 pg/ml、約 400 pg/ml、約 450 pg/ml、約 500 pg/ml、約 550 pg/ml、または約 600 pg/ml の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度がもたらされる限り、いかなる投与ルートを使用することもできる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の平均血漿濃度は、40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、グルコースの低下、身体組成の変更などをもたらすだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。これらの平均濃度は、少なくとも約 12 時間、または少なくとも約 1日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日、少なくとも約 1週間、少なくとも約 2週間、少なくとも約 3週間、少なくとも約 4週間、少なくとも約 5週間、少なくとも約 6週間、少なくとも約 7週間、少なくとも約 8週間、少なくとも約 9週間、少なくとも約 10 週間、少なくとも約 11 週間、少なくとも約 12 週間、少なくとも約 13 週間、少なくとも約 14 週間、少なくとも約 15 週間、または少なくとも約 16 週間；または少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、または少なくとも約 12 ヶ月にわたって維持される。また別の実施例では、この投与ルートにより、約 65 pg/ml またはそれ以上、約 75 pg/ml またはそれ以上、約 85 pg/ml またはそれ以上、約 100 pg/ml またはそれ以上、約 150 pg/ml またはそれ以上、約 170 pg/ml またはそれ以上、約 175 pg/ml pg/ml またはそれ以上、約 200 pg/ml またはそれ以上、約 225 pg/ml またはそれ以上、約 250 pg/ml pg/ml またはそれ以上、約 300 pg/ml pg/ml またはそれ以上、約 350 pg/ml またはそれ以上、約 400 pg/ml またはそれ以上、約 450 pg/ml またはそれ以上、約 500 pg/ml またはそれ以上、約 550 pg/ml またはそれ以上、約 600 pg/ml またはそれ以上の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の持続的な最低血漿濃度がもたらされる。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低濃度は、少なくとも約 170 pg/ml から 600 pg/ml の間、または少なくとも約 170 pg/ml から 350 pg/ml の間である。さらに別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度 は 40 pモル/リットル以上、50 pモル/リットル以上、60 pモル/リットル以上、70 pモル/リットル以上、80 pモル/リットル以上、90 pモル/リットル以上、100 pモル/リットル以上、110 pモル/リットル以上、120 pモル/リットル以上、130 pモル/リットル以上、140 pモル/リットル以上、あるいは150 pモル/リットル以上である。またさらなる実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の最低血漿濃度 は 40 pモル/リットル以上 150 pモル/リットル以下、 あるいは 40 pモル/リットル以上 80 pモル/リットル以下である。一つの実施例において、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬は、エキセンディン-4 である。別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度は、生物学的効果または治療効果、例えば所定の濃度のエキセンディン-4 によって示されるのと同等の体重減少、グルコースの低下、身体組成の変換などをもたらすだけの、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の濃度である。これらの最低濃度は、少なくとも約 12 時間、または少なくとも約 1日、少なくとも約 2 日、少なくとも約 3 日、少なくとも約 4 日、少なくとも約 5 日、少なくとも約 6 日、または少なくとも約 7 日、少なくとも約 1週間、少なくとも約 2週間、少なくとも約 3週間、少なくとも約 4週間、少なくとも約 5週間、少なくとも約 6週間、少なくとも約 7週間、少なくとも約 8週間、少なくとも約 9週間、少なくとも約 10 週間、少なくとも約 11 週間、少なくとも約 12 週間、少なくとも約 13 週間、少なくとも約 14 週間、少なくとも約 15 週間、または少なくとも約 16 週間；または少なくとも約 5 ヶ月、少なくとも約 6 ヶ月、少なくとも約 7ヶ月、少なくとも約 8 ヶ月、少なくとも約 9 ヶ月、少なくとも約 10 ヶ月、少なくとも約 11 ヶ月、または少なくとも約 12 ヶ月にわたって持続される。エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン作動薬類似体の血漿濃度は、使用可能な任意の方法によって測定できる。
平均濃度は、興味のある期間全体にわたり、あるいは興味のある期間中の一部分の間について測定することができる。例えば、非限定的に、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の、一週間、一ヶ月、3 ヶ月、6 ヶ月、または一年にわたる毎日の平均濃度；一ヶ月、3 ヶ月、6 ヶ月、9 ヶ月、または一年にわたる一週間の平均濃度；または 6 ヶ月、9 ヶ月、または一年にわたる一月の平均濃度；などが測定できる。平均（中間）濃度には、中間値以上あるいは以下の各測定値が含まれていることを認識しておかなくてはならない。従って、与えられた任意の濃度測定値は、希望の期間にわたる平均値が、必要とされる最低値あるいはそれ以上である限り、希望の最低平均以下である可能性がある。本明細書で使用されている、濃度に関する「平均あるいは最小」という用語は代替的な意味を持ち、平均濃度または最低濃度のいずれか、と解釈されるべきものである。
滅菌注射剤型の本発明の組成物は、水性または油性の懸濁液である。これらの懸濁液は、当技術分野で知られている技術に基づき、適切な分散剤あるいは湿潤剤、および懸濁化剤を使用して組成される。この滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口投与で使用可能な分散剤あるいは溶媒中の滅菌注射液または懸濁液、例えば 1,3-ブタンジオール中の溶液であるかもしれない。使用される、受容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液、および生理食塩液などがある。加えて、従来と同様、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化されたもののような、薬学的に受容可能な天然油であるため、注射剤の生成において有用である。これらの油剤あるいは懸濁液にはまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に受容可能な投与形態の組成物中で一般的に使用されている、カルボキシメチルセルロースあるいは同様の分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤あるいは分散剤が含有されている。薬学的に受容可能な固体、液体、またはその他の投与形態の製造に一般的に使用される、TWEEN、Span、およびその他のエマルジョン、あるいはバイオアベイラビリティエンハンサーのような、一般的に使用されるその他の界面活性剤もまた、組成物の目的用に使用することができる。
非経口用組成物は、単回のボーラス投与、点滴、または充填ボーラス投与され、その後に維持量が投与される。これらの組成物は、本明細書に記載の任意の投与計画に従って投与される。
本発明の薬剤組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などを含む、経口投与
が可能な任意の投与形態で経口投与される。経口用の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、一般的に添加される。カプセルによる経口投与については、有用な希釈剤に、ラクトースおよびドライコーンスターチが含まれる。水性の懸濁液が経口用に必要とされる場合、その活性成分はエマルジョンおよび懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じ、特定の甘味剤、香料添加剤、または着色剤などが加えられることもある。
一方、本発明の薬剤組成物は、直腸内投与用の座薬の形態で投与されることもある。これらは、室温では固体で直腸内の温度下では液体となり、そのため直腸内で溶けて薬剤を放出するような、刺激性のない賦形剤を含む薬剤を混合することによって生成される。このような物質には、ココアバター、ビーズワックス（蜜ろう）、およびポリエチレングリコールなどが含まれる。
本発明の薬剤組成物はまた、局所的に投与されることもある。局所的な投与は、直腸内の座薬組成物（上記参照）、または好適な浣腸剤組成物によって実施される。また、局所的な経皮貼付が使用されることもある。
局所投与用として、薬剤組成物は、一つあるいはそれ以上のキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含んでいる、好適な軟膏に組成される。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱物油、液体石油、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれる。一方、当該薬剤組成物を、一つあるいはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁あるいは溶解した活性成分を含む、好適なローションまたはクリームの形態に組成することができる。好適なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水などが含まれるが、これらに限定はされない。
眼科的な使用のためには、当該薬剤組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を含んだ、または含んでいない、等張性の、pH 調製された無菌食塩水中の微粒懸濁液、または望ましくは、等張性の、pH 調製された無菌食塩水中の溶液として組成される。一方、眼科的な使用のため、当該薬剤組成物が、ペトロラタムのような軟膏として組成されることもある。
本発明の薬剤組成物はまた、鼻用のエアロゾルまたは 吸入剤によって投与されることもある。このような組成物は、薬剤組成物の技術分野でよく知られた技術に基づいて、ベンジルアルコールあるいはその他の防腐剤、バイオアベイラビリティを促進するための吸収促進剤、フッ化炭素、および/またはその他の従来的な可溶化剤または分散剤を使用した、食塩水中の溶液として生成される。
一回分の投与形態を生成するために、キャリア物質と組み合わされるエキセンディン、
エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の量は、治療する相手および特定の投与モードにより、様々である。組成物は、用量 0.1 から 1000 pモル/kg 体重/分（注入投与の場合）の間のエキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬が、これらの組成物を受ける患者に投与されるように、組成される。本発明のいくつかの実施例において、投与量は 1-10 pモル/kg 体重/分（注入投与の場合）である。一つの実施例において、静脈内注射の場合の投与量は 0.5-2.0 pモル/kg/分である。組成物は、単回投与あるいは複数回投与で、または設定した期間にわたって投与される。一つの実施例において、この用量は、約 5% のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬、例えば、エキセンディン-4 を含有する、約 0.8 mg の長時間作用型組成物である。別の実施例では、この用量は、約 5% のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬、例えば、エキセンディン-4 を含有する、約 2.0 mg の長時間作用型組成物である。 追加的な実施例では、この用量は、約 5% のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬、例えば、エキセンディン-4 を含有する、約 1.0 mg、約 1.25 mg、約 1.5 mg、約 1.75 mg、約 2.25 mg、約 2.5 mg、約 2.75 mg、約 3.0 mg、約 3.25 mg、約 3.5 mg、約 3.75 mg、約 4.0 mg、約 4.25 mg、約 4.5 mg、約 4.75 mg、または 約 5.0 mg の長時間作用型組成物である。正確な用量は、エキセンディンのパーセンテージ、および特定の組成物中のキャリアおよび/または賦形剤の量により異なることが認識される。本明細書に記載のエキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬の目標とする血漿濃度を得るためのそのような調節は、十分に当技術分野で通常の技術を有する技術者の技術範囲内のことである。その用量と投与方法の組み合わせにより、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン作動薬類似体の目標とする治療効果量が達成される限り、用量と投与方法のいかなる組み合わせが使用されてもよいという点に注意しなくてはならない。
一つの実施例において、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬、またはそれらの類似体が、体重過多、肥満、糖尿病、またはそれらの組み合わせが確認された患者に投与される。別の実施例では、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬、またはそれらの類似体が、少なくとも一日一回あるいは週一回の注射、またはポンプによる持続注入によって投与される。また別の実施例では、エキセンディンまたはエキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬が、数日、数週間、または数ヶ月にわたる、皮下沈着物からの投与用に組成される。
別の実施例では、エキセンディン、エキセンディン作動薬、またはエキセンディン類似体の作動薬が、持続放出、または長時間作用型の組成物に組成される。一つの実施例において、持続放出型の組成物には、生体適合性ポリマー、エキセンディン、またはエキセンディン類似体の作動薬、および糖類が含まれる。例示的な組成物は、それらの記述が参照することにより本明細書に組み込まれている、2001 年 8 月 31 日提出の、米国特許出願第 09/942,631 号（現米国特許第. 6,824,822号）およびそれに関連する2005 年 12 月 21 日提出の出願第11/312,371 号； 2002 年 10 月 17 日提出の、米国特許仮出願第 60/419,388 号およびそれに関連する2003 年 10 月 17 日提出の、米国特許出願第 10/688,786 号および 10/688,059 号；2006 年 1 月 9 日提出の、米国特許仮出願第 60/757,258 号；2004 年 4 月 15 日提出の、米国特許仮願第 60/563,245 号およびそれに関連する2005年4月13日提出の米国特許出願 11/104,877 号；および2005 年 4 月 15 日提出の、米国特許第 11/107,550 号に開示されている。このような組成物は、例えば、一日一回、2 日毎、3 日毎、4 日毎、5 日毎、または 6 日毎；一週間に一回、2 週間に一回、または 3 週間に一回；または一ヶ月に一回、 一ヶ月おき、または 3 ヶ月に一回の皮下注射によって投与することができる。
持続放出型の組成物は、相分離プロセスによって生成することができる。バッチサイズ 1 kg 用の、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬、およびスクロースを含有する微小粒子を含んだ持続放出、または長時間作用型の組成物の、一般的な生成プロセスを以下に記す。
油中水乳剤は、ホモジナイザーの助けを借りて生成される。好適なホモジナイザーには、スイス、キネマティカ社（Kinematica AG）製、直列メガトロンホモジナイザー（Megatron homogenizer） MT-V 3-65 F/FF/FF が含まれる。水相のエマルジョンは、エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬、例えば、エキセンディン-4、およびスクロースのような賦形剤を水に溶かすことにより生成される。結果として得られる溶液中のエキセンディンの濃度は、約 50 mg/g から約 100 mg/g の間になる。例えば、薬剤がエキセンディン-4 である場合、溶液中の薬剤の濃度は、水 600 g につき、約 30 g から約 60 g となる。特定の実施例において、50 g のエキセンディン-4 および 20 g のスクロースが、600 g の注射用水（WFI）に溶解される。上記に挙げられた特定の量は、ペプチド含有量を使用されるエキセンディン-4 ロットに対して強度特異的に補うための、調整なしの定格負荷を表す。油相エマルジョンは、PLGA ポリマー（例えば、930 g 精製 50:50 DL4A PLGA（アルケルメス社（Alkermes, Inc.）製））を塩化メチレン（14.6 kg または 6% w/w）に溶かすことによって生成される。
次に水相を油相に加え、約3 分間オーバーヘッドミキサーにかけて、粗いエマルジョンを形成する。次に、この粗いエマルジョンを、周囲温度、約 21300 rpm で、別々の三回の長さで均質化する。これにより、内部のエマルジョン液滴のサイズが、1 ミクロン以下になる。任意の好適な手段により、内部のエマルジョン形成を達成できることが分かっている。エマルジョン形成の好適な手段には、上述の均質化および超音波分解理が含まれるが、これらに限定はされない。
次に、シリコンオイル（21.8 kg ノジメチコーン、NF、350 cs）を約 5 分あるいはそれ以下にわたって内部のエマルジョンに加えることによって、液滴形成のステップを行う。これは、シリコンオイルと塩化メチレンの比率 1.5:1 に相当する。ポリマー液から得られる塩化メチレンは、シリコンオイルに分割し、またエキセンディンを含有する水相の周りにポリマーを沈殿させ始め、マイクロカプセル化を引き起こす。このようにして形成された、初期のミクロスフェアは柔らかく、硬化が必要とされる。しばしば、この初期のミクロスフェアをミクロスフェアの硬化ステップに進める前に、例えば 1 分以下、または約 1 分から約 5 分間の短い間保持する。
初期のミクロスフェアを、直ちにヘプタン/エタノール溶媒混合物へ移す。必要とされるヘプタン/エタノール混合物の量は、ミクロスフェアのバッチサイズに基づいて決定し、一般的にヘプタン/エタノール溶媒と塩化メチレンの比率は 16:1 である。例えば、約 210 kg のヘプタンと 23 kg のエタノールを、3℃ に冷却されたかくはん槽内で使用する。この溶媒混合物は、ミクロスフェアから付加的な塩化メチレンを抽出することにより、ミクロスフェアを硬化させる。この硬化ステップはまた、焼入れ（quenching）とも呼ばれる。3℃ で 1 時間の焼き入れした後、この溶媒混合物をデカントし、新しいヘプタン（13 Kg）を3℃ で加えて、1 時間保持した後、ミクロスフェアの表面に残ったシリコンオイル、エタノール、および塩化メチレンを洗い流すか、または収集ステップへと直接注入する。
焼き入れ、またはデカント/洗浄ステップが終わったら、ミクロスフェアを、例えば、
12" のSweco Pharmasep フィルター/ドライヤー、PH12Y6 モデルに移し、収集する。この例において、当該のフィルター/ドライヤーは、25 ミクロンの多層収集スクリーンを使用しており、また収集および乾燥中にスクリーンを振動させるモーターに連結されている。ライン移送を確実に最大化し、また余分なシリコンオイルをすべて除去するために、ヘプタン（6 Kg、3℃）による最終洗浄を行うことができる。次に、真空下で、窒素ガスでパージをしながら、または窒素ガスのパージなしで、例えば3℃ で 3 時間から 10 時間（例えば 6 時間）；41℃ で 3 時間から 10 時間（例えば 6 時間）；また41℃ で長時間維持する（例えば 80 時間から 90 時間）などのコントロールレートで、ミクロスフェアを乾燥させる。
乾燥し終わった後、ミクロスフェアを収集用の容器に移し、150 μmのふるいにかけて、約 -20℃ でいっぱいになるまで保管する。
エキセンディン、エキセンディン作動薬またはエキセンディン類似体の作動薬 および スクロースを含有する微粒子を含む、持続放出、または長時間作用型の組成物を生成する代替的、一般的なプロセスは以下の通りである：
油中水乳剤は、細胞破砕機を用いて生成する。好適な細胞破砕機には、コネチカット州ニュートンのソニックスアンドマテリアル社（Sonics and Materials Inc., Newtown, CT）製、モデル CV33 のプローブヘッド付きの Vibracell VCX 750 が含まれる。水相エマルジョンは、エキセンディン、例えば、エキセンディン-4、およびスクロースのような賦形剤を水に溶かすことによって生成される。結果的に得られる溶液中の薬剤の濃度は、約 50 mg/ml から約 100 mg/ml になる。例えば、この薬剤がエキセンディン-4 である場合、溶液中の薬剤濃度は、水 65.5 g につき、約 3.28 g から約 6.55 g となる。特定の実施例において、5.46 g のエキセンディン-4 および 2.18 g のスクロースが、65.5 g の注射用水または WFI に溶解される。上記に挙げられた特定の量は、成分のろ過滅菌によるロスを補うため、目標負荷に対し 4% の過多を表す。油相エマルジョンは、PLGA ポリマー（例えば、930 g 精製 50:50 DL4A PLGA（アルケルメス社（Alkermes, Inc.）製））を塩化メチレン（1539 kg または 6% w/w）に溶かすことによって生成される。
次に水相は、周囲温度で、100% の振幅で超音波分解しながら、約 3 分間かけて油相に加えられる。スクロース/エキセンディン-4 を含有する水相を、液滴形成反応装置中に加える。次に反応装置を、100% の振幅で 2 分間追加の超音波分解をしながら、1400 rpm から 1600 rpm でかくはんし、その後 30 秒保持して、また 1 分間追加の超音波分解をを行う。これにより、内部のエマルジョン液滴のサイズが、0.5 ミクロン以下となる。任意の好適な手段により、内部のエマルジョン形成を達成できるということが分かっている。エマルジョン形成の好適な手段には、上述の超音波分解および均質化が含まれるが、これらに限定はされない。
次に、シリコンオイル（2294 gr のジメチコーン、NF、350 cs）を、5 分間以下の時間をかけて内部エマルジョンに加えることにより、液滴形成ステップを行う。これは、シリコンオイルと塩化メチレンの比率 1.5:1 に相当する。ポリマー液から得られる塩化メチレンは、シリコンオイルに分割し、またエキセンディンを含有する水相の周りにポリマーを沈殿させ始め、マイクロカプセル化を引き起こす。このようにして形成された、初期のミクロスフェアは柔らかく、硬化が必要とされる。しばしば、この初期のミクロスフェアをミクロスフェアの硬化ステップに進める前に、例えば 1 分以下、または約 1 分から約 5 分間の短い間保持する。
初期のミクロスフェアを、直ちにヘプタン/エタノール溶媒混合物へと移す。必要とされるヘプタン/エタノール混合物の量は、ミクロスフェアのバッチサイズに基づいて決定する。この例では、約 22 kg のヘプタンと 2448 g のエタノールを、3℃ 二冷却したかくはん槽（350 rpm から 450 rpm）内で使用する。この溶媒混合物は、ミクロスフェアから付加的な塩化メチレンを抽出することにより、ミクロスフェアを硬化させる。この硬化ステップはまた、焼入れ（quenching）とも呼ばれる。3℃ で 1 時間の焼き入れした後、この溶媒混合物をデカントし、新しいヘプタン（13 Kg）を3℃ で加えて、1 時間保持した後、ミクロスフェアの表面に残ったシリコンオイル、エタノール、および塩化メチレンを洗い流すか、または収集ステップへと直接注入する。
洗浄ステップが終わったら、ミクロスフェアを、例えば、デッドエンドフィルターとして作用する円錐形のドライヤーの内部の、直径 6"、20 ミクロンの多層スクリーンに移動させ、収集する。ライン移送を確実に最大化するために、ヘプタン（6 Kg、4℃）による最終洗浄を行う。次に、窒素ガスで持続的にパージしながら、例えば以下のスケジュールに従ってミクロスフェアを乾燥させる：3℃ で 18 時間；25℃ で 24 時間；35℃ で 6 時間；38℃ で 42 時間。
乾燥が終了した後、ミクロスフェアを円錐形のドライヤーに接続したテフロン/ステンレススチールの滅菌収集容器に入れる。この収集容器を密封し、円錐形のドライヤーからはずして、いっぱいになるまで、 20 ± 5℃ で保管する。生常用に分解した際に円錐中に残っている物質を、薬剤内容物の分析に用いる。
上述の一般的な方法で使用するのに適している、特定の PLG ポリマーの非限定的な例を以下に挙げる。以下に説明するポリマーは、アラバマ州バーミングハムのレイクショアバイオマテリアルズ社（Lakeshore Biomaterials of Birmingham, Alabama）、またはドイツの Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG から入手することができるが、他の会社からも入手は可能である：
ポリマー 2A: ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）；ラクチド:グリコリド比50:50；分子量 12.3 kD； IV=0.15 （dL/g）。
ポリマー 4A: ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）；ラクチド:グリコリド比 50:50；分子量 45-64 kD； IV=0.45-0.47 （dL/g）。
当技術分野において、PLG の分解産物あるいはポリマー生成の後に残った不純物との相互作用の結果、PLG マトリクス内に組み込まれているタンパク質およびペプチドが、望ましくない変化（例えば、分解または化学修飾など）をすることが知られている（例えば、Peptide Acylation by Poly(α-Hydroxy Esters)（ポリ(α-ヒドロキシエステル)によるペプチドのアシル化）by Lucke et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 2, p. 175-181, February 2002、参照）。そのため、持続放出型の組成物の生成に先立ち、当技術分野で認められている精製法を用いて、本明細書に記載の微粒子組成物の生成に使用される PLG ポリマーを精製することができる。
任意の特定な患者に対する特定な投与量および治療計画は、特定のエキセンディンまたはエキセンディン作動薬またはそれらの類似体、患者の年齢、体重、総体的な健康状態、性別、および食習慣、また投与の時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、そして治療される特定の疾病重症度などを含む、様々な要素によって異なる。医療関係者によるそれらの要因の判断は、当技術分野における通常の知識の範囲内で行われる。エキセンディンまたはエキセンディン作動薬またはそれらの類似体の量はまた、治療を受ける個々の患者、投与ルート、組成物の種類、使用される化合物の特性、疾病の重症度、および目的とする効果などによっても異なる。エキセンディンまたはエキセンディン作動薬またはそれらの類似体の量は、当技術分野で周知の薬理学的原理および薬物動態的原理によって決定される。
本明細書に記載の発明をより完全に理解するため、以下の例について説明する。これらの例は例証のみを目的としたものであり、本発明をいかようにも限定することを意図したものではない。
［例］
エキセナチドの長時間作用型の組成物（LAR）の薬物動態を、2 型糖尿病の被験者における、無作為、二重盲験、プラシーボコントロール、多施設試験により評価した。調査対象の集団は、検査の少なくとも 3 ヶ月前から、メトホルミンによる安定した治療を受けている、または食生活の改善および運動により管理されている、2 型糖尿病の 45 人の患者から成る。被験者は、男性または女性であり、検査時には包括的に年齢 18 才から 75 才、ボディマス指数（BMI）は 25 kg/m2 から 45 kg/m2、また HbA1c は 7.1% から 11.0% であった。この研究では、一週間に一回 15 週間にわたって皮下注射（SC）により投与された、エキセナチドの長時間作用型の組成物の複数の投与の比較を行った。当研究はまた、このような投与の、被験者の体重、また空腹時のグルコース濃度および食後のグルコース濃度に対する効果を調べるために行われた。研究の開始に先立ち、被験者を、それぞれの治療グループに対し 1:1:2:2 の割合で（A1：A2：B：C ［表 3］）無作為に割り当てた。3 日間の二重盲験開始期間中、被験者は、エキセナチド 5 μg （グループ B および C）または等価量のプラシーボ（グループ A1 および A2）を、朝食および夕食の 15 以内前に、皮下注射で一日二回（SC、BID）自己投与した。この 3 日間の開始期間は、被験者がエキセナチドに対し急性感受性を表すかどうかを決定するため、エキセナチド LAR の投与に先立って、被験者をエキセナチドに暴露するようにデザインされたものである。
［表３］
Figure 0005693817
BID は一日二回
QW は 週一回
*エキセナチドの用量（エキセンディン 4）
**5% エキセナチドを含有する LAR 組成物の用量（エキセンディン-4）
***同じ文字で表されるグループには、等量の薬剤が投与された。
三日間の開始期間中、被験者は、各検査訪問の前夜から少なくとも8 時間絶食する（水以外の食物、飲み物を摂らない）ように支持された。開始薬剤（エキセナチド［エキセンディン-4］ 5 μg またはプラシーボ）を、朝食および夕食の 15 以内前に、皮下注射で一日二回（SC、BID）投与した。食事がスキップされた場合は、開始薬剤を投与し、15 分後にスナックを摂らせた。投与の間隔は 6 時間 以上あけた。被験者は、5 ug のエキセナチド、または等価量のプラシーボを、皮下注射により一日二回（BID）投与された。当研究で使用されたエキセナチド注射（エキセナチド BID）は、pH が 4.5、4.3% がイソ浸透圧調整剤としてのマンニトール、また 0.22% が防腐剤としてのメタクレゾールである酢酸ナトリウム緩衝液中にエキセナチド （エキセンディン-4）を含んだ、SC 注射用の透明、無色の無菌保存溶液である。エキセナチド注射液の強度は 0.25 mg/mL のエキセンディン-4 である。プラシーボの注射液は、活性成分（エキセンディン-4）が除外されている以外はエキセナチド注射液の活性組成物と同様である。
15 週間の治療期間中、被験者は、一回の投与で 0.8 mg または 2.0 mg のエキセナチド LAR、または等価量のプラシーボ LAR の皮下注射を週に一回受ける。また、安全性評価および薬物動態評価のため、治療後 12 週間、被験者をモニターした。
エキセナチド LAR は、7 日から 91 日にわたってエキセナチドを放出するようにデザインされた、エキセナチドの持続放出型の組成物（エキセンディン-4）である。当研究で使用されたエキセナチド LAR には、w/w ベースで、5% のエキセナチド、2% のスクロース、および 93% のMEDISORB（登録商標） 50:50 ポリ D,L-乳酸-コ-グリコール酸である。白色からオフホワイトの乾燥粉末（2.8 mg のエキセナチド LAR ミクロスフェア
）を含有したバイアルを、研究サイトで ≦20 ± 5℃ に記録した温度でフリーザーに冷
凍保存した。プラシーボ LAR は、活性成分（エキセナチド）が 0.5％ の硫酸アンモニウムと置き換えられている以外は、エキセナチド LAR の活性組成物と同じであった。
被験者は、体重、生体信号（血圧、心拍数、呼吸数、および体温を含む）、尿検査、および有害事象について、毎週モニターされた。加えて、エキセンディンおよびグルコースの血漿濃度を評価するため、血液を採取した。HbA1c は三週間に一回測定した。ボディマス指数はノモグラフを使用して計算した。
7 ポイント制の血糖の自己測定（SMBG）を、7 日目と 3 日目の間、および 14 週間目と 15 週間目の間の三日間行った。個々の 7 ポイント SMBG プロフィールには、一日三回のメインの食事について、食前（食事の前 15 分以内）のグルコース測定三回と、食後（食事の1.5 時間から 2 時間後）のグルコース測定三回が含まれる。7 番目の測定は午前0300 時に行われる。
血漿エキセナチド値は、正当性が立証されている、ミズーリ州セントチャールズのLINCO ダイアグノスティックサービス社（LINCO Diagnostic Services, Inc., St. Charles, Missouri）の、酵素免疫測定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay：ELISA）によって定量化した（Fineman et al., Diabetes Care, 26:2370-2377, 2003 参照）。グリコシル化ヘモグロビンは、ジョージア州スミュルナのクインタルズラボラトリー（Quintiles Laboratories, Smyrna, GA）により、高速液体クロマトグラフィーを使用して定量した（Davis et al., Diabetes, 27:102-107, 1978； Cole et al., Metabolism, 27:289-301, 1978 参照）。抗エキセナチド抗体は、前述と同様の方法で LINCO Diagnostic Services で測定した（Fineman et al., Diabetes Care, 26:2370-2377, 2003 参照）。
サンプルサイズ 36 人の被験者は、定常状態で 0.8 mg および 2.0 mg のエキセナチド LAR に、中間エキセナチド濃度のそれぞれ約 65 から 115 pg/mL および 170 から 290 pg/mL の 95% の信頼区間を提供すると推測された。包括解析（ITT）集団には、開始薬剤の注射を少なくとも一回受けた、任意抽出された被験者がすべて含まれ、また一方、評価可能集団は、プロトコルに則った 15 週間にわたる研究を完了した患者から成る。デモグラフィック、安全性、血糖のエンドポイント、および体重などの記述統計が ITT 集団について提供された。グリコシル化 ヘモグロビン ≦7.0％ を達成した被験者のパーセンテージの記述統計と、血糖の自己測定を、評価可能な集団について行った。治療および時間による血漿エキセナチド濃度を、エキセナチド LAR を受け、研究を完了した被験者について提供した。エキセナチドの薬物動態は、無隔壁な方法によって分析し、また記述的に要約した。0.8 mg および2.0 mg のエキセナチド LAR グループについて、ベースラインから 15 週目までの変化の信頼区間 95% の差を、プラシーボ LAR グループと比較して、グリコシル化ヘモグロビン、空腹時の血漿グルコース値、および体重について計算した。95% 信頼区間が 0 を含まないような差を有意義とみなした。
定常状態でのエキセナチド濃度の中間値（0.8 mg：111 pg/mL、2.0 mg：232 pg/mL）は、6 週目および 7 週目の間で到達され、治療期間中（15 週）を通して持続的に目標範囲内にあった。15 週目に治療期間を終了した後、エキセナチド濃度は着実に減少した。（図 1）
空腹時の血漿グルコース値は、エキセナチド LAR 投与後の最初の測定（1 週目）で、ベースラインから 15 週目までに、プラシーボ LAR グループの +18±12 mg/dL に比べ、0.8 mgおよび 2.0 mg のエキセナチド LAR グループについて、それぞれ 43±16 mg/dL（中間値±SE）および 39±9 mg/dL という著しい変化量で減少していた。15 週間のエキセナチド LAR 治療の後、空腹時の血漿グルコース値の中間値は、プラシーボ LAR グループの 198 mg/dL と比べ、0.8 mg および 2.0 mg のエキセナチド LAR グループについて、それぞれ 143 mg/dL および 128 mg/dL であった（図 2A）。
3 つのすべてのグループ（0.8 mg、2.0 mg および プラシーボ）の自己血糖測定プロフィール、およびベースラインにおける毎日の平均血糖濃度（プラシーボ LAR：203 mg/dL、0.8 mg：205 mg/dL、2.0 mg：195 mg/dL）は、よく似ていた（図 2B）。15 週目までに毎日の平均血糖濃度は、両方の LAR 治療グループについて（0.8 mg：165 mg/dL、2.0 mg：149 mg/dL）減少しており、また毎日の平均血糖濃度は、プラシーボ LAR グループで上昇していた（to 220 mg/dL）。食前および食後の血漿グルコース濃度は、食後の移送の度合いと共に、両方のエキセナチド LAR グループで減少しており、2.0 mg のエキセナチド LAR ではプラシーボ LAR と比べて 4 倍もの量減少していた。
グリコシル化ヘモグロビンは、一番目のエキセナチド LAR 投与後の測定（3 週目）で両方のエキセナチド LAR グループについて減少しており、治療期間を通して徐々に減少を続けた（図 2C）。15 週目には、プラシーボ LAR グループの +0.4±0.3% と比べ、0.8 mg および 2.0 mg のエキセナチド LAR グループについて、それぞれ 1.4±0.3% および 1.7±0.3% という、ベースラインからのグリコシル化ヘモグロビンの著しい変化が見られ、グリコシル化ヘモグロビンの中間値が、プラシーボ LAR グループの 9.0% と比べ、0.8 mg および 2.0 mg のエキセナチド LAR グループでは 7.2% および 6.6% となった。プラシーボ LAR グループの被験者 0% と比較して、2.0 mg のグループでは、86 パーセントの被験者のベースライングリコシル化ヘモグロビンが >7％ となり、また、0.8 mg のグループでは、36％ の被験者が15週目にグリコシル化ヘモグロビン≦7％ を達成した（図 2D）。
体重は、2.0 mg のエキセナチド LAR の治療では、15 週目のベースラインから -3.8±1.5 kg と著しく変化し、徐々に減少した（体重全体の 3.5%）（図 3）。0.8 mg のエキセナチド LAR およびプラシーボ LAR のグループでは、実質的に体重の変化はなかった。
本発明、その原理、そしてその現実的な適用法を当技術分野の技術者に紹介するため、本発明は例証および例示によって詳細に説明されている。本発明の特定の組成物および方法は、提示された特定の実施例の記載に限定されるものではなく、説明および例は、むしろ以下の請求項およびそれらの均等論の観点から見られるべきものである。上述の例および記載のなかには、本発明が機能する方法についてのいくつかの結論が含まれているものもあるが、本発明の発明者は、これらの結論および機能によって拘束されることは意図しておらず、可能な説明としてのみこれらを提示している。
ここに提示されている本発明の特定な実施例は、網羅的であることまたは本発明を限定することを意図したものではなく、前述の例や詳細な説明の観点から、多くの変更、修正、および変化が、当技術分野で通常の技術を有する技術者には明白である。従って、本発明は、以下の請求項の範囲内にある、これらすべての変更、修正、および変化を含むことを意図している。
エキセナチド LAR（N = 31）を投与されている被験者における経時的血漿エキセナチド濃度（平均 + SD）。最終投与が 14 週目に注射されていることに注意。四人の患者のエキセナチド濃度が平均よりかなり低く測定されているが、これは分析に支障が起きたためであると考えられる。 ■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、 ● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15。 血糖パラメータ（A）経時的ベースラインによる空腹時の血漿グルコース濃度（ITT、N = 45；平均 ± SE）。○ = プラシーボ LAR、N=14、ベースライン 184 mg/dL。■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、ベースライン 186 mg/dL。 ● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15、ベースライン 167 mg/dL。 ベースラインおよび 15 週目の自己モニター血糖濃度の統計データ（評価可能、N = 43；平均 ± SE）。食前の血糖値は各食事の 15 分前に測定、食後 1.5 時間から 2 時間の血糖値、また 0300 時に追加的な血糖値の測定を行った。これらの測定をベースラインおよび 15 週目の両方について、三日間記録した。○ = プラシーボ LAR、N=12、■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15。 経時的グリコシル化ヘモグロビン（%）（ITT、N = 45；平均 ± SE）。○ = プラシーボ LAR、N=14、ベースライン 8.6%、■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、ベースライン 8.6%、 ● = 2.0 mg エキセナチド LAR、N = 15、ベースライン 8.3%。 （D）評価可能な被験者の、グリコシル化ヘモグロビン測定と、15 週目にグリコシル化ヘモグロビン ≦ 7% に達する、ベースライングリコシル化ヘモグロビン > 7%（N = 41）との割合。* は（プラシーボと比較した）統計的に有意義な結果を示す。 経時的ベースラインからの体重の変化（ITT、N = 45；平均 ± SE）。* は（プラシーボと比較した）統計的に有意義な結果を示す。○ = プラシーボ LAR、N=14、ベースライン 101.2 kg、■ = 0.8 mg エキセナチド LAR、N = 16、ベースライン 106.6 kg、 ● ＝ 2.0゜mg エキセナチド LAR、N = 15、ベースライン 109.7 kg。

Claims (14)

  1. ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、スクロースおよび２．０ｍｇないし５．０ｍｇのエキセンディン−４（配列番号：１）を含み、毎週１回投与されて、糖尿病を治療すべきヒトにおいて少なくとも１ヶ月間、１７０ｐｇ／ｍｌないし６００ｐｇ／ｍｌのエキセンディン−４の平均定常状態血漿濃度を達成することを特徴とする、それを必要とするヒトにおいて糖尿病を治療するための医薬組成物。
  2. ９３％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む請求項１記載の医薬組成物。
  3. ５％（ｗ／ｗ）のエキセンディン−４を含む請求項１記載の医薬組成物。
  4. ５％（ｗ／ｗ）のエキセンディン−４、２％（ｗ／ｗ）のスクロース、および９３％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む請求項１記載の医薬組成物。
  5. エキセンディン−４の平均定常状態血漿濃度が１７０ｐｇ／ｍｌないし３５０ｐｇ／ｍｌである請求項１記載の医薬組成物。
  6. エキセンディン−４の平均定常状態血漿濃度が１７０ｐｇ／ｍｌないし２９０ｐｇ／ｍｌである請求項１記載の医薬組成物。
  7. 該糖尿病が２型糖尿病である請求項１記載の医薬組成物。
  8. 該糖尿病が１型糖尿病である請求項１記載の医薬組成物。
  9. ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、スクロースおよび２．０ｍｇないし５．０ｍｇのエキセンディン−４（配列番号：１）を含み、毎週１回投与されて、肥満を治療し、または体重を低下させるべきヒトにおいて少なくとも１ヶ月間、１７０ｐｇ／ｍｌないし６００ｐｇ／ｍｌのエキセンディン−４の平均定常状態血漿濃度を達成することを特徴とする、それを必要とするヒトにおいて肥満を治療し、または体重を低下させるための医薬組成物。
  10. さらに、９３％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む請求項９記載の医薬組成物。
  11. ５％（ｗ／ｗ）のエキセンディン−４を含む請求項９記載の医薬組成物。
  12. ５％（ｗ／ｗ）のエキセンディン−４、２％（ｗ／ｗ）のスクロース、および９３％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む請求項９記載の医薬組成物。
  13. エキセンディン−４の平均定常状態血漿濃度が１７０ｐｇ／ｍｌないし３５０ｐｇ／ｍｌである請求項９記載の医薬組成物。
  14. エキセンディン−４の平均定常状態血漿濃度が１７０ｐｇ／ｍｌないし２９０ｐｇ／ｍｌである請求項９記載の医薬組成物。
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