JP5680055B2 - 固定化生体分子のための組成物の安定化 - Google Patents
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Description
特に、本発明は、固体担体上の生体分子を安定化するための、(a)少なくとも三つの異なるアミノ酸、(b)少なくとも二つの異なるアミノ酸およびサポニンおよび/または(c)少なくとも一つのジペプチドを含む組成物の使用に関する。
該抗体はいずれのクラスの抗体でもよい。該抗体はモノクローナルであり、IgG、IgMまたはIgYクラスであるのが最も好適である。IgY抗体は、ニワトリにおけるIgG抗体の類似体を表す。
好ましくは、非共有結合は高度の親和性および特異性を有する非共有結合である。そのような非共有結合の例は、ストレプトアビジン−ビオチンまたはアビジン−ビオチン系により形成されるものである。この例において、ストレプトアビジン/アビジンは適した坦体に共有結合で結合されている。ビオチン化生体分子が次ぎに非共有結合で、しかし高い親和性でストレプトアビジン/アビジンに結合される。過剰のビオチンを添加することにより、該結合は競合的に抑制され、そしてビオチン化生体分子が放出される。
a)チオール、メルカプタン、システイン、メルカプトエタノールまたはジチオスレイトールなどの-SH基を有する試薬の添加により容易に切断できる、SDAD(NHS-SS−ジアジリン)、SulfoSAND、DSPなどのジスルフィド架橋を有するリンカー
b)特異的プロテアーゼ、好ましくはヒト酵素で切断できる、ペプチド結合を有するリンカー
c)超音波を介して切断可能であるリンカー
d)例えば、ヒドロキシルアミンにより切断できる、エステル結合様EGSを有するリンカー
e)より高いpH(例えば、pH 11.6)で切断できる、スルホン様BSOCOESを有するリンカー
d)メタ過ヨウ素酸ナトリウムにより切断できる、シス−ジオール様DSTを有するリンカー、
が含まれる。
さらに、添付の実施例において確認されるように、本発明に従って使用される安定化組成物は、普遍的に適用可能である:抗体(例えば、IgM、IgG)、酵素(例えば、DNAse)または核酸などの異なる分子の保護に適している。
実施例から明らかなように、本発明に従った組成物が少なくとも4個または少なくとも5個のアミノ酸を含む場合、固体担体に固定化された生体分子の安定性にさらに有利な効果を有している。アミノ酸の組み合わせに依存し、ストレス曝露後の残余生物学的活性は87%にまで達した。
ツイーンは、いくつかの医薬品および食品製品で使用される乳化剤および界面活性剤のクラスであるポリソルベートについての一般名称である。それらは油性成分を水性製品内へ可溶化するためにしばしば使用される。ポリソルベートは、脂肪酸でエステル化されたペグ化ソルビタン(ソルビトールの誘導体)から誘導される油性液体である。ポリソルベートの例は、ポリソルベート20(ツイーン20またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート40(ツイーン40またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミレート)、ポリソルベート60(ツイーン60またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)およびポリソルベート80(ツイーン80またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)である。ツイーン80が、本発明で使用される組成物において最も好適である。
サポニンは、天然起源で見い出される、天然起源から誘導されるまたは化学的に合成できる、二次代謝産物を形成している化学化合物のクラスである。サポニンは多様な植物種において特に豊富に観察される。サポニンは、現象的には水溶液中で振盪した場合に石鹸様泡立ちを生み出すことにより、そして構造的には脂溶性トリテルペン誘導体と組み合わされた1またはそれ以上の親水性グリコシド部分を有するそれらの組成物により、両親媒性グリコシドにグループ分けされる。サポニンの例は、グリシルリチン酸、グリシルレチン酸、グルクロン酸、エスチン、ヘデラコサイド(hederacoside)およびジギトニンである。本発明に従った医学的応用(以下を参照)に関連して使用される場合、安定化剤として使用されるサポニンは何らの薬理学的特性も発揮しないことが好ましい。
(a)固体担体へ生体分子を接着すること;および
(b)本発明に従って記載された組成物中で工程(a)の担体をインキュベートすること;
の工程を含む。
本発明に従った組成物とインキュベートされて、接着された生体分子を覆っているおよび/または包埋している固体担体である、工程(b)から生じる固体被覆担体は、本発明の文脈において‘ポストコーティングされた’担体とも称される。
(c)工程(b)に適用した組成物を除去すること。
工程(a)、工程(b)、および工程(c)は、上述された順番通りに実行される。
(c)固体担体を乾燥させること。
(c)残留液体含量が<20%(w/w)まで担体を乾燥すること。
(a’)組成物の残留溶液含量がもともと適用した組成物の10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満、例えば1%未満、0.5%未満、または0.2%未満、になるまで担体を乾燥させる工程。好ましい乾燥方法は、上述されているとおりであり、組成物を除去するために使用される方法を含む。風乾、噴霧乾燥、凍結乾燥、沈殿、結晶化または微結晶化により乾燥させることが最も好ましい。
(a'')ブロッキング剤を含有する緩衝化水性溶液中で担体をインキュベートし、そして水性溶液を除去すること。
別の態様において、本発明は、本発明の方法により作製することができるまたは作製された固体担体に関する。
生体分子が結合できる病原体には、細菌または真菌などの感染性疾患を起こすものが含まれる。感染性疾患を起こす非細胞性病原体にはウイルスおよびプリオンが含まれる。
本発明のさらなる側面は、長期貯蔵および/または滅菌のため、接着された生体分子を有する固体担体を安定化するための、本発明に従う組成物の使用である。
さらなる代替の態様において、本発明は、医療用および診断用製品および装置の製造のための、本発明の固体担体の使用を提供する。本発明に従って安定化された生体分子を含む生物学的構成要素、および非生物学的部分の併用であるそのような装置は、生物学的装置併用製品とも称される。
異なる態様において、本発明は、本発明の方法により作製された容器に関する。
さらなる態様において、本発明は疾患の診断のための方法を提供し:
(a)疾患についての指標であるマーカータンパク質、好ましくは、非細胞性病原体、細胞または毒素を特異的に結合する担体へ接着された生体分子と、前記病原体またはマーカータンパク質または細胞または毒素との特異的結合を可能にする適した条件下、患者から得られたサンプルと本発明の固体担体を接触させること;および
(b)疾患についての指標である前記マーカータンパク質、好ましくは、前記非細胞性病原体、前記細胞または前記毒素が生体分子に結合されているかどうかを検出すること;
の工程を含む。
病原体または疾患についての指標であるマーカータンパク質を特異的に結合する、担体へ接着された生体分子の、前記病原体またはマーカータンパク質への特異的結合を可能にする適した条件には、7.0から7.7間のpH値および200〜400mosmol/lのモル浸透圧濃度が含まれる。
本発明は、固定化生体分子の安定化のためのキットにも関する。本発明に従うキットは、(a)本発明に従う少なくとも一つの安定化組成物、および(b)安定化された生体分子組成物を生成するため、固定化生体分子と少なくとも一つの安定化組成物の有効量を接触させるための説明書;を含む。
材料&方法
すべての実験は、同一の基本的ELISAアッセイデザインに基づいた。
モノクローナル抗体LO-MM-3(抗マウスIgM、Acris, SM1495p)を、96ウェルELISAプレート(Greiner Bio-one, 655061)の表面に吸着させた。LO-MM-3を、PBS(Ca2+/Mg2+非含有、PAA、H15-002)で2μg/mlの濃度に希釈した。抗体溶液の100μlを、各ウェルにピペットで添加し、5℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄用緩衝液(25x濃縮液、Invitrogen,WB02)で2回洗浄した。
三つの同一の処理プレートを、異なる環境条件に曝露した。一つのプレートは、照射(ベータ線、25kGy)により滅菌した。照射は、Beta-Gamma-Service,Bruchsal, Germanyで行なった。一つのプレートは、加速エージング過程(45℃で7日間)で処理した。アレニウス式の単純化に基づくと、貯蔵温度を10℃上昇させることにより、反応の速度、即ち、エージングは2倍となる。(Hemmerich, 1998: General Aging Theory and Simplified Protocol for Accelerated Aging of Medical Devicess)。45℃で7日間の加速エージングは、冷蔵貯蔵(5℃)で16週の実時間エージングに相当することを意味する。
乾燥ポストコーティングは、プレートを3回洗浄することによりウェルから取り出した。ELISAプレートを、各ウェルに300μlのブロッキング溶液(PBS中10g/lアルブミン)をピペットで加え、外界温度で1時間インキュベートすることによりブロックした。プレートを3回洗浄した。
実験法:
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を混合し、ポストコーティング溶液で200mMの総アミノ酸濃度を得た。アミノ酸は、等モル比(2アミノ酸:2x100mM;3アミノ酸:3x67mM;4アミノ酸:4x50mM、5x40mM;など)で使用した。
プレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用;滅菌および加速エージング;並びに、一般的ELISA手順は、材料&方法の節に記述したように行った。
図2および図3に示されるように、アミノ酸ポストコーティングの保護効果は、使用した異なるアミノ酸の数とともに増加した。アミノ酸は以下の群の代表として選択した:芳香環/正に荷電された/負に荷電された/極性非荷電/非極性脂肪族の側鎖を有するアミノ酸。特定のアミノ酸を使用することは必須ではなく;それらは同一の群からの異なるアミノ酸、または類似の特性を有する異なるアミノ酸でそれぞれ置換できる(Taylor, 1985: The Classification of Amino Acids Conservation)。
実験法:
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を混合し、ポストコーティング溶液で200mMの総アミノ酸濃度を得た。アミノ酸は、等モル比(4アミノ酸:4x50mM、8アミノ酸:8x25mM)で使用した。単一アミノ酸溶液については、アミノ酸を最大溶解濃度で、蒸留水に溶解した(可能ならば400mM)。すべてのポストコーティング溶液のpHをおよそ7.0に調整した。単一アミノ酸の濃度:Ala 400mM、Glu 100mM、Lys 400mM、Thr 400mM、Asn 200mM、Asp 100mM、His 300mM、Pro 400mM、Ser 400mM、Trp 60mM、Val 400mM。
結果:
図6及び図7にみることができるように、アミノ酸混合物の保護効果は、混合物の一つの単一アミノ酸が寄与することはできなかった。
実験法:
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を混合し、ポストコーティング溶液で200mMの総アミノ酸濃度を得た。アミノ酸は、等モル比(2アミノ酸:2x100mM;3アミノ酸:3x67mM;4アミノ酸:4x50mM、など)で使用した。
プレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用;滅菌および加速エージング;並びに、一般的ELISA手順は、材料&方法の節に記述したように行った。
異なるアミノ酸ポストコーティングへのグリチルリチン酸の添加は、図8に示したように、すべてのポストコーティングの保護効果を75〜80 %(非照射対照と比較した抗原結合能力)の最大値まで増強した。
アミノ酸ポストコーティングは、実施例3に記述したように調製した。ヒトアルブミンは20g/lの濃度およびマンニトールは10g/lの濃度でPBS溶液に希釈して使用した。
結果:
図9に示されているように、アミノ酸ポストコーティングは、適用されたストレスの形態に依存し、アルブミンおよびマンニトールに基づいたポストコーティングに相当する保護効果またはさらにより優れている保護効果を提供する。
実験法:
LO-MM-3は、材料&方法で記述したようにELISAプレートに吸着させた。プレート表面を、外界温度で1時間300μlのブロッキング溶液でウェルをインキュベートすることによりブロックした。ブロッキングとして、10g/lヒトアルブミンのPBS溶液または20g/lの18個のアミノ酸混合物のPBS溶液を使用した。その後のELISA手順は、材料&方法の節に記述したように行なった。
アミノ酸混合物も、図10に示されるように、表面への非特異的結合をブロックできる。18個のアミノ酸混合物は、特異的抗原−抗体相互作用を阻害することなくELISAプレートへの非特異的結合をブロックする。ブロッキング効率は、標準アルブミンブロッキングに匹敵する。
実験法:
ELISAプレートへのDNAseの吸着およびポストコーティングの適用
酵素DNAse(Sigma-Aldrich, DN25)を、96ウェルELISAプレート(Greiner Bio-one, 655061)の表面に吸着させた。DNAseはPBS(Ca2+/Mg2+非含有、PAA, H15-002)で1mg/mlの濃度に希釈した。100μlの酵素溶液を、各ウェルにピペットで添加し、5℃で一晩インキュベートした。プレートをPBS-/-溶液で2回洗浄した。
ブロッキングおよびポストコーティング溶液:
ブロッキング:
20g/lヒトアルブミン(Biotest Pharma)のPBS-/-溶液
ポストコーティング:
20g/lヒトアルブミン+10g/lマンニトール(Serag Wiesner, 219675)のPBS-/-溶液
ブロッキング
20g/lアミノ酸(Ala、Asp、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val)のPBS-/-溶液
ポストコーティング:
20g/lアミノ酸(Ala、Asp、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val)+0,25mMグリチルリチン酸(アンモニウム塩,Fluka, 50531)のPBS-/-溶液
被覆表面のストレス曝露
一つのプレートを、照射(ベータ線、25kGy)により滅菌した。照射は、Beta-Gamma-Service, Bruchsal, Germanyを使用して行なった。
プレートをPBS-/-溶液で3回洗浄した。dsDNA標品(Sigma-Aldrich, d1501)はPBS溶液(Ca2+/Mg2+含有, Hyclone, SH3026401)で1μg/mlに希釈した。各ウェルに50μlのDNA溶液を加え、37℃で1時間インキュベートした。蛍光DNA色素ピコグリーン(Picogreen)(Molecular Probes, P7581)を1:1000(PBS)で希釈し、150μlの色素を各ウェルのDNA溶液に加えた。
結果:
図11に示されているように、アミノ酸ポストコーティングは、DNAseのような酵素についてもストレス(照射)に対する保護効果を提供する。保護は、アルブミンおよびマンニトールに基づいたポストコーティングの保護に匹敵する。
実験法:
治療用抗体インフリキシマブ(ヒト化IgG、抗ヒトTNF-α, Centocor, DD7701504)を、ELISAプレート表面に吸着させた。インフリキシマブはPBS-/-溶液で1μg/mlの濃度に希釈し、100μlの溶液を、各ウェルにピペットで加えた。プレートは、5℃で一晩インキュベートし、そして洗浄用緩衝液で2回洗浄した。
インフリキシマブ機能性のELISA検出
乾燥されたポストコーティングは、プレートを3回洗浄することによりウェルから取り出した。ELISAプレートは、各ウェルへ300μlのブロッキング溶液(PBS中10g/lアルブミン)をピペットで加え、外界温度で1時間インキュベートすることによりブロックした。プレートを3回洗浄した。
図12に示されているように、グリチルリチン酸有りまたは無しのアミノ酸ポストコーティングは、適用されたストレスの形態に依存し、アルブミンおよびマンニトールに基づいたポストコーティングに相当する保護効果またはさらにより優れている保護効果を提供する。
実験法:
dsDNA(Sigma, D1501)を、ELISAプレート表面に吸着させた。DNAは、1mM EDTA(Fluka, 50531)を含むPBS-/-溶液(1mg/ml)に溶解し、潜在的DNAse活性を抑制した。DNAをPBS溶液で1:64に希釈して15μg/mlとし、100μlの溶液を、各ウェルにピペットで加えた。プレートは、5℃で一晩インキュベートし、PBS-/-溶液で2回洗浄した。
ピコグリーンによる無傷のdsDNAの検出
乾燥したポストコーティングは、プレートを3回洗浄することによりウェルから取り出した。各ウェルに、100μlのピコグリーン色素(1:1000に希釈したPBS-/-溶液、Molecular Probes, P7581)を加えた。ピコグリーン蛍光を直後に測定した;励起フィルターを485nmに設定し、発光を530nmで検出した(Fusion Photometer A153601, PerkinElmer)。蛍光シグナルは、無傷のdsDNAの濃度と相関する。
図13に示されているように、アミノ酸ポストコーティングは、グリチルリチン酸またはマンニトールの添加にかかわらず55〜60%の保護効果を提供する。ポストコーティングなしでは、25kGyで照射した場合、無傷dsDNAの量は20%に減少した。アルブミンおよびマンニトールなどの従来の安定化物質は、約85%の保護を提供する。
20mgのヒト抗A型肝炎抗体(ベリグロビン(Beriglobin)(ヒトIgG, AK)、CSL Behring)および40mgの保護用組成物を水に溶解してサンプル当たり525μlの総量となし、そして凍結乾燥した。その後、サンプルを1mlの水に溶解し、HAV(A型肝炎ウイルス)IgG ELISAを使用して機能性について試験した。
20g アルギニン
20g ヒスチジン
20g リジン
3g グルタミン酸
2g トリプトファン
20g グリシン
15g アラニン
0.2g ツイーン80
1g グリチルリチン酸アンモニウム塩
NaOHおよび/またはNaClを使用してpHを約7.2に調整した。その後、溶液を滅菌濾過にかけた。
凍結乾燥:
凍結乾燥は次のように実施した:
初期凍結温度−40℃;
3時間の凍結後、0.1 mBarの真空開始;
23時間の間、約1.5℃/時間の温度上昇;
6時間乾燥、6℃および0.004mBarで一晩。
凍結乾燥サンプルを、25kGyで照射し、そして一つは50kGyのベータ線照射。
結果:
HAV ELISAの結果は、図14に示されている。
組成物の適用は、非照射対照と比較して、ベリグロビンのA型肝炎抗体部分の非常にわずかな喪失しか生じさせなかった。
材料&方法
すべての実験は、同じ基本ELISAアッセイデザイン(上記を参照)に基づいている;
ELISAプレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用;
被覆表面のストレス曝露
LO-MM-3機能性のELISA検出。
プレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用および滅菌;並びに一般的ELISA手順は、材料&方法の節に記述したように行った。照射線量(電子ビーム)は50kGyであった。
実験の結果は図15に示されている。サポニンの構造クラスは、アミノ酸併用の保護効果を増強する可能性を有する。好適であるのは、サポニングリチルリチン酸の使用である。
すべての実験は、同じ基本ELISAアッセイデザイン(上記を参照)に基づいている;
ELISAプレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用;
被覆表面のストレス曝露
LO-MM-3機能性のELISA検出。
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を異なる組み合わせで混合し、ポストコーティング溶液中で20g/lの総アミノ酸濃度を得た。
プレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用および滅菌;並びに一般的ELISA手順は、材料&方法の節に記述したように行った。照射線量(電子ビーム)は50kGyであった。
実験の結果は図16に示されている。少なくとも3個のアミノ酸の併用、およびグリチルリチン酸を添加した2個のアミノ酸の併用は、50kGyのベータ線照射で滅菌した場合、固定化抗体の最大保護(75%以上)を提供する。
材料&方法
すべての実験は、同じ基本ELISAアッセイデザイン(上記を参照)に基づいている;
ELISAプレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用;
被覆表面のストレス曝露
LO-MM-3機能性のELISA検出。
使用した組成物:
保護用組成物A(リットル当たりの化合物)
20g アルギニン
20g ヒスチジン
20g リジン
3g グルタミン
2g トリプトファン
20g グリシン
15g アラニン
0.2g ツイーン80
1g グリチルリチン酸アンモニウム塩
NaOHおよび/またはHClを使用し、pHを約7.2に調整した。その後、溶液を滅菌した。
結果:
実験の結果は図17に示されている。アミノ酸組成物は、異なるストレス条件下で保護を提供する。最高の保護が、異なる線量でのベータ線照射、および温度上昇下での人工的エージングについて提供される。ガンマ線照射またはエチレンオキシド滅菌法ではより少ないが、なお有意義である。
実験法:
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を混合し、ポストコーティング溶液で200mMの総アミノ酸濃度を得た。アミノ酸は等モル比で使用した。
18個のアミノ酸:Ala、Arg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val
5個のアミノ酸(1):Asp、Arg、Phe、Ser、Val
5個のアミノ酸(2):Ala、Glu、Lys、Thr、Trp
2個のアミノ酸(1):Asp、Val
2個のアミノ酸(2):Ala、Glu
アミノ酸混合物のpHをおよそ7.0に設定し;混合物を、さらにPBSで希釈して200mMの最終濃度を得た。
少なくとも5個のアミノ酸を含有するアミノ酸ポストコーティングは長期貯蔵間の保護を提供する。非滅菌サンプルについては、45℃で62日後、約80%の抗原結合能力が温存された。滅菌サンプル(ベータ線、25kGy)では、45℃で62日後、それらの抗原結合能力の約70%を維持した。2個のみのアミノ酸を含有するアミノ酸ポストコーティングは、滅菌に関わらず、貯蔵プロセスの間に約40%のみの抗原結合能力しか維持しなかった。ポストコーティング溶液への1mMグリチルリチン酸の添加は保護効果を強化する。少なくとも5個のアミノ酸およびグリチルリチン酸を含有する非滅菌サンプルについては、45℃で62日後、約90%の抗原結合能力が保存された。滅菌サンプル(ベータ線、25kGy)は、45℃で62日後、それらの抗原結合能力の約80%を維持した。2個のアミノ酸およびグリチルリチン酸を含有するアミノ酸ポストコーティングは、貯蔵プロセスの間に約70%の抗原結合能力が維持された。
実験法:
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を混合し、ポストコーティング溶液で200mMの総アミノ酸濃度を得た。アミノ酸は等モル比で使用した。
18個のアミノ酸:Ala、Arg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val
5個のアミノ酸:Asp、Arg、Phe、Ser、Val
2個のアミノ酸:Asp、Val
アミノ酸混合物のpHをおよそ7.0に設定し;混合物を、さらにPBSで希釈して200mMの最終濃度を得た。
ガンマ線照射で滅菌したサンプルは、18個のアミノ酸を含有するアミノ酸ポストコーティングで保護した場合、約85%の活性を維持し;この効果はグリチルリチン酸でさらには増強されず;5個のアミノ酸では残存活性は75%であり;2個のアミノ酸では40%のみを維持した。2個のアミノ酸での保護はグリチルリチン酸の添加により改善し、残存活性は65%である。ETOで滅菌したサンプルは、18個のアミノ酸を含有するアミノ酸ポストコーティングで保護した場合、約85%の活性を維持し;この効果はグリチルリチン酸でさらには増強されない。5または2個のアミノ酸を含有するポストコーティングは、ほとんど保護効果を有せず;グリチルリチン酸の添加はわずかに保護を増強する。
材料&方法
すべての実験は、同じ基本ELISAアッセイデザイン(上記を参照)に基づいている;
ELISAプレートへのLO-MM-3の吸着およびポストコーティングの適用;
被覆表面のストレス曝露
LO-MM-3機能性のELISA検出。
アミノ酸を0.5M NaOH(Merck, 106482)かまたは0.5M HCl(Merck, 100319)のいずれかに溶解して最大濃度の貯蔵溶液を得た。アミノ酸貯蔵溶液を混合し、ポストコーティング溶液中で20g/lの総アミノ酸濃度を得た。ジペプチド単独では10g/lの濃度で使用し、そしてアミノ酸との併用では2g/lの濃度で使用した。
7個のアミノ酸:Arg、His、Lys、Glu、Trp、Gly、Ala
2個のジペプチド:Gly−Tyr、Gly−Gln
アミノ酸混合物のpHをおよそ7.0に設定した。
50kGyのベータ線照射で滅菌されたサンプルは、7個のみのアミノ酸を含有するアミノ酸ポストコーティングで保護された場合、約60%活性を維持した;この効果は、Gly−Tyrまたはジペプチドの併用のようなジペプチドの添加でさらに増強された。グリチルリチン酸は、アミノ酸ジペプチド併用の保護効果をさらには増強しなかった。
実験法:
インターロイキン−8(IL-8, R&A, 208-IL)を、10μg/ml までPBS溶液(Ca2+/Mg2+非含有、PAA, H15−002)で希釈した。5μlの溶液(50ng IL-8)をガラスバイアルに添加し、乾燥するまで4時間回転させた。25μlの安定化溶液(20g/lアミノ酸混合物および1mMグリチルリチン酸(アンモニウム塩、Fluka, 50531))を加え、一晩回転/乾燥させた。
アッセイ:
好中性顆粒球は10% ACDA全血から分離した。20mlのACDA血(10%)を2mlのHES(Grifols 662650)で沈降させた。上清を7mlのパーコール(Percoll)(L6143)にピペットで移し、2000xgで20分遠心分離した。単離した顆粒球を1%自己血清中に再懸濁し、0.5x106/mlの細胞数に設定した。
図26を参照。
生体分子(ここでは、インターロイキン8=IL-8)は、もし安定化剤が加えられていなければ、続いての滅菌(≧25kGy照射)の間に生物学的機能の大部分を失う。対照的に、異なるアミノ酸存在下では生体分子を保護した。示されているのは、ヒト好中性顆粒球に対するIL-8の走化活性である。
実験:
インターロイキン−8(IL-8)を、10μg/ml までPBS溶液(Ca2+/Mg2+非含有、PAA, H15−002)で希釈した。5μlの溶液(50ng IL-8)および25μlの安定化溶液(20g/lアミノ酸混合物および1mMグリチルリチン酸(アンモニウム塩、Fluka, 50531))を混合し、ガラスバイアル内へピペットで加えた。バイアルを一晩回転/乾燥した。
アッセイ:
好中性顆粒球は10% ACDA全血から分離した。20mlのACDA血(10%)を2mlのHES(Grifols 662650)で沈降させた。上清を7mlのパーコール(L6143)にピペットで移し、2000xgで20分遠心分離した。単離した顆粒球を1%自己血清中に再懸濁し、0.5x106/mlの細胞数に設定した。
図29を参照。
生体分子(ここでは、インターロイキン8=IL-8)は、もし安定化剤が加えられなかったならば、続いての滅菌(≧25kGy照射)間に、その生物学的機能の大部分を失う。対照的に、異なるアミノ酸を有する安定化剤溶液は生体分子を保護した。示されているのは、ヒト好中性顆粒球に対するIL-8の走化活性である。
実験法:
抗マウスIgG(ビオチン化、Jackson ImmunoResearch, 115-065-003)を、PBS(Ca2+/Mg2+非含有、PAA, H15-002)で4μg/mlに希釈した。25μl(100ng)の抗体溶液および25μlの2x濃縮安定化溶液(20g/lアミノ酸混合物および1mMグリチルリチン酸(アンモニウム塩、Fluka, 50531))を混合し、ガラスバイアル内にピペットで加えた。バイアルを一晩、回転/乾燥させた。
アッセイ:
ELISAプレート(Greiner Bio-one, 655061)を抗原(マウスIgG,Innovativ Research,Ir-Ms-Gf)で覆った:抗原を1μg/mlに希釈し、100μlを各ウェルにピペットで加え、4℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄用緩衝液(25x濃縮、Invitrogen,WB02)で2回洗浄した。プレートをアルブミン(5%)でブロックし、再び3回洗浄した。
図30を参照。
生体分子(ここでは、抗マウスIgG抗体)は、もし安定化剤が加えられなかったならば、続いての貯蔵および/または滅菌(≧25kGy照射)間に、その生物学的機能の大部分を失う。対照的に、異なるアミノ酸を有する安定化剤溶液は生体分子を保護した。示されているのは、抗原への特異的結合である。
実験:
微多孔質ポリウレタン(PU)フォーム(Smith&Nephew, 66012608)から、規定された直径(1cm)を有するサンプルを型取りした。抗マウスIgG(ビオチン化、Jackson ImmunoResearch, 115-065-003)をサンプルに結合させた:抗体は、PBS(Ca2+/Mg2+非含有、PAA, H15-002)または安定化溶液(20g/lアミノ酸混合物および1mMグリチルリチン酸(アンモニウム塩、Fluka, 50531) )のいずれかで5μg/mlに希釈し、そしてPUサンプルを抗体溶液で覆った。サンプルを、37℃で1時間インキュベートした。
アッセイ:
ELISAプレート(Greiner Bio-one, 655061)を抗原(マウスIgG,Innovativ Research,Ir-Ms-Gf)で覆った:抗原を1μg/mlに希釈し、100μlを各ウェルにピペットで加え、4℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄用緩衝液(25x濃縮、Invitrogen,WB02)で2回洗浄した。プレートをアルブミン(5%)でブロックし、再び3回洗浄した。
生体分子(ここでは、抗マウスIgG抗体)は、もし安定化剤が加えられなかったならば、続いての貯蔵および/または滅菌(25kGy照射)間に、その生物学的機能の大部分を失う。対照的に、安定化剤溶液は生体分子を保護した。抗体の回収率はほとんど100 %(5μg/ml)である。示されているのは、抗原への特異的結合である。
実験法:
ポリビニルアルコール(PVA, Sigma, 341584-25g)の7 %(m/v)水溶液(85℃に加熱)を調製した。水溶液を外界温度まで冷却した。抗マウスIgG(ビオチン化、Jackson ImmunoResearch, 115-065-003)を、PBSで200μg/mlまで希釈した。
ヒドロゲル混合物は以下の通りに構成されている:
6.75ml PVA水溶液(7%)
4.5μl 抗マウスIgG(200μg/ml)
2.25 PBSまたは安定化溶液(20g/lアミノ酸混合物および1mMグリチルリチン酸(アンモニウム塩、Fluka, 50531) )。
ELISAプレート(Greiner Bio-one, 655061)を抗原(マウスIgG,Innovativ Research,Ir-Ms-Gf)で覆った:抗原を1μg/mlに希釈し、100μlを各ウェルにピペットで加え、4℃で一晩インキュベートした。プレートを洗浄用緩衝液(25x濃縮、Invitrogen,WB02)で2回洗浄した。プレートをアルブミン(5%)でブロックし、再び3回洗浄した。
段階希釈したサンプルおよび標品を、ピペットでELISAプレート(各2x200μl)に加え、外界温度で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄した。各ウェルに、200μlのストレプトアビジン溶液(西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識、Pierce,21126,PBSで0.1μg/mlに希釈)を加え、外界温度で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄した。HRP発色基質TMB(TMB=テトラメチルベンジジン、Invitrogen、00−2023)を、H2Oで1:2に希釈し、200μlを各ウェルに加えた。プレートを、外界温度で15分インキュベートし、光から保護した。呈色反応を停止するため、50μlの希H2SO4(蒸留水で1:5に希釈、Merck, 1007311000)を加え、プレートの吸収を、450nmで検出した(Fusion Photometer A153601, PerkinElmer)。
生体分子(ここでは、抗マウスIgG抗体)は、もし安定化剤が加えられなかったならば、続いての貯蔵および/または滅菌(25kGy照射)間に、その生物学的機能の大部分を失う。対照的に、安定化剤溶液は生体分子を保護した。溶出した抗体の回収率は非常に高かった。示されているのは、抗原への特異的結合である。
Claims (20)
- 組成物の使用であって、固体担体上に固定化された生体分子を安定化するため、
(a)少なくとも三つの異なるアミノ酸、
(b)少なくとも二つの異なるアミノ酸およびサポニン、または
(c)少なくとも一つのジペプチドまたはトリペプチド
を含む、前記組成物の使用。 - 該生体分子が前記固体担体上に可逆的に接着されている、請求項1の使用。
- 生体分子を安定化することが、生体分子の構造および/または活性を安定化すること、生体分子の貯蔵寿命を延長すること、および/またはストレス仲介損傷に対して生体分子を保護することを含む、請求項1または請求項2の使用。
- 該組成物が、少なくとも4個または少なくとも5個の異なるアミノ酸を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用であって、該組成物が、
(a)非極性、脂肪族R基を有するアミノ酸;
(b)極性、非荷電R基を有するアミノ酸;
(c)正に荷電したR基を有するアミノ酸;
(d)負に荷電したR基を有するアミノ酸;および
(e)芳香族R基を有するアミノ酸;
の各群の少なくとも一つのアミノ酸を含む、前記使用。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用であって、該組成物中に含まれるアミノ酸が、
(a)アラニン、グルタミン酸、リジン、スレオニンおよびトリプトファン;
(b)アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、セリンおよびバリン;
(c)プロリン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、スレオニン、フェニルアラニン;
(d)チロシン、イソロイシン、ロイシン、スレオニン、バリン;および
(e)アルギニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、グルタミン酸、リジン、トリプトファン;
から選択される、前記使用。 - 該組成物が、少なくとも二つのまたは少なくとも三つのアミノ酸の混合物内に乾燥重量で1%未満のシステインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 該組成物がさらに、1%未満のツイーン(登録商標)を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 該サポニンが、グリチルリチン酸またはそれらの誘導体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 安定化生体分子を作製する方法であって、
(a)固体担体へ該生体分子を接着させること;および
(b)請求項1〜9のいずれか1項で特徴付けられた組成物中に該生体分子を包埋すること、そのため、該包埋された生体分子が、請求項1〜9のいずれか一項で特徴付けられた組成物により部分的にまたは完全に覆われている;
を含む、前記方法。 - 接着された生体分子を有する固体担体を作製する方法であって、
(a)該固体担体へ該生体分子を接着させること;および
(b)工程(a)の担体を、請求項1〜9のいずれか一項で特徴付けられた組成物中でインキュベートすること;
の工程を含む、前記方法。 - さらに(c)固体担体を乾燥させること;
を含む、請求項10または請求項11に記載の方法。 - さらに、工程(b)の後にまたは工程(c)の後に該固体担体を滅菌することを含む、
請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法により作製可能な固体担体、または作製される固体担体。
- 該生体分子が、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、脂質、脂肪酸、多価アルコールおよびそれらの組み合わせまたは修飾体であり、該タンパク質が、好ましくは抗体、酵素、受容体、サイトカイン、ホルモン、膜タンパク質、増殖因子、アルブミン、グロブリン、輸送タンパク質または血液凝固因子である、請求項14の固体担体。
- 該生体分子が疾患についての指標であるマーカータンパク質、非細胞性病原体、細胞または毒素に特異的に結合する、請求項14または15の固体担体。
- 医療用装置の製造のための、請求項14〜16のいずれか一項に記載の固体担体の使用。
- 該医療用装置がインプラント、チュービング、カテーテル、ステント、チュービング、創傷被覆材または体外循環に使用される医療用装置である、請求項17に記載の使用。
- 該担体の滅菌が、エチレンオキシド、ベータ線照射、ガンマ線照射、X線、加熱不活性化、加圧滅菌またはプラズマ滅菌により達成される、請求項13に記載の方法。
- 疾患についての指標であるマーカータンパク、非細胞性病原体、細胞または毒素の検出方法であって、
(a)前記疾患についての指標である前記マーカータンパク質、前記非細胞性病原体、前記細胞または前記毒素に対する、担体に接着された生体分子の特異的結合を可能にするために適した条件下、患者から得られたサンプルと請求項16に記載の固体担体を接触させることであって、ここで前記疾患についての指標である前記マーカータンパク質、前記非細胞性病原体、前記細胞または前記毒素の存在が前記疾患の指標となる;および
(b)疾患についての指標である前記マーカータンパク質、前記非細胞性病原体、前記細胞または前記毒素が該生体分子へ結合されているかどうかを検出すること;
の工程を含む、前記方法。
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