JP5667067B2 - 抗tgfベータ受容体ii抗体 - Google Patents
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Description
i)配列GGSISNSYF(配列番号1)を有するCDRH1、配列SFYYGEKTYYNPSLKS(配列番号2)を有するCDRH2、配列GPTMIRGVIDS(配列番号3)を有するCDRH3、配列RASQSVRSYLA(配列番号10)を有するCDRL1、配列DASNRAT(配列番号11)を有するCDRL2、および、配列QQRSNWPPT(配列番号12)を有するCDRL3、または、
ii)配列GGSISSSSY(配列番号7)を有するCDRH1、配列SFYYSGITYYSPSLKS(配列番号8)を有するCDRH2、配列GFTMIRGALDY(配列番号9)を有するCDRH3、配列RASQSVRSFLA(配列番号16)を有するCDRL1、配列DASNRAT(配列番号11)を有するCDRL2、および、配列QQRSNWPPT(配列番号12)を有するCDRL3、
を含むTGFβRIIに対して特異的に結合する抗体を含む。
i)HCVRアミノ酸配列:QLQVQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNSYFSWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGEKTYYNPSLKSRATISIDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCPRGPTMIRGVIDSWGQGTLVTVSS(配列番号25)、および、LCVRアミノ酸配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号27)、または、
ii)HCVRアミノ酸配列:QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYSWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYSGITYYSPSLKSRIIISEDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASGFTMIRGALDYWGQGTLVTVSS(配列番号33)、および、LCVRアミノ酸配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSFLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号35)、
を含む。
HCVRアミノ酸配列:QLQVQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNSYFSWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGEKTYYNPSLKSRATISIDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCPRGPTMIRGVIDSWGQGTLVTVSS(配列番号25)、および、LCVRアミノ酸配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号27)を含む。
i)配列番号37の重鎖および配列番号4の軽鎖、または、
ii)配列番号6の重鎖および配列番号14の軽鎖、
を含む。
配列GGSISNSYF(配列番号1)を有するCDRH1、配列SFYYGEKTYYNPSLKS(配列番号2)を有するCDRH2、配列GPTMIRGVIDS(配列番号3)を有するCDRH3、配列RASQSVRSYLA(配列番号10)を有するCDRL1、配列DASNRAT(配列番号11)を有するCDRL2、および、配列QQRSNWPPT(配列番号12)を有するCDRL3、あるいは、
配列GGSISSSSY(配列番号7)を有するCDRH1、配列SFYYSGITYYSPSLKS(配列番号8)を有するCDRH2、配列GFTMIRGALDY(配列番号9)を有するCDRH3、配列RASQSVRSFLA(配列番号16)を有するCDRL1、配列DASNRAT(配列番号11)を有するCDRL2、および、配列QQRSNWPPT(配列番号12)有するCDRL3、
を含むヒトTGFβ受容体II(TGFβRII)の細胞外ドメインに対して特異的に結合する単離された抗体、あるいは、該抗体のTGFβRII結合フラグメントを提供する。
HCVRアミノ酸配列:QLQVQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNSYFSWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGEKTYYNPSLKSRATISIDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCPRGPTMIRGVIDSWGQGTLVTVSS(配列番号25)、および、LCVRアミノ酸配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号27)、あるいは、
HCVRアミノ酸配列:QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYSWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYSGITYYSPSLKSRIIISEDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASGFTMIRGALDYWGQGTLVTVSS(配列番号33)、および、LCVRアミノ酸配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSFLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号35)、
を含む、本発明の抗体、あるいは、該抗体のTGFβRII結合フラグメントを含む。
ヒトTGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3は、組み換え技術により産生でき、精製できるか、または例えば、R&D Systemsから購入できる。組み換えTGFβRII Fc融合タンパク質(TGFβRII−Fc)および可溶性組み換えTGFβRIIアルカリホスファターゼ(TGFβRII−AP)タンパク質は、当業者に公知の手順に従って安定にトランスフェクトされた細胞で発現でき、細胞培養上清から精製できる(Tessler,J.Biol.Chem.,269:12456−12461(1994))。
抗TGFβRII mAbは、ヒト免疫グロブリン形質転換マウス(Medarex,San Jose,CA)を用いた標準のハイブリドーマ技術(Harlow&Lane,ed.,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,211−213(1998))によって実質的に生成でき、これは、ヒト免疫グロブリンガンマ重鎖およびカッパ軽鎖を産生し、あるいはLewisラット(Charles River Laboratories, Wilmington,MA)を用いても生成できる。つまり、マウスまたはラットに、完全フロイントアジュバンドを用いて乳化された組み換えヒトまたはマウスTGFβRII−Fcタンパク質で皮下(s.c.)に免疫性を与える。動物は腹腔内(i.p.)で、不完全フロイントアジュバンド中の同じTGFβRII−Fcタンパク質を用いて3回追加免疫する。動物がリン酸緩衝水溶液(PBS)中に50マイクログラム(μg)のTGFβRII−Fcタンパク質の最終的な腹腔内追加免疫を受容する前に、その動物を一ヶ月の間、休ませる。脾臓細胞を、免疫を与えたマウスから採取し、ポリエチレングリコール(PEG,MW:1450KD)を用いてP3−X63−Ag8.653形質細胞腫細胞と融合させる。融合後、それらの細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を補充したHAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)培地に再懸濁し、ハイブリドーマ細胞を作製するために、ウェル毎に200マイクロリットルの密度で、96ウェルプレートに分配する。
抗TGFβRII mAbの重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNA配列を、発現ベクターにクローニングするためにPCRにより増幅できる。重鎖の可変領域を、ベクターpEE6.1(Lonza Biologics plc,Slough,Berkshire,UK)において、ヒト免疫グロブリン重鎖ガンマ1の定常領域に、イン・フレームにて融合できる。ヒト軽鎖cDNA全体を、ベクターpEE12.1(Lonza Biologics PLC,Slough,Berkshire,UK)に、直接クローニングできる。操作した免疫グロブリン発現ベクターを、エレクトロポレーションによりNS0骨髄腫細胞に安定してトランスフェクトでき、グルタミン合成酵素選択培地において選択する。安定したクローンを、抗ヒトTGFβRII特異的結合ELISAにより抗体発現についてスクリーニングできる。陽性クローンを、スピナーフラスコまたは生物反応器において、抗体産生のために無血清培地へと培養できる。完全長IgG1抗体を、タンパク質親和性クロマトグラフィー(Poros A,PerSeptive Biosystems Inc.,Foster City,CA)により精製でき、中性緩衝食塩溶液に溶出できる。
精製した抗TGFβRII mAbの結合およびブロッキング活性を、上述の「抗TGFβRII mAbの生成」で記載したように、ELISAにおいて決定する。抗体のED50およびIC50をGraphPad Prism(登録商標) ソフトウェア3.03(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を用いて分析する。抗ヒトTGFβRII mAb TGF1,およびTGF3はそれぞれ、ELISAベースの結合アッセイにおいて0.031〜0.059nMのED50にてヒトTGFβRIIに対する結合活性を別々に示すが、他方で通常のヒトIgGは受容体に対しては結合活性を有さない。精製したmAb TGF1,およびTGF3は、0.10〜0.54nMのIC50にてヒトTGFβRIIに対するヒトTGFβ1,TGFβ2,またはTGFβ3の結合を効果的に、各々別々にブロックする。
抗TGFβRII mAbの結合親和性を、室温(20〜25℃)にて、BIAcore(商標)2000を用いて、表面プラズモン共鳴技術によって決定する(Pharmacia, Piscataway, NJ)。mAbの動態分析を、5〜100nMの濃度にてセンサ表面上に、マウスTGFβRII(配列番号41)の組み換え細胞外ドメイン、あるいは、マウスまたはヒトのFcまたは重鎖定常領域と各々リンクされた配列番号40によってコードされるヒトTGFβRIIの細胞外ドメインの融合タンパク質の固定化によって行う。抗ヒトTGFβRII mAb TGF1,およびTGF3は、各々11、78、19pMのKD値を有して、高い親和性を示す。抗マウスTGFβRII mAb MT1は、33pMのKD値を有して、高い親和性を示す。
抗ヒトTGFβRII mAbの特異性を、ELISAによって、ヒトTGFβRIIまたはマウスTGFβRIIに対する抗体の反応性を測定することによって決定する。抗ヒトTGFβRII mAb TGF1は、マウスTGFβRIIと交差反応を示さない。これに対して、mAb TGF3は、マウスTGFβRIIと、中程度または小程度の交差反応を示す。しかしながら、mAb TGF3は、マウスTGFβRIIに対するヒトTGFβ1の結合をブロックしない。
抗ヒトTGFβRII mAb TGF1およびフルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識化されたヤギ抗ヒトIgG抗体の結合活性を、293−ヒトTGFβRII形質転換細胞およびヒト癌細胞を用いた染色アッセイにより決定できる。特に、形質転換細胞、癌細胞、脾臓細胞、またはリンパ節細胞の一定分量を増殖途中(subconfluent)の培養から採取し、フルオレセイン標識付けた、または標識付けのない所望の分子に対する一次抗体を用いて、氷上で一時間、1%BSA(染色バッファー)を有するPBS中にてインキュベートする。マッチさせたIgGアイソタイプをネガティブコントロールとして用いる。細胞を、染色バッファーを用いて2回洗浄し、次いで、氷上で30分間、バッファー中で、FITC、フィコエリトリン(PE)、または、一次抗体に対するAlxasレッド標識化種特異的二次抗体(BioSource International,Camarillo,CA)でインキュベートする。上述のように、細胞を洗浄し、フローサイトメーターで分析する。死滅細胞および残留物を前方および側方からの光散乱に基づいて分析から除く。平均の蛍光強度単位(MFIU)を、陽性の集団の百分率を乗じた対数平均蛍光として計算する。平均蛍光強度比(MFIR)を、細胞株におけるTGFβRIIの相対的な発現レベルを定量化するために計算する。MFIRは、アイソタイプのコントロール抗体を用いて染色した細胞のMFIで割った、TGFβRII特異的mAbを用いて染色した細胞の平均蛍光強度(MFI)である。
TGFβに誘導されたSmad2(p−Smad2)のリン酸化反応は、例えば様々な細胞種における増殖、運動、生存、分化など、細胞の生物学的反応を仲介するTGFβRIIを介したTGFβシグナル伝達の典型的な下流シグナル伝達経路である。p−Smad2活性化を阻害する、抗ヒトTGFβRIIおよび抗ヒトマウスTGFβRII mAbの能力を、以下の手順に従って、4T1マウス乳癌細胞およびMDA−MB−231ヒト乳癌細胞を用いることによって決定できる。つまり、細胞をFCS含有培地において80%のコンフルエンス状態にまで培養する。その培地と無血清培地とを取り替えた後、細胞を、1時間、10ng/mL TGFβの存在下において、抗体またはアイソタイプのコントロールで処理する。洗浄後、細胞溶解物を溶解バッファーで調製し、電気泳動法を用いて、ニトロセルロース膜に電気移動する。リン酸化Smad2およびSmad2を、抗−ホスホ−Smad2およびSmad2モノクローナル抗体(Millipore Corporate)を用いたウェスタンブロット法および電気化学発光システム(ECL)によって検出し、画像化して、フジ画像アナライザー(Fuji Image Analyzer)を用いた濃度測定で定量化する。
腫瘍細胞の浸襲性に対する抗TGFβRII mAbの阻害効果は、インビトロの移動および浸襲アッセイによって決定できる。つまり、癌細胞を、ウェル毎に5×103の密度で、無血清培地中の48ウェルプレートのコラーゲンIおよびIVコーティングした下側のチャンバーに挿入されている上側のチャンバーに投与する。細胞を、24〜48時間、37℃にて、10ng/mLのTGFβの存在下において、3、10、および30μg/mLの投与量において、mAb TGF1またはMT1で処理する。25μg/mL TGFβRII−FcまたはアイソタイプIgGは、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールとしてアッセイにおいて用いる。同様の条件を、マトリゲルコーティングした上側のチャンバーを用いることは例外として浸襲アッセイにおいて用いる。インキュベーションの後、上側のチャンバーの反対側に移動した細胞を、10%緩衝中性ホルマリンで固定し、2μg/mL Hoechst 33342,三塩酸塩,三水和物溶液(Invitrogen)で染色し、Zeiss Digital Image Cameraおよびsoftware Image−Pro Plus 5.1を用いて20倍の倍率で数える。
TGFβは、腫瘍細胞におけるVEGF−A分泌の刺激および内皮細胞機能の調節を介した病状の進行の間の血管形成を促進させる役割を担う。腫瘍細胞におけるTGFβ誘導されたVEGF−Aの分泌に対する抗TGFβRII mAbの阻害効果を細胞培養において決定できる。
TGFβは、免疫反応を陰性に制御する免疫抑制能力を有する制御性T(Treg)細胞を形成するために、未感作T細胞を誘導することができることが証明されている。TGFβ誘導制御性細胞転換に対する抗TGFβRII mAbの阻害効果を、以下のように、インビトロで評価できる。
抗TGFβRII mAbの抗腫瘍効果を、静脈または皮下転移腫瘍モデルにおいて試験できる。
TGFβは、肝星細胞(HSC)の活性化ならびに筋線維芽細胞および線維症の一因となる細胞外マトリックス蓄積における主要調節因子である。動物における肝線維症モデルは、線維症を阻害するTGFβシグナル伝達阻害因子の活性の評価のための実験的なモデルとして広く利用されている。コラーゲン沈着は、肝臓中の線維症の形成についての公知の指標である。線維症の保護および干渉における抗TGFβRII抗体の治療活性を、四塩化炭素(CCl4)誘導肝線維症モデルにおいて評価できる。
シクロホスファミド(CTX)、すなわち造血および骨髄性前駆細胞を抑制する能力を有する潜在的細胞毒性薬は、骨髄性細胞に対する阻害効果を有すると報告されている(Honeychurchら,Cancer Res.65:7493−7501(2005)を参照)。EMT6−腫瘍を有するマウスを、mAb MT1を単独で、CTX単独で、またはそれらの組み合わせで処置できる。例えば、Balb/cマウスまたはC57B6マウス(Charles River Laboratories,Wilmington,MA)を、癌細胞の接種のために使用できる。確立した腫瘍を有するマウスを、例えば、グループ毎に12匹の動物となるように無作為化できる。動物に、40mg/kgの抗TGFβRII mAbまたは80mg/kgのCXT、あるいは両方の組み合わせを、毎週3回腹腔内投与できる。コントロールグループ中のマウスは、等量の生理食塩水または通常のIgG溶液を受容できる。腫瘍の大きさを、以下の式「π/6(w1×w2×w2)」を用いて計算でき、ここで「w1」は、最大の腫瘍直径を示し、「w2」は、最小の腫瘍直径を示す。
Claims (10)
- 配列GGSISNSYF(配列番号1)を有するCDRH1、
配列SFYYGEKTYYNPSLKS(配列番号2)を有するCDRH2、
配列GPTMIRGVIDS(配列番号3)を有するCDRH3、
配列RASQSVRSYLA(配列番号10)を有するCDRL1、
配列DASNRAT(配列番号11)を有するCDRL2、および、
配列QQRSNWPPT(配列番号12)を有するCDRL3
を含む、ヒトTGFβRIIに対して特異的に結合する抗体。 - HCVRアミノ酸配列:
QLQVQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNSYFSWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGEKTYYNPSLKSRATISIDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCPRGPTMIRGVIDSWGQGTLVTVSS(配列番号25)、および、
LCVRアミノ酸配列:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号27)、
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号37の重鎖を含む、請求項2に記載の抗体。
- 重鎖および軽鎖を含む請求項2に記載の抗体であって、該重鎖は配列番号:37で示されるものであり、該軽鎖はLCVRアミノ酸配列:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号:27)および軽鎖定常領域
からなるものである、抗体。 - 2つの重鎖および2つの軽鎖を含む請求項2に記載の抗体であって、各重鎖は配列番号:37のアミノ酸配列であり、各軽鎖はLCVRアミノ酸配列:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(配列番号:27)および軽鎖定常領域
からなるものである、抗体。 - ヒトTGFβ受容体II(TGFβII)の細胞外ドメインに10〜80pMのKD値にて特異的に結合する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- TGFβにより誘導されるSmad2リン酸化反応を4.5〜25.5nMのIC50値にて阻害する、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント、ならびに、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または、賦形剤を含む、癌の治療のための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント、ならびに、治療において同時使用、別個使用、または、連続使用のために組み合わせて処置する追加の抗癌剤を含む、癌の治療のための製剤。
- 癌の治療に用いる医薬の製造における請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはそのフラグメントの使用であって、癌が乳癌、膵臓癌または肺癌である、使用。
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