TW202334228A - B7h6抗體及其應用 - Google Patents

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曹國帥
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孫汭
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大陸商合肥天港免疫藥物有限公司
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Abstract

本發明涉及抗體領域，公開了B7H6的抗體及其用途。所述抗體包括重鏈CDR1、重鏈CDR2和重鏈CDR3，以及輕鏈CDR1、輕鏈CDR2和輕鏈CDR3。本發明的抗體能夠與B7H6結合，促進B7H6與NK細胞活化性受體NKp30的結合，以及具有抗癌功能。

Description

B7H6抗體及其應用
本發明涉及抗體領域，具體地，涉及一種能夠結合B7H6的抗體或其抗原結合片段及用途。
NK細胞是機體中非常重要的一種固有樣淋巴細胞，在抗病毒、抗腫瘤中發揮重要作用。NK細胞表面表達多種活化性受體，包括NKp30、NKG2D等，識別並結合腫瘤細胞表面表達的配體，這些配體都是由自身基因編碼的，在細胞惡性轉化（腫瘤）等條件下表達在細胞表面。
NKp30是種重要的NK細胞活化性受體，與其配體結合後，傳遞活化信號，促進NK細胞殺傷腫瘤。B7H6是已知的唯一一種膜蛋白形式表達的NKp30配體，B7H6在多種腫瘤組織如黑色素瘤、肝癌等高表達，在正常組織中不表達，具有腫瘤特異性。
腫瘤微環境中TGF-β等細胞因子下調NK細胞表面NKp30表達，造成NK細胞無法利用NKp30-B7H6相互作用精準識別、滅殺腫瘤，進而造成腫瘤免疫逃逸。因而提供一種靶向B7H6的治療性抗體藥物十分必要。
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種能夠與人及猴B7H6結合、並促進B7H6與NKp30結合的B7H6抗體及其用途。
本發明提供的抗體通過促進B7H6與NKp30的結合，促進NK細胞的抗癌功能。
在一方面，本發明提供了一種能夠結合B7H6的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體或其抗原結合片段包括重鏈CDR1、重鏈CDR2和重鏈CDR3，以及輕鏈CDR1、輕鏈CDR2和輕鏈CDR3，其中，
所述重鏈CDR1包含選自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一；
所述重鏈CDR2包含選自SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 8所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一；
所述重鏈CDR3包含選自SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 9所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一；
所述輕鏈CDR1包含選自SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一；
所述輕鏈CDR2包含自SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一；以及
所述輕鏈CDR3含選自SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 12所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一。
在某些實施例中，所述的抗體或其抗原結合片段包含： 1）具有SEQ ID NO: 1所示的氨基酸序列的重鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 2所示的氨基酸序列的重鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 3所示的氨基酸序列的重鏈CDR3，具有SEQ ID NO: 4所示的氨基酸序列的輕鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 5所示的氨基酸序列的輕鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 6所示的氨基酸序列的輕鏈CDR3：或 2）具有SEQ ID NO: 7所示的氨基酸序列的重鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 8所示的氨基酸序列的重鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 9所示的氨基酸序列的重鏈CDR3，具有SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列的輕鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列的輕鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 12所示的氨基酸序列的輕鏈CDR3。
在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變區和輕鏈可變區，（i）所述重鏈可變區包含SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一至少80%同源性的氨基酸序列；和/或，(ii)所述輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20所示的氨基酸序列及其保修修飾形式的氨基酸序列至少之一至少80%同源性的氨基酸序列。
在某些實施例中，所述重鏈可變區包含與選自（i）中的重鏈可變區至少90%，至少95%，至少96%，至少97%，至少98%，至少99%或者100%同源性的氨基酸序列；所述輕鏈可變區包含與選自（ii）中的輕鏈可變區至少90%，至少95%，至少96%，至少97%，至少98%，至少99%或者100%同源性的氨基酸序列。
在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包括： 1）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 13所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列； 2）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 15所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO: 16所示的氨基酸序列； 3）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 17所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO: 18所示的氨基酸序列；或 4）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO: 20所示的氨基酸序列。
在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包括： 1）所述重鏈如SEQ ID NO: 26所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列； 2）所述重鏈如SEQ ID NO: 28所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO: 29所示的氨基酸序列； 3）所述重鏈如SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO: 31所示的氨基酸序列；或 4）所述重鏈如SEQ ID NO: 32所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO: 33所示的氨基酸序列。
在某些實施例中，所述的分離的抗體是IgG1、IgG2或IgG4。
在某些實施例中，所述抗體為單株抗體、鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體人改造抗體、人抗體、Fv、單鏈抗體（scFv）、Fab、Fab’，Fab’-SH或者F(ab’) 2。
在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段能夠結合SEQ ID NO: 21所示的氨基酸序列。
在另一方面，本發明提供了一種免疫綴合物，該免疫綴合物含有治療劑以及與治療劑偶聯的上述的抗體或其抗原結合片段。
在又一方面，本發明提供了一種組合物，其中，所述組合物含有上述的抗體或其抗原結合片段、和/或上述的免疫綴合物、以及藥學上可接受的載體。
在再一方面，本發明提供了一種用於檢測樣品中B7H6的試劑盒，該試劑盒含有上述抗體或其抗原結合片段。
在又一方面，本發明提供了上述的抗體或其抗原結合片段在製備用於檢測樣品中B7H6的試劑中的用途。
在再一方面，本發明提供了上述的抗體或其抗原結合片段在製備用於預防和/或治療B7H6介導的疾病的藥物中的用途，所述B7H6介導的疾病為癌症或感染性疾病，
任選地，所述癌症為肺癌，肝癌，卵巢癌，宮頸癌，皮膚癌，膀胱癌，結腸癌，乳腺癌，神經膠質瘤，腎癌，胃癌，食道癌，口腔鱗狀細胞癌和頭頸癌中的至少一種。
在又一方面，本發明提供了一種核酸，其包含編碼上述的抗體或其抗原結合片段的核酸。
在再一方面，本發明提供了一種重組載體或轉化子，其含有上述的核酸。
通過上述技術方案，本發明提供了能夠結合人及猴B7H6的抗B7H6抗體或抗體片段。本發明的抗體具有以下特性的至少一種：能夠結合人及猴B7H6；能夠促進B7H6與NKp30的相互作用；能夠促進NK細胞抗癌功能。
本發明的其它特徵和優點將在隨後的具體實施方式部分予以詳細說明。
本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐瞭解到。
下面詳細描述本發明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。
需要說明的是，術語「第一」、「第二」僅用於描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特徵的數量。由此，限定有「第一」、「第二」的特徵可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特徵。進一步地，在本發明的描述中，除非另有說明，「多個」的含義是兩個或兩個以上。
以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用於說明和解釋本發明，並不用於限制本發明。
在本文中所披露的範圍的端點和任何值都不限於該精確的範圍或值，這些範圍或值應當理解為包含接近這些範圍或值的值。對於數值範圍來說，各個範圍的端點值之間、各個範圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數值範圍，這些數值範圍應被視為在本文中具體公開。
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文中使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。氨基酸殘基的縮寫是本領域中所用的指代20個常用L-氨基酸之一的標準3字母和/或1字母代碼。
在本發明中，在未作相反說明的情況下，使用的術語抗原結合片段也即「抗體片段」，抗體片段通常是指抗原結合性抗體片段，可以包括完整抗體的一部分，一般是抗原結合區或可變區，抗體片段的實例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv，雙抗體，線性抗體，單鏈抗體分子等。
術語「互補決定區」或「CDR」或「CDR序列」是指抗體中負責抗原結合的氨基酸序列，例如，通常包括：輕鏈可變區中23-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)附近，和重鏈可變區中31-35B(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)附近的氨基酸殘基（Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th Ed. Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD.(1991)）；和/或來自「高變環」（例如，輕鏈可變區中26-32(LI)、50-52(L2)和91-96(L3)，和重鏈可變區中26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)附近的氨基酸殘基（Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196：901-917(1987)）。
術語「保守修飾形式的氨基酸序列」指這樣的氨基酸修飾，它不顯著影響或改變包含該氨基酸序列的抗體的結合特性，該修飾包括氨基酸置換、增加和缺失。修飾可通過例如定點誘變和PCR介導的誘變等標準技術引入本發明的抗體中。保守氨基酸置換為其中的氨基酸殘基被具有相似側鏈的氨基酸殘基替換的置換。在本領域中已經確定具有相似側鏈的氨基酸殘基家族。這些家族包括具有鹼性側鏈的氨基酸(如離胺酸、精氨酸、組氨酸)，具有酸性側鏈的氨基酸(如天冬氨酸、麩胺酸)，具有不帶電的極性側鏈的氨基酸(如甘氨酸、天冬醯胺酸、麩胺醯胺酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)，具有非極性側鏈的氨基酸(如丙氨酸、纈氨酸、白胺酸、異白胺酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)，具有β-支化側鏈的氨基酸(如蘇氨酸、纈氨酸、異白胺酸)、和具有芳香側鏈的氨基酸(如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸)。因此，本發明的抗體的CDR區中的一個或多個氨基酸殘基可以被來自相同側鏈家族的其他氨基酸殘基替代，並且使可用此處說明的功能測定方法對經改變的抗體的保留功能進行測試。優選的是，保守修飾在數目上不超過1個或2個。
對於多肽而言，術語「實質同源性」表示，兩個多肽或其指定序列在最佳比對及比較(其中適當插入或缺失核苷酸)時有至少約80％的氨基酸、通常至少約90％至95％、且更優選至少約98％至99.5％的氨基酸相同。
兩條序列之間的同一性％在最佳比對序列時隨這些序列所共享的相同位置數而變化(即同源性％＝相同位置數/總位置數×100)，其中最佳比對為考慮到為達成兩條序列的最佳比對而需要引入的空位數及每一空位的長度來確定。兩條序列之間的序列比較及同一性百分數測定可使用數學算法來完成，如下文非限制性實施例中所述。
在不實質性影響抗體活性（保留至少95%的活性）的前提下，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以對本發明的序列替換、添加和/或缺失一個或更多個（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9 或10 個或更多個）氨基酸，以獲得所述抗體或其功能性片段之序列的變體。它們都被視為包括在本發明保護的範圍內。如在可變區將具有類似性質的氨基酸進行替換。本發明所述變體的序列可以與參比序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的一致性（或同源性）。本發明所述的序列一致性可以使用序列分析軟體測量。例如使用缺省參數的計算機程序BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN。本發明述及的氨基酸序列均按照N端至C端的方式示出。
如前所述，本發明的抗體可以是全長的（例如，IgG1或IgG4 抗體）或可僅包含抗原結合部分（例如，Fab、F(ab’)2或scFv 片段），或可以被修飾以影響功能。本發明包括具有修飾的糖基化模式的抗B7H6抗體。在一些應用中，進行修飾以除去不期望的糖基化位點可以是有用的，或在寡糖鏈上不存在岩藻糖部分以例如增強抗體依賴性細胞毒性(ADCC) 功能的抗體。在另一些應用中，可進行半乳糖基化修飾以改變補體依賴性細胞毒性(CDC)。
本文所使用的術語「功能性片段」尤其是指抗體片段如Fv、scFv(sc 指單鏈)、Fab、F(ab’)2、Fab’、scFv-Fc 片段或者雙抗體(diabody)、或者通過化學修飾或通過摻入脂質體中應能夠增加半壽期的任何片段，所述化學修飾例如添加聚(亞烷基)二醇，如聚乙二醇(「聚乙二醇化，PEG 化」)(被稱為Fv-PEG、scFv-PEG、Fab-PEG、F(ab’)2-PEG 或Fab’-PEG的聚乙二醇化片段)(「PEG」為聚乙二醇)，所述片段具有B7H6結合活性。優選地，所述功能性片段將由其來源抗體的重鏈可變區或輕鏈可變區的部分序列構成或者包含它們，所述部分序列足以保留與其來源抗體相同的結合特異性和充分的親和力，對於B7H6，優選至少等於其來源抗體親和力的1/100，在更優選方式中至少等於1/10。這種功能片段將包含最少5個氨基酸，優選其來源的抗體序列的10、15、25、50 和100個連續氨基酸。
如前所述，本發明提供了一種能夠結合B7H6的抗體或其抗原結合片段，其特徵在於，該抗體包括重鏈CDR1、重鏈CDR2和重鏈CDR3，以及輕鏈CDR1、輕鏈CDR2和輕鏈CDR3。
根據本發明，所述抗體能夠結合B7H6，特別是SEQ ID NO: 21所示的氨基酸序列。
本發明的優選實施方式中，為了進一步提高抗體的生物可接受性，還可以對抗體進行人源化，即，所述抗體為嵌合抗體或人源化抗體。術語「嵌合抗體」是指利用重組DNA技術，將來自一個物種（如小鼠）的單株抗體的恒定區氨基酸序列替換為來自另一個物種（如人）的抗體的恒定區而獲得的重組抗體。術語「人源化抗體」是指利用重組DNA技術，將來自一個物種（如小鼠）的單株抗體的恒定區和可變區的非CDR（Fv骨架區（FR））氨基酸序列全部替換為來自另一個物種（如人）的抗體的恒定區和可變區的非CDR氨基酸序列而獲得的重組抗體。也即，一個抗體的恒定區被人源化時稱為嵌合抗體，而恒定區和可變區的非CDR氨基酸序列全部人源化後稱為人源化抗體。人源化的方法可以參照常規的抗體工程技術進行，在此不再贅述。
本發明提供的人源化抗體的重鏈可變區的序列如SEQ ID NO: 17所示，輕鏈可變區的序列如SEQ ID NO: 18所示；或者，重鏈可變區的序列如SEQ ID NO: 19所示，輕鏈可變區的序列如SEQ ID NO: 20所示。
本發明提供的免疫綴合物含有治療劑以及與治療劑偶聯的如前所述的抗體或其抗原結合片段。所述抗體或其抗原結合片段與治療劑偶聯的方式可以為常規的方式。
本發明提供的組合物含有如前所述的抗體或其抗原結合片段、和/或上述免疫綴合物、以及藥學上可接受的載體。在某些實施方式中，所述組合物包括在時間和/或空間上分開的組合，只要其能夠共同作用以實現本發明的目的。例如，所述組合物中所含的成分可以以整體施用於受試者，或者分開施用於受試者。當所述組合物中所含的成分分開地施用於受試者時，各個成分可以同時或依次施用於受試者。
術語「藥學上可接受的」表明組合物能夠給藥至受試者而不產生妨礙組合物給藥的不良生理反應。例如，「藥學上可接受的載體」是指在製備一般安全、無毒、可取的藥物組合物中有用的載體，優選地，這些載體或稀釋劑的實例包括但不限於：水、鹽水、林格氏溶液、葡萄糖、甘露醇、右旋葡萄糖、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、0.3%甘油、透明質酸、乙醇、聚亞烷基二醇如聚丙二醇、甘油三酯、5%人血清白蛋白，也可以使用脂質體和非水媒介物，例如不揮發油。
本發明的組合物也可以相互組合、或與一種或多種其它的治療化合物組合地給藥，例如，與化療劑組合給藥。因此，所述組合物還可以含有化療劑。本發明的抗體或其抗原結合片段、或免疫綴合物還可以與第二治療劑組合，所述第二治療劑的示例性試劑包括但不限於抑制B7H6活性的其他試劑（包括其他抗體或其抗原結合片段、肽抑制劑、小分子拮抗劑等）和/或干擾B7H6上游或下游信號轉導的試劑。
通常，所述抗體或其抗原結合片段以有效量給藥，即足以實現期望的治療和/或預防效果的量，例如，引起與被治療的疾病相關的症狀的預防或緩解的量，所述疾病例如與B7H6相關的疾病。給藥至受試者的組合物的有效量將取決於疾病的類型和嚴重度，以及取決於個體的特徵，例如一般健康狀態、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性；還將取決於疾病的嚴重程度和類型，本發明所屬技術領域具有通常知識者將能夠根據這些因素等確定合適的劑量。
本發明提供的用於檢測樣品中B7H6的試劑盒含有如上所述的抗體或其抗原結合片段。所述樣品可以為患有B7H6介導的疾病的患者（特別是移植排斥、自身免疫病、感染性疾病或癌症患者，更優選是患有肺癌，肝癌，卵巢癌，宮頸癌，皮膚癌，膀胱癌，結腸癌，乳腺癌，神經膠質瘤，腎癌，胃癌，食道癌，口腔鱗狀細胞癌和頭頸癌中的至少一種的患者）的組織。所述試劑盒還可以包括常規用於檢測B7H6的試劑，如包被液等。
本發明還提供了如上所述的抗體或其抗原結合片段在製備用於檢測樣品中B7H6的試劑中的用途。如前所述，所述樣品可以為患有B7H6介導的疾病的患者的組織，在此不再贅述。本發明的抗體或其抗原結合片段與B7H6具有良好的親和性，能夠有效地檢測樣品中的B7H6。
本發明還提供了所述的抗體或其抗原結合片段在製備用於預防和/或治療B7H6介導的疾病的藥物中的用途。優選地，所述B7H6介導的疾病為移植排斥、自身免疫病、感染性疾病或癌症。更優選地，所述癌症為表達B7H6的癌症。進一步優選地，所述癌症為肺癌，肝癌，卵巢癌，宮頸癌，皮膚癌，膀胱癌，結腸癌，乳腺癌，神經膠質瘤，腎癌，胃癌，食道癌，口腔鱗狀細胞癌和頭頸癌中的至少一種。進一步優選地，所述感染性疾病包括但不限於HIV病毒感染和/或乙型肝炎病毒感染。
本發明還涉及一種預防和/或治療B7H6介導的疾病（如前所述）的方法，該方法包括：將有效量的本發明的抗體或其抗原結合片段、免疫綴合物和組合物中的至少一種給藥至患者。其中，給藥的方式可以為口服給藥、經鼻給藥、皮內給藥、皮下給藥、肌內給藥或靜脈給藥或腹腔內給藥。
本發明中涉及的「患者」或「受試者」一般指哺乳動物，如靈長類動物和/或齧齒類動物，特別是人或鼠。
本發明所屬技術領域具有通常知識者可以將編碼本發明所述抗體或其抗原結合片段的DNA分子克隆到載體（特別是表達載體）中，進而轉化宿主細胞，通過誘導表達可獲得所述抗體或其抗原結合片段。因此，本發明還提供了編碼上述抗體或其抗原結合片段的（分離的）核酸以及含有該核酸的重組載體和轉化子。所述核酸優選為基因工程手段獲得的表達盒。
重組載體可以指克隆載體，也可以指表達載體，可以通過將所述核酸與商購的載體（如質粒或病毒載體）可操作地連接而獲得，常用的質粒包括pSeTag2、PEE14、pMH3等。
本發明的表達載體可以含有編碼的所述抗體的重鏈可變區、輕鏈可變區和/或恒定區的DNA序列。然而，也可以分別構建兩種表達載體，一種含有重鏈可變區和恒定區，另一種含有輕鏈可變區和恒定區，一同轉染哺乳動物細胞。在一個優選的實施方式中，所述表達載體進一步含有啟動子和編碼分泌信號肽的DNA序列，以及至少一種用於篩選的抗藥基因。
本發明所述宿主細胞可以為原核宿主細胞、真核宿主細胞或噬菌體。所述原核宿主細胞可以為大腸桿菌、枯草桿菌、鏈黴菌或奇異變形菌等。所述真核宿主細胞可以為包括巴斯德畢赤酵母、釀酒酵母、裂殖酵母、木黴等真菌，草地粘蟲等昆蟲細胞，煙草等植物細胞，BHK細胞、CHO 細胞、COS 細胞、骨髓瘤細胞等哺乳動物細胞。在一些實施方式中，本發明所述宿主細胞優選為哺乳動物細胞，更優選BHK細胞、CHO細胞、NSO細胞或COS細胞。
本發明所涉及的序列說明詳見表1。 表1 氨基酸序列說明表
SEQ ID NO: 序列 說明
1 GYTFTSYY 12F5 HCDR1
2 INPSNGGT 12F5 HCDR2
3 TRTLYYGNDWYFDV 12F5 HCDR3
4 SSVNY 12F5 LCDR1
5 DTS 12F5 LCDR2
6 QQWSSNPVT 12F5 LCDR3
7 GYTFTDYN 12G4 HCDR1
8 INPNNGGT 12G4 HCDR2
9 ARSEVFYGNYADY 12G4 HCDR3
10 QSVDYDGDSY 12G4 LCDR1
11 AAS 12G4 LCDR2
12 QQSKEDPRT 12G4 LCDR3
13 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYYMYWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGGTNFNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRTLYYGNDWYFDVWGAGTTVTVSS 鼠源12F5 重鏈可變區
14 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVNYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPVTFGAGTKLELK 鼠源12F5 輕鏈可變區
15 EVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS 鼠源12G4 重鏈可變區
16 DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIK 鼠源12G4 輕鏈可變區
17 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMYWVRQAPGQGLEWIGEINPSNGGTNFNEKFKSRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRTLYYGNDWYFDVWGQGTTVTVSS 人源化12F5重鏈可變區
18 EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCSASSSVNYMHWYQQKPDQSPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTINSLEAEDAATYYCQQWSSNPVTFGQGTKLEIK 人源化12F5輕鏈可變區
19 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS 人源化12G4重鏈可變區
20 DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK 人源化12G4輕鏈可變區
21 MTWRAAASTCAALLILLWALTTEGDLKVEMMAGGTQITPLNDNVTIFCNIFYSQPLNITSMGITWFWKSLTFDKEVKVFEFFGDHQEAFRPGAIVSPWRLKSGDASLRLPGIQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLEVVASPASRLLLDQVGMKENEDKYMCESSGFYPEAINITWEKQTQKFPHPIEISEDVITGPTIKNMDGTFNVTSCLKLNSSQEDPGTVYQCVVRHASLHTPLRSNFTLTAARHSLSETEKTDNFSIHWWPISFIGVGLVLLIVLIPWKKICNKSSSAYTPLKCILKHWNSFDTQTLKKEHLIFFCTRAWPSYQLQDGEAWPPEGSVNINTIQQLDVFCRQEGKWSEVPYVQAFFALRDNPDLCQCCRIDPALLTVTSGKSIDDNSTKSEKQTPREHSDAVPDAPILPVSPIWEPPPATTSTTPVLSSQPPTLLLPLQ B7H6蛋白
22 DLKVEMMAGGTQITPLNDNVTIFCNIFYSQPLNITSMGITWFWKSLTFDKEVKVFEFFGDHQEAFRPGAIVSPWRLKSGDASLRLPGIQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLEVVASPASRLLLDQVGMKENEDKYMCESSGFYPEAINITWEKQTQKFPHPIEISEDVITGPTIKNMDGTFNVTSCLKLNSSQEDPGTVYQCVVRHASLHTPLRSNFTLTAARHSLSETEKTDNFSLEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 重組B7H6胞外區Fc融合蛋白
23 DLKVEMMARGIQATRLNDSVTISCKVIYSQPLNITSMGITWFRKSLTLDKEVKVFEFFGDHQKAFRPGANVSLWRLKSGDASLKLPGVQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLKVVASPTSRLFQDQAVVKENEGKYMCESSRFYPKDINITWEKWTQKSPHHVVISENVITGPTIKNMDGTFNITSYLKLNSSQEDPGTVYRCVIRHESLHTPVSIDFILTAPQQSLSEPEKTDPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 重組食蟹猴B7H6胞外區Fc融合蛋白
24 MAWRAASSACAAPLLLWCALMTAGDLKVEMMARGIQATRLNDSVTISCKVIYSQPLNITSMGITWFRKSLTLDKEVKVFEFFGDHQKAFRPGANVSLWRLKSGDASLKLPGVQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLKVVASPTSRLFQDQAVVKENEGKYMCESSRFYPKDINITWEKWTQKSPHHVVISENVITGPTIKNMDGTFNITSYLKLNSSQEDPGTVYRCVIRHESLHTPVSIDFILTAPQQSLSEPEKTDIFSIYGWLFSFIAAGLILLIVLIHWKKVPLREEEGRN 食蟹猴B7H6蛋白
25 WVSQPPEIRTLEGSSAFLPCSFNASQGRLAIGSVTWFRDEVVPGKEVRNGTPEFRGRLAPLASSRFLHDHQAELHIRDVRGHDASIYVCRVEVLGLGVGTGNGTRLVVEKEHPQLGENLYFQSLEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 重組NKp30胞外區Fc融合蛋白
26 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYYMYWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGGTNFNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRTLYYGNDWYFDVWGAGTTVTVSS AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 鼠源12F5 重鏈
27 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVNYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPVTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 鼠源12F5 輕鏈
28 EVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 鼠源12G4 重鏈
29 DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 鼠源12G4 輕鏈
30 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMYWVRQAPGQGLEWIGEINPSNGGTNFNEKFKSRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTRTLYYGNDWYFDVWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人源化12F5重鏈
31 EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCSASSSVNYMHWYQQKPDQSPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTINSLEAEDAATYYCQQWSSNPVTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 人源化12F5輕鏈
32 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 人源化12G4重鏈
33 DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 人源化12G4輕鏈
編碼本發明的抗體的重鏈和/或輕鏈的核酸在本發明的範圍內，根據重鏈和/或輕鏈的氨基酸序列，本發明所屬技術領域具有通常知識者能夠很容易得到相應的核酸序列，如表2所示。 表2 核苷酸序列說明表
SEQ ID NO: 序列 說明
34 GGGTACACATTTACCAGCTACTAT 12F5 HCDR1
35 ATTAATCCATCTAACGGGGGAACC 12F5 HCDR2
36 ACTAGGACCCTGTATTACGGTAACGACTGGTATTTCGATGTG 12F5 HCDR3
37 TCTTCTGTTAACTAT 12F5 LCDR1
38 GACACCTCC 12F5 LCDR2
39 CAGCAATGGAGCAGTAATCCAGTCACA 12F5 LCDR3
40 GGGTACACATTTACAGACTACAAT 12G4 HCDR1
41 ATCAATCCAAACAATGGCGGTACC 12G4 HCDR2
42 GCTCGCTCTGAAGTCTTTTATGGGAATTATGCTGACTAC 12G4 HCDR3
43 CAGAGCGTGGACTATGATGGCGACAGCTAT 12G4 LCDR1
44 GCCGCCTCC 12G4 LCDR2
45 CAGCAGAGCAAAGAGGATCCTAGAACC 12G4 LCDR3
46 CAGGTGCAGTTGCAACAATCTGGTGCAGAGCTGGTGAAACCTGGTGCATCAGTGAAGCTTTCATGTAAAGCTTCCGGGTACACATTTACCAGCTACTATATGTACTGGGTTAAGCAGCGTCCTGGACAGGGTCTGGAGTGGATCGGCGAGATTAATCCATCTAACGGGGGAACCAACTTTAACGAAAAGTTCAAGTCTAAGGCTACACTGACAGTCGATAAATCCTCATCCACCGCCTACATGCAGCTCTCTTCTCTGACTTCAGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCACTAGGACCCTGTATTACGGTAACGACTGGTATTTCGATGTGTGGGGTGCCGGTACAACAGTGACCGTGTCCTCA 鼠源12F5 重鏈可變區
47 CAAATCGTGCTGACCCAGTCTCCAGCAATAATGTCCGCATCTCCTGGTGAGAAAGTGACCATGACTTGTTCAGCTTCCTCTTCTGTTAACTATATGCACTGGTACCAACAGAAGTCTGGCACCTCCCCAAAGCGGTGGATTTATGACACCTCCAAGCTGGCTAGCGGGGTACCCGCAAGGTTCTCCGGTTCAGGCAGCGGCACTTCTTACTCCCTGACTATTAGCTCTATGGAGGCAGAGGATGCCGCTACCTACTATTGCCAGCAATGGAGCAGTAATCCAGTCACATTTGGGGCCGGAACCAAGCTGGAGCTGAAG 鼠源12F5 輕鏈可變區
48 GAAGTTCTGCTTCAGCAGTCTGGCCCAGAAGTTGTTAAGCCAGGAGCCTCCGTGAAAATTACTTGCAAGGCCTCCGGGTACACATTTACAGACTACAATATGGACTGGGTGAAGCAGTCCCATGGAAAGAGTCTGGAATGGATCGGCGATATCAATCCAAACAATGGCGGTACCCTCTATAACCAGAAATTTCGCGGACGTGTGACCTTGATCGTCGACAAAAGTAGTTCTACTGCCTACATGGAGCTGCGCAGCCTGACTAGTGACGACACCGCCGTCTACTATTGCGCTCGCTCTGAAGTCTTTTATGGGAATTATGCTGACTACTGGGGCCAGGGTACCACTTTGACCGTCTCCAGT 鼠源12G4 重鏈可變區
49 GACATTGTGCTGACTCAGAGTCCTGTAAGTCTGGCAGTTCCCCTCGGCCAAAGAGCTACCATTAGTTGTAAGGCTTCCCAGAGCGTGGACTATGATGGCGACAGCTATATGAATTGGTATCAACAGAAGCCAGGACAGCCACCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCATTCAGGTATCCCTGTGCGATTTTCTGGTAGTGGCTCCGGCACAGATTTCACCCTGAATATCCATCCAGTTGAGGAGGAGGATGCTGCCTCTTACTACTGTCAGCAGAGCAAAGAGGATCCTAGAACCTTCGGCGGTGGCACTAAGCTGGAAATTAAG 鼠源12G4 輕鏈可變區
50 GAAGTTCAACTGGTTCAGAGCGGAGCTGAGGTAAAGAAGCCAGGTGCCAGCGTGAAAGTTAGTTGCAAGGCATCCGGATACACTTTCACTAGCTATTATATGTATTGGGTGCGACAGGCCCCAGGGCAAGGTTTGGAGTGGATCGGAGAGATCAATCCTTCAAATGGCGGCACAAATTTCAACGAAAAGTTCAAATCTCGCGTGACTCTGACAGTGGACAAGTCCATCTCCACAGCATATATGGAGCTGAGCCGGCTTAGATCCGATGACACTGCTGTCTACTATTGTACAAGAACACTGTACTATGGCAACGACTGGTACTTCGATGTCTGGGGACAGGGGACCACTGTGACCGTCTCCAGT 人源化12F5重鏈可變區
51 GAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGATTTCCAGAGTGTCACACCAAAGGAGAAGGTAACAATTACATGCAGTGCCAGCAGTAGCGTGAACTATATGCATTGGTATCAGCAGAAACCCGATCAGTCCCCTAAGCGACTGATCTACGATACCTCCAAGCTGGCCAGCGGTGTTCCAAGTAGGTTCTCTGGCAGCGGGTCTGGGACAGACTACACTCTCACTATCAACTCTCTGGAAGCTGAGGATGCTGCTACTTATTATTGCCAGCAGTGGAGCTCAAATCCCGTTACCTTTGGCCAGGGTACCAAGCTCGAAATTAAA 人源化12F5輕鏈可變區
52 GAAGTGCAGCTTGTACAGAGTGGAGCAGAGGTCAAGAAACCAGGAGCTTCCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCTCCGGCTATACCTTTACTGATTACAACATGGACTGGGTCCGTCAGGCTCCTGGAAAAGGACTGGAGTGGATTGGTGACATTAATCCTAATAACGGCGGCACACTTTACAATCAGAAGTTTCGTGGTAGAGTTACACTGACTGTGGATAAATCAATCAGCACCGCCTATATGGAGCTGTCCCGACTGCGGTCCGACGATACTGCAGTGTATTACTGCGCCAGGTCAGAGGTGTTTTACGGTAACTACGCAGACTATTGGGGCCAGGGGACAACAGTGACAGTCAGCAGC 人源化12G4重鏈可變區
53 GACATAGTATTGACCCAGACACCATTGTCTTTGAGCGTTACCCCAGGCCAGCCAGCTTCAATATCTTGCAAGGCCTCTCAGTCCGTCGACTATGATGGCGATTCCTACATGAATTGGTACCTCCAAAAGCCAGGCCAACCACCACAGCTGTTGATTTATGCCGCTTCTACACTCCACAGTGGCGTGCCCGATCGATTTTCAGGATCCGGCTCAGGGACCGATTTCACCCTTAAGATTTCTCGAGTGGAAGCCGAGGATGTGGGCGTGTATTACTGCCAGCAGAGCAAAGAGGATCCTAGAACTTTTGGCCAGGGAACCAAGCTGGAGATTAAA 人源化12G4輕鏈可變區
54 ATGACGTGGAGGGCTGCCGCCTCCACGTGCGCGGCGCTCCTGATTCTGCTGTGGGCGCTGACGACCGAAGGTGATCTGAAAGTAGAGATGATGGCAGGGGGGACTCAGATCACACCCCTGAATGACAATGTCACCATATTCTGCAATATCTTTTATTCCCAACCCCTCAACATCACGTCTATGGGTATCACCTGGTTTTGGAAGAGTCTGACGTTTGACAAAGAAGTCAAAGTCTTTGAATTTTTTGGAGATCACCAAGAGGCATTCCGACCTGGAGCCATTGTGTCTCCATGGAGGCTGAAGAGTGGGGACGCCTCACTGCGGCTGCCTGGAATCCAGCTGGAGGAAGCAGGAGAGTACCGATGTGAGGTGGTGGTCACCCCTCTGAAGGCACAGGGAACAGTCCAGCTTGAAGTTGTGGCTTCCCCAGCCAGCAGATTGTTGCTGGATCAAGTGGGCATGAAAGAGAATGAAGACAAATATATGTGTGAGTCAAGTGGGTTCTACCCAGAGGCTATTAATATAACATGGGAGAAGCAGACCCAGAAGTTTCCCCATCCCATAGAGATTTCTGAGGATGTCATCACTGGTCCCACCATCAAGAATATGGATGGCACATTTAATGTCACTAGCTGCTTGAAGCTGAACTCCTCTCAGGAAGACCCTGGGACTGTCTACCAGTGTGTGGTACGGCATGCGTCCTTGCATACCCCCTTGAGGAGCAACTTTACCCTGACTGCTGCTCGGCACAGTCTTTCTGAAACTGAGAAGACAGATAATTTTTCCATTCATTGGTGGCCTATTTCATTCATTGGTGTTGGACTGGTTTTATTAATTGTTTTGATTCCTTGGAAAAAGATATGTAACAAATCATCTTCAGCCTATACTCCTCTCAAGTGCATTCTGAAACACTGGAACTCCTTTGACACTCAGACTCTGAAGAAAGAGCACCTCATATTCTTTTGCACTCGGGCATGGCCGTCTTACCAGCTGCAGGATGGGGAGGCTTGGCCTCCTGAGGGAAGTGTTAATATTAATACTATTCAACAACTAGATGTTTTCTGCAGACAGGAGGGCAAATGGTCCGAGGTTCCTTATGTGCAAGCCTTCTTTGCCTTGCGAGACAACCCAGATCTTTGTCAGTGTTGTAGAATTGACCCTGCTCTCCTAACAGTTACATCAGGCAAGTCCATAGATGATAATTCCACAAAGTCTGAGAAACAAACCCCTAGGGAACACTCGGATGCAGTTCCGGATGCCCCAATCCTTCCTGTCTCCCCTATCTGGGAACCTCCTCCAGCCACAACATCAACAACTCCAGTTCTATCCTCCCAACCCCCAACTTTACTGTTACCCCTACAGTAA B7H6蛋白
55 GACCTGAAGGTGGAAATGATGGCAGGGGGTACTCAGATAACACCTCTCAATGATAATGTCACAATTTTTTGTAACATCTTTTACTCTCAGCCACTTAATATCACCTCCATGGGAATCACTTGGTTTTGGAAGTCATTGACCTTCGATAAGGAGGTGAAGGTATTTGAGTTTTTCGGGGACCACCAGGAAGCTTTCCGACCAGGAGCAATTGTGTCCCCTTGGCGCTTGAAGTCTGGCGACGCCAGCTTGAGACTTCCTGGAATCCAATTGGAGGAAGCTGGGGAGTACAGATGTGAGGTTGTCGTGACTCCTCTGAAAGCTCAGGGTACCGTGCAGTTGGAGGTTGTCGCCTCACCCGCTTCCCGGCTTCTGCTGGACCAGGTTGGAATGAAGGAGAACGAAGATAAGTATATGTGCGAGAGTTCCGGATTTTATCCCGAGGCCATCAACATTACATGGGAGAAACAGACCCAAAAGTTTCCTCACCCCATTGAAATCAGCGAGGATGTGATTACCGGACCCACCATTAAAAATATGGATGGCACTTTCAACGTTACCTCATGTTTGAAATTGAACAGTAGTCAGGAAGACCCTGGAACAGTCTATCAGTGCGTCGTGAGACACGCATCCCTCCATACACCTCTGCGTTCAAACTTCACTCTCACTGCCGCCAGGCATAGCCTGAGCGAGACCGAGAAGACCGATAACTTCTCTCTGGAGCCTAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCACCCTGTCCAGCCCCTGAGCTGCTGGGGGGGCCCTCCGTGTTCCTTTTCCCTCCAAAACCCAAGGACACCCTGATGATCTCTAGAACCCCCGAAGTCACATGCGTGGTGGTAGATGTCTCTCATGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAATTGGTACGTCGATGGAGTGGAGGTGCATAACGCCAAGACTAAGCCTAGGGAAGAGCAGTATAATTCAACCTACCGCGTCGTGTCTGTGCTCACCGTGCTGCATCAAGACTGGCTCAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTCTCTAACAAGGCTCTGCCCGCTCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCTAAGGGCCAACCCAGGGAGCCCCAAGTCTACACACTGCCTCCATCACGTGAAGAGATGACTAAAAATCAAGTTAGTTTGACCTGCTTGGTTAAGGGCTTCTATCCATCTGATATAGCAGTCGAATGGGAGAGCAACGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACTCCACCCGTCTTGGACTCCGACGGTAGTTTTTTCCTGTACTCCAAACTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCATGTTCCGTCATGCATGAAGCTCTCCACAACCACTACACCCAGAAGTCTCTGAGTCTCTCTCCCGGTAAA 重組B7H6胞外區Fc融合蛋白
56 GATTTGAAGGTGGAGATGATGGCTCGAGGAATTCAGGCCACCAGACTCAACGACAGCGTCACAATCTCTTGCAAAGTGATCTATAGTCAGCCCCTCAACATAACCAGTATGGGAATTACCTGGTTTCGCAAATCACTGACTTTGGATAAAGAGGTTAAAGTCTTTGAATTTTTTGGCGATCACCAGAAGGCCTTCAGACCCGGAGCAAATGTGTCCCTGTGGAGGCTGAAGTCTGGCGACGCTAGCCTGAAACTTCCAGGAGTTCAGCTCGAAGAGGCCGGCGAGTACAGGTGCGAAGTTGTAGTAACCCCTCTCAAAGCACAGGGCACCGTTCAGCTGAAGGTGGTGGCTTCACCTACTTCTAGACTTTTCCAGGATCAGGCCGTGGTTAAGGAGAACGAGGGCAAATATATGTGCGAGTCCTCTCGTTTTTATCCCAAAGACATCAATATCACCTGGGAGAAATGGACACAGAAATCACCTCACCACGTTGTAATTAGCGAGAACGTGATCACAGGCCCCACAATAAAGAACATGGACGGAACTTTCAATATAACCTCCTACTTGAAGCTGAACTCCTCTCAAGAAGATCCTGGCACTGTGTATAGATGTGTGATTAGGCACGAGAGCCTCCACACACCCGTCTCTATTGACTTCATATTGACTGCACCACAGCAGTCTCTGTCTGAACCAGAAAAGACCGATCCAAAATCCTGTGACAAGACTCATACATGTCCTCCTTGTCCAGCACCAGAGCTGCTTGGTGGCCCTAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATTTCAAGAACCCCCGAGGTGACTTGTGTGGTCGTGGATGTGAGCCACGAGGATCCTGAAGTCAAATTCAATTGGTACGTTGATGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAAACCAAGCCACGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGTTGCATCAGGACTGGCTTAATGGAAAAGAATACAAGTGTAAGGTCTCCAATAAAGCTCTCCCTGCCCCAATCGAGAAGACTATCTCTAAGGCTAAAGGACAGCCAAGGGAACCCCAGGTTTACACACTGCCCCCAAGCCGAGATGAATTGACAAAAAATCAGGTTTCCTTGACCTGCCTGGTGAAGGGTTTCTACCCATCTGATATCGCCGTTGAGTGGGAGAGCAATGGACAGCCTGAGAACAATTACAAAACAACCCCTCCTGTGTTGGATAGTGATGGCAGCTTCTTTCTGTATTCTAAGCTTACCGTGGATAAGTCTAGATGGCAGCAAGGAAATGTGTTTTCCTGCAGCGTAATGCACGAAGCACTTCATAATCATTATACACAGAAGTCTCTCTCTCTTAGCCCAGGGAAG 重組食蟹猴B7H6胞外區Fc融合蛋白
57 ATGGCATGGAGAGCTGCATCTTCCGCTTGTGCTGCTCCTTTGCTTCTGTGGTGTGCTTTGATGACTGCCGGAGACCTGAAAGTCGAAATGATGGCTAGAGGAATCCAAGCTACTCGCCTGAATGATAGTGTGACAATCTCATGTAAAGTAATTTATTCCCAGCCTTTGAACATCACCTCTATGGGCATTACCTGGTTTCGCAAGAGTCTCACCCTGGATAAAGAGGTAAAAGTGTTCGAGTTCTTTGGAGACCATCAAAAAGCTTTCCGCCCTGGAGCTAATGTGAGCCTTTGGCGCCTGAAGAGTGGAGACGCCAGTCTGAAATTGCCTGGTGTGCAGCTCGAAGAGGCTGGTGAATATAGGTGCGAAGTGGTGGTGACTCCTCTGAAGGCTCAGGGGACCGTCCAGCTTAAAGTGGTGGCCAGTCCTACCAGTCGCCTGTTTCAGGACCAGGCAGTGGTCAAGGAGAACGAAGGTAAATATATGTGTGAATCTTCTCGTTTCTACCCAAAGGATATTAATATCACCTGGGAGAAGTGGACCCAAAAGAGCCCACACCATGTGGTCATCTCAGAGAATGTGATCACCGGCCCCACCATCAAGAATATGGATGGAACTTTCAATATCACATCTTACCTGAAGCTGAATTCAAGCCAAGAGGATCCTGGAACCGTATATAGGTGCGTCATCAGACATGAGAGCCTCCACACACCCGTGAGCATCGACTTCATTCTGACAGCTCCACAGCAGAGTCTCAGTGAACCTGAGAAAACAGACATTTTTTCTATCTATGGGTGGCTTTTTTCTTTTATCGCCGCTGGGCTGATCTTGCTGATCGTGCTCATCCACTGGAAAAAAGTGCCACTGCGAGAAGAAGAAGGCAGAAAC 食蟹猴B7H6蛋白
58 TGGGTGAGTCAACCACCTGAGATTAGAACTCTGGAGGGCAGCTCTGCATTCTTGCCATGCTCCTTCAACGCAAGTCAGGGGAGGCTGGCTATCGGTTCCGTAACATGGTTTAGGGATGAGGTGGTGCCAGGAAAAGAAGTGAGGAACGGAACCCCAGAGTTCAGAGGAAGACTGGCCCCTCTGGCAAGTTCCCGCTTTCTGCATGATCACCAAGCCGAACTTCACATTCGCGACGTCAGGGGGCACGACGCATCTATATACGTGTGCAGAGTGGAGGTGCTTGGTCTGGGTGTGGGCACCGGAAACGGCACTCGACTCGTCGTTGAGAAAGAGCATCCACAGCTGGGAGAAAATCTGTACTTTCAGAGCCTCGAACCTAAGTCTTGTGACAAGACCCATACCTGTCCTCCCTGTCCTGCTCCTGAACTGTTGGGGGGCCCCTCTGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACACTGATGATTAGCAGGACACCAGAAGTCACATGTGTCGTGGTTGATGTGTCCCACGAGGATCCCGAGGTTAAATTTAATTGGTATGTGGACGGTGTTGAGGTGCATAACGCCAAGACCAAGCCTCGAGAAGAGCAGTACAATTCCACTTATAGGGTAGTCTCCGTATTGACCGTGCTCCATCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAATGCAAGGTCTCCAATAAGGCCCTTCCAGCCCCAATTGAAAAGACTATTTCAAAGGCCAAGGGGCAACCCAGAGAGCCTCAGGTGTATACACTTCCTCCCTCACGTGAGGAGATGACAAAGAACCAAGTGAGTCTGACATGTCTCGTGAAAGGCTTTTACCCTTCAGACATTGCTGTGGAGTGGGAAAGCAACGGCCAACCCGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCGTGCTGGACAGCGATGGGTCTTTCTTTCTCTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAAAGTCGCTGGCAGCAAGGCAATGTCTTCAGCTGCTCTGTGATGCACGAAGCCCTCCATAATCATTATACCCAGAAGTCTCTGAGCCTGAGCCCAGGAAAG 重組NKp30胞外區Fc融合蛋白
59 CAGGTGCAGTTGCAACAATCTGGTGCAGAGCTGGTGAAACCTGGTGCATCAGTGAAGCTTTCATGTAAAGCTTCCGGGTACACATTTACCAGCTACTATATGTACTGGGTTAAGCAGCGTCCTGGACAGGGTCTGGAGTGGATCGGCGAGATTAATCCATCTAACGGGGGAACCAACTTTAACGAAAAGTTCAAGTCTAAGGCTACACTGACAGTCGATAAATCCTCATCCACCGCCTACATGCAGCTCTCTTCTCTGACTTCAGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCACTAGGACCCTGTATTACGGTAACGACTGGTATTTCGATGTGTGGGGTGCCGGTACAACAGTGACCGTGTCCTCAGCCAAAACAACAGCCCCTAGTGTATATCCACTTGCCCCTGTCTGCGGCGACACTACAGGGTCTTCTGTGACACTCGGGTGTCTGGTCAAGGGGTATTTCCCTGAGCCAGTGACCCTCACTTGGAACTCAGGCTCCCTTTCTAGCGGCGTCCACACATTTCCAGCCGTGCTTCAGTCTGATCTGTATACCCTGAGCAGCAGCGTGACCGTCACCTCCTCCACATGGCCTTCACAAAGCATAACTTGTAATGTCGCCCACCCTGCCTCATCTACCAAAGTCGACAAGAAGATCGAGCCTCGAGGCCCCACTATCAAACCCTGTCCACCCTGTAAGTGCCCCGCTCCAAACTTGCTGGGCGGACCATCCGTTTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAAGACGTGCTGATGATTTCACTCAGCCCTATTGTCACTTGTGTAGTGGTGGACGTGTCAGAAGATGATCCTGACGTGCAGATTTCCTGGTTTGTCAACAATGTTGAGGTGCATACAGCTCAGACACAGACCCACCGCGAAGATTATAACTCTACTTTGAGGGTCGTTTCCGCCCTGCCAATTCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGAAAGGAATTCAAATGTAAAGTGAATAATAAGGACCTCCCCGCTCCCATCGAACGGACTATCTCTAAGCCTAAAGGGAGCGTACGAGCTCCTCAGGTGTATGTCCTGCCCCCCCCAGAGGAAGAAATGACCAAGAAACAGGTGACCCTTACCTGTATGGTTACTGACTTTATGCCTGAGGACATCTATGTAGAGTGGACCAACAACGGGAAGACTGAGTTGAACTACAAAAACACAGAACCTGTGCTTGATAGTGATGGTTCTTATTTCATGTATAGCAAGCTCAGAGTCGAAAAAAAAAACTGGGTGGAACGCAATTCTTACTCCTGTTCCGTGGTGCACGAGGGGTTGCACAATCACCACACTACAAAAAGCTTCAGTAGGACCCCCGGCAAG 鼠源12F5 重鏈可變區
60 CAAATCGTGCTGACCCAGTCTCCAGCAATAATGTCCGCATCTCCTGGTGAGAAAGTGACCATGACTTGTTCAGCTTCCTCTTCTGTTAACTATATGCACTGGTACCAACAGAAGTCTGGCACCTCCCCAAAGCGGTGGATTTATGACACCTCCAAGCTGGCTAGCGGGGTACCCGCAAGGTTCTCCGGTTCAGGCAGCGGCACTTCTTACTCCCTGACTATTAGCTCTATGGAGGCAGAGGATGCCGCTACCTACTATTGCCAGCAATGGAGCAGTAATCCAGTCACATTTGGGGCCGGAACCAAGCTGGAGCTGAAGCGAGCTGATGCAGCTCCCACAGTATCTATTTTTCCTCCATCTTCTGAGCAGCTCACATCTGGTGGGGCCTCCGTGGTCTGCTTCTTGAATAACTTCTATCCTAAGGACATTAACGTGAAATGGAAGATCGACGGATCCGAACGGCAGAACGGAGTGCTTAACAGCTGGACCGACCAGGATAGTAAGGATTCTACATATTCCATGTCTTCCACCCTCACACTCACAAAGGACGAGTATGAGAGACACAACAGCTACACATGTGAAGCCACTCACAAAACCTCCACATCTCCAATTGTGAAGTCCTTTAATAGGAATGAGTGT 鼠源12F5 輕鏈可變區
61 GAAGTTCTGCTTCAGCAGTCTGGCCCAGAAGTTGTTAAGCCAGGAGCCTCCGTGAAAATTACTTGCAAGGCCTCCGGGTACACATTTACAGACTACAATATGGACTGGGTGAAGCAGTCCCATGGAAAGAGTCTGGAATGGATCGGCGATATCAATCCAAACAATGGCGGTACCCTCTATAACCAGAAATTTCGCGGACGTGTGACCTTGATCGTCGACAAAAGTAGTTCTACTGCCTACATGGAGCTGCGCAGCCTGACTAGTGACGACACCGCCGTCTACTATTGCGCTCGCTCTGAAGTCTTTTATGGGAATTATGCTGACTACTGGGGCCAGGGTACCACTTTGACCGTCTCCAGT GCCAAAACAACAGCCCCTAGTGTATATCCACTTGCCCCTGTCTGCGGCGACACTACAGGGTCTTCTGTGACACTCGGGTGTCTGGTCAAGGGGTATTTCCCTGAGCCAGTGACCCTCACTTGGAACTCAGGCTCCCTTTCTAGCGGCGTCCACACATTTCCAGCCGTGCTTCAGTCTGATCTGTATACCCTGAGCAGCAGCGTGACCGTCACCTCCTCCACATGGCCTTCACAAAGCATAACTTGTAATGTCGCCCACCCTGCCTCATCTACCAAAGTCGACAAGAAGATCGAGCCTCGAGGCCCCACTATCAAACCCTGTCCACCCTGTAAGTGCCCCGCTCCAAACTTGCTGGGCGGACCATCCGTTTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAAGACGTGCTGATGATTTCACTCAGCCCTATTGTCACTTGTGTAGTGGTGGACGTGTCAGAAGATGATCCTGACGTGCAGATTTCCTGGTTTGTCAACAATGTTGAGGTGCATACAGCTCAGACACAGACCCACCGCGAAGATTATAACTCTACTTTGAGGGTCGTTTCCGCCCTGCCAATTCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGAAAGGAATTCAAATGTAAAGTGAATAATAAGGACCTCCCCGCTCCCATCGAACGGACTATCTCTAAGCCTAAAGGGAGCGTACGAGCTCCTCAGGTGTATGTCCTGCCCCCCCCAGAGGAAGAAATGACCAAGAAACAGGTGACCCTTACCTGTATGGTTACTGACTTTATGCCTGAGGACATCTATGTAGAGTGGACCAACAACGGGAAGACTGAGTTGAACTACAAAAACACAGAACCTGTGCTTGATAGTGATGGTTCTTATTTCATGTATAGCAAGCTCAGAGTCGAAAAAAAAAACTGGGTGGAACGCAATTCTTACTCCTGTTCCGTGGTGCACGAGGGGTTGCACAATCACCACACTACAAAAAGCTTCAGTAGGACCCCCGGCAAG 鼠源12G4 重鏈可變區
62 GACATTGTGCTGACTCAGAGTCCTGTAAGTCTGGCAGTTCCCCTCGGCCAAAGAGCTACCATTAGTTGTAAGGCTTCCCAGAGCGTGGACTATGATGGCGACAGCTATATGAATTGGTATCAACAGAAGCCAGGACAGCCACCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCATTCAGGTATCCCTGTGCGATTTTCTGGTAGTGGCTCCGGCACAGATTTCACCCTGAATATCCATCCAGTTGAGGAGGAGGATGCTGCCTCTTACTACTGTCAGCAGAGCAAAGAGGATCCTAGAACCTTCGGCGGTGGCACTAAGCTGGAAATTAAGCGAGCTGATGCAGCTCCCACAGTATCTATTTTTCCTCCATCTTCTGAGCAGCTCACATCTGGTGGGGCCTCCGTGGTCTGCTTCTTGAATAACTTCTATCCTAAGGACATTAACGTGAAATGGAAGATCGACGGATCCGAACGGCAGAACGGAGTGCTTAACAGCTGGACCGACCAGGATAGTAAGGATTCTACATATTCCATGTCTTCCACCCTCACACTCACAAAGGACGAGTATGAGAGACACAACAGCTACACATGTGAAGCCACTCACAAAACCTCCACATCTCCAATTGTGAAGTCCTTTAATAGGAATGAGTGT 鼠源12G4 輕鏈可變區
63 GAAGTTCAACTGGTTCAGAGCGGAGCTGAGGTAAAGAAGCCAGGTGCCAGCGTGAAAGTTAGTTGCAAGGCATCCGGATACACTTTCACTAGCTATTATATGTATTGGGTGCGACAGGCCCCAGGGCAAGGTTTGGAGTGGATCGGAGAGATCAATCCTTCAAATGGCGGCACAAATTTCAACGAAAAGTTCAAATCTCGCGTGACTCTGACAGTGGACAAGTCCATCTCCACAGCATATATGGAGCTGAGCCGGCTTAGATCCGATGACACTGCTGTCTACTATTGTACAAGAACACTGTACTATGGCAACGACTGGTACTTCGATGTCTGGGGACAGGGGACCACTGTGACCGTCTCCAGTGCCAGTACAAAGGGACCATCTGTGTTTCCTCTGGCACCTTCATCTAAGAGCACTTCTGGTGGTACTGCTGCTCTGGGCTGCCTTGTAAAGGACTATTTCCCAGAGCCCGTGACCGTCAGTTGGAATTCAGGCGCCCTTACCAGCGGGGTTCACACTTTCCCAGCTGTGTTGCAGTCTTCAGGGCTTTACAGTCTCAGCAGTGTTGTCACCGTCCCTTCCTCCTCACTGGGCACCCAAACCTATATTTGTAATGTCAACCATAAACCAAGTAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGTCATGTGATAAAACTCACACTTGTCCACCATGCCCTGCTCCCGAACTGTTGGGCGGACCTAGCGTGTTTCTCTTTCCACCCAAACCAAAGGATACCCTGATGATCAGCAGGACTCCCGAGGTGACTTGTGTGGTGGTTGACGTGTCCCATGAGGATCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTTCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTATAACTCTACTTACCGGGTGGTTTCAGTCTTGACTGTGTTGCACCAGGACTGGCTGAATGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTGAGTAACAAAGCCCTGCCAGCTCCCATTGAGAAGACAATCTCAAAAGCTAAGGGTCAGCCCCGCGAACCACAGGTGTATACACTCCCACCCTCCCGCGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTGTCCCTCACCTGCCTGGTCAAGGGATTTTACCCCAGCGATATTGCTGTCGAGTGGGAGTCAAACGGTCAGCCCGAGAATAATTATAAAACTACCCCTCCCGTGCTTGACAGCGATGGATCTTTCTTCCTGTACTCAAAACTGACCGTCGACAAATCCCGATGGCAGCAAGGTAACGTGTTCTCTTGCAGCGTAATGCACGAGGCTCTTCACAATCACTATACTCAGAAGTCACTCAGCCTTAGTCCTGGAAAG 人源化12F5重鏈可變區
64 GAAATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGATTTCCAGAGTGTCACACCAAAGGAGAAGGTAACAATTACATGCAGTGCCAGCAGTAGCGTGAACTATATGCATTGGTATCAGCAGAAACCCGATCAGTCCCCTAAGCGACTGATCTACGATACCTCCAAGCTGGCCAGCGGTGTTCCAAGTAGGTTCTCTGGCAGCGGGTCTGGGACAGACTACACTCTCACTATCAACTCTCTGGAAGCTGAGGATGCTGCTACTTATTATTGCCAGCAGTGGAGCTCAAATCCCGTTACCTTTGGCCAGGGTACCAAGCTCGAAATTAAACGTACAGTCGCAGCACCTAGTGTCTTCATCTTTCCTCCCTCTGACGAGCAGTTGAAGAGCGGAACTGCAAGCGTCGTTTGCCTCCTGAACAATTTCTATCCCCGGGAGGCTAAGGTCCAGTGGAAAGTGGATAATGCTCTCCAGAGCGGTAACTCACAAGAGTCTGTTACCGAGCAGGACTCCAAGGATTCTACCTATAGTCTGAGCTCTACCCTGACACTGTCCAAGGCCGATTACGAGAAACACAAAGTGTATGCCTGCGAAGTAACCCACCAGGGCCTGAGTTCCCCAGTGACCAAGTCTTTCAATAGGGGGGAGTGT 人源化12F5輕鏈可變區
65 GAAGTGCAGCTTGTACAGAGTGGAGCAGAGGTCAAGAAACCAGGAGCTTCCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCTCCGGCTATACCTTTACTGATTACAACATGGACTGGGTCCGTCAGGCTCCTGGAAAAGGACTGGAGTGGATTGGTGACATTAATCCTAATAACGGCGGCACACTTTACAATCAGAAGTTTCGTGGTAGAGTTACACTGACTGTGGATAAATCAATCAGCACCGCCTATATGGAGCTGTCCCGACTGCGGTCCGACGATACTGCAGTGTATTACTGCGCCAGGTCAGAGGTGTTTTACGGTAACTACGCAGACTATTGGGGCCAGGGGACAACAGTGACAGTCAGCAGCGCCAGTACAAAGGGACCATCTGTGTTTCCTCTGGCACCTTCATCTAAGAGCACTTCTGGTGGTACTGCTGCTCTGGGCTGCCTTGTAAAGGACTATTTCCCAGAGCCCGTGACCGTCAGTTGGAATTCAGGCGCCCTTACCAGCGGGGTTCACACTTTCCCAGCTGTGTTGCAGTCTTCAGGGCTTTACAGTCTCAGCAGTGTTGTCACCGTCCCTTCCTCCTCACTGGGCACCCAAACCTATATTTGTAATGTCAACCATAAACCAAGTAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGTCATGTGATAAAACTCACACTTGTCCACCATGCCCTGCTCCCGAACTGTTGGGCGGACCTAGCGTGTTTCTCTTTCCACCCAAACCAAAGGATACCCTGATGATCAGCAGGACTCCCGAGGTGACTTGTGTGGTGGTTGACGTGTCCCATGAGGATCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTTCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAGTATAACTCTACTTACCGGGTGGTTTCAGTCTTGACTGTGTTGCACCAGGACTGGCTGAATGGAAAGGAGTATAAGTGTAAAGTGAGTAACAAAGCCCTGCCAGCTCCCATTGAGAAGACAATCTCAAAAGCTAAGGGTCAGCCCCGCGAACCACAGGTGTATACACTCCCACCCTCCCGCGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTGTCCCTCACCTGCCTGGTCAAGGGATTTTACCCCAGCGATATTGCTGTCGAGTGGGAGTCAAACGGTCAGCCCGAGAATAATTATAAAACTACCCCTCCCGTGCTTGACAGCGATGGATCTTTCTTCCTGTACTCAAAACTGACCGTCGACAAATCCCGATGGCAGCAAGGTAACGTGTTCTCTTGCAGCGTAATGCACGAGGCTCTTCACAATCACTATACTCAGAAGTCACTCAGCCTTAGTCCTGGAAAG 人源化12G4重鏈可變區
66 GACATAGTATTGACCCAGACACCATTGTCTTTGAGCGTTACCCCAGGCCAGCCAGCTTCAATATCTTGCAAGGCCTCTCAGTCCGTCGACTATGATGGCGATTCCTACATGAATTGGTACCTCCAAAAGCCAGGCCAACCACCACAGCTGTTGATTTATGCCGCTTCTACACTCCACAGTGGCGTGCCCGATCGATTTTCAGGATCCGGCTCAGGGACCGATTTCACCCTTAAGATTTCTCGAGTGGAAGCCGAGGATGTGGGCGTGTATTACTGCCAGCAGAGCAAAGAGGATCCTAGAACTTTTGGCCAGGGAACCAAGCTGGAGATTAAACGTACAGTCGCAGCACCTAGTGTCTTCATCTTTCCTCCCTCTGACGAGCAGTTGAAGAGCGGAACTGCAAGCGTCGTTTGCCTCCTGAACAATTTCTATCCCCGGGAGGCTAAGGTCCAGTGGAAAGTGGATAATGCTCTCCAGAGCGGTAACTCACAAGAGTCTGTTACCGAGCAGGACTCCAAGGATTCTACCTATAGTCTGAGCTCTACCCTGACACTGTCCAAGGCCGATTACGAGAAACACAAAGTGTATGCCTGCGAAGTAACCCACCAGGGCCTGAGTTCCCCAGTGACCAAGTCTTTCAATAGGGGGGAGTGT 人源化12G4輕鏈可變區
以下將通過實施例對本發明進行詳細描述。實施例或測試例中，未注明具體條件的實驗方法的，均按照常規條件進行。
下面將結合實施例對本發明的方案進行解釋。本發明所屬技術領域具有通常知識者將會理解，下面的實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
實施例1：抗體的製備
生成針對人B7H6的鼠源單株抗體，用純化的重組B7H6胞外區Fc融合蛋白（B7H6-Fc）（重組B7H6胞外區Fc融合蛋白，氨基酸序列如SEQ ID NO: 22所示）作為抗原，免疫Balb/c小鼠（9周齡，購自上海萊斯克，體重20g左右）。
免疫小鼠使用純化抗原和完全弗氏佐劑進行3次免疫，通過尾靜脈放血後檢測免疫應答。通過ELISA、流式細胞術篩選血清，獲取有抗人B7H6免疫球蛋白的小鼠。並對有最高的抗B7H6免疫球蛋白的小鼠取出脾細胞與鼠骨髓瘤細胞SP2/0細胞（ATCC編號CRL-1581）進行融合。融合後的雜交瘤細胞進行抗體篩選，得到鼠單抗。
將候選雜交瘤細胞總數量培養到10 6，800rpm離心10分鐘收集細胞，並以Trizol試劑盒（Invitrogen）提取總RNA；以總RNA為模板，逆轉錄合成cDNA文庫（Invitrogen），又以cDNA為模板PCR擴增雜交瘤細胞的所對應的可變區核酸序列。PCR擴增反應中所使用的引物序列與抗體可變區第一框架區或信號肽區和恒定區互補(Larrick，J.W.，et al.，(1990) Scand.J.Immunol.，32，121-128和Coloma，J.J.et al.，(1991) BioTechniques，11，152-156)。在50μl反應體系中，分別加入cDNA 2μL，10×PCR緩衝液5μL，上游及下游引物2μL（5μmol），dNTP 2μL，Taq酶 1μLL (Takara，Ex Taq)，H 2O 38μL；95℃預變性5min，進入溫度循環，進行PCR擴增。反應條件為：94℃變性30S，58℃退火45S，72℃延伸50S，共32個循環，然後72℃延長7 min。將擴增產物測序後，得到鼠單抗的重鏈和輕鏈可變區序列（包括氨基酸序列和核酸序列）。
實施例2：鼠源B7H6抗體ELISA結合實驗
ELISA實驗被用於檢測B7H6抗體的結合特性。B7H6胞外區Fc融合蛋白（B7H6-Fc）包被到96孔板中，抗體加入後信號的強弱用於判斷抗體和B7H6的結合特性。
用PBS緩衝液將B7H6-Fc融合蛋白（氨基酸序列如SEQ ID NO: 22所示）稀釋為1μg/mL，以100μL/孔的體積加於96孔板中，於4℃放置過夜。將96孔板中PBS緩衝液吸掉，用PBST（pH7.2 PBS含0.1% Tween 20）緩衝液洗板6次後，加入200μL/孔PBS/10% BSA，37℃孵育2h進行封閉。移去封閉液，用PBST洗板6次後，加入100μL/孔用PBST/0.05% BSA稀釋至合適濃度的待測B7H6抗體，37℃孵育1h。移去反應體系，用PBST洗板6次後，以100μL/孔用PBST/0.05% BSA稀釋HRP（辣根過氧化物酶）標記的抗鼠抗體二抗，37℃孵育1h。用PBST洗板6次後，加入80μL/孔TMB（四甲基聯苯胺），於室溫孵育3min，加入80μL/孔4M硫酸終止反應。用酶標儀在450mm處讀取吸光值。結果（圖1）表明本發明的鼠源抗體12F5（SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27）、12G4（SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29）能夠結合B7H6。
實施例3：鼠源B7H6抗體流式細胞術結合實驗
流式細胞術實驗被用於檢測B7H6抗體的結合特性，於HL60細胞（ATCC編號CCL-240）中過表達B7H6蛋白（HL60-B7H6、SEQ ID NO:21; SEQ ID NO:54），表達載體為pLVX-EF1a-B7H6-IRES-ZsGreen，抗體加入後信號的強弱用於判斷抗體和B7H6的結合特性。
HEK293T細胞按照5×10 5細胞/孔鋪六孔板，用不含雙抗的DMEM培養基培養過夜。轉染前棄去培養基，加入1mL新鮮的不含雙抗的DMEM培養基。將pLVX-EF1a-B7H6-IRES-ZsGreen（pLVX-EF1a-IRES-ZsGreen1載體的酶切位點EcoRI與BamHI之間插入有B7H6蛋白（SEQ ID NO: 21）的編碼序列（SEQ ID NO: 54）、pMD2G、psPAX2載體（共3μg）按照2:1:1的比例加入200μl 無血清DMEM培養基中，加入12μg聚醚醯亞胺（PEI，Polysciences有限公司）。混勻後靜置16min，然後將全部液體加入鋪有HEK293T細胞的六孔板中。培養6h後，棄去培養基，加入新鮮的完全DMEM培養基培養。轉染48h後，收細胞培養上清，過0.45μm濾器（Millipore），即為病毒上清。將病毒上清全部加入含有1×10 4HL60細胞的6孔板中，加入終濃度4μg/ml的聚凝胺（Sigma），培養12h。隨後棄盡上清，加入新鮮的完全RPMI1640培養基。所得細胞即為HL60-B7H6細胞。
用PBS將HL60- B7H6細胞稀釋為2×10 6/mL，以100μL/管的體積加于1.5ml EP管中，向其中加入10μL/管山羊血清，於4℃封閉30min。加入1μg/管的B7H6抗體，於4℃孵育30min。向EP管中加入1mL PBS，4℃ 3500rpm×5min離心，棄盡上清，再用PBS洗一遍。離心後棄盡上清，用100μl/管PBS重懸細胞，向其中加入0.1μL/管Alexa-647標記的山羊抗小鼠抗體二抗（Invitrogen），4℃避光孵育30min。用PBS洗兩遍，離心後棄盡上清。用200μL/管PBS重懸細胞，用流式細胞儀進行檢測，結果如圖2所示，進一步顯示本發明的鼠源抗體12F5（SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27）、12G4（SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29）能夠結合B7H6。
實施例4：小鼠抗體人源化實驗
參照B7H6抗體輕鏈可變區序列和重鏈可變區序列，選取與其非CDR區匹配最好的人源化模板。將鼠源抗體CDR區移植到選擇的人源化模板上，替換人源模板的CDR區，得到人源化的抗體。然後，以鼠源抗體的三維結構為基礎，對包埋殘基、與CDR區有直接相互作用的殘基，以及對VL和VH的構象有重要影響的殘基進行回復突變，得到人源化之後的抗體，人源化B7H6抗體12F5重鏈可變區的序列如SEQ ID NO: 17所示，輕鏈可變區序列如SEQ ID NO: 18所示，或者，人源化B7H6抗體12G4重鏈可變區的序列如SEQ ID NO: 19所示，輕鏈可變區序列如SEQ ID NO: 20所示。
實施例5：人源化B7H6抗體ELISA結合實驗
ELISA實驗被用於檢測人源化B7H6抗體的結合特性。B7H6胞外區Fc融合蛋白（B7H6-Fc）包被到96孔板中，抗體加入後信號的強弱用於判斷抗體和B7H6的結合特性。
用PBS緩衝液將B7H6-Fc融合蛋白（氨基酸序列如SEQ ID NO: 22所示）稀釋為1μg/mL，以100μL/孔的體積加於96孔板中，於4℃放置過夜。將96孔板中PBS緩衝液吸掉，用PBST（pH7.2 PBS含0.1% Tween 20）緩衝液洗板6次後，加入200μL/孔PBS/10% BSA，37℃孵育2h進行封閉。移去封閉液，用PBST洗板6次後，加入100μL/孔用PBST/0.05% BSA稀釋至合適濃度的待測B7H6抗體，37℃孵育1h。移去反應體系，用PBST洗板6次後，以100μL/孔用PBST/0.05% BSA稀釋HRP（辣根過氧化物酶）標記的小鼠抗人IgG（Fab特異性）二抗（Sigma），37℃孵育1h。用PBST洗板6次後，加入80μL/孔TMB（四甲基聯苯胺），於室溫孵育3min，加入80μL孔4M硫酸終止反應。用酶標儀在450mm處讀取吸光值。結果（圖3）表明本發明的人源化抗體h12F5(SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:31)、h12G4(SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33)能夠結合B7H6。
實施例6：人源化B7H6抗體流式細胞術結合實驗
流式細胞術實驗被用於檢測B7H6抗體的結合特性，於HL60細胞（ATCC編號CCL-240）中過表達B7H6蛋白（HL60-B7H6）（如實施例3中所示），抗體加入後信號的強弱用於判斷抗體和B7H6的結合特性。
用PBS將HL60- B7H6細胞稀釋為2×10 6/mL，以100μL/管的體積加于1.5mL EP管中，向其中加入10μL/管小鼠血清，於4℃封閉30min。加入1μg/管的B7H6抗體，於4℃孵育30min。向EP管中加入1mL PBS，4℃ 3500rpm×5min離心，棄盡上清，再用PBS洗一遍。離心後棄盡上清，用100μL/管PBS重懸細胞，向其中加入1μL/管Alexa-647標記的小鼠抗人IgG-Fc二抗（Biolegend），4℃避光孵育30min。用PBS洗兩遍，離心後棄盡上清。用200μL/管PBS重懸細胞，用流式細胞儀進行檢測，結果如圖4所示，進一步顯示本發明的人源化抗體h12F5(SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:31)、h12G4(SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33)能夠結合B7H6。
實施例7：人源化B7H6抗體流式細胞術結合實驗
流式細胞術實驗被用於檢測人源化B7H6抗體的結合特性，於CHO-K1細胞（ATCC編號CCL-240）中過表達猴B7H6蛋白（CHO-K1-cyno-B7H6），抗體加入後信號的強弱用於判斷抗體和猴B7H6的結合特性。
HEK293T細胞按照5×10 5細胞/孔鋪六孔板，用不含雙抗的DMEM培養基培養過夜。轉染前棄去培養基，加入1mL新鮮的不含雙抗的DMEM培養基。將pLVX-EF1a-cynoB7H6-IRES-ZsGreen（pLVX-EF1a-IRES-ZsGreen1載體的酶切位點EcoRI與BamHI之間插入有猴B7H6蛋白（SEQ ID NO: 24）的編碼序列(SEQ ID NO: 57）、pMD2G、psPAX2載體（共3μg）按照2:1:1的比例加入200μL 無血清DMEM培養基中，加入12μg聚醚醯亞胺（PEI，Polysciences有限公司）。混勻後靜置16min，然後將全部液體加入鋪有HEK293T細胞的六孔板中。培養6h後，棄去培養基，加入新鮮的完全DMEM培養基培養。轉染48h後，收細胞培養上清，過0.45μm濾器（Millipore），即為病毒上清。將病毒上清全部加入含有1×10 4CHO-K1細胞的6孔板中，加入終濃度4μg/ml的聚凝胺（Sigma），培養12h。隨後棄盡上清，加入新鮮的完全RPMI1640培養基。所得細胞即為CHO-K1-cyno B7H6細胞。
用PBS將CHO-K1-cynoB7H6細胞稀釋為2×10 6/mL，以100μL/管的體積加於1.5mLEP管中，向其中加入10μL/管小鼠血清，於4℃封閉30min。加入1μg/管的人源化B7H6抗體，於4℃孵育30min。向EP管中加入1mL PBS，4℃ 3500rpm×5min離心，棄盡上清，再用PBS洗一遍。離心後棄盡上清，用100μL/管PBS重懸細胞，向其中加入1μL/管Alexa-647標記的小鼠抗人IgG-Fc二抗（Biolegend），4℃避光孵育30min。用PBS洗兩遍，離心後棄盡上清。用200μL/管PBS重懸細胞，用流式細胞儀進行檢測，結果如圖5所示，進一步顯示本發明的抗體h12F5、h12G4能夠結合猴B7H6。
實施例8：人源化B7H6抗體ELISA結合實驗
ELISA實驗被用於檢測人源化B7H6抗體的結合特性。猴B7H6胞外區Fc融合蛋白（cynoB7H6-Fc）包被到96孔板中，抗體加入後信號的強弱用於判斷抗體和猴B7H6的結合特性。
用PBS緩衝液將cynoB7H6-Fc融合蛋白（氨基酸序列如SEQ ID NO: 23所示）稀釋為1μg/mL，以100μL/孔的體積加于96孔板中，於4℃放置過夜。將96孔板中PBS緩衝液吸掉，用PBST（pH7.2 PBS含0.1% Tween 20）緩衝液洗板6次後，加入200μL/孔PBS/10% BSA，37℃孵育2h進行封閉。移去封閉液，用PBST洗板6次後，加入100μL/孔用PBST/0.05% BSA稀釋至合適濃度的待測B7H6抗體，37℃孵育1h。移去反應體系，用PBST洗板6次後，以100μL/孔用PBST/0.05% BSA稀釋HRP（辣根過氧化物酶）標記的小鼠抗人IgG（Fab特異性）二抗（Sigma），37℃孵育1h。用PBST洗板6次後，加入80μL/孔TMB（四甲基聯苯胺），於室溫孵育3min，加入80μL/孔4M硫酸終止反應。用酶標儀在450mm處讀取吸光值。結果（圖6）表明本發明的人源化抗體h12G4能夠結合猴B7H6。
實施例9：體外結合親和力和動力學實驗
Biacore方法是公認的客觀檢測蛋白相互間親和力和動力學的檢測方法，通過Biacore T200分析本發明B7H6抗體表徵親和力及結合動力學。
採用標準氨基偶聯法將B7H6胞外段Fc融合蛋白（B7H6-Fc）共價連接至CM5（GE）芯片上。然後將稀釋於PBS中的一系列濃度梯度的B7H6抗體與各個循環進樣，進樣後以10mM NaOH溶液再生。追蹤抗原-抗體結合動力學3分鐘並追蹤解離動力學10分鐘，使用GE的BIAevaluation軟體以1:1（Langmuir）結合模型分析所得數據。以此法測定的鼠源12F5的KD值為2.2nM，鼠源12G4的KD值為0.15nM。
實施例10：抗體促進B7H6結合NKp30能力的篩選
B7H6抗體是通過和B7H6胞外區的結合，從而促進B7H6和其受體NKp30的信號通路，流式細胞術實驗被用於檢測B7H6抗體對受體NKp30結合的增強。
用PBS將HL60-B7H6細胞（同上）稀釋為2×10 6/ml，以100μL/管的體積加於1.5mL EP管中，向其中加入10μL/管小鼠血清，於4℃封閉30min。加入4μg/管NKp30胞外區Fc融合蛋白（NKp30-Fc，SEQ ID NO:25，本實驗室表達），4℃孵育30min。加入B7H6抗體，於4℃孵育30min。向EP管中加入1mL PBS，4℃ 3500rpm×5min離心，棄盡上清，再用PBS洗一遍。離心後棄盡上清，用100μl/管PBS重懸細胞，向其中加入1μL/管647標記的小鼠抗人抗體二抗（Biolegend），4℃避光孵育30min。用PBS洗兩遍，離心後棄盡上清。用200μL/管PBS重懸細胞，用流式細胞儀進行檢測，結果如圖7所示，可以看出，本發明的鼠源12F5抗體夠促進B7H6與受體NKp30的結合。
實施例11：補體依賴的細胞毒檢測
補體依賴的細胞毒實驗，用於檢測B7H6抗體殺傷腫瘤細胞的作用。其中，使用的腫瘤細胞為HL60-B7H6細胞。 （1）腫瘤細胞用無血清RPMI-1640培養基重懸，計數。用完全RPMI-1640培養基稀釋為4×10 5/mL。以25μL/孔的體積將稀釋後的細胞加入96孔圓底板中 （2）用無血清RPMI-1640培養基稀釋B7H6抗體或對照鼠IgG，以25μL/孔的體積將稀釋後的B7H6抗體或鼠IgG加入96孔圓底板中。 （3）用1mL超純水溶解兔補體（Cedarlane），然後加入1mL無血清RPMI-1640培養基，混勻後作為工作液。以40μL/孔的體積將補體工作液加入96孔圓底板中。37℃孵育30min。 （4）以110μL/孔的體積將完全RPMI-1640培養基加入96孔圓底板中，以1μL/孔的體積向96孔圓底板中加入7-AAD（BD），混勻。將孔中所有液體轉入流式管，利用流式細胞儀進行檢測。結果如圖8所示，可以看出，本發明B7H6鼠源12F5抗體有補體依賴細胞毒作用。
實施例12：B7H6抗體促進小鼠抗癌能力
體內藥效實驗，用於檢測B7H6抗體促進裸鼠抗癌功能。其中，使用的腫瘤細胞分別為急性髓系白血病U-937細胞（ATCC編號CRL-1953.2）。 （1）裸鼠右腹側皮下荷瘤，每只鼠1.5×10 6U-937細胞，然後將小鼠隨機分組。 （2）第5、7、9、11、13天，為小鼠腹腔注射抗體，每只鼠1mg。 （3）每2天測量一次腫瘤體積。
結果如圖9所示，可以看出，本發明的鼠源抗體12F5具有抗癌功能。
從以上實驗結果可以看出，本發明得到的抗體的能夠結合人與猴B7H6；能夠促進B7H6和NKp30的相互作用；能夠促進小鼠抗癌。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於此。在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，包括各個技術特徵以任何其它的合適方式進行組合，這些簡單變型和組合同樣應當視為本發明所公開的內容，均屬於本發明的保護範圍。
在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、 「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本發明所屬技術領域具有通常知識者在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無
本發明的上述和/或附加的方面和優點從結合下面附圖對實施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中： 附圖是用來提供對本發明的進一步理解，並且構成說明書的一部分，與下面的具體實施方式一起用於解釋本發明，但並不構成對本發明的限制。在附圖中： 圖1為根據本發明具體實施方式的鼠源B7H6抗體結合人B7H6的ELISA結果圖； 圖2為根據本發明具體實施方式的鼠源B7H6抗體結合HL60- B7H6細胞的結果圖； 圖3為根據本發明具體實施方式的人源化B7H6抗體結合人B7H6的ELISA結果圖； 圖4為根據本發明具體實施方式的人源化B7H6抗體結合HL60- B7H6細胞的結果圖； 圖5為根據本發明具體實施方式的人源化B7H6抗體結合CHO-K1-cyno B7H6細胞的結果圖； 圖6為根據本發明具體實施方式的人源化B7H6抗體結合猴B7H6的ELISA結果圖； 圖7為根據本發明具體實施方式的B7H6抗體促進受體NKp30結合的結果圖； 圖8為根據本發明具體實施方式的B7H6抗體介導補體依賴的細胞毒效應的結果圖； 圖9為根據本發明具體實施方式的B7H6抗體促進裸鼠對抗人急性髓系白血病U-937腫瘤的結果圖。 
                         SEQUENCE LISTING
          <![CDATA[<110>  大陸商合肥天港免疫藥物有限公司(Hefei TG ImmunoPharma Co., Ltd.)]]>
          <![CDATA[<120>  B7H6抗體及其應用]]>
          <![CDATA[<130>  HI5210687]]>
          <![CDATA[<160>  66    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
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          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Gln Ser Lys Glu Asp Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Leu Tyr Tyr Gly Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Leu Ile Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Glu Val Phe Tyr Gly Asn Tyr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Pro Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly Ile Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Leu Tyr Tyr Gly Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Glu Val Phe Tyr Gly Asn Tyr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110      
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  454]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Met Thr Trp Arg Ala Ala Ala Ser Thr Cys Ala Ala Leu Leu Ile Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Trp Ala Leu Thr Thr Glu Gly Asp Leu Lys Val Glu Met Met Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Thr Gln Ile Thr Pro Leu Asn Asp Asn Val Thr Ile Phe Cys 
                  35                  40                  45              
          Asn Ile Phe Tyr Ser Gln Pro Leu Asn Ile Thr Ser Met Gly Ile Thr 
              50                  55                  60                  
          Trp Phe Trp Lys Ser Leu Thr Phe Asp Lys Glu Val Lys Val Phe Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Phe Gly Asp His Gln Glu Ala Phe Arg Pro Gly Ala Ile Val Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Arg Leu Lys Ser Gly Asp Ala Ser Leu Arg Leu Pro Gly Ile 
                      100                 105                 110         
          Gln Leu Glu Glu Ala Gly Glu Tyr Arg Cys Glu Val Val Val Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ala Gln Gly Thr Val Gln Leu Glu Val Val Ala Ser Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Arg Leu Leu Leu Asp Gln Val Gly Met Lys Glu Asn Glu Asp Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Met Cys Glu Ser Ser Gly Phe Tyr Pro Glu Ala Ile Asn Ile Thr 
                          165                 170                 175     
          Trp Glu Lys Gln Thr Gln Lys Phe Pro His Pro Ile Glu Ile Ser Glu 
                      180                 185                 190         
          Asp Val Ile Thr Gly Pro Thr Ile Lys Asn Met Asp Gly Thr Phe Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Ser Cys Leu Lys Leu Asn Ser Ser Gln Glu Asp Pro Gly Thr 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Gln Cys Val Val Arg His Ala Ser Leu His Thr Pro Leu Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Asn Phe Thr Leu Thr Ala Ala Arg His Ser Leu Ser Glu Thr Glu 
                          245                 250                 255     
          Lys Thr Asp Asn Phe Ser Ile His Trp Trp Pro Ile Ser Phe Ile Gly 
                      260                 265                 270         
          Val Gly Leu Val Leu Leu Ile Val Leu Ile Pro Trp Lys Lys Ile Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Lys Ser Ser Ser Ala Tyr Thr Pro Leu Lys Cys Ile Leu Lys His 
              290                 295                 300                 
          Trp Asn Ser Phe Asp Thr Gln Thr Leu Lys Lys Glu His Leu Ile Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Cys Thr Arg Ala Trp Pro Ser Tyr Gln Leu Gln Asp Gly Glu Ala 
                          325                 330                 335     
          Trp Pro Pro Glu Gly Ser Val Asn Ile Asn Thr Ile Gln Gln Leu Asp 
                      340                 345                 350         
          Val Phe Cys Arg Gln Glu Gly Lys Trp Ser Glu Val Pro Tyr Val Gln 
                  355                 360                 365             
          Ala Phe Phe Ala Leu Arg Asp Asn Pro Asp Leu Cys Gln Cys Cys Arg 
              370                 375                 380                 
          Ile Asp Pro Ala Leu Leu Thr Val Thr Ser Gly Lys Ser Ile Asp Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Ser Thr Lys Ser Glu Lys Gln Thr Pro Arg Glu His Ser Asp Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Pro Asp Ala Pro Ile Leu Pro Val Ser Pro Ile Trp Glu Pro Pro 
                      420                 425                 430         
          Pro Ala Thr Thr Ser Thr Thr Pro Val Leu Ser Ser Gln Pro Pro Thr 
                  435                 440                 445             
          Leu Leu Leu Pro Leu Gln 
              450                 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  471]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Leu Lys Val Glu Met Met Ala Gly Gly Thr Gln Ile Thr Pro Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Asp Asn Val Thr Ile Phe Cys Asn Ile Phe Tyr Ser Gln Pro Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Thr Ser Met Gly Ile Thr Trp Phe Trp Lys Ser Leu Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Asp Lys Glu Val Lys Val Phe Glu Phe Phe Gly Asp His Gln Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Pro Gly Ala Ile Val Ser Pro Trp Arg Leu Lys Ser Gly Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ser Leu Arg Leu Pro Gly Ile Gln Leu Glu Glu Ala Gly Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Arg Cys Glu Val Val Val Thr Pro Leu Lys Ala Gln Gly Thr Val Gln 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Val Val Ala Ser Pro Ala Ser Arg Leu Leu Leu Asp Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Gly Met Lys Glu Asn Glu Asp Lys Tyr Met Cys Glu Ser Ser Gly Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Glu Ala Ile Asn Ile Thr Trp Glu Lys Gln Thr Gln Lys Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro His Pro Ile Glu Ile Ser Glu Asp Val Ile Thr Gly Pro Thr Ile 
                          165                 170                 175     
          Lys Asn Met Asp Gly Thr Phe Asn Val Thr Ser Cys Leu Lys Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Gln Glu Asp Pro Gly Thr Val Tyr Gln Cys Val Val Arg His 
                  195                 200                 205             
          Ala Ser Leu His Thr Pro Leu Arg Ser Asn Phe Thr Leu Thr Ala Ala 
              210                 215                 220                 
          Arg His Ser Leu Ser Glu Thr Glu Lys Thr Asp Asn Phe Ser Leu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              290                 295                 300                 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              370                 375                 380                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          405                 410                 415     
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      420                 425                 430         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              450                 455                 460                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          465                 470     
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  466]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Asp Leu Lys Val Glu Met Met Ala Arg Gly Ile Gln Ala Thr Arg Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Asp Ser Val Thr Ile Ser Cys Lys Val Ile Tyr Ser Gln Pro Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Thr Ser Met Gly Ile Thr Trp Phe Arg Lys Ser Leu Thr Leu 
                  35                  40                  45              
          Asp Lys Glu Val Lys Val Phe Glu Phe Phe Gly Asp His Gln Lys Ala 
              50                  55                  60                  
          Phe Arg Pro Gly Ala Asn Val Ser Leu Trp Arg Leu Lys Ser Gly Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ser Leu Lys Leu Pro Gly Val Gln Leu Glu Glu Ala Gly Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Arg Cys Glu Val Val Val Thr Pro Leu Lys Ala Gln Gly Thr Val Gln 
                      100                 105                 110         
          Leu Lys Val Val Ala Ser Pro Thr Ser Arg Leu Phe Gln Asp Gln Ala 
                  115                 120                 125             
          Val Val Lys Glu Asn Glu Gly Lys Tyr Met Cys Glu Ser Ser Arg Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Ile Thr Trp Glu Lys Trp Thr Gln Lys Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro His His Val Val Ile Ser Glu Asn Val Ile Thr Gly Pro Thr Ile 
                          165                 170                 175     
          Lys Asn Met Asp Gly Thr Phe Asn Ile Thr Ser Tyr Leu Lys Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Gln Glu Asp Pro Gly Thr Val Tyr Arg Cys Val Ile Arg His 
                  195                 200                 205             
          Glu Ser Leu His Thr Pro Val Ser Ile Asp Phe Ile Leu Thr Ala Pro 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Ser Leu Ser Glu Pro Glu Lys Thr Asp Pro Lys Ser Cys Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                      260                 265                 270         
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                  275                 280                 285             
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
              290                 295                 300                 
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
                          325                 330                 335     
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                      340                 345                 350         
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                  435                 440                 445             
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly Lys 
          465     
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  296]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Met Ala Trp Arg Ala Ala Ser Ser Ala Cys Ala Ala Pro Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Cys Ala Leu Met Thr Ala Gly Asp Leu Lys Val Glu Met Met Ala 
                      20                  25                  30          
          Arg Gly Ile Gln Ala Thr Arg Leu Asn Asp Ser Val Thr Ile Ser Cys 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Ile Tyr Ser Gln Pro Leu Asn Ile Thr Ser Met Gly Ile Thr 
              50                  55                  60                  
          Trp Phe Arg Lys Ser Leu Thr Leu Asp Lys Glu Val Lys Val Phe Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Phe Gly Asp His Gln Lys Ala Phe Arg Pro Gly Ala Asn Val Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Arg Leu Lys Ser Gly Asp Ala Ser Leu Lys Leu Pro Gly Val 
                      100                 105                 110         
          Gln Leu Glu Glu Ala Gly Glu Tyr Arg Cys Glu Val Val Val Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ala Gln Gly Thr Val Gln Leu Lys Val Val Ala Ser Pro Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Arg Leu Phe Gln Asp Gln Ala Val Val Lys Glu Asn Glu Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Met Cys Glu Ser Ser Arg Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Ile Thr 
                          165                 170                 175     
          Trp Glu Lys Trp Thr Gln Lys Ser Pro His His Val Val Ile Ser Glu 
                      180                 185                 190         
          Asn Val Ile Thr Gly Pro Thr Ile Lys Asn Met Asp Gly Thr Phe Asn 
                  195                 200                 205             
          Ile Thr Ser Tyr Leu Lys Leu Asn Ser Ser Gln Glu Asp Pro Gly Thr 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Arg Cys Val Ile Arg His Glu Ser Leu His Thr Pro Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Asp Phe Ile Leu Thr Ala Pro Gln Gln Ser Leu Ser Glu Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Lys Thr Asp Ile Phe Ser Ile Tyr Gly Trp Leu Phe Ser Phe Ile Ala 
                      260                 265                 270         
          Ala Gly Leu Ile Leu Leu Ile Val Leu Ile His Trp Lys Lys Val Pro 
                  275                 280                 285             
          Leu Arg Glu Glu Glu Gly Arg Asn 
              290                 295     
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  356]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Trp Val Ser Gln Pro Pro Glu Ile Arg Thr Leu Glu Gly Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Pro Cys Ser Phe Asn Ala Ser Gln Gly Arg Leu Ala Ile Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Thr Trp Phe Arg Asp Glu Val Val Pro Gly Lys Glu Val Arg 
                  35                  40                  45              
          Asn Gly Thr Pro Glu Phe Arg Gly Arg Leu Ala Pro Leu Ala Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Leu His Asp His Gln Ala Glu Leu His Ile Arg Asp Val Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Gly His Asp Ala Ser Ile Tyr Val Cys Arg Val Glu Val Leu Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Gly Val Gly Thr Gly Asn Gly Thr Arg Leu Val Val Glu Lys Glu His 
                      100                 105                 110         
          Pro Gln Leu Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Leu Glu Pro Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                          165                 170                 175     
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
                  195                 200                 205             
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
              210                 215                 220                 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                          245                 250                 255     
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                      260                 265                 270         
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
              290                 295                 300                 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                      340                 345                 350         
          Ser Pro Gly Lys 
                  355     
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Leu Tyr Tyr Gly Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr 
              210                 215                 220                 
          Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val 
                          405                 410                 415     
          Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val 
                      420                 425                 430         
          His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Leu Ile Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Glu Val Phe Tyr Gly Asn Tyr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
                      420                 425                 430         
          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400> ]]> 29
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Pro Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly Ile Pro Val 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg 
                      180                 185                 190         
          His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Thr Leu Tyr Tyr Gly Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>]]>  PRT
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Glu Val Phe Tyr Gly Asn Tyr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic polypeptide]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215            
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          gggtacacat ttaccagcta ctat                                              24
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          <![CDATA[<211>  24]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          attaatccat ctaacggggg aacc                                              24
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          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          actaggacc ctgtattacg gtaacgactg gtatttcgat gtg                         42
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  37]]>
          tcttctgtta actat                                                        15
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          gacacctcc                                                                9
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          cagcaatgga gcagtaatcc agtcaca                                           27
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          gggtacacat ttacagacta caat                                              24
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          cagagcgtgg actatgatgg cgacagctat                                        30
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          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          gccgcctcc                                                                9
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          <![CDATA[<400>  46]]>
          caggtgcagt tgcaacaatc tggtgcagag ctggtgaaac ctggtgcatc agtgaagctt       60
          tcatgtaaag cttccgggta cacatttacc agctactata tgtactgggt taagcagcgt      120
          cctggacagg gtctggagtg gatcggcgag attaatccat ctaacggggg aaccaacttt      180
          aacgaaaagt tcaagtctaa ggctacactg acagtcgata aatcctcatc caccgcctac      240
          atgcagctct cttctctgac ttcagaggac agcgccgtgt actactgcac taggaccctg      300
          tattacggta acgactggta tttcgatgtg tggggtgccg gtacaacagt gaccgtgtcc      360
          tca                                                                    363
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleo]]>tide
          <![CDATA[<400>  47]]>
          caaatcgtgc tgacccagtc tccagcaata atgtccgcat ctcctggtga gaaagtgacc       60
          atgacttgtt cagcttcctc ttctgttaac tatatgcact ggtaccaaca gaagtctggc      120
          acctccccaa agcggtggat ttatgacacc tccaagctgg ctagcggggt acccgcaagg      180
          ttctccggtt caggcagcgg cacttcttac tccctgacta ttagctctat ggaggcagag      240
          gatgccgcta cctactattg ccagcaatgg agcagtaatc cagtcacatt tggggccgga      300
          accaagctgg agctgaag                                                    318
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          gaagttctgc ttcagcagtc tggcccagaa gttgttaagc caggagcctc cgtgaaaatt       60
          acttgcaagg cctccgggta cacatttaca gactacaata tggactgggt gaagcagtcc      120
          catggaaaga gtctggaatg gatcggcgat atcaatccaa acaatggcgg taccctctat      180
          aaccagaaat ttcgcggacg tgtgaccttg atcgtcgaca aaagtagttc tactgcctac      240
          atggagctgc gcagcctgac tagtgacgac accgccgtct actattgcgc tcgctctgaa      300
          gtcttttatg ggaattatgc tgactactgg ggccagggta ccactttgac cgtctccagt      360
          <![CDATA[<210>  49]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          gacattgtgc tgactcagag tcctgtaagt ctggcagttc ccctcggcca aagagctacc       60
          attagttgta aggcttccca gagcgtggac tatgatggcg acagctatat gaattggtat      120
          caacagaagc caggacagcc acccaagctg ctgatctacg ccgcctccac cctgcattca      180
          ggtatccctg tgcgattttc tggtagtggc tccggcacag atttcaccct gaatatccat      240
          ccagttgagg aggaggatgc tgcctcttac tactgtcagc agagcaaaga ggatcctaga      300
          accttcggcg gtggcactaa gctggaaatt aag                                   333
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  363]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          gaagttcaac tggttcagag cggagctgag gtaaagaagc caggtgccag cgtgaaagtt       60
          agttgcaagg catccggata cactttcact agctattata tgtattgggt gcgacaggcc      120
          ccagggcaag gtttggagtg gatcggagag atcaatcctt caaatggcgg cacaaatttc      180
          aacgaaaagt tcaaatctcg cgtgactctg acagtggaca agtccatctc cacagcatat      240
          atggagctga gccggcttag atccgatgac actgctgtct actattgtac aagaacactg      300
          tactatggca acgactggta cttcgatgtc tggggacagg ggaccactgt gaccgtctcc      360
          agt                                                                    363
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          <![CDATA[<211>  318]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          gaaatcgtgc tgacccagag cccagatttc cagagtgtca caccaaagga gaaggtaaca       60
          attacatgca gtgccagcag tagcgtgaac tatatgcatt ggtatcagca gaaacccgat      120
          cagtccccta agcgactgat ctacgatacc tccaagctgg ccagcggtgt tccaagtagg      180
          ttctctggca gcgggtctgg gacagactac actctcacta tcaactctct ggaagctgag      240
          gatgctgcta cttattattg ccagcagtgg agctcaaatc ccgttacctt tggccagggt      300
          accaagctcg aaattaaa                                                    318
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          <![CDATA[<400>  52]]>
          gaagtgcagc ttgtacagag tggagcagag gtcaagaaac caggagcttc cgtgaaggtg       60
          agctgcaagg cctccggcta tacctttact gattacaaca tggactgggt ccgtcaggct      120
          cctggaaaag gactggagtg gattggtgac attaatccta ataacggcgg cacactttac      180
          aatcagaagt ttcgtggtag agttacactg actgtggata aatcaatcag caccgcctat      240
          atggagctgt cccgactgcg gtccgacgat actgcagtgt attactgcgc caggtcagag      300
          gtgttttacg gtaactacgc agactattgg ggccagggga caacagtgac agtcagcagc      360
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          <![CDATA[<211>  333]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          gacatagtat tgacccagac accattgtct ttgagcgtta ccccaggcca gccagcttca     60
          atatcttgca aggcctctca gtccgtcgac tatgatggcg attcctacat gaattggtac    120
          ctccaaaagc caggccaacc accacagctg ttgatttatg ccgcttctac actccacagt    180
          ggcgtgcccg atcgattttc aggatccggc tcagggaccg atttcaccct taagatttct    240
          cgagtggaag ccgaggatgt gggcgtgtat tactgccagc agagcaaaga ggatcctaga    300
          acttttggcc agggaaccaa gctggagatt aaa                                 333
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  1365]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          atgacgtgga gggctgccgc ctccacgtgc gcggcgctcc tgattctgct gtgggcgctg       60
          acgaccgaag gtgatctgaa agtagagatg atggcagggg ggactcagat cacacccctg      120
          aatgacaatg tcaccatatt ctgcaatatc ttttattccc aacccctcaa catcacgtct      180
          atgggtatca cctggttttg gaagagtctg acgtttgaca aagaagtcaa agtctttgaa      240
          ttttttggag atcaccaaga ggcattccga cctggagcca ttgtgtctcc atggaggctg      300
          aagagtgggg acgcctcact gcggctgcct ggaatccagc tggaggaagc aggagagtac      360
          cgatgtgagg tggtggtcac ccctctgaag gcacagggaa cagtccagct tgaagttgtg      420
          gcttccccag ccagcagatt gttgctggat caagtgggca tgaaagagaa tgaagacaaa      480
          tatatgtgtg agtcaagtgg gttctaccca gaggctatta atataacatg ggagaagcag      540
          acccagaagt ttccccatcc catagagatt tctgaggatg tcatcactgg tcccaccatc      600
          aagaatatgg atggcacatt taatgtcact agctgcttga agctgaactc ctctcaggaa      660
          gaccctggga ctgtctacca gtgtgtggta cggcatgcgt ccttgcatac ccccttgagg      720
          agcaacttta ccctgactgc tgctcggcac agtctttctg aaactgagaa gacagataat      780
          ttttccattc attggtggcc tatttcattc attggtgttg gactggtttt attaattgtt      840
          ttgattcctt ggaaaaagat atgtaacaaa tcatcttcag cctatactcc tctcaagtgc      900
          attctgaaac actggaactc ctttgacact cagactctga agaaagagca cctcatattc      960
          ttttgcactc gggcatggcc gtcttaccag ctgcaggatg gggaggcttg gcctcctgag     1020
          ggaagtgtta atattaatac tattcaacaa ctagatgttt tctgcagaca ggagggcaaa     1080
          tggtccgagg ttccttatgt gcaagccttc tttgccttgc gagacaaccc agatctttgt     1140
          cagtgttgta gaattgaccc tgctctccta acagttacat caggcaagtc catagatgat     1200
          aattccacaa agtctgagaa acaaacccct agggaacact cggatgcagt tccggatgcc     1260
          ccaatccttc ctgtctcccc tatctgggaa cctcctccag ccacaacatc aacaactcca     1320
          gttctatcct cccaaccccc aactttactg ttacccctac agtaa                     1365
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  1413]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          gacctgaagg tggaaatgat ggcagggggt actcagataa cacctctcaa tgataatgtc       60
          acaatttttt gtaacatctt ttactctcag ccacttaata tcacctccat gggaatcact      120
          tggttttgga agtcattgac cttcgataag gaggtgaagg tatttgagtt tttcggggac      180
          caccaggaag ctttccgacc aggagcaatt gtgtcccctt ggcgcttgaa gtctggcgac      240
          gccagcttga gacttcctgg aatccaattg gaggaagctg gggagtacag atgtgaggtt      300
          gtcgtgactc ctctgaaagc tcagggtacc gtgcagttgg aggttgtcgc ctcacccgct      360
          tcccggcttc tgctggacca ggttggaatg aaggagaacg aagataagta tatgtgcgag      420
          agttccggat tttatcccga ggccatcaac attacatggg agaaacagac ccaaaagttt      480
          cctcacccca ttgaaatcag cgaggatgtg attaccggac ccaccattaa aaatatggat      540
          ggcactttca acgttacctc atgtttgaaa ttgaacagta gtcaggaaga ccctggaaca      600
          gtctatcagt gcgtcgtgag acacgcatcc ctccatacac ctctgcgttc aaacttcact      660
          ctcactgccg ccaggcatag cctgagcgag accgagaaga ccgataactt ctctctggag      720
          cctaagagct gcgacaagac ccacacctgt ccaccctgtc cagcccctga gctgctgggg      780
          gggccctccg tgttcctttt ccctccaaaa cccaaggaca ccctgatgat ctctagaacc      840
          cccgaagtca catgcgtggt ggtagatgtc tctcatgagg accccgaggt gaagttcaat      900
          tggtacgtcg atggagtgga ggtgcataac gccaagacta agcctaggga agagcagtat      960
          aattcaacct accgcgtcgt gtctgtgctc accgtgctgc atcaagactg gctcaacggc     1020
          aaagaataca agtgcaaggt ctctaacaag gctctgcccg ctcccatcga aaagaccatc     1080
          tccaaggcta agggccaacc cagggagccc caagtctaca cactgcctcc atcacgtgaa     1140
          gagatgacta aaaatcaagt tagtttgacc tgcttggtta agggcttcta tccatctgat     1200
          atagcagtcg aatgggagag caacggccag cctgaaaaca actacaagac aactccaccc     1260
          gtcttggact ccgacggtag ttttttcctg tactccaaac tgaccgtgga taagagcaga     1320
          tggcagcagg gcaacgtgtt ctcatgttcc gtcatgcatg aagctctcca caaccactac     1380
          acccagaagt ctctgagtct ctctcccggt aaa                                  1413
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  1398]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          gatttgaagg tggagatgat ggctcgagga attcaggcca ccagactcaa cgacagcgtc       60
          acaatctctt gcaaagtgat ctatagtcag cccctcaaca taaccagtat gggaattacc      120
          tggtttcgca aatcactgac tttggataaa gaggttaaag tctttgaatt ttttggcgat      180
          caccagaagg ccttcagacc cggagcaaat gtgtccctgt ggaggctgaa gtctggcgac      240
          gctagcctga aacttccagg agttcagctc gaagaggccg gcgagtacag gtgcgaagtt      300
          gtagtaaccc ctctcaaagc acagggcacc gttcagctga aggtggtggc ttcacctact      360
          tctagacttt tccaggatca ggccgtggtt aaggagaacg agggcaaata tatgtgcgag      420
          tcctctcgtt tttatcccaa agacatcaat atcacctggg agaaatggac acagaaatca      480
          cctcaccacg ttgtaattag cgagaacgtg atcacaggcc ccacaataaa gaacatggac      540
          ggaactttca atataacctc ctacttgaag ctgaactcct ctcaagaaga tcctggcact      600
          gtgtatagat gtgtgattag gcacgagagc ctccacacac ccgtctctat tgacttcata      660
          ttgactgcac cacagcagtc tctgtctgaa ccagaaaaga ccgatccaaa atcctgtgac      720
          aagactcata catgtcctcc ttgtccagca ccagagctgc ttggtggccc tagcgtgttc      780
          ctgttccctc ccaagcctaa ggacaccctg atgatttcaa gaacccccga ggtgacttgt      840
          gtggtcgtgg atgtgagcca cgaggatcct gaagtcaaat tcaattggta cgttgatggc      900
          gtggaggtgc acaatgccaa aaccaagcca cgagaggagc agtacaacag cacctacaga      960
          gtggtgtctg tgctgaccgt gttgcatcag gactggctta atggaaaaga atacaagtgt     1020
          aaggtctcca ataaagctct ccctgcccca atcgagaaga ctatctctaa ggctaaagga     1080
          cagccaaggg aaccccaggt ttacacactg cccccaagcc gagatgaatt gacaaaaaat     1140
          caggtttcct tgacctgcct ggtgaagggt ttctacccat ctgatatcgc cgttgagtgg     1200
          gagagcaatg gacagcctga gaacaattac aaaacaaccc ctcctgtgtt ggatagtgat     1260
          ggcagcttct ttctgtattc taagcttacc gtggataagt ctagatggca gcaaggaaat     1320
          gtgttttcct gcagcgtaat gcacgaagca cttcataatc attatacaca gaagtctctc     1380
          tctcttagcc cagggaag                                                   1398
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  888]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          atggcatgga gagctgcatc ttccgcttgt gctgctcctt tgcttctgtg gtgtgctttg       60
          atgactgccg gagacctgaa agtcgaaatg atggctagag gaatccaagc tactcgcctg      120
          aatgatagtg tgacaatctc atgtaaagta atttattccc agcctttgaa catcacctct      180
          atgggcatta cctggtttcg caagagtctc accctggata aagaggtaaa agtgttcgag      240
          ttctttggag accatcaaaa agctttccgc cctggagcta atgtgagcct ttggcgcctg      300
          aagagtggag acgccagtct gaaattgcct ggtgtgcagc tcgaagaggc tggtgaatat      360
          aggtgcgaag tggtggtgac tcctctgaag gctcagggga ccgtccagct taaagtggtg      420
          gccagtccta ccagtcgcct gtttcaggac caggcagtgg tcaaggagaa cgaaggtaaa      480
          tatatgtgtg aatcttctcg tttctaccca aaggatatta atatcacctg ggagaagtgg      540
          acccaaaaga gcccacacca tgtggtcatc tcagagaatg tgatcaccgg ccccaccatc      600
          aagaatatgg atggaacttt caatatcaca tcttacctga agctgaattc aagccaagag      660
          gatcctggaa ccgtatatag gtgcgtcatc agacatgaga gcctccacac acccgtgagc      720
          atcgacttca ttctgacagc tccacagcag agtctcagtg aacctgagaa aacagacatt      780
          ttttctatct atgggtggct tttttctttt atcgccgctg ggctgatctt gctgatcgtg      840
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          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  1068]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Homo sapiens]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          tgggtgagtc aaccacctga gattagaact ctggagggca gctctgcatt cttgccatgc       60
          tccttcaacg caagtcaggg gaggctggct atcggttccg taacatggtt tagggatgag      120
          gtggtgccag gaaaagaagt gaggaacgga accccagagt tcagaggaag actggcccct      180
          ctggcaagtt cccgctttct gcatgatcac caagccgaac ttcacattcg cgacgtcagg      240
          gggcacgacg catctatata cgtgtgcaga gtggaggtgc ttggtctggg tgtgggcacc      300
          ggaaacggca ctcgactcgt cgttgagaaa gagcatccac agctgggaga aaatctgtac      360
          tttcagagcc tcgaacctaa gtcttgtgac aagacccata cctgtcctcc ctgtcctgct      420
          cctgaactgt tggggggccc ctctgtgttc ctgttccctc caaagcccaa ggacacactg      480
          atgattagca ggacaccaga agtcacatgt gtcgtggttg atgtgtccca cgaggatccc      540
          gaggttaaat ttaattggta tgtggacggt gttgaggtgc ataacgccaa gaccaagcct      600
          cgagaagagc agtacaattc cacttatagg gtagtctccg tattgaccgt gctccatcag      660
          gactggctga atggcaaaga gtacaaatgc aaggtctcca ataaggccct tccagcccca      720
          attgaaaaga ctatttcaaa ggccaagggg caacccagag agcctcaggt gtatacactt      780
          cctccctcac gtgaggagat gacaaagaac caagtgagtc tgacatgtct cgtgaaaggc      840
          ttttaccctt cagacattgc tgtggagtgg gaaagcaacg gccaacccga gaacaactac      900
          aagaccacac ctcccgtgct ggacagcgat gggtctttct ttctctacag caagctgact      960
          gtggacaaaa gtcgctggca gcaaggcaat gtcttcagct gctctgtgat gcacgaagcc     1020
          ctccataatc attataccca gaagtctctg agcctgagcc caggaaag                  1068
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  1353]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Arti]]>ficial Sequence
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          caggtgcagt tgcaacaatc tggtgcagag ctggtgaaac ctggtgcatc agtgaagctt       60
          tcatgtaaag cttccgggta cacatttacc agctactata tgtactgggt taagcagcgt      120
          cctggacagg gtctggagtg gatcggcgag attaatccat ctaacggggg aaccaacttt      180
          aacgaaaagt tcaagtctaa ggctacactg acagtcgata aatcctcatc caccgcctac      240
          atgcagctct cttctctgac ttcagaggac agcgccgtgt actactgcac taggaccctg      300
          tattacggta acgactggta tttcgatgtg tggggtgccg gtacaacagt gaccgtgtcc      360
          tcagccaaaa caacagcccc tagtgtatat ccacttgccc ctgtctgcgg cgacactaca      420
          gggtcttctg tgacactcgg gtgtctggtc aaggggtatt tccctgagcc agtgaccctc      480
          acttggaact caggctccct ttctagcggc gtccacacat ttccagccgt gcttcagtct      540
          gatctgtata ccctgagcag cagcgtgacc gtcacctcct ccacatggcc ttcacaaagc      600
          ataacttgta atgtcgccca ccctgcctca tctaccaaag tcgacaagaa gatcgagcct      660
          cgaggcccca ctatcaaacc ctgtccaccc tgtaagtgcc ccgctccaaa cttgctgggc      720
          ggaccatccg ttttcatctt ccctccaaag atcaaagacg tgctgatgat ttcactcagc      780
          cctattgtca cttgtgtagt ggtggacgtg tcagaagatg atcctgacgt gcagatttcc      840
          tggtttgtca acaatgttga ggtgcataca gctcagacac agacccaccg cgaagattat      900
          aactctactt tgagggtcgt ttccgccctg ccaattcagc accaggactg gatgtctgga      960
          aaggaattca aatgtaaagt gaataataag gacctccccg ctcccatcga acggactatc     1020
          tctaagccta aagggagcgt acgagctcct caggtgtatg tcctgccccc cccagaggaa     1080
          gaaatgacca agaaacaggt gacccttacc tgtatggtta ctgactttat gcctgaggac     1140
          atctatgtag agtggaccaa caacgggaag actgagttga actacaaaaa cacagaacct     1200
          gtgcttgata gtgatggttc ttatttcatg tatagcaagc tcagagtcga aaaaaaaaac     1260
          tgggtggaac gcaattctta ctcctgttcc gtggtgcacg aggggttgca caatcaccac     1320
          actacaaaaa gcttcagtag gacccccggc aag                                  1353
          <![CDATA[<210>  60]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          caaatcgtgc tgacccagtc tccagcaata atgtccgcat ctcctggtga gaaagtgacc       60
          atgacttgtt cagcttcctc ttctgttaac tatatgcact ggtaccaaca gaagtctggc      120
          acctccccaa agcggtggat ttatgacacc tccaagctgg ctagcggggt acccgcaagg      180
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          gatgccgcta cctactattg ccagcaatgg agcagtaatc cagtcacatt tggggccgga      300
          accaagctgg agctgaagcg agctgatgca gctcccacag tatctatttt tcctccatct      360
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          aaggacatta acgtgaaatg gaagatcgac ggatccgaac ggcagaacgg agtgcttaac      480
          agctggaccg accaggatag taaggattct acatattcca tgtcttccac cctcacactc      540
          acaaaggacg agtatgagag acacaacagc tacacatgtg aagccactca caaaacctcc      600
          acatctccaa ttgtgaagtc ctttaatagg aatgagtgt                             639
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  1350]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          gaagttctgc ttcagcagtc tggcccagaa gttgttaagc caggagcctc cgtgaaaatt       60
          acttgcaagg cctccgggta cacatttaca gactacaata tggactgggt gaagcagtcc      120
          catggaaaga gtctggaatg gatcggcgat atcaatccaa acaatggcgg taccctctat      180
          aaccagaaat ttcgcggacg tgtgaccttg atcgtcgaca aaagtagttc tactgcctac      240
          atggagctgc gcagcctgac tagtgacgac accgccgtct actattgcgc tcgctctgaa      300
          gtcttttatg ggaattatgc tgactactgg ggccagggta ccactttgac cgtctccagt      360
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          ccatccgttt tcatcttccc tccaaagatc aaagacgtgc tgatgatttc actcagccct      780
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          tatgtagagt ggaccaacaa cgggaagact gagttgaact acaaaaacac agaacctgtg     1200
          cttgatagtg atggttctta tttcatgtat agcaagctca gagtcgaaaa aaaaaactgg     1260
          gtggaacgca attcttactc ctgttccgtg gtgcacgagg ggttgcacaa tcaccacact     1320
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          gacattgtgc tgactcagag tcctgtaagt ctggcagttc ccctcggcca aagagctacc       60
          attagttgta aggcttccca gagcgtggac tatgatggcg acagctatat gaattggtat      120
          caacagaagc caggacagcc acccaagctg ctgatctacg ccgcctccac cctgcattca      180
          ggtatccctg tgcgattttc tggtagtggc tccggcacag atttcaccct gaatatccat      240
          ccagttgagg aggaggatgc tgcctcttac tactgtcagc agagcaaaga ggatcctaga      300
          accttcggcg gtggcactaa gctggaaatt aagcgagctg atgcagctcc cacagtatct      360
          atttttcctc catcttctga gcagctcaca tctggtgggg cctccgtggt ctgcttcttg      420
          aataacttct atcctaagga cattaacgtg aaatggaaga tcgacggatc cgaacggcag      480
          aacggagtgc ttaacagctg gaccgaccag gatagtaagg attctacata ttccatgtct      540
          tccaccctca cactcacaaa ggacgagtat gagagacaca acagctacac atgtgaagcc      600
          actcacaaaa cctccacatc tccaattgtg aagtccttta ataggaatga gtgt            654
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  1353]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          gaagttcaac tggttcagag cggagctgag gtaaagaagc caggtgccag cgtgaaagtt       60
          agttgcaagg catccggata cactttcact agctattata tgtattgggt gcgacaggcc      120
          ccagggcaag gtttggagtg gatcggagag atcaatcctt caaatggcgg cacaaatttc      180
          aacgaaaagt tcaaatctcg cgtgactctg acagtggaca agtccatctc cacagcatat      240
          atggagctga gccggcttag atccgatgac actgctgtct actattgtac aagaacactg      300
          tactatggca acgactggta cttcgatgtc tggggacagg ggaccactgt gaccgtctcc      360
          agtgccagta caaagggacc atctgtgttt cctctggcac cttcatctaa gagcacttct      420
          ggtggtactg ctgctctggg ctgccttgta aaggactatt tcccagagcc cgtgaccgtc      480
          agttggaatt caggcgccct taccagcggg gttcacactt tcccagctgt gttgcagtct      540
          tcagggcttt acagtctcag cagtgttgtc accgtccctt cctcctcact gggcacccaa      600
          acctatattt gtaatgtcaa ccataaacca agtaacacca aggtggacaa gaaggtggag      660
          cccaagtcat gtgataaaac tcacacttgt ccaccatgcc ctgctcccga actgttgggc      720
          ggacctagcg tgtttctctt tccacccaaa ccaaaggata ccctgatgat cagcaggact      780
          cccgaggtga cttgtgtggt ggttgacgtg tcccatgagg atcctgaagt gaagttcaat      840
          tggtacgtgg acggcgtgga ggttcataac gcaaagacca agcccaggga agagcagtat      900
          aactctactt accgggtggt ttcagtcttg actgtgttgc accaggactg gctgaatgga      960
          aaggagtata agtgtaaagt gagtaacaaa gccctgccag ctcccattga gaagacaatc     1020
          tcaaaagcta agggtcagcc ccgcgaacca caggtgtata cactcccacc ctcccgcgag     1080
          gagatgacca aaaaccaggt gtccctcacc tgcctggtca agggatttta ccccagcgat     1140
          attgctgtcg agtgggagtc aaacggtcag cccgagaata attataaaac tacccctccc     1200
          gtgcttgaca gcgatggatc tttcttcctg tactcaaaac tgaccgtcga caaatcccga     1260
          tggcagcaag gtaacgtgtt ctcttgcagc gtaatgcacg aggctcttca caatcactat     1320
          actcagaagt cactcagcct tagtcctgga aag                                  1353
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  639]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          gaaatcgtgc tgacccagag cccagatttc cagagtgtca caccaaagga gaaggtaaca       60
          attacatgca gtgccagcag tagcgtgaac tatatgcatt ggtatcagca gaaacccgat      120
          cagtccccta agcgactgat ctacgatacc tccaagctgg ccagcggtgt tccaagtagg      180
          ttctctggca gcgggtctgg gacagactac actctcacta tcaactctct ggaagctgag      240
          gatgctgcta cttattattg ccagcagtgg agctcaaatc ccgttacctt tggccagggt      300
          accaagctcg aaattaaacg tacagtcgca gcacctagtg tcttcatctt tcctccctct      360
          gacgagcagt tgaagagcgg aactgcaagc gtcgtttgcc tcctgaacaa tttctatccc      420
          cgggaggcta aggtccagtg gaaagtggat aatgctctcc agagcggtaa ctcacaagag      480
          tctgttaccg agcaggactc caaggattct acctatagtc tgagctctac cctgacactg      540
          tccaaggccg attacgagaa acacaaagtg tatgcctgcg aagtaaccca ccagggcctg      600
          agttccccag tgaccaagtc tttcaatagg ggggagtgt                             639
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  1350]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          gaagtgcagc ttgtacagag tggagcagag gtcaagaaac caggagcttc cgtgaaggtg       60
          agctgcaagg cctccggcta tacctttact gattacaaca tggactgggt ccgtcaggct      120
          cctggaaaag gactggagtg gattggtgac attaatccta ataacggcgg cacactttac      180
          aatcagaagt ttcgtggtag agttacactg actgtggata aatcaatcag caccgcctat      240
          atggagctgt cccgactgcg gtccgacgat actgcagtgt attactgcgc caggtcagag      300
          gtgttttacg gtaactacgc agactattgg ggccagggga caacagtgac agtcagcagc      360
          gccagtacaa agggaccatc tgtgtttcct ctggcacctt catctaagag cacttctggt      420
          ggtactgctg ctctgggctg ccttgtaaag gactatttcc cagagcccgt gaccgtcagt      480
          tggaattcag gcgcccttac cagcggggtt cacactttcc cagctgtgtt gcagtcttca      540
          gggctttaca gtctcagcag tgttgtcacc gtcccttcct cctcactggg cacccaaacc      600
          tatatttgta atgtcaacca taaaccaagt aacaccaagg tggacaagaa ggtggagccc      660
          aagtcatgtg ataaaactca cacttgtcca ccatgccctg ctcccgaact gttgggcgga      720
          cctagcgtgt ttctctttcc acccaaacca aaggataccc tgatgatcag caggactccc      780
          gaggtgactt gtgtggtggt tgacgtgtcc catgaggatc ctgaagtgaa gttcaattgg      840
          tacgtggacg gcgtggaggt tcataacgca aagaccaagc ccagggaaga gcagtataac      900
          tctacttacc gggtggtttc agtcttgact gtgttgcacc aggactggct gaatggaaag      960
          gagtataagt gtaaagtgag taacaaagcc ctgccagctc ccattgagaa gacaatctca     1020
          aaagctaagg gtcagccccg cgaaccacag gtgtatacac tcccaccctc ccgcgaggag     1080
          atgaccaaaa accaggtgtc cctcacctgc ctggtcaagg gattttaccc cagcgatatt     1140
          gctgtcgagt gggagtcaaa cggtcagccc gagaataatt ataaaactac ccctcccgtg     1200
          cttgacagcg atggatcttt cttcctgtac tcaaaactga ccgtcgacaa atcccgatgg     1260
          cagcaaggta acgtgttctc ttgcagcgta atgcacgagg ctcttcacaa tcactatact     1320
          cagaagtcac tcagccttag tcctggaaag                                      1350
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  654]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetic nucleotide]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          gacatagtat tgacccagac accattgtct ttgagcgtta ccccaggcca gccagcttca     60
          atatcttgca aggcctctca gtccgtcgac tatgatggcg attcctacat gaattggtac    120
          ctccaaaagc caggccaacc accacagctg ttgatttatg ccgcttctac actccacagt    180
          ggcgtgcccg atcgattttc aggatccggc tcagggaccg atttcaccct taagatttct    240
          cgagtggaag ccgaggatgt gggcgtgtat tactgccagc agagcaaaga ggatcctaga    300
          acttttggcc agggaaccaa gctggagatt aaacgtacag tcgcagcacc tagtgtcttc    360
          atctttcctc cctctgacga gcagttgaag agcggaactg caagcgtcgt ttgcctcctg    420
          aacaatttct atccccggga ggctaaggtc cagtggaaag tggataatgc tctccagagc    480
          ggtaactcac aagagtctgt taccgagcag gactccaagg attctaccta tagtctgagc    540
          tctaccctga cactgtccaa ggccgattac gagaaacaca aagtgtatgc ctgcgaagta    600
          acccaccagg gcctgagttc cccagtgacc aagtctttca atagggggga gtgt          654
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Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Claims (16)

  1. 一種能夠結合B7H6的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體或其抗原結合片段包括重鏈CDR1、重鏈CDR2和重鏈CDR3，以及輕鏈CDR1、輕鏈CDR2和輕鏈CDR3，其中， 所述重鏈CDR1包含選自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一； 所述重鏈CDR2包含選自SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 8所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一； 所述重鏈CDR3包含選自EQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 9所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一； 所述輕鏈CDR1包含選自EQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一； 所述輕鏈CDR2包含自SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一；以及 所述輕鏈CDR3含選自SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 12所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一。
  2. 如請求項1所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述的抗體或其抗原結合片段包含： 1）具有SEQ ID NO: 1所示的氨基酸序列的重鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 2所示的氨基酸序列的重鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 3所示的氨基酸序列的重鏈CDR3，具有SEQ ID NO: 4所示的氨基酸序列的輕鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 5所示的氨基酸序列的輕鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 6所示的氨基酸序列的輕鏈CDR3：或 2）具有SEQ ID NO: 7所示的氨基酸序列的重鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 8所示的氨基酸序列的重鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 9所示的氨基酸序列的重鏈CDR3，具有SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列的輕鏈CDR1，具有SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列的輕鏈CDR2，具有SEQ ID NO: 12所示的氨基酸序列的輕鏈CDR3。
  3. 如請求項1或2所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體或其抗原結合片段包括重鏈可變區和輕鏈可變區，（i）所述重鏈可變區包含SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列及其保守修飾形式的氨基酸序列至少之一至少80%同源性的氨基酸序列；和/或，(ii)所述輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 20所示的氨基酸序列及其保修修飾形式的氨基酸序列至少之一至少80%同源性的氨基酸序列。
  4. 如請求項1-3任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述重鏈可變區包含與選自（i）中的重鏈可變區至少90%，至少95%，至少96%，至少97%，至少98%，至少99%或者100%同源性的氨基酸序列；所述輕鏈可變區包含與選自（ii）中的輕鏈可變區至少90%，至少95%，至少96%，至少97%，至少98%，至少99%或者100%同源性的氨基酸序列。
  5. 如請求項1-4任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體或其抗原結合片段包括： 1）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 13所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列； 2）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 15所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO: 16所示的氨基酸序列； 3）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 17所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO: 18所示的氨基酸序列；或 4）所述重鏈可變區如SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈可變區如SEQ ID NO: 20所示的氨基酸序列。
  6. 如請求項1-5任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體或其抗原結合片段包括： 1）所述重鏈如SEQ ID NO: 26所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列； 2）所述重鏈如SEQ ID NO: 28所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO: 29所示的氨基酸序列； 3）所述重鏈如SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO: 31所示的氨基酸序列；或 4）所述重鏈如SEQ ID NO: 32所示的氨基酸序列，以及所述輕鏈如SEQ ID NO: 33所示的氨基酸序列。
  7. 如請求項1-5任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述的分離的抗體是IgG1、IgG2或IgG4。
  8. 如請求項1-5中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體為單株抗體、鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體人改造抗體、人抗體、Fv、單鏈抗體（scFv）、Fab、Fab’，Fab’-SH或者F(ab’) 2。
  9. 如請求項1-8任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗體或其抗原結合片段能夠結合SEQ ID NO: 21所示的氨基酸序列。
  10. 一種免疫綴合物，其中，該免疫綴合物含有治療劑以及與治療劑偶聯的請求項1-9中任一項所述的抗體或其抗原結合片段。
  11. 一種組合物，其中，所述組合物含有請求項1-9中任一項所述的抗體或其抗原結合片段、和/或請求項10所述的免疫綴合物、以及藥學上可接受的載體。
  12. 一種用於檢測樣品中B7H6的試劑盒，該試劑盒含有請求項1-9中任一項所述抗體或其抗原結合片段。
  13. 一種如請求項1-9中任一項所述的抗體或其抗原結合片段在製備用於檢測樣品中B7H6的試劑中的用途。
  14. 一種如請求項1-9中任一項所述的抗體或其抗原結合片段在製備用於預防和/或治療B7H6介導的疾病的藥物中的用途，所述B7H6介導的疾病為癌症或感染性疾病， 任選地，所述癌症為肺癌，肝癌，卵巢癌，宮頸癌，皮膚癌，膀胱癌，結腸癌，乳腺癌，神經膠質瘤，腎癌，胃癌，食道癌，口腔鱗狀細胞癌和頭頸癌中的至少一種。
  15. 一種核酸，其包含編碼請求項1-9中任一項所述的抗體或其抗原結合片段的核酸。
  16. 一種重組載體或轉化子，其含有請求項15中所述的核酸。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114395045B (zh) * 2021-12-07 2023-06-09 合肥天港免疫药物有限公司 B7h6抗体及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102099055A (zh) * 2007-10-04 2011-06-15 津莫吉尼蒂克斯公司 B7家族成员zB7H6及相关的组合物和方法
JP2013513380A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 アンスティテュー・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル・（イ・エヌ・エス・ウ・エール・エム） Ｂ７ｈ６と結合するモノクローナル抗体およびその使用
US9676855B2 (en) * 2011-09-13 2017-06-13 Deutsches Krebsforschungszentrum B7-H6 therapeutically active monoclonal antibody against B7-H6 polypeptide
CN104395344B (zh) * 2012-05-07 2019-08-13 达特茅斯大学理事会 抗b7-h6抗体、融合蛋白及其使用方法
WO2017181001A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Trustees Of Dartmouth College High affinity b7-h6 antibodies and antibody fragments
TW202128756A (zh) * 2019-10-02 2021-08-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白
CN114395045B (zh) * 2021-12-07 2023-06-09 合肥天港免疫药物有限公司 B7h6抗体及其应用

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