KR20230079165A - 항-클라우딘18.2 및 cd3 이특이적 항체 및 이의 용도 - Google Patents
항-클라우딘18.2 및 cd3 이특이적 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 클라우딘 18.2 및 CD3에 특이적으로 결합하는 신규한 이특이적 항체 및 항체 단편, 및 이특이적 항체 또는 항체 단편을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 항체 또는 이의 항체 단편을 암호화하는 핵산, 핵산을 포함하는 숙주 세포, 및 관련된 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이특이적 항체 및 항체 단편의 치료학적 및 진단학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 클라우딘(Claudin) 18.2 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이특이적 항체(bispecific antibody) 및 상기 항체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 항체를 암호화(encoding)하는 핵산, 핵산을 포함하는 숙주 세포, 및 관련된 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 항체 및 항체 단편의 치료학적 및 진단학적 용도에 관한 것이다.
클라우딘은 세포의 강력한 연결부(connection)를 구성하는 중요한 성분인, 단백질 계열이다. 이는 세포간 장벽(intercellular barrier)을 확립하여 세포 사이의 분자의 유동을 제어하며, 이러한 장벽은 세포 사이의 분자의 유동을 제어할 수 있다. 클라우딘 계열 단백질은 4개의 막관통 도메인(transmembrane domain)을 가지며, 이의 N 및 C 말단은 세포질 내에 포함된다. 상이한 클라우딘 단백질은 상이한 조직에서 발현되며, 이의 기능적 변화는 다양한 조직에서 암의 형성과 관련되어 있다. 예를 들면, 클라우딘-1은 결장 암(colon cancer)에서 발현되며 예후 값(prognostic value)을 가지고, 클라우딘-18은 위암(gastric cancer) 및 췌장암(pancreatic cance)에서 고도로 발현되고, 클라우딘-10은 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)에서 크게 발현된다. 세포 막 표면 단백질로서, 클라우딘은 다양한 치료학적 전략에 대한 유용한 표적이다.
클라우딘-18 동종이인자형(allotype) 2(클라우딘 18.2 또는 CLDN18.2)는 매우 선택성인 세포 계통 마커(highly selective cell lineage marker)이다. 정상 조직에서 이의 발현은 위 점막, 그러나 위 줄기 세포가 아닌 곳으로부터 분화된 상피 세포로 엄격하게 제한된다. CLDN18.2는 1차 위암의 고려할만한 부분에서 발현되며, 위 전이성 암 조직에서 이의 발현 수준이 유지된다. 위암 외에, CLDN18.2 발현은 또한 췌장암에서 발견되며, 이는 이러한 암을 치료하기 위한 이상적인 표적 분자이다(Singh, P., Toom, S. & Huang, Y. Anti-CLDN18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol 10, 105 (2017). https://doi.org/10.1186/s13045-017-0473-4).
위암과 관련하여, 2014년에, 전국적으로 위암의 약 410000건의 신규 사례와 290000건의 사망이 존재하였고, 이는 전세계 사례의 수의 거의 전반을 차지하며, 여전히 증가하는 추세를 나타낸다. 그러나, 거대한 수의 충족되지 않은 임상 종양(tumor) 치료 필요성이 존재하므로, 클라우딘 18.2을 표적화하는 약물을 개발하는 것이 필수적이다.
CD3은 T 세포 수용체 복합체(T cell receptor complex; TCR)와 결합하는 T 세포 상의 단독이량체 또는 이종이량체 항원이며 T 세포 활성화에 요구된다. 기능적 CD3은 다음의 4개의 상이한 쇄: ε, ζ, δ 및 γ 중 2개의 이량체화 및 연합(association)에 의해 형성된다. CD3 이량체 정렬은 γ/ε、δ/ε 및 ζ/ζ를 포함한다. CD3을 표적화하는 항체는 T 세포에서 CD3을 응집시키므로, 펩타이드와 함께 로딩된 MHC 분자가 TCR에 관여하는 방법과 유사한 방식으로 T 세포 활성화를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 항-CD3 항체는 T 세포 활성화를 포함하는 치료학적 목적을 위해 제안되었다. 또한, CD3를 결합시켜 종양 표면 항원을 표적화할 수 있는 이특이적 항체는 종양 세포와 T 세포를 연결시킬 수 있고, 따라서 T 세포를 직접 활성화시켜, 그랜자임, 퍼포린 및 사이토킨을 방출하여 종양을 사멸시킴으로써, 종양을 억제하는 치료학적 목적을 달성하는 것으로 제안되었다. CLDN18.2는 위암, 췌장암, 및 위식도 접합부 암(gastroesophageal junction cancer) 등에서 고도로 발현되므로, 이를 사용하여 CD3와 클라우딘18.2을 결합시켜 치료학적 목적을 달성하는 이특이적 항체를 개발할 수 있다.
발명의 요약
일부 양태에서, 본 발명은 이특이적 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 2개의 결합 도메인(binding domain)을 포함하고, 여기서 제1의 결합 도메인은 CLDN18.2에 특이적으로 결합하고 제2의 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 제1의 결합 도메인은 완전 사람(fully human)이고/이거나 제2의 결합 도메인은 사람화(humanizing)되어 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 이특이적 항체는 IgG-유사 구조를 지닌 이특이적 항체이다.
일 양태에서, 본 발명은 다음의 구현예에 관한 것이다:
1. 제1의 항원-결합 도메인(first antigen-binding domain) 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하는, 이특이적 항체로서, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 CLDN18.2에 특이적으로 결합하고, 제2의 항원-결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합하며, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 4에 나타낸 바와 같은 A1-VH에 함유된 3개의 상보성 결정 영역(complementary determining region) A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3, 및 서열 번호: 9에 나타낸 바와 같은 VL에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하고; 제2의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 30, 22 또는 32에 나타낸 바와 같은 A2-VH에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3, 및 서열 번호: 27에 나타낸 바와 같은 A2-VL에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3을 포함하는, 이특이적 항체.
2. 구현예 1의 이특이적 항체로서, 여기서
제1의 항원-결합 도메인이 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 1, 2 및 3 각각에 나타낸 바와 같은 A1-HCDR1, A1-HCDR2, A1-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 6, 7 및 8 각각에 나타낸 바와 같은 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하고;
제2의 항원-결합 도메인이
(i) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 20 및 29 각각에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호:24, 25 및 26 각각에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
(ii) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 20 및 21 각각에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26 각각에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
(iii) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 31 및 21 각각에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26 각각에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 이특이적 항체.
3. 구현예 1 또는 2의 이특이적 항체로서, 제1의 항원-결합 도메인이 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 발생하지 않는다)을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지고/이루어지거나;
경쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 것의 이특이적 항체로서, 여기서 제2의 항원-결합 도메인이 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 30, 22 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 30, 22 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 30, 22 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는 상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
경쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체.
5. 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 4 중 어느 것의 이특이적 항체.
6. IgG-유사 구조를 지닌 이특이적 항체인, 구현예 1 내지 5 중 어느 것의 이특이적 항체.
7. 항체의 중쇄 불변 영역이 IgG1 또는 IgG2 또는 IgG3 또는 IgG4로부터, 바람직하게는 IgG1으로부터 유래되는, 구현예 1 내지 6 중 어느 것의 이특이적 항체.
8. 2개의 중쇄 불변 영역(하나의 중쇄 불변 영역 A1-HC는 제1의 항원 도메인의 중쇄 가변 영역 A1-VH와 연결되어 CLDN18.2에 결합하는 중쇄의 부분을 형성하고, 다른 중쇄 불변 영역 A2-HC는 제2의 항원 결합 도메인의 중쇄 가변 영역 A2-VH와 연결되어 CD3에 결합하는 중쇄의 부분을 형성한다)을 포함하고, 2개의 경쇄 불변 영역(하나의 경쇄 불변 영역 A1-LC는 제1의 항원 도메인의 경쇄 가변 영역 A1-VL과 연결되어 CLDN18.2에 결합하는 경쇄의 부분을 형성하고, 다른 경쇄 불변 영역 A2-LC는 제2의 항원 결합 도메인의 경쇄 가변 영역 A2-VL과 연결되어 CD3에 결합하는 경쇄의 부분을 형성한다)을 포함하는, 구현예 1 내지 6 중 어느 것의 이특이적 항체.
9. 구현예 8의 이특이적 항체로서, 여기서 A1-HC가 A2-HC와는 동일하거나 상이할 수 있고/있거나, A1-LC가 A2-LC와는 동일하거나 상이할 수 있는, 이특이적 항체.
10. 구현예 8의 이특이적 항체로서, 여기서 CLDN18.2에 결합하는 부분의 A1-VH 및 A1-VL이 완전 사람이고, CD3에 결합하는 부분의 A2-VH 및 A2-VL이 사람화되는, 이특이적 항체.
11. 구현예 8의 이특이적 항체로서, 여기서 CLDN18.2에 결합하는 중쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상의 (바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
CLDN18.2에 결합하는 경쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상의 (바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체.
12. 구현예 8 또는 11의 이특이적 항체로서, 여기서
CD3에 결합하는 중쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지고/이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지고/이루어지거나;
CD3에 결합하는 경쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 것의 이특이적 항체의 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역, 또는 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 단리된 핵산.
14. 구현예 13의 핵산을 포함하는 벡터(vector)로서, 바람직하게는 상기 벡터가 발현 벡터인, 벡터.
15. 구현예 13의 핵산 또는 구현예 14의 벡터를 포함하는 숙주 세포로서, 바람직하게는, 상기 숙주 세포가 보다 바람직하게는 효모 세포, 포유동물 세포(예를 들면, 293 세포 또는 CHO 세포, 예를 들면, CHO-S 세포 또는 HEK293 세포), 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제조하기에 적합한 다른 세포로부터 선택된 원핵 세포 또는 진핵 세포인, 핵산 또는 벡터.
16. CLDN18.2 또는 이의 항원-결합 단편에 결합하는 항체를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 구현예 15의 숙주 세포를 구현예 1 내지 12 중 어느 것의 항체를 암호화하는 핵산을 발현하기에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 임의로 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 분리하는 단계를 포함하고, 임의로 상기 방법이 상기 숙주 세포로부터 상기 항체를 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
17. 구현예 1 내지 12 중 어느 것의, CLDN18.2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면, 화학치료제, 혈관형성 억제제(angiogenesis inhibitor), 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor) 또는 효능제(agonist)), 및 임의로 약제학적으로 허용되는 보충 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
18. 구현예 1 내지 12 중 어느 것의 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면, 화학치료제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절인자(immunomodulator)(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제)를 포함하는, 약제학적 조합물(pharmaceutical combination).
19. 대상체(subject)에서 종양을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 유효량의 구현예 1 내지 12 중 어느 것이 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 구현예 17의 약물 조성물, 또는 구현예 18의 약제학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
20. 구현예 19의 방법으로서, 여기서 상기 종양이 암이고, 바람직하게는, 상기 암이 CLDN18.2의 상승된 수준(예를 들면, 핵산 또는 단백질 수준)을 갖고, 예를 들면, 상기 암이 췌장암 또는 위암 또는 위식도 접합부 암인, 방법.
21. 구현예 19 또는 20 중 어느 것의 방법으로서, 상기 방법이 하나 이상의 치료제, 예를 들면, 치료 양식(therapeutic mode) 및/또는 다른 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 치료 양식이 방사선치료요법 또는 수술을 포함하거나, 치료제가 화학치료요법제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역 조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제)를 포함하는, 방법.
도 1은 HB37A6 항체가 세포 표면에서 CLDN18.2에 특이적으로 결합함을 나타낸다.
도 2는 HB37A6 항체가 세포 표면에서 CLDN18.1에 결합하지 않음을 나타낸다.
도 3은 HB37A6 항체와 위암(gastric cancer) 세포주 NUGC-4, 위암 세포 주 KATO III-hCLDN18.2 및 췌장암(pancreatic cancer) 세포주 DAN-G-hCLDN18.2의 결합을 나타낸다.
도 4는 췌장암 마우스 모델에서 HB37A6 항체의 항-종양 효과(anti-tumor effect)를 나타낸다.
도 5는 위암 마우스 모델에서 HB37A6 항체의 항-종양 효과를 나타낸다.
도 6은 세포 수준에서 CD3 모노클로날 항체(monoclonal antibody) Hzsp34.24, Hzsp34.87 및 Hzsp34.97의 결합 친화성(binding affinity)을 나타낸다.
도 7은 CD3 항체 Hzsp34.24, Hzsp34.87 및 Hzsp34.97의 T 세포 활성화 능력을 나타낸다.
도 8은 실시예에 사용된 이특이적 항체의 구조적 체계를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 이특이적 항체가 CLDN18.2-양성 위암 세포 NUGC-4를 특이적으로 사멸시킴을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 이특이적 항체가 CLDN18.2-양성 췌장암 세포 DAN-GCLDN18.2를 특이적으로 사멸시킴을 나타낸다.
도 11은 이특이적 항체가 CLDN18.2 음성 세포에서 비-특이적 사멸을 가지지 않음을 나타낸다.
도 12는 NUGC-4에서 이특이적 항체가 의존하는 T 세포에 의해 매개된 사이토킨 방출을 나타낸다.
도 13은 DAN-G-CLDN18.2에서 이특이적 항체가 의존하는 T 세포에 의해 매개된 사이토킨 방출을 나타낸다.
도 14는 CLDN18.2 발현이 의존하는 이특이적 항체에 의해 매개된 T-세포 활성화를 나타낸다.
도 15는 생체 내(in vivo)에서 NUGC-4 위암의 사람화된 모델에서 이특이적 항체의 효능 결과를 나타낸다.
도 16은 생체 내에서 DAN-G-CLDN18.2 췌장암의 사람화된 모델에서 이특이적 항체의 효능 결과를 나타낸다.
도 17은 마우스에서 이특이적 항체의 PK를 나타낸다.
도 2는 HB37A6 항체가 세포 표면에서 CLDN18.1에 결합하지 않음을 나타낸다.
도 3은 HB37A6 항체와 위암(gastric cancer) 세포주 NUGC-4, 위암 세포 주 KATO III-hCLDN18.2 및 췌장암(pancreatic cancer) 세포주 DAN-G-hCLDN18.2의 결합을 나타낸다.
도 4는 췌장암 마우스 모델에서 HB37A6 항체의 항-종양 효과(anti-tumor effect)를 나타낸다.
도 5는 위암 마우스 모델에서 HB37A6 항체의 항-종양 효과를 나타낸다.
도 6은 세포 수준에서 CD3 모노클로날 항체(monoclonal antibody) Hzsp34.24, Hzsp34.87 및 Hzsp34.97의 결합 친화성(binding affinity)을 나타낸다.
도 7은 CD3 항체 Hzsp34.24, Hzsp34.87 및 Hzsp34.97의 T 세포 활성화 능력을 나타낸다.
도 8은 실시예에 사용된 이특이적 항체의 구조적 체계를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 이특이적 항체가 CLDN18.2-양성 위암 세포 NUGC-4를 특이적으로 사멸시킴을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 이특이적 항체가 CLDN18.2-양성 췌장암 세포 DAN-GCLDN18.2를 특이적으로 사멸시킴을 나타낸다.
도 11은 이특이적 항체가 CLDN18.2 음성 세포에서 비-특이적 사멸을 가지지 않음을 나타낸다.
도 12는 NUGC-4에서 이특이적 항체가 의존하는 T 세포에 의해 매개된 사이토킨 방출을 나타낸다.
도 13은 DAN-G-CLDN18.2에서 이특이적 항체가 의존하는 T 세포에 의해 매개된 사이토킨 방출을 나타낸다.
도 14는 CLDN18.2 발현이 의존하는 이특이적 항체에 의해 매개된 T-세포 활성화를 나타낸다.
도 15는 생체 내(in vivo)에서 NUGC-4 위암의 사람화된 모델에서 이특이적 항체의 효능 결과를 나타낸다.
도 16은 생체 내에서 DAN-G-CLDN18.2 췌장암의 사람화된 모델에서 이특이적 항체의 효능 결과를 나타낸다.
도 17은 마우스에서 이특이적 항체의 PK를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본 발명을 하기에 상세히 기술하기 전에, 본 발명이 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜, 및 시약이 변할 수 있으므로 이에 제한되지 않음이 이해될 수 있다. 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예 만을 설명할 목적을 위한 것이며, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않고, 이는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서를 설명할 목적을 위해, 다음의 정의가 사용될 것이고, 적절하게는, 단수로 사용된 적절한 용어는 또한 복수를 포함할 수 있고 이의 역도 가능하다. 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예 만을 설명할 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해된다.
수치와 함께 사용된 용어 "약"은 명시된 수치보다 5% 까지 적은 하한치 내지 명시된 수치보다 5%까지 더 큰 상한치의 범위의 수치를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 선택사항 중 어느 것 또는 선택사항의 2개 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함하다(comprise 또는 include)"는 기술된 성분, 정수 또는 단계를 포함함을 의미하지만, 임의의 다른 성분, 정수 또는 단계를 배제하지 않는다. 용어는 또한 용어 "포함하다"가 사용된 경우, 달리 명시하지 않는 한, 본원에 언급된 성분, 정수 또는 단계의 조합을 망라한다. 예를 들면, 항체 가변 영역이 특정 서열을 "포함하다"를 지칭하는 경우 특정 서열로 구성된 항체 가변 영역을 망라하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "클라우딘(CLAUDIN)" 또는 "CLDN"은 세포 사이의 밀접한 접합 구조를 결정하는 가장 중요한 골격 단백질이고, 이는 부착 접합에 관여하고 종양 세포의 전이 및 침입에 중요한 역할을 담당한다. 클라우딘 단백질은 포유동물 상피 및 내피 세포 내에 균일하게 분포되어 있고 이의 분포는 주로 상피 세포의 측면 및 기저 세포의 혈장 막 상에 존재한다. 상이한 클라우딘 단백질은 상이한 조직에서 이의 자체의 특정 발현을 가지고, 여기서 클라우딘 18(CLDN18) 유전자는 분자량이 24kDa인 3q22.3에 위치하고, 261개의 아미노산 잔기를 함유하고, 클라우딘 상과(superfamily)에 속하고, 이의 단백질 구조는 2개의 세포외 환 및 4개의 막관통 영역(transmembrane region)을 포함한다. 사람 CLDN18 또는 클라우딘18 단백질의 2개의 아형(subtype)은 클라우딘18.1 또는 CLDN18.1(UniProt 확인 번호: P56856-1), 및 클라우딘18.2 또는 CLDN18.2(UniProt 확인 번호: P56856-2)이다. 2개의 단백질의 주요 구조 서열에서, N-말단 신호 펩타이드로부터 세포외 루프(loop) 1(루프 1) 구조의 일부 위치까지의 아미노산 잔기 만이 특히 세포외 루프 1에서 상이하고, CLDN18.1 및 CLDN18.2는 단지 8개의 아미노산이 상이하다. 종(species)과 속(generais) 사이의 CLDN18 단백질의 2개의 아형의 서열 상동성은 또한 매우 높다. CLDN18.2의 세포외 루프 1의 서열은 상이한 종, 예를 들면, 사람, 마우스 및 마카퀴(macaque)에서 완전히 일치한 반면, 사람과 마우스 사이의 CLDN18.2 단백질의 상동성은 84%이고, 이는 CLDN18.2 단백질의 서열이 매우 보존적임을 나타낸다(O. Tureci. et al., Gene 481:83-92, 2011). CLDN18.2 또는 이의 임의의 변이체 및 동종이인자형은 이를 천연적으로 발현하는 세포 또는 조직으로부터 단리될 수 있고 당해 분야에 잘 공지된 기술 또는 본원에 기술된 기술을 사용하여 조합시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 CLDN18.2는 사람 CLDN18.2이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항-CLDN18.2 항체", "항-CLDN18.2", "CLDN18.2 항체" 또는 "CLDN18.2에 결합하는 항체"는 항체가 (사람) CLDN18.2를 표적화하는 치료제로서 사용될 수 있도록 하기에 충분한 친화성(affinity)으로 (사람) CLDN18.2에 결합할 수 있는 이러한 항체를 지칭한다. 일 구현예에서, (사람) CLDN18.2 항체는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내에서 높은 친화성으로 (사람) CLDN18.2에 결합한다. 일 구현예에서, (사람) CLDN18.2 항체는 CLDN18.1에 결합하지 않는다. 일 구현예에서, (사람) CLDN18.2 항체는 CLDN18.2를 발현하는 세포에 결합하지만, CLDN18.1를 발현하는 세포에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 결합은 예를 들면, 방사면역검정(radioimmunoassay; RIA), 생물막 박층 간섭법(biomembrane thin-layer interferometry; BLI), MSD 검정 또는 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR) 또는 유동 세포분석법(flow cytometry)에 의해 측정된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CD3"은 다중-분자 T 세포 수용체(multi-molecule T cell receptor; TCR)의 부분으로서 T 세포 상에서 발현된 항원을 지칭하고, 이는 다음의 4개의 수용체 쇄 중 2개에 의해 형성된 단독이량체 또는 헤테로이량체로 구성된다: CD3-ε, CD3-δ, CD3-ζ 및 CD3- γ. 사람 CD3-εn(hCD3ε)은 제UniProtKB/Swiss-Prot: P07766.2호에 기술된 아미노산 서열을 포함한다. 사람 CD3-δ(hCD3 δ)는 제UniProtKB/Swiss-Prot: P04234.1호에 기술된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 CD3은 사람 또는 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)로부터의 CD3를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CD3-결합 항체" 또는 "항-CD3 항체"는 단일 CD3 소단위(subunit)(예컨대, ε、δ、γ 또는 ζ) 및 이의 항원-결합 단편을 인식하거나 이에 결합하는 항체, 및 2개의 CD3 소단위(예를 들면, γ/ε、δ/ε 및 ζ/ζ CD3 이량체)의 이량체 복합체를 특이적으로 인식하여 이에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 가용성 CD3, 결합하는 CD3 및/또는 세포 표면에 발현된 CD3에 결합할수 있다. 가용성 CD3은 천연 CD3 단백질 및 재조합 CD3 단백질 변이체, 예를 들면, 막관통 영역을 결여하거나 달리는 세포 막에 결합하지 않는 단량체 및 이량체 CD3 구조를 포함한다. 본 발명은 사람 및 시노몰구스 원숭이 CD3에 낮은 또는 검출불가능한 결합 친화성으로 결합하여 사람 및 시노몰구스 원숭이 T 세포를 활성화시키는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 결합은 예를 들면, 방사면역검정(RIA), 생물막 박층 간섭법(BLI), MSD 검정 또는 표면 플라스몬 공명(SPR) 또는 유동 세포분석법에 의해 측정된다.
용어 "세포 표면 상에 발현된 CD3"는 하나 이상의 CD3 단백질을 지칭하고, 이는 생체 내 또는 시험관 내에서 세포 표면 상에 발현됨으로써, 적어도 CD3 단백질의 부분은 세포 막의 외부에 노출되어 있고 항체의 항원-결합 부분을 접근하는데 용이하다. "세포 표면에서 발현된 CD3"은 세포 막 내에서 기능적 T 세포 수용체 환경에 함유된 CD3 단백질을 포함한다. 용어 "세포 표면에서 발현된 CD3"는 세포 표면에서 단독이량체 또는 이종이량체(예를 들면, δ/ε、γ/ε 및 ζ/ζ CD3 이량체)의 부분으로서 발현된 CD3 단백질을 포함한다.
효과기 세포는 효과기 T 세포(T 림프구), 예를 들면, CD4+T 세포, CD8+T 세포, Th1, Th2 및 조절성 T 세포(Tregs)를 포함한다. 효과기 세포는 또한 천연 킬러 세포(natural killer cell), 대식구, 과립구, 혈장 세포 또는 B 세포(림프구)를 포함한다.
용어 "다중-특이적 항체"는 적어도 이특이적 항체를 지칭하는데, 즉, 항체는 적어도 제1의 결합 도메인 및 제2의 결합 도메인을 포함하고, 여기서 제1의 결합 도메인은 1개의 표적 또는 항원에 결합하고 제2의 결합 도메인은 다른 항원 또는 표적에 결합한다. 따라서, 본 발명에 따른 항체는 적어도 2개의 상이한 항원 또는 표적에 대한 특이성을 포함한다. 본 발명에 따른 항체는 또한 다수의 결합 도메인/결합 부위를 포함하는 다중-특이적 항체, 예를 들면, 삼특이적 항체를 망라하고, 여기서 항체는 3개의 결합 도메인을 포함한다.
이특이적 항체 버젼(version)은 IgG-유사 및 비-IgG-유사 항체를 포함한다(Fan et al. (2015) Journal of Hematology & Oncology 8: 130). 가장 일반적인 IgG-유사 항체는 2개의 Fab 영역 및 1개의 Fc 영역을 포함한다. 각각의 Fab의 중쇄 및 경쇄는 별개의 모노클로날 항체로부터 올 수 있다. 비-IgG-유사 이특이적 항체는 Fc 영역을 결여하고 각각의 항원 또는 이의 표적 결합 도메인은 Fab, 또는 단일 쇄 가변 단편(scFv), 또는 2개의 항체의 가변 도메인을 모의하는 융합 단백질일 수 있다. 상이한 결합 도메인은 펩타이드 연결기(connector), 화학적 커플링, 비-공유결합 연결 또는 다른 방식에 의해 함께 결합된다. 이러한 버젼은 이특이적 T-세포 어댑터(bispecific T-cell adaptor; BiTE)를 포함한다.
임의의 이특이적 항체 버젼 또는 기술을 사용하여 본 발명의 이특이적 항체를 제조할 수 있다. 예를 들면, 제1의 항원-결합 특이성을 지닌 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 실체, 예를 들면, 제2의 항원-결합 특이성을 지닌 다른 항체 또는 항원 단편과 기능적으로 결합하여(예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비-공유결합성 연합 또는 다른 방식을 통해) 이특이적 항체를 생산할 수 있다. 본 발명의 맥락에 사용될 수 있는 특정의 예의 이특이적 버젼은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: scFv-기반 또는 이중-항체 이특이적 버젼, IgG-scFv 융합체, 이중-가변 도메인(dual-variable domain; DVD)-Ig, 쿼드로마(Quadroma), 놉-인투-홀(knob-into-hole), 통상의 경쇄(ordinary 경쇄)(예를 들면, 놉(knob)을 지닌 통상의 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)보디((SEED)body), 듀오보디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중-기능성 Fab(DAF)-IgG 및 Mab2 이특이적 버젼.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "링커"는 이특이적 항체의 상이한 부분을 직접 결합시킬 수 있는 특정 분자를 지칭한다. 상이한 항체 부분 사이에 공유 결합(covalent join)을 달성하는 링커의 예는 펩타이드 링커 및 비-단백질 링커, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함한다.
본 발명에 따른 용어 "펩타이드 링커"는 아미노산의 서열을 지칭하고, 여기서 서열은 항체의 제1의 부분의 아미노산 서열을 항체의 제2의 부분에 결합시킨다. 예를 들면, 펩타이드 링커는 항체의 제1의 (가변 및/또는 결합) 도메인을 제2의 (가변 및/또는 결합) 도메인에 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 링커는 항체의 하나의 부분을 항체의 다른 부분에 결합시킬 수 있는데, 예를 들면, 항원-결합 도메인을 Fc 도메인 또는 이의 단편에 결합시킬 수 있다. 바람직하게는, 펩타이드 링커는 2개의 실체를 이들이 서로에 대해 이의 구조를 유지하여, 목적한 활성을 방해하지 않도록 하는 방식으로 결합하기에 충분한 길이를 갖는다.
펩타이드 링커는 다음의 아미노산 잔기를 포함할 수 있거나 주로 포함하지 않을 수 있다: Gly, Ser, Ala 또는 Thr. 유용한 링커는 글리신-세린 중합체, 예를 들면, (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n, (GGGS)n, 및 (GGGGS)nG를 포함하고, 여기서 n은 적어도 1(및 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10)의 정수이다. 유용한 링커는 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 다른 가요성 링커(flexible linker)를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 용어 "원자가(valence)"는 항체 분자 내에 명시된 수의 결합 부위가 존재함을 의미한다. 따라서, 용어 2가, 3가 및 4가 각각은 항체 작제물 내에 2, 3 또는 4개의 결합 부위가 존재함을 나타낸다. 본 발명에 따른 이특이적 항체는 적어도 2가이고 다가, 예를 들면, 2가, 3가, 4가 또는 6가일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합 도메인"은 특이적 표적 또는 항원에 결합하는 이특이적 항체의 임의의 부분을 지칭한다. 결합 도메인은 항원-결합 부위이다. 결합 도메인은, 예를 들면, 항체 또는 면역글로불린 자체 또는 항체 단편일 수 있다. 이러한 결합 도메인은 BsAB의 나머지와는 독립적인 3차 구조를 가지거나 가지지 않을 수 있고 이의 표적에 결합하거나 결합하지 않는 별개의 실체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 예시적인 구현예에서, 이특이적 항체의 각각의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역 VH 및 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다. 제1의 항원-결합 도메인 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하는 이특이적 항체에서, 제1의 항원-결합 도메인의 VH, VL 또는 CDR은 접두사 "A1"로 나타낼 수 있고, 제2의 항원-결합 도메인의 VH, VL 또는 CDR은 접두사 "A2"로 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제1의 항원-결합 도메인의 중쇄 CDR(HCDR)은 본원에서 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3으로 명명될 수 있고; 제2의 항원-결합 도메인의 중쇄 CDR은 본원에서 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3으로 명명될 수 있다. 유사하게, 제1의 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 VH는 본원에서 A1-VH로 명명되고, 제2의 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역 VH는 본원에서 A2-VH로 명명된다. 제1의 항원-결합 도메인의 경쇄 CDR(HCDR)은 본원에서 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3으로 명명될 수 있고; 제2의 항원-결합 도메인의 경쇄 CDR은 본원에서 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3으로 명명될 수 있다. 유사하게, 제1의 항원-결합 도메인의 경쇄 가변 영역 VL은 본원에서 A1-VL로 명명되고, 제2의 항원-결합 도메인의 경쇄 가변 영역 VL은 본원에서 A2-VL로 명명된다.
용어 "항체 단편"은 완전한 항체의 부위를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항체 단편은 항원-결합 단편이다.
"항원-결합 단편"은 완전한 항체와는 상이한 분자를 지칭하고, 이는 완전한 항체의 부위를 포함하고, 완전한 항체가 결합하는 항원에 결합한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; dAb(도메인 항체); 선형 항체; 단일-쇄 가변 단편(예컨대, scFv); 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH; 2가 항체 또는 이의 단편; 카멜리다에 항체(Camelidae antibody)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "항원"은 면역 반응을 개시하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생산 또는 특정 면역 세포의 활성화, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 기술자는 어떠한 거대분자(macromolecule), 예를 들면, 기본적으로 모든 단백질 또는 펩타이드도 항원으로서 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프"는 항체 분자와 특이적으로 상호작용하는 항원의 부분(예컨대, CLDN18.2)이다.
참고 항체로서 "동일하거나 오버랩핑되는(overlapping) 에피토프(epitope)에 결합하는 항체"는 경쟁 검정에서 이의 항원에 대한 참고 항체의 결합(또는 항체에 대한 항원의 결합)의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 차단하는 항체를 지칭하고, 또는 역으로 참고 항체는 경쟁 검정에서 이의 항원에 대한 항체의 결합의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 차단한다.
이의 항원에 결합하기 위해 참고 항체와 경쟁하는 항체는 경쟁 검정에서 이의 항원에 대한 참고 항체의 결합의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 차단하는 항체를 지칭한다. 역으로, 참고 항체는 경쟁 검정에서 이의 항원에 대한 항체의 결합의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 차단한다. 경쟁 결합 검정의 다수의 유형, 예를 들면, 직접적인 또는 간접적인 고체-상 방사면역검정(radioimmunoassay; RIA), 직접적인 또는 간접적인 고체-상 효소 면역검정(enzyme immunoassay; EIA), 및 샌드위치 경쟁 검정을 사용하여 항체가 다른 것과 경쟁하는지의 여부를 측정할 수 있다.
이의 항원에 대한 참고 항체의 결합을 억제하는(예컨대, 경쟁적으로 억제하는) 항체는 이의 항원에 대한 참고 항체의 결합의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 억제하는 항체를 지칭한다. 역으로, 참고 항체는 이의 항원에 대한 항체의 결합의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 억제한다. 이의 항원에 대한 항체의 결합은 친화성(예컨대, 평형 해리 상수(equilibrium dissociation constant))로 측정할 수 있다. 친화성을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
참고 항체와 동일하거나 유사한 친화성 및/또는 특이성을 나타내는 항체는 참고 항체의 결합 친화성 및/또는 특이성의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상을 가질 수 있는 항체를 지칭한다. 이는 결합 친화성 및/또는 특이성을 측정하기 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 측정될 수 있다.
"상보성 결정 영역" 또는 "CDR 영역" 또는 "CDR"은 서열에서 고도로 가변성이고 구조적으로 정의된 루프("초가변성 루프")를 형성하고/하거나 항원 접촉 잔기(antigen contact residue)("항원 접촉 지점(antigen contact point)")을 포함하는 항체 가변 도메인 내 영역이다. CDR은 주로 에피토프에 대한 결합에 관여한다. 중쇄 및 경쇄의 CDR은 일반적으로 CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭되고, N-말단으로부터 순차적으로 번호매김된다. 항체 중쇄의 가변 도메인 내에 위치한 CDR은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3으로서 지칭되는 반면, 항체 경쇄의 가변 도메인 내에 위치한 CDR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3으로서 지칭된다. 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역의 주어진 아미노산 서열에서, 각각의 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계부(boundary)는 많은 잘-공지된 CDR 지정 시스템, 예를 들면, 항체의 3-차원 구조 및 CDR 루프의 위상배치(topology)를 기반으로 하는 초티아(Chothia)(Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883; Al-Lazikani et al., "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997)), 항체 서열 가변성을 기반으로 하는 카밧(Kabat)(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th edition, U.S. Department of Health 및 Human Services, National Institutes of Health (1987)), AbM(University of Bath), Contact(University College London), International ImMunoGeneTics database(IMGT)(imgt.cines.fr/ on the World Wide Web), 및 다수의 결정 구조를 사용하여 군집화하는 친화성 증식을 기반으로 한 North CDR 정의를 사용하여 측정할 수 있다.
예를 들면, 상이한 CDR 측정 체계(scheme)에 따라서, 각각의 CDR의 잔기(residue)는 다음과 같다.
CDR은 또한 참고 CDR 서열(본 발명의 예시적인 CDR 중 어느 것)로서 동일한 카밧 번호매김 위치를 갖는 것을 기반으로 측정할 수 있다. 용어 "CDR" 또는 "CDR 서열"은 달리 기술되지 않는 한, 본 발명에서 상기 기술된 방식 중 어느 것에 의해 측정된 CDR 서열을 포함한다.
달리 기술되지 않는 한, 본 발명에서, 항체 가변 영역 내 잔기(예를 들면, 중쇄 가변 영역 내 잔기 및 경쇄 가변 영역 내 잔기)의 위치를 지칭하는 경우, 이는 카밧 번호매김 시스템(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))에 따른 번호매김 위치를 지칭한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역 CDR은 다음 규칙에 따라 측정된다:
VH CDR1은 AbM 규칙에 따라 측정되고; VH CDR2 및 3은 카밧 규칙에 따라 측정된다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역 CDR은 카밧 규칙에 따라 측정된다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역 CDR은 다음의 규칙에 따라 측정된다: VH CDR1은 AbM 규칙에 따라 측정되고; VH CDR2 및 3은 카밧 규칙에 따라 측정되고; 경쇄 가변 영역의 CDR은 카밧 규칙에 따라 측정된다.
상이한 지정 시스템에 의해 수득된 항체의 가변 영역의 CDR의 경계부는 상이할 수 있음을 주목하여야 한다. 즉, 상이한 지정 시스템에 의해 정의된 항체의 가변 영역의 CDR 서열은 상이하다. 따라서, 본 발명에 정의된 특정 CDR 서열을 지닌 항체를 정의하게 되는 경우, 항체의 영역은 또한 이의 가변 영역이 특정 CDR 서열을 포함하지만, 상이한 프로토콜(예컨대, 상이한 지정 시스템 규칙 또는 이의 조합)로서 본 발명에 의해 정듸된 특정 CDR 경계부와는 상이한 청구된 CDR 경계부를 갖는 것이 적용된 항체를 포함한다.
상이한 특이성(즉, 상이한 항원에 대한 상이한 결합 부위)을 지닌 항체는 상이한 CDR(동일한 지정 시스템 하에서)을 갖는다. 그러나, CDR은 항체마다 상이할 수 있으므로, CDR 내 제한된 수의 아미노산 위치 만이 항원 결합에 직접 포함된다. 가장 작은 오버랩핑 영역은 카밧, 초티아, AbM, Contact, 및 North 방법 중 적어도 2개를 사용하여 측정함으로써 항원 결합에 대한 "최소의 결합 단위(minimal binding unit)"를 제공할 수 있다. 최소의 결합 단위는 CDR의 소-부위일 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 바와 같이, 나머지 CDR 서열의 잔기는 항체 구조 및 단백질 폴딩에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 CDR의 어떠한 변이체도 또한 본 발명 내에서 고려될 것이다. 예를 들면, 하나의 CDR 변이체에서, 최소의 결합 단위 내 아미노산 잔기는 변화되지 않고 남을 수 있지만, 카밧 또는 초티아에 의해 정의된 다른 CDR 잔기는 보존적 아미노산 잔기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "Fc 영역"은 본원에서 면역글로불린 중쇄의 CH2 및 CH3의 불변 영역을 정의하기 위해 사용되며 이러한 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 천연 Fc 영역은 면역 세포의 표면에서 상이한 Fc 수용체에 결합할 수 있고, 이는 CDC\ADCC\ADCP 효과기 기능을 유발할 수 있다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역 및 결합 도메인(예를 들면, 항체 가변 도메인)의 조합을 요구한다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 돌연변이되어 이의 CDC\ADCC\ADCP 효과기 기능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 돌연변이되어 이의 CDC\ADCC\ADCP 효과기 기능을 약화시키거나 결실시킨다.
"IgG 형태의 항체"는 항체의 중쇄 불변 영역이 속하는 IgG 형태를 지칭한다. 동일한 유형의 모든 항체의 중쇄 불변 영역은 동일하고, 상이한 유형의 항체의 중쇄 불변 영역은 상이하다. 예를 들면, IgG4 형태의 항체는 IgG4로부터 이의 중쇄 불변 영역의 Ig 도메인을 지칭하고, IgG1의 형태의 항체는 IgG1으로부터의 이의 중쇄 불변 영역을 지칭한다.
"사람화된" 항체는 비-사람 CDR 및 사람 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체는 기본적으로 적어도 1개, 일반적으로 2개의 가변 도메인 모두를 포함할 것이고, 여기서 CDR들(예를 들면, CDR)의 모두 또는 실질적으로 모두는 비-사람 항체의 것에 상응하고, FR의 모두 또는 실질적으로 모두는 사람 항체의 것에 상응한다. 사람화된 항체는 임의로 사람 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체(예를 들면, 비-사람 항체)의 "사람화된 형태"는 사람화된 항체를 지칭한다.
"사람 항체" 또는 "완전 사람 항체" 또는 "충분한 사람 항체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 이는 이러한 아미노산 서열을 지닌 항체를 지칭하고, 상기 아미노산 서열은 다음의 항체의 아미노산 서열에 상응한다. 상기 항체는 사람 또는 사람 세포에 의해 생성되거나 비-사람 공급원으로부터 오며, 이는 사람 항체 라이브러리 또는 다른 사람 항체 암호화 서열을 사용한다. 사람 항체의 이러한 정의는비-사람 항원-결합 잔기를 함유하는 사람화된 항체는 명확하게 배제한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합하는" 또는 "특이적 결합"은 항원에 대한 결합 상호작용이 선택적이고 원치않거나 비-특이적 상호작용으로부터 구별될 수 있음을 의미한다. 특이적 항원에 결합하는 항원 결합 부위의 능력은 효소-연결된 면역흡착성 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 또는 당해 분야에 공지된 통상의 결합 검정, 예를 들면, 방사면역검정(radioimmunoassay; RIA), 박층 생물막 간섭 검정(thin-layer biomembrane interference assay), MSD 검정 또는 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR)에 의해 측정될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 용어 "치료제"는 종양(예를 들면, 암)을 예방 또는 치료하는데 효과적인 임의의 물질, 예를 들면, 화학치료제, 사이토킨, 혈관형성 억제제, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절제(예를 들면, 면역억제제)를 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다.
"화학치료제"는 암 또는 면역계 질환의 치료에 유용한 화학 화합물을 포함한다.
용어 "소 분자 약물"은 생물학적 공정을 조절할 수 있는 저 분자량을 지닌 유기 화합물을 지칭한다. "소 분자"는 분자량이 10kD 미만, 일반적으로 2kD 미만 및 바람직하게는 1kD 미만인 분자로서 정의된다. 소 분자는 무기 분자, 무기 구성성분을 함유하는 유기 분자, 방사활성 원자를 함유하는 분자, 합성 분자, 펩타이드 모사체(peptide mimic) 및 항체 모사체(antibody mimic)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료제로서, 소 분자는 큰 분자보다 더 용이하게 세포를 침투할 수 있고, 분해에 대해 거의 민감하지 않고 면역 반응을 개시하는 경향이 거의 없다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역조절제"는 천연 또는 합성 활성제 또는 면역 반응을 억제 또는 조절하는 약물을 지칭한다. 면역 반응은 체액성 또는 세포성일 수 있다. 면역조절제는 면역억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 면역 조절제는 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 효능제를 포함한다.
용어 "유효량"은 본 발명의 항체 또는 단편 또는 조성물 또는 조합물의 양 또는 용량을 지칭하고, 이는 단일 또는 다중 용량으로 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여된 후 이러한 환자에서 예측된 효과를 생산할 것이다.
"치료학적 유효량"은 요구된 용량에서 요구된 기간 동안 목적한 결과를 효과적으로 달성할 수 있는 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 또한 이러한 양이며, 여기서 항체 또는 항체 단편 또는 조성물 또는 조합물의 어떠한 독성 또는 유해한 효과도 치료학적으로 유리한 효과 미만이다. "치료학적 유효량"은 바람직하게는 측정가능한 매개변수(예를 들면, 종양 용적)을 치료되지 않은 대상체와 비교하여 적어도 약 40%, 또는 심지어 보다 바람직하게는 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 심지어 100%까지 억제한다.
"예방적 유효량"은 요구된 용량에서 및 요구된 기간 동안 목적한 예방 결과를 효과적으로 달성할 수 있는 양을 지칭한다. 일반적으로, 예방 용량은 대상체에서 질환 전에 또는 질환의 조기 단계에서 사용되므로, 예방적 유효량은 치료학적 유효량 미만일 것이다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되며 외부 핵산이 도입된 세포, 예를 들면, 이러한 세포의 자손을 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하고, 이는 1차 형질전환된 세포 및 계대배양의 수와 상관없이, 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손의 핵산 성분은 모 세포의 것과 정확하게 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 함유할 수 있다. 초기에 형질전환된 세포로부터 스크리닝되거나 선택된 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 지닌 돌연변이체 자손이 본원에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "표지(label)"는 시약(예를 들면, 폴리뉴클레오타이드 프로브 또는 항체)에 직접 또는 간접적으로 접합되거나 융합되어 접합되거나 융합된 시약의 검출을 촉진시키는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 표지 자체는 검출가능하거나(예를 들면, 방사선동위원소 표지 또는 형광성 표지) 효소적 표지화의 경우에 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변화를 촉매할 수 있다. 용어는 검출가능한 물질을 프로브 또는 항체에 커플링(즉, 물리적 연결)시킴에 의한 프로브 또는 항체의 직접적인 표지화 및 다른 직접적으로 표지된 시약과 반응시킴에 의한 프로브 또는 항체의 간접적인 표지화를 망라하는 것으로 의도된다.
"개체(Individual)" 또는 "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 가축 동물(예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예를 들면, 사람 및 비-사람 영장류, 예를 들면, 원숭이), 토끼, 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 랫트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 개체 또는 대상체는 사람이다.
"단리된(isolated)" 항체는 이의 천연 환경 구성성분으로부터 분리된 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들면, 전기천공(예를 들면, SDS-PAGE, 등전점 포커싱(isoelectric focusing; IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 95% 이상 또는 99% 순도까지 정제된다.
"항-CLDN18.2xCD3 이특이적 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 단리된 핵산"은 하나 이상의 핵산 분자를 지칭하고, 이는 항체의 중쇄 또는 경쇄(또는 이의 단편, 예를 들면, 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역), 예를 들면, 단일 벡터 또는 별개의 벡터내 이러한 핵산 분자, 및 숙주 세포내의 하나 이상의 위치에 존재하는 이러한 핵산 분자를 암호화한다.
서열 사이의 서열 동일성의 계산은 다음과 같이 수행한다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열 사이의 동일성 퍼센트를 측정하기 위하여, 서열을 최적의 비교 목적을 위해 정렬한다(예컨대, 최적의 정렬을 위해, 갭을 제1 및 제2의 아미노산 서열 내에 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다 내에 도입시킬 수 있거나, 비-상동성 서열을 비교 목적을 위해 버릴 수 있다). 하나의 바람직한 구현예에서, 비교 목적을 위해, 정렬된 참고 서열의 길이는 참고 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 및 심지어 보다 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이후에, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 비교한다. 제1의 서열 내 위치가 제2의 서열의 상응하는 위치에서 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유되는 경우, 분자는 이러한 위치에서 동일하다.
수학적 알고리즘을 사용하여 2개의 서열 사이의 서열 비교 및 동일성 퍼센트의 계산을 달성할 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 Blossom 62 매트릭스(matrix) 또는 PAM250 매트릭스 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 중량(gap weight) 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 중량(length weight)을 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램 내로 통합시킨 문헌: Needlema 및 Wunsch ((1970) J. Mol. Biol., 48:444-453)의 알고리즘(http://www.gcg.com에서 이용가능)으로 측정할 수 있다. 여전히 다른 바람직한 구현예에서, 2개의 뉴클레오타이드 산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 NWSgapdna를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램(http://www.gcg.com에서 이용가능)으로 측정된다. 특히 바람직한 매개변수 세트(및 달리 기술하지 않는 한 사용될 수 있는 것)은 갭 패널티(gap penalty)가 12이고, 갭 연장 패널티(gap extension penalty)가 4이고, 프레임쉬프트 갬 패널티(frameshift gap penalty)가 5인 Blossom 62 스코어링 매트릭스(scoring matrix)이다. 2개의 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열 사이의 동일성 퍼센트는 또한 PAM120 칭량된 나머지 표, 12의 갭 길이 패널티 및 4의 갭 패널티로, ALIGN 프로그램(버젼 2.0)((1989) CABIOS, 4:11-17)내로 통합된 이. 마이어 및 더블유, 밀러 알고리즘(E. Meyers 및 W. Miller algorithm)을 사용하여 측정할 수 있다. 추가로 또는 임의로, 본원에 기술된 핵산 서열 및 단백질 서열을 "질의 서열(query sequence)"로서 추가로 사용하여 공공 데이타베이스에 대해 조사를 수행함으로써 예컨대, 다른 계열 구성원 서열 또는 관련된 서열을 확인할 수 있3다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "엄격한 조건(stringent condition), 예를 들면, 낮은 엄격성(stringency), 중간 엄격성, 높은 엄격성, 또는 극도의 엄격성의 조건 하에서 하이브리드화"는 하이브리드화 및 세척 조건을 설명한다. 하이브리드화 반응을 구행하기 위한 설명서는 문헌: Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6에서 찾을 수 있고, 이는 참고로 포함되어 있다. 수성 및 비-수성 방법은 참고 문헌에 설명되어 있고 다른 방법도 사용할 수 있다. 본원에 언급된 특정의 하이브리드화 조건은 다음과 같다: 1) 낮은 엄격성 하이브리드화 조건은 약 45℃에서 6 X 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)에 이은 0.2 X SSC, 0.1% SDS 속에서 적어도 50℃에서 1회 이상의 세척(낮은 엄격성 조건의 경우, 세척 온도는 55℃까지 증가될 수 있다)이고; 2) 중간 엄격성 하이브리드화 조건은 약 45℃에서 6 X SSC에 이어, 0.2 X SSC, 0.1% SDS 속에서 약 60℃에서 1회 이상 세척이고; 3) 높은 엄격성 하이브리드화 조건은 약 45℃에서 6 X SSC에 이어, 65℃에서 0.2 X SSC, 0.1% SDS 속에서 1회 이상의 세척이고; 바람직하게는 4) 극도의 엄격성 하이브리드화 조건은 0.5 M 인산나트륨 속에서, 65℃에서 7% SDS에 이어, 0.2X SSC, 0.1% SDS 속에서 65℃에서 1회 이상의 세척이다. 극도의 엄격성 조건(4)이 바람직한 조건이고 달리 기술되지 않는 한 사용될 수 있는 것이다.
용어 "항-종양 효과"는 예를 들면, 종양 용적, 종양 세포 수, 종양 세포 증식 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 수단으로 입증될 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 고형 종양 및 혈액 종양을 망라한다.
용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징화된 포유동물에서 생리학적 질환을 지칭하거나 기술한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에 의해 치료하기에 적합한 암은 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 또는 위식도 접합부 암(gastroesophageal junction cancer), 예를 들면, 이러한 암의 전이 형태를 포함한다.
용어 "종양"은 악성 또는 양성뿐만 아니라, 전-암성 및 암성 세포 및 조직에 상관없이, 모든 신생물 세포의 성장 및 증식을 지칭한다. 용어 "암", "암성" 및 "종양"은 본원에 언급된 경우 상호배타적이지 않다.
용어 "약제학적으로 허용되는 보충 물질"은 희석제, 보조제(adjuvant)(예컨대, 프루언드 보조제(Freund's adjuvant)(완전 및 불완전), 부형제, 담체, 또는 안정화제, 등을 포함하고, 이는 활성 물질과 함께 동시 투여된다.
용어 "약제학적 조성물"은 여기에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하고, 조성물이 투여되는 대상체에게 허용불가능한 독성을 갖는 추가의 성분을 포함하지 않는 형태로 존재하는 이러한 조성물을 지칭한다.
용어 "약제학적 조성물"은 비-고정된 조합 생성물(non-fixed combination product) 또는 고정된 조합 생성물, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 약물 키트 및 약물 조성물을 지칭한다. 용어 "고정되지 않은 조합물"은 본 발명에서 활성 성분(예를 들면, (i) 항-CLDN18.2 x CD3 이특이적 항체 또는 이의 단편, 및 (ii) 다른 치료제)이 환자에게 동시에, 특정의 시간 제한없이 또는 동일하거나 상이한 시간 간격으로, 순차적으로, 별개의 실체로 투여됨을 의미하고, 여기서 이러한 2개 이상의 활성제는 환자에서 예방 또는 치료의 효과적인 수준을 제공하도록 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조합물 속에 사용된 본 발명의 항-CLDN18.2 x CD3 이특이적 항체 또는 이의 단편 및 다른 치료제는 이들이 단독으로 사용된 경우의 수준을 초과하지 않는 수준에서 투여된다. 용어 "고정된 조합물"은 2개 이상의 활성제가 환자에게 단일 실체의 형태로 동시 투여됨을 의미한다. 2개 이상의 활성제의 용량 및/또는 시간 간격을 선택함으로써, 각각의 구성성분의 조합된 사용이 질환 또는 장애의 치료에서 어떠한 하나의 구성성분의 단독 사용보다 더 큰 효과를 생산하도록 할 수 있는 것이 바람직하다. 각각의 구성성분은 제제의 이의 자체 형태를 취할 수 있고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "조합 치료요법"은 본원에 기술된 질환을 치료하기 위한 2개 이상의 치료제 또는 치료학적 방식(예를 들면, 방사선치료요법 또는 수술)의 적용을 지칭한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시 방식, 예를 들면, 고정된 비의 활성 성분이 들어있는 단일 캡슐제로 이러한 치료제의 동시-투여를 포함한다. 대안적으로, 이러한 적용은 다중 또는 별개의 용기(예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제 및 액체) 속에서 각각의 활성 성분의 결합 적용을 포함한다. 분말 및/또는 액체는 적용 전에 필요한 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 또한, 이러한 적용은 또한 대략적으로 동시에 또는 상이한 시간에 순차적인 방식으로 치료제의 각각의 유형의 사용을 포함한다. 어느 경우에도, 치료 계획은 본원에 기술된 질환 또는 상태를 치료하는데 있어서 약제학적 조합물의 유리한 효과를 제공할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"(또는 "치료하다" 또는 "치료하는")은 존재하는 증상, 장애, 상태, 또는 질환을 늦추거나, 차단시키거나, 정지시키거나, 완화시키거나, 중지시키거나, 감소시키거나, 역전시킴을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "예방"(또는 "예방하다" 또는 "예방하는")은 질환 또는 장애 또는 특수한 질환 또는 장애의 증상의 발생 또는 진행의 억제를 포함한다. 일부 구현예에서, 암의 가족력을 지닌 대상체는 예방 요법을 위한 후보물이다. 일반적으로, 암의 맥락에서, 용어 "예방"은 특히 암 위험이 있는 대상체에서, 암의 신호 또는 증상의 발생 전에 약물의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "벡터"는 이것이 연결된 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 용어는 자가-복제하는 핵산 구조물로서 제공된 벡터 뿐만 아니라 이들이 도입된 숙주 세포의 게놈에 결합하는 벡터를 포함한다. 일부 벡터는 이들이 작동적으로 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 불린다.
"대상체/환자/개체 샘플"은 환자 또는 대상체로부터 수득된 세포 또는 유액의 수집을 지칭한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 예컨대, 신선한, 동결된 및/또는 보존된 기관 또는 조직 샘플 또는 생검 샘플 또는 천자 샘플(puncture sample)로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성성분; 체액, 예를 들면, 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 간질액; 임신 또는 발달 동안 어떠한 시기에서 대상체로부터의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 조직과 천연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예를 들면, 방부제, 항응고제(anticoagulant), 완충제, 고정제(fixative), 영양소, 항체 등을 포함할 수 있다.
II. 항체
일부 구현예에서, 본 발명의 항-CLDN18.2 x CD3 이특이적 항체는 CLDN18.2(예를 들면, 사람 CLDN18.2)에 고 친화성으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 CLDN18.2(예를 들면, 사람 CLDN18.2)에 특이적으로 결합하지만, CLDN18.1(예를 들면, 사람 CLDN18.1)에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 사람 CLDN18.2의 결합 친화성은 공지된 CLDN18.2 항체, 예를 들면, 졸베툭시맙(Zmab) 항체보다 더 높다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항-CLDN18.2 x CD3 이특이적 항체는 CD3(예를 들면, 사람 CD3 또는 시노몰구스 원숭이 CD3)에 요구된 친화성(예를 들면, 낮은)으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 사람 CD3 및 시노몰구스 원숭이 CD3 둘 다에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체의 친화성은 박층 간섭법(thin layer interferometry) 또는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항-CLDN18.2 x CD3 이특이적 항체는 종양 세포의 표면에서 CLDN18.2에 및 효과기 세포의 표면에서 CD3에 결합한다. 일부 구현예에서, 결합은 유동 세포분석법으로 측정된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 종양 세포, 예를 들면, CLDN18.2를 발현하는 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 사이토킨, 예를 들면, IL-2 및 TNF α 및/또는 IFN-γ의 방출을 매개할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 효과기 세포, 예를 들면, T 세포를 활성화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 효과기 세포는 T 세포, 예를 들면, T 림프구, 예를 들면, CD4+T 세포 또는 CD8+T 세포이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 암을 치료할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 종양 성장을 효과적으로 억제할 수 있고, 종양 억제율은 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상, 또는 심지어 100%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 제1의 항원-결합 도메인 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하고, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 CLDN18.2를 특이적으로 결합시키고 제2의 항원-결합 도메인은 CD3을 특이적으로 결합시킨다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 제1의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(complementary determining region)(A1-HCDR), A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 제1의 항원-결합 도메인은 경쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A1-LCDR), A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A1-HCDR) 및 경쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A1-LCDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 제1의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A1-VH)을 포함한다. 일부 양태에서, 제1의 항원-결합 도메인은 경쇄 가변 영역(A1-VL)을 포함한다. 일부 양태에서, 제1의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A1-HCDR), HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 경쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A1-LCDR), LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, A1-VH은
(i) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 일어나지 않는다)을 갖는 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, A1-VL은
(i) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 일어나지 않는다)(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 A1-VH로부터 3개의 상보성 결정 영역(A1-HCDR), A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3은
(i) 서열 번호: 4에 나타낸 바와 같은 VH에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3이거나,
(ii) 3개의 A1-HCDR 영역은 (i)에서의 서열과 비교하여, 적어도 1개, 그러나5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 지닌 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 A1-VL로부터의 3개의 상보성 결정 영역(A1-LCDR), A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3은
(i) 서열 번호: 9에 나타낸 바와 같은 VL에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3이거나,
(ii) 3개의 A1-LCDR 영역은 (i)에서의 서열과 비교하여, 적어도 1개 그러나 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 포함한다.
일부 구현예에서, A1-HCDR1은 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A1-HCDR1은 서열 번호: 1의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A1-HCDR2는 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A1-HCDR2는 서열 번호: 2의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A1-HCDR3은 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A1-HCDR3은 서열 번호: 3의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A1-LCDR1은 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A1-LCDR1은 서열 번호: 6의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A1-LCDR2는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A1-LCDR2는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A1-LCDR3은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A1-LCDR3은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 제2의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-HCDR), A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 제2의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-LCDR), A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-HCDR)및 경쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-LCDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 제2의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A2-VH)을 포함한다. 일부 양태에서, 제2의 항원-결합 도메인은 경쇄 가변 영역(A2-VL)을 포함한다. 일부 양태에서, 제2의 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 중쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-HCDR), HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 경쇄 가변 영역으로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-LCDR), LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-VH는
(i) 서열 번호: 22, 30 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 22, 30 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 22, 30 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역 내에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, A2-VL은
(i) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는 상기 아미노산 변화는 CDR 영역내에서 일어나지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 A2-VH로부터 3개의 상보성 결정 영역(A2-HCDR), A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3은
(i) 서열 번호: 20, 30 또는 32에 나타낸 바와 같은 VH 내에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3이거나,
(ii) 3개의 A2-HCDR 영역은 (i)에서의 서열과 비교하여, 적어도 1개 그러나 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 3개의 상보성 결정 영역(A2-LCDR), A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3은
(i) 서열 번호: 27에 나타낸 바와 같은, A2-VL에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3이거나,
(ii) 3개의 A2-LCDR 영역은 (i)에서의 서열과 비교하여, 적어도 1개 그러나 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 지닌 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-HCDR1은 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A2-HCDR1은 서열 번호: 19의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-HCDR2는 서열 번호: 20 또는 31의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A2-HCDR2는 서열 번호: 20 또는 31의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-HCDR3은 서열 번호: 21 또는 29의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A2-HCDR3은 서열 번호: 21 또는 29의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-LCDR1은 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A2-LCDR1은 서열 번호: 24의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-LCDR2는 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A2-LCDR2는 서열 번호: 25의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, A2-LCDR3은 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나, A2-LCDR3은 서열 번호: 26의 아미노산 서열과 비교하여, 1, 2 또는 3개의 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환)를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 또한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 또한 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 또한 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 2개의 중쇄 불변 영역을 포함하고, 이중 하나 A1-HC는 제1의 항원 도메인의 중쇄 가변 영역 A1-VH에 연결되어 CLDN18.2에 결합하는 중쇄의 부분을 형성하고, 다른 A2-HC는 제2의 항원 결합 도메인의 중쇄 가변 영역 A2-VH에 연결되어 CD3에 결합하는 중쇄의 부분을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 2개의 경쇄 불변 영역을 포함하고, 이중 하나는 제1의 항원 도메인의 경쇄 가변 영역 A1-VL에 연결되어 CLDN18.2에 결합하는 중쇄의 부분을 형성하고, 다른 경쇄 불변 영역 A2-LC는 제2의 항원 결합 도메인의 경쇄 가변 영역 A2-VL에 연결되어 CD3에 결합하는 경쇄의 부분을 형성한다. 일 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 A1-HC, A1-LC, A2-HC 및 A2-LC를 포함한다. 일부 구현예에서, A1-HC는 A2-HC와는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, A1-LC는 A2-LC와는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, A1-HC는 A2-HC와는 상이하고, A1-LC는 A2-LC와는 상이하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 중쇄 불변 영역 HC는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역, 바람직한 IgG1의 중쇄 불변 영역, 예를 들면, 야생형 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 돌연변이체 IgG1 중쇄 불변 영역(예를 들면, IgG1 LALA)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 경쇄 불변 영역 LC은 람다 또는 카파 경쇄 불변 영역이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 중쇄 불변 영역 HC는
(i) 서열 번호: 5 또는 23으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 5 또는 23으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 5 또는 23으로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 경쇄 불변 영역 HC는
(i) 서열 번호: 33 또는 34로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 33 또는 34로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 33 또는 34로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 경쇄 불변 영역 LC는
(i) 서열 번호: 10 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 10 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 10 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 일부 구체적인 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 제1의 항원-결합 도메인 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하고, 여기서
제1의 항원-결합 도메인은 CLDN18.2를 특이적으로 결합시키고, 제2의 항원-결합 도메인은 CD3을 특이적으로 결합시킨다. 제1의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 4에 나타낸 바와 같은 A1-VH에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3, 및 서열 번호: 9에 나타낸 바와 같은 VL에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하고;
제2의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 22, 30 또는 32에 나타낸 바와 같은 A2-VH에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3, 및 서열 번호: 27에 나타낸 바와 같은 A2-VL에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3을 포함한다.
본 발명의 일부 구체적인 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 제1의 항원-결합 도메인 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하고, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 CLDN18.2를 특이적으로 결합시키고, 제2의 항원-결합 도메인은 CD3을 특이적으로 결합시키고, 여기서
제1의 항원-결합 도메인은 다음의 아미노산 서열에 나타낸 바와 같은 A1-HCDR1, A1-HCDR2, A1-HCDR3: 서열 번호: 1, 2 및 3, 및 다음의 아미노산 서열에 나타낸 바와 같은 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3: 서열 번호: 6, 7 및 8 각각을 포함하며;
제2의 항원-결합 도메인은
(i) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 20 및 21에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3, 각각; 또는
(ii) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 20 및 29에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3, 각각; 또는
(iii) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 31 및 21에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3, 각각을 포함한다.
본 발명의 일부 구체적인 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 제1의 항원-결합 도메인 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하고, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 CLDN18.2를 특이적으로 결합시키고, 제2의 항원-결합 도메인은 CD3을 특이적으로 결합시키고, 여기서
여기서
제1의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 4에 나타낸 아미노산 서열 또는 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 A1-VH; 및 서열 번호: 9에 나타낸 아미노산 서열 또는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 A1-VL을 포함하고;
제2의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 22, 30 또는 32에 나타낸 아미노산 서열 또는 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 A2-VH; 및 서열 번호: 27에 나타낸 아미노산 서열 또는 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 A2-VL을 포함한다.
본 발명의 일부 구체적인 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체는 IgG-유사 구조의 이특이적 항체인데, 즉, 이는 CLDN18.2에 결합하는 중쇄 및 경쇄의 부분, 및 CD3에 결합하는 중쇄 및 경쇄의 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 중쇄의 CH3 영역 내에 놉-인투-홀 서열이 존재하며(Shane Atwell et al., Journal of Molecular Biology, 1997; A. Margaret Merchant et al., Nature Biotechnology, 1998), 따라서 놉-인-홀(knob-in-hole) 구조를 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체의 구조는 도 8에 나타낸다.
일부 구현예에서, CLDN18.2에 결합하는 중쇄의 부분은
(i) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, CLDN18.2에 결합하는 경쇄의 부분은
(i) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, CD3에 결합하는 중쇄의 부분은
(i) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, CD3에 결합하는 경쇄의 부분은
(i) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 일 구현예에서, 본원에 기술된 아미노산 변화는 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 기술된 아미노산 변화는 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 치환이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 기술된 아미노산 변화는 CDR의 외부(예를 들면, FR 내)의 영역에서 발생한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 기술된 아미노산 변화는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 외부 영역에서 발생한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 아미노산 변화는 항체의 중쇄의 불변 영역의 Fc 영역에서 발생한다. 바람직한 구현예에서, Fc 영역내 아미노산 변화는 항체의 ADCC 및/또는 CDC 기능을 약화시키거나 결실시킨다.
일부 구현예에서, 치환은 보존적 치환이다. 보존적 치환은 동일한 범주 내 다른 아미노산에 의한 아미노산의 대체를 지칭한다. 예를 들면, 하나의 산성 아미노산은 다른 산성 아미노산으로 대체되거나, 하나의 염기성 아미노산은 다른 염기성 아미노산으로 대체되거나, 또는 하나의 중성 아미노산은 다른 중성 아미노산으로 대체된다. 예시적인 치환은 다음의 표에 나타낸다:
일부 구현예에서, 치환은 항체의 CDR 영역에서 발생한다. 일반적으로, 수득된 변이체는 변형(예를 들면, 증진)을 가지고/가지거나 모 항체와 관련하여 일부 생물학적 특성(예를 들면, 증가된 친화성)의 측면에서 모 항체에 의해 기본적으로 보유된 일부 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙 항체이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에 제공된 항체의 Fc 영역 내로 도입되어 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예를 들면, 혈청 반감기, 상보체 의존성 세포독성, Fc 수용체 결합, 및/또는 항체 의존성 세포독성을 변화시키는 Fc 영역 변이체를 생산할 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변화(예를 들면, 치환)를 포함하는 사람 Fc 영역 서열(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 시스테인 가공에 의해 변형된 항체, 예를 들면, "티오MAb(thioMAb)"를 생산하는 것이 필수적일 수 있고, 여기서 항체의 하나 이상의 잔기는 시스테인 잔기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체를 추가로 변형시켜 당해 분야에 공지되고 용이하게 이용가능한 다른 비-단백질 구성성분을 포함시킬 수 있다. 항체 유도체화에 적합한 부분을 수용성 중합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 비-제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리-1,3-디안, 폴리-1,3,6-트리안, 에틸렌.말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(공중합체 또는 랜덤 공중합체(random copolymer)), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 단독중합체, 폴리에틸렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예를 들면, 글리세린), 폴리비닐 알코올, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 이특이적 항체에서, CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 제1의 항원-결합 도메인 또는 중쇄 및 경쇄의 조합물은 완전한 사람이고, CD3에 결합하는 제2의 항원-결합 도메인 CD3 또는 중쇄 및 경쇄의 조합물은 사람화된다.
III. 본 발명의 핵산 및 이를 포함하는 숙주 세포
일 양태에서, 본 발명은 상기 이특이적 항체 중 어느 것의 가변 영역 또는 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 핵산을 제공한다. 일 구현예에서, 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 일 구현예에서, 벡터는 발현 벡터, 예를 들면, pcDNA3.1이다. 일 구현예에서, 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 일 구현예에서, 숙주 세포는 진핵세포성이다. 다른 구현예에서, 숙주 세포는 효모 세포, 포유동물 세포(예를 들면, CHO 세포(예를 들면, CHO-S) 또는 293 세포(예를 들면, 293F 또는 HEK293 세포) 또는 항체 또는 이의 단편의 제조에 적합한 세포로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 숙주 세포는 원핵세포성이다.
일 양태에서, 본 발명의 핵산은 항체의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산, 또는 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 핵산은 서열 번호: 4, 9, 22, 27, 30, 32, 37-42 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 암호화하거나, 또는 서열 번호: 4, 9, 22, 27, 30, 32, 37-42 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함한다.
본 발명은 또한 엄격한 조건 하에서 다음의 핵산과 하이브리드화하거나 다음의 핵산과 비교하여 하나 이상의 치환(예를 들면, 보존적 치환), 결실 또는 삽입을 갖는 핵산을 망라한다: 서열 번호: 4, 9, 22, 27, 30, 32, 37-42 중 어느 것에 나타낸 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산; 또는 서열 번호: 4, 9, 22, 27, 30, 32, 37-42 중 어느 것에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산.
일 구현예에서, 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터가 제공된다. 일 구현예에서, 벡터는 발현 벡터, 예를 들면, 진핵세포성 발현 벡터이다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, λ 파아지 또는 효모 인공 염색체(YAC)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 벡터는 pcDNA3.1이다.
일 구현예에서, 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 항체를 암호화하는 클로닝 또는 발현 벡터에 적합한 숙주 세포는 본원에 기술된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 요구되지 않는 경우, 세균 내에서 생산될 수 있다. 발현 후, 항체는 세균 세포 페이스트로부터 가용성 분획으로 제조될 수 있고 추가로 정제될 수 있다.
일 구현예에서, 숙주 세포는 진핵세포성이다. 다른 구현예에서, 숙주 세포는 항체 또는 이의 단편을 제조하는데 적합한 효모 세포, 포유동물 세포 또는 다른 세포로부터 선택된다. 예를 들면, 진핵세포성 미생물, 예를 들면, 사상균(filamentous fungus) 또는 효모가 항체를 암호화하는 벡터에 대한 클로닝 또는 발현의 적합한 숙주이다. 예를 들면, 이의 글리코실화 경로가 "사람화된" 진균 및 효모 균주는 부분적이거나 완전한 사람 글리코실화 양식을 지닌 항체의 생산을 이끈다. 글리코실화 항체를 발현하기에 적합한 숙주 세포는 또한 다세포 유기체(비척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 척추 세포를 또한 숙주로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 현탁액 성장에 채택된 포유동물 세포주를 사용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40으로 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 사람 배아 신장 시스템(HEK293, 293F 또는 293T 세포) 등이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 차이니스 햄스터 난소(Chinese hamster ovary: CHO) 세포, 예를 들면, DHFR-CHO 세포, CHO-S 세포, ExpiCHO 등; 및 골수 세포주, 예를 들면, Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체를 생산하는데 적합한 포유동물 숙주 세포주는 당해 분야에 공지되어 있다.
IV. 본 발명의 항체 분자의 생산 및 정제
일 구현예에서, 본 발명의 항체 분자를 제조하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 항체(예를 들면, 하나의 폴리펩타이드 쇄 및/또는 추가의 폴리펩타이드 쇄) 또는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 상기 제공된 바와 같은, 항체 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 및 임의로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명의 항체 분자를 재조합 또는 생산하기 위하여, 항체(예를 들면, 상술한 항체, 예를 들면, 하나의 폴리펩타이드 쇄 및/또는 다수의 폴리펩타이드 쇄 중 어느 것)를 암호화하는 핵산을 분리하고 숙주세포 내에서 추가의 클로닝 및/또는 발현을 위한 하나 이상의 벡터 내로 삽입한다. 이러한 핵산은 용이하게 분리하여 통상의 과정을 사용하여(예를 들면 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 서열분석할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 제조된 항체 분자는 공지된 기존의 기술, 예를 들면, 고-성능 액체 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 전기영동, 친화성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다. 특정 단백질을 정제하는데 사용된 실제 조건은 또한 인자, 예를 들면, 총 전하(net charge), 소수성(hydrophobicity), 친수성(hydrophilicity) 등에 의존하고, 이는 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 본 발명의 항체 분자의 순도는 다양한 잘-공지된 분석 방법 중 어느 것에 의해 측정할 수 있고, 이는 크기 배제 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고-성능 액체 크로마토그래피 등을 포함한다.
V. 검정(Assay)
본원에 제공된 항체는 당해 분야에 공지된 다양한 검정을 통해 이의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 의해 확인, 스크리닝, 또는 특성화될 수 있다. 한편, 본 발명의 항체의 항원-결합 활성은 예를 들면, 공지된 방법, 예를 들면, ELISA, 웨스턴 블롯팅(Western blotting) 등에 의해 시험한다. 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 CLDN18.2 및/또는 CD3에 대한 결합을 측정할 수 있고 예시적인 방법은 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 방사면역검정(radioimmunoassay; RIA) 또는 생물막 박층 간섭법(biomembrane thin-layer interferometry) 또는 MSD 또는 표면 플라스몬 공명(SPR) 또는 유동 세포분석법이 사용된다.
다른 한편, 경쟁적 검정을 사용하여 CLDN18.2 및/또는 CD3에 대한 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 이특이적 항체와 경쟁하는 항체를 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 경쟁적 항체는 본원에 개시된 이특이적 항체와 같이 동일하거나 오버랩핑된 에피토프(예를 들면, 선형 또는 구조적 에피토프)에 결합한다.
본 발명은 또한 생물학적 활성을 지닌 항체를 확인하기 위한 검정을 제공한다. 생물학적 활성은 예를 들면, CLDN18.2 및/또는 CD3에 대한 결합(예를 들면, 사람 CLDN18.2 및/또는 CD3에 대한 결합), CLDN18.2 및/또는 CD3을 발현하는 세포에 대한 결합, T 세포의 활성화, 사이토킨의 분비의 자극, 종양 세포의 억제 및 사멸 등을 포함할 수 있다. 생체 내 및/또는 시험관 내에서 이러한 생물학적 활성을 지닌 항체가 또한 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 이러한 생물학적 활성에 대해 시험된다.
시험관 내 검정에서 상기 중 어느 것에 대해 사용된 세포는 천연적으로 CLDN18.2 및/또는 CD3를 발현하거나, 변형을 통해 CLDN18.2 및/또는 CD3을 발현 또는 과발현하는 세포주를 포함한다. 이러한 세포는 또한 CLDN18.2 및/또는 CD3을 발현하는 세포주 및 CLDN18.2 및/또는 CD3을 일반적으로 발현하지 않고 DNA를 암호화함으로써 형질감염된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 위암 세포 또는 췌장암 세포이다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 CLDN18.2를 발현하는 CHO 세포이다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 세포주 NUGC-4, KATO III 및 DAN-G, 예를 들면, KATO III 및 CLDN18.2를 과발현하는 DAN-G 세포주이다. 일부 구현예에서, 이러한 세포는 T 세포, 예를 들면, 사람 T 림프구, 예를 들면, 저켓 세포(Jurkat cell)이다.
본 발명의 항체 및 다른 활성제의 조합을 상기 측정 방법 중 어느 것에 사용될 수 있음은 이해될 수 있다.
VI. 약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본 발명은 임의의 항체 또는 이의 조성물을 포함하고, 바람직하게는 조성물은 약제학적 조성물이다. 일 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 보충 물질을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 이의 단편, 및 하나 이상의 다른 치료제의 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 이특이적 항체 또는 이를 포함하는 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)을 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 적합한 약제학적으로 보충적인 물질, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체 및 당해 분야에 공지된 완충제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 및 모든 생리학적으로 혼용성인 용매, 분산 매질, 등장성 제제 및 흡수 지연제(absorption retardant)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 보충 물질의 사용을 위해, 또한 문헌: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 8th edition, R.C. Rowe, P.J. Seskey and S.C. Owen, Pharmaceutical Press, London, Chicago을 참고한다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 예를 들면, 액체, 반-고체 및 고체 투여량 형태, 예를 들면, 액체 용액(예를 들면, 주사 용액 및 주입 용액), 분말 또는 현탁액, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료학적 용도에 의존한다.
본원에 기술된 항체를 포함하는 약물은 요구된 순도를 지닌 본 발명의 항체와 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용되는 보충 물질을 혼합함으로써, 바람직하게는 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 제형은 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있고, 이는 치료될 특정 징후에 요구되는, 하나 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 미치지 않을 상보성 활성을 지닌 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 다른 치료제, 예를 들면, 화학치료제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제)를 또한 제공할 수 있다. 상기 활성 성분은 의도된 용도에 효과적인 양으로 적절하게 조합된다.
지속된 방출 제형을 제조할 수 있다. 지속된 방출 제형의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체를 포함하는 반-투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예를 들면, 필름 또는 미세캡슐이다.
VII. 약제학적 조합물 및 키트(kit)
일부 구현예에서, 본 발명은 약제학적 조합물 또는 약제학적 조합 생성물을 추가로 제공하고, 이는 본 발명의 항체, 및 하나 이상의 다른 치료제(예를 들면, 치료제, 예를 들면, 화학치료제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제) 등)를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 약제학적 조합물을 포함하는, 바람직하게는 약물 투여량 단위 형태의 키트를 제공하기 위한 것이다. 따라서, 투여량 단위는 투여 요법 또는 투여 간격에 따라 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 키트는:
- 본 발명의 이특이적 항체를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 제1의 용기(container);
- 다른 치료제를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 제2의 용기를 포함한다.
VIII. 사용 및 방법
한편, 본 발명은 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 항-CLDN18.2 및 항-CD3 이특이적 항체 또는 이의 단편(바람직하게는 항원-결합 단편), 약제학적 조성물, 약제학적 조합물 또는 키트를 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 종양(예를 들면, 암)을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 종양(예를 들면, 암)을 지닌 환자는 CLDN18.2(예를 들면, 상승된 수준, 예를 들면, 핵산 또는 단백질 수준)을 갖는다.
일부 구현예에서, 종양, 예를 들면, 암은 고형 종양, 혈액 종양 및 전이성 병변을 포함한다. 일 구현예에서, 고형 종양의 예는 악성 종양을 포함한다. 암은 조기, 중간 또는 말기 단계 또는 전이성 암일 수 있다.
일부 구현예에서, 종양 치료는 핵산 또는 단백질 수준에서 CLDN18.2의 억제로부터 유리할 것이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명의 항체는 종양 세포를 사멸시킬 수 있고/있거나 종양 세포, 예를 들면, CLDN18.2를 발현하는 종양 세포, 예를 들면, 위암 세포 또는 췌장암 세포의 증식을 억제할 수 있다.
다른 구체적인 구현예에서, 예를 들면, 본 발명의 항-CLDN18.2 x CD3 이특이적 항체는 T 세포를 활성화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 항체는 세포독성 T 세포의 효과기 메카니즘이 요구되는 임의의 종양 또는 암, 또는 T 세포 보충이 요구되는 임의의 종양 또는 암을 예방 또는 치료하기 위해 적용가능하다.
일부 구현예에서, 종양은 종양의 면역 도피처(immune escape)에 존재한다.
일부 구현예에서, 종양은 암, 예를 들면, 위암 또는 췌장암이고, 대상체는 포유동물, 예를 들면, 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들면, 사람(예를 들면, 본원에 기술된 질환을 앓고 있거나 본원에 기술된 질환을 앓을 위험이 있는 개체)일 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 본원에 기술된 질환(예를 들면, 암)을 앓거나 본원에 기술된 질환을 앓을 위험이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 다른 치료, 예를 들면, 화학치료요법 및/또는 방사선치료요법을 제공받고 있거나 제공받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 면역치료요법을 제공받았거나 면역치료요법을 제공받고 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 목적을 위해, 예를 들면, 본원에 언급된 관련된 질환 또는 장애에 사용된, 의약의 생산 또는 제조에서 항체 분자 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 조합물 또는 키트의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체 분자 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 조합물 또는 키트는 질환 및/또는 질환과 관련된 증상의 발병을 지연시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체 분자 또는 약제학적 조성물을 또한 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면 치료학적 방식 및/또는 다른 치료제(들)와 함께, 예를 들면, 본원에 언급된 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 방식은 수술, 방사선치료요법, 국소 조사 또는 포커싱된 조사(focused irradiation) 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료제는 화학치료제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제)로부터 선택된다.
면역조절인자의 예는 면역억제제 또는 소염제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역조절인자는 또한 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제를 포함한다. 다른 예시적인 항체는 면역 체크포인트에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 조합물은 예를 들면, 별개의 항체로서, 별도로 투여될 수 있다.
이러한 조합 치료요법은 조합 투여(예를 들면, 2개 이상의 치료제가 동일하거나 별개의 제형 속에 포함된다), 및 별개의 투여를 망라한다. 이러한 경우에, 본 발명의 항체의 투여는 다른 치료제 및/또는 약물의 투여 전에, 이와 동시에, 및/또는 후에 발생할 수 있다.
약제학적 조성물의 투여 경로는 공지된 방법, 예를 들면, 경구, 정맥내 주사, 복강내, 뇌내(실질), 심실내, 근육내, 눈에, 동맥내, 문맥 내(intra-portal) 또는 초점내(intrafocal) 경로; 연속 방출 시스템 또는 이식가능한 장치에 의한 것을 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 조성물은 거환 주사(bolus injection) 또는 연속 주입 또는 임플란트 장치(implant device)에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 또한 이식된 막, 스폰지 또는 요구된 분자가 흡착되거나 캡슐화된 다른 적합한 물질을 통해 국소적으로 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트 장치가 사용된 경우, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관 내로 이식될 수 있고, 요구된 분자는 확산, 거환의 시간조절된 방출, 또는 연속적인 투여를 통해 전달될 수 있다.
IX. 진단 및 검출을 위한 방법 및 조성물
일부 구현예에서, 본원에 제공된 어떠한 항체도 사용하여 생물학적 샘플 속에서 CLDN18.2의 존재를 검출할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "검출"은 정량적 또는 정성적 검출을 포함하고, 예시적인 검출은 면역조직화학, 면역세포화학, 유동 세포분석법(예컨대, FACS), 항체 분자와 복합된 자기 비드, ELISA, 및 PCR 기술(예컨대, RT-PCR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 또는 생물학적 공급원의 다른 유액 샘플이다. 특정의 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 증식성 또는 암성 병변 관련 병변으로부터 유래된다.
일 구현예에서, 이특이적 항체는 진단 또는 검출 방법에서 사용하기 위해 제공된다. 다른 양태에서, 생물학적 샘플 속에서 CLDN18.2의 존재를 검출하기 위한 방법이 제공된다. 특정의 구현예에서, 방법은 생물학적 샘플 속에서 CLDN18.2 단백질의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 특정의 구현예에서, CLDN18.2는 사람 CLDN18.2이다. 특정의 구현예에서, CD3은 사람 CD3이다. 특정의 구현예에서, 방법은 생물학적 샘플을 본원에 기술된 바와 같은 항체와 항체가 CLDN18.2에 결합하도록 하는 조건 하에서 접촉시키는 단계, 및 복합체가 항체와 CLDN18.2 사이에서 형성되는지의 여부를 검출하는 단계를 포함한다. 복합체의 형성은 CLDN18.2의 존재르 ㄹ나타낸다. 방법은 시험관 내 또는 생체 내 방법일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체를 사용하여 예컨대, 여기서 CLDN18.2가 대상체를 선택하기 위한 생물마커인 경우, 이특이적 항체를 사용한 치료에 적합한 대상체를 선택한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체를 사용하여 대상체에서 종양, 예를 들면, 암을 진단, 예컨대, 본원에 기술된 질환의 치료 또는 진행, 진단 및/또는 단계를 평가(예컨대, 모니터)할 수 있다. 특정의 구현예에서, 표지된 이특이적 항체가 제공된다. 표지는 직접적으로 검출되는 표지 또는 모이어티(moiety)(예컨대, 형광성 표지, 화학단 표지, 전자-밀도 표지(electron-dense label), 화학발광성 표지, 및 방사활성 표지) 뿐만 아니라 예를 들면, 효소 반응 또는 분자 상호작용에 의해, 간접적으로 검출되는 모이어티, 예를 들면, 효소 또는 리간드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 제공된 일부 구현예에서, 샘플은 본 발명의 항체를 사용한 치료 전에 수득된다. 일부 구현예에서, 샘플은 다른 치료요법을 사용한 치료 전에 수득된다. 일부 구현예에서, 샘플은 다른 치료요법을 사용한 치료 동안 또는 후에 수득된다.
일부 구현예에서, 샘플은 포르말린-고정되거나 파라핀-코팅된다(formalin-fixed and paraffin-coated; FFPE). 일부 구현예에서, 샘플은 생검(예를 들면, 코어 생검), 외과 표본(예를 들면, 외과적 절개로부터의 표본), 또는 미세 침 흡인물(fine needle aspirate)이다.
일부 구현예에서, CLDN18.2는 치료 전, 예컨대, 초기 치료 전 또는 특정의 치료로부터의 간격 후 치료 전에 검출된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이는: 대상체(예를 들면, 샘플)(예컨대, 대상체로부터의 샘플) 속에서 CLDN18.2의 존재를 검출함으로써, CLDN18.2 값을 측정하는 단계; CLDN18.2 값을 대조군 값에 대해 비교하는 단계; 및 CLDN18.2 값이 대조군 값보다 큰 경우, 치료학적 유효량의 본 발명의 이특이적 항체를, 임의로 다른 치료요법 중 하나 이상과 함께, 대상체에게 투여함으로써, 상기 질환을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 및 다른 양태는 도면(도면의 간단한 설명에 따른다) 및 다음의 발명의 상세한 설명에 기술되어 있고 다음의 실시예에 나열되어 있다. 상기 및 출원 전체에서 논의된 특징 중 어느 것 또는 모두는 본 발명의 다양한 구현예와 조합될 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 그러나, 실시예는 예시의 방법으로 및 제한없이 기술되며, 다양한 변형이 당해 분야의 숙련가에 의해 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1. 안정한 세포주의 작제
사람 CLDN18.2를 과발현하는 세포주의 제조
사람 클라우딘 18.2(단축한 경우, CLDN18.2, 하기 동일하게 적용)를 발현하는 안정한 세포주를 Freedom® CHO-S® 키트(Invitrogen, A1369601)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 작제하였다. 우선, 사람 CLDN18.2의 전체 길이의 유전자(UniProt 확인번호: P56856-2)를 벡터 pCHO1.0 내로 작제하여 플라스미드를 형성시켰다. 작제된 플라스미드를 화학적 형질감염 및 전기 형질감염 각각에 의해 CHO-S 세포(Invitrogen, A1369601) 및 HEK293 세포(Invitrogen, A14527)내로 형질감염시켰다. 형질감염 후, 세포를 2 라운드의 압력 스크리닝(pressure screening)에 적용시켜 CLDN18.2를 발현하는 세포 혼주물(혼주물 들) 각각을 수득하였다. 이후에, 유동 세포분석법(MoFlo XDP, Beckman Coulter)을 사용하여 CLDN18.2를 고 발현하는 세포를 단리하였다. CLDN18.2를 안정하게 발현하는 모노클로날 세포주 CHO-hCLDN18.2 및 HEK293-hCLDN18.2를 희석 방법으로 수득하였다.
사람 CLDN18.1을 과발현하는 세포주의 제조
사람 클라우딘 18.1(단축한 경우, CLDN18.1, 하기 동일하게 적용)을 Freedom® CHO-S® 키트(Invitrogen, A1369601)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 작제하였다. 우선, 사람 CLDN18.1의 전체 길이 유전자(UniProt 확인 번호: P56856-1)를 벡터 pCHO1.0(Invitrogen, A1369601) 내로 작제하여 플라스미드를 형성하였다. 작제된 플라스미드를 화학적 형질감염에 의해 CHO-S 세포(Invitrogen, A1369601) 내로 형질감염시켰다. 형질감염 후, 세포를 2 라운드의 압력 스크리닝에 적용시켜 CLDN18.1을 발현하는 세포 혼주물(혼주물들) 각각을 수득하였다. 이후에, 유동 세포분석법(MoFlo XDP, Beckman Coulter)을 사용하여 XLDN18.1을 고 발현하는 세포를 단리하였다. CLDN18.1을 안정하게 발현하는 모노클로날 세포주 CHO-hCLDN18.1을 희석 방법에 의해 수득하였다.
CLDN18.2를 과발현하는 종양 세포주의 작제
사람 CLDN18.2의 전체 길이의 유전자(UniProt 확인번호: P56856-2)를 벡터 pWPT-GFP(Addgene, 12255)를 작제하여 여기의 GFP 서열을 대체하고, 및 렌티바이러스 패키징 벡터 psPAX2(Addgene, 12260) 및 pMD2. G(Addgene, 12259)를 바이러스 패키징을 위해 HEK293T(ATCC, CRL-3216) 세포 내로 공-형질감염시켰다. 배양 상층액을 배양 48시간 및 72시간 후 수집하고, 렌티바이러스를 PEG8000으로 농축시켰다. 농축된 바이러스를 사용하여 췌장암 DAN-G 세포 및 위암 KATO III 세포를 형질감염시킨 다음, 유동 세포분석법(MoFlo XDP, Beckman Coulter)을 사용하여 CLDN18.2를 발현하는 세포를 선택하고, CLDN18.2로 안정하게 형질감염된 종양 세포주 DAN-G-hCLDN18.2 및 KATO III-hCLDN18.2를 수득하였다.
실시예 2. CLDN18.2 모노클론의 생산
본 발명은 하이브리도마 기술을 채택하며 실시예 1에서 수득한 세포 (CHO-hCLDN18.2)를 사용하여 H2L2 전체-사람 항체 유전자이식 마우스(transgenic mice)(Harbor BioMed으로부터 시판됨)를 면역화시킨다. 이후에, 마우스의 비장을 수득하고 골수 세포와 전기융합시켰다. 이후에, 상층액을 수집하고 항-CLDN18.2 항체를 특이적으로 발현하는 하이브리도마 세포를 유동 세포분석법(FACS)로 스크리닝하였으며, 분비된 항체는 CLDN18.1에 결합하지 않았다. 실시예 1에서 수득된 시험할 세포(HEK293-hCLDN18.2)를 계수하고 1Х106개의 세포/ml로 희석시키고, 100 μl/웰로 U-형 바닥 96-웰 플레이트에 가하였다. 이를 500 g에서 5분 동안 농축시키고, 세포 배양 배지를 버렸다. 하이브리도마 96-웰 플레이트의 배양 상층액을 U-형 플레이트에 100 μl/웰로 가하고 세포를 재현탁시키고, 플레이트를 빙 상에 30분 동안 정치시켰다. 상층액을 500g에서 5분 동안 제거하고, 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 100 μl의 마우스 Fab에 대한 FITC-표지된 제2 항체(PBS 속에 1:500 희석시킴)를 각각의 웰에 가하고, 100 μl의 사람 Fab에 대한 FITC-표지된 제2 항체를 양성 대조군 항체에 가하였다. 이를 빙상에서 암실 속에서 30분 동안 항온처리하고, 상층액을 500g에서 5분 동안 제거하고, 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 세포를 재현탁시키기 위해 50 μl의 1 Х PBS를 사용하고 검출을 위한 FACS를 기계 상에서 사용하였다. 양성 클론을 상기와 동일한 방법을 사용하여 CHO-hCLDN18.1로 재-스크리닝하였다. 2 라운드의 스크리닝 후, 완전 사람 항체 클론 HB37A6을 수득하였다.
실시예 3. 재조합 CLDN18.2 모노클로날 항체의 제조
항-CLDN18.2 모노클로날 항체 HB37A6(참고: CN202010570517.X) 및 대조군 항체 졸베툭시맙(Zmab로 약술됨, INN117로부터의 서열)을 HEK293 세포(Invitrogen, A14527) 내에서 전체 길이의 모노클로날 항체의 형태로서 발현시켰다.
먼저, 발현 벡터를 작제하고, HB37A6의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역(참고: 서열 정보) 및 대조군 항체를 사람 IgG1의 중쇄 불변 영역(서열 번호: 5) 및 경쇄 카파 불변 영역(서열 번호: 10)의 N-말단에 각각 두었다. 이후에, 이를 N-말단 신호 펩타이드를 지닌 pcDNA3.1 발현 벡터 내로 작제하여 경쇄 및 중쇄 발현 벡터를 수득하였다. 수득된 경쇄 및 중쇄 발현 벡터를 HEK293 세포 내로 PEI(Polysciences Inc, 23966)를 통해 공-형질감염시키고, 배양 배지 상층액을 배양 7일 후 수집하였다. 상층액을 단배질 A 컬럼(Hitrap Mabselect Sure, GE 11-0034-95)으로 정제한 다음, 한외여과를 수행하고 액체를 PBS(Gibco, 70011-044)로 변경시켰다. 농도를 A280 방법으로 검출하고 순도를 SEC-HPLC 방법으로 측정하였다. 순도가 95% 초과인 항체 용액을 수득하고, 재조합 CLDN18.2 모노클로날 항체 HB37A6을 수득하였다.
구체적인 형질감염 및 정제 공정은 다음과 같다:
Expi293 세포(Invitrogen, A14527)를 요구된 형질감염 용적에 따라 계대배양하고 세포 밀도를 형질감염 당일에 1.5 Х 106개의 세포/ml로 조정하였다. 세포 밀도는 형질감염 당일에 약 3 Х 106개의 세포/ml이었다. Opti-MEM 배지(Gibco, 31985-070)의 최종 용적의 1/10을 형질감염 완충제로서 취하고 적절한 플라스미드를 1.0μg/ml의 형질감염된 세포에 가하였다. 적절한 폴리에틸렌 이민(PEI)(23966)을 플라스미드(플라스미드 대 PEI의 비는 293 세포 내에서 1:3이다) 내로 가하고, 잘 혼합하고, 실온에서 20분 동안 항온처리하여 DNA/PEI 혼합물을 수득하였다. DNA/PEI 혼합물을 세포 내로 서서히 가하고, 플라스크를 가하는 동안 온화하게 진탕한 다음 항온처리기 속에서 36.5℃, 8% CO2로 배양하였다. 세포 물질을 7일 후 수득하고 세포 상층액을 정제를 위해 수집하였다.
정제를 위해 단백질 A 컬럼(Hitrap Mabselect Sure, GE, 11-0034-95)을 0.1 M NaOH로 2시간 동안 처리하고, 유리 병을 증류수로 세척하고 180℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 수집된 세포 물질을 정제 전에 4500 rpm에서 30분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 0.22μM 여과기를 사용하여 여과하였다. 결합된 완충제(인산나트륨 20mM. NaCl 150M, PH7.0)의 10개의 컬럼 용적을 사용하여 단백질 A 컬럼의 균형을 맞추었다. 여과된 상층액을 정제 컬럼에 가하고 결합 완충제의 10개 컬럼 용적으로 균형을 맞추었다. 5 ml의 용리 완충제(시트르산 + 시트르산나트륨 0.1M, pH3.5)을 용출액을 수집하기 전에 가한 다음 80μL의 2M 트리스-HCl을 ml 당 용출제에 가하였다. 수집된 항체를 원심분리하고 한외여과에 의해 PBS(Gibco, 70011-044) 내로 교환한 후, 농도를 검출하였다.
실시예 4. SPR 방법에 의한 CLDN18.2 항체의 친화성의 측정
사람 CLDN18.2에 결합하는 HB37A6의 평형 해리 상수(equilibrium dissociation constant; KD)를 표면 플라스몬 공명(surface plasma resonance; SPR)으로 측정하였다. 사람 클라우딘 18.2(GenScrip, P50251802)를 CM5 칩(GE Healthcare, 29-1496-03)의 표면에 아미노-커플링 키트(GE Healthcare, BR-1006-33)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 커플링하였다. 커플링 후, 1 M의 에탄올아민을 주사하여 나머지 활성화 부위를 밀봉하였다. 이동 상에서 칩 표면 항원과 항체 사이의 결합 및 해리를 Biocore(GE Healthcare, T200)로 제조업자의 설명서에 따라 검출함으로써 친화성 및 동력학적 상수(kinetic constant)를 수득하였다. 일련 희석된 항체(0-100 nM)를 칩 표면을 통해 저 농도로부터 고 농도의 순서로 180초의 결합 시간 및 600초의 해리 시간으로 유동시켰다. 최종적으로, 10 mM의 글리신 pH 1.5(GE Healthcare, BR-1003-54)를 사용하여 칩을 재생시켰다. 수득되는 데이타를 Biocore T200 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하고 역학 분석(dynamic analysis)을 1:1 조합 모델을 사용하여 수행하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, HB37A6의 친화성은 대조군 항체 Zmab의 것보다 우수하였다.
[표 1]
실시예 5. CLDN18 세포에 대한 CLDN18.2 항체의 결합 특이성
실시예 1에서 수득된 사람 CLDN18.2 및 사람 CLDN18.1(즉, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 CHO-hCLDN18.2 및 CHO-hCLDN18.1)로 안정하게 형질감염시킨 CHO-S 세포주에 대한 상기 항-CLDN18.2 모노클로날 항체 HB37A6 및 대조군 항체 Zmab의 결합을 유동 세포분석법(flow cytometry; FACS)으로 측정하였다.
구체적으로, 실시예 1에서 수득한 시험할 세포(CHO-hCLDN18.2 및 CHO-hCLDN18.1)를 계수하고 1 Х 106개의 세포/ml로 희석시키고, U-형 바닥 96-웰 플레이트에 100 μl/웰에서 가한 다음, 500 g에서 5분 동안 원심분리한 후 세포 배양 배지를 제거하였다. 항-CLDN18.2 모노클로날 항체 HB37A6 및 대조군 항체 Zmab를 U-형 플레이트에 가하고 세포를 100μl/웰에서 재현탁시켰다. 항체의 초기 농도는 900 nM이었고, 이를 일련으로 3회, 총 10개 농도 점으로 희석시킨 후 이를 빙상에서 30분 동안 두고, 상층액을 500g에서 5분 동안 제거하고, 세포를 PBS로 1회 세척한 후 염소 항-사람 Fc PE-표지된 제2 항체(Southern Biotech, J2815-5H87B)를 100 μl/웰에서 가하고, 암실 속에서 빙상에서 30분 동안 항온처리하고, 상층액을 500g에서 5분 동안 제거하고, 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 50 μl의 1 Х PBS를 사용하여 세포를 현탁시키고 FACS를 검출을 위해 사용하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 실험 데이타를 분석하고 도 1 및 도 2를 수득하였다. 도 1 및 도2에 나타낸 바와 같이, 항체는 사람 CLDN18.2에 특이적으로 결합하지만, 사람 CLDN18.1에는 결합하지 않는다.
실시예 6. 종양 세포주에 대한 CLDN18.2 항체의 결합
실시예 5를 참고로, 위암 세포주 NUGC-4(JCRB 세포 뱅크, JCRB0834), 위암 세포주 KATO III-hCLDN18.2 및 췌장암 세포주 DAN-G-hCLDN18.2에 대한 HB37A6의 결합을 FACS로 측정하였다. 도 3은 완전 사람 항체 HB37A6이 대조군 항체 Zmab보다 더 우수한 종양 세포-특이적 결합을 가졌음을 나타내었다.
실시예 7. 생체 내에서 CLDN18.2 항체의 항종양 효과
1. DAN-G-CLDN18.2 종양을 지닌 마우스 모델에 대한 항체의 활성
HB37A6 항체를 사용하여 사람 췌장암을 지닌 NOD-SCID 마우스(암컷 NOD-SCID 마우스(15-18g)를 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd로부터 구입하였다, n=60)에서 이의 항-종양 효과를 시험하였다. 실시예 1에서 작제한 사람 췌장암 세포 DAN-G-hCLDN18.2를 후속적인 생체 내 실험을 위해 정규적으로 계대배양한 다음, 원심분리하여 세포를 수집하고 DAN-G-hCLDN18.2를 PBS(1Х)로 분산시켜 12 Х 10 ^ 5/ml의 현탁액의 세포 밀도를 수득하였다. 세포 현탁액을 매트릭스 겔(matrigel gel)과 1:1에서 혼합하여 농도가 6 Х 10 ^ 5개의 세포/ml의 세포 현탁액인 세포를 제조하였다. 0일 째에, 0.2 ml의 세포 현탁액을 NOD-SCID 마우스의 우측 복부 영역 내로 피하 접종함으로써 DAN-G-CLDN18.2 종양을 지닌 마우스 모델을 확립하였다.
각각의 마우스의 종양 용적을 종양 세포의 접종 5일 후에 검출하였다. 43.36 mm3 내지 89.47 mm3의 범위의 종양 용적을 지닌 마우스를 선별하여 종양의 크기에 따라 구불구불한 그룹으로 나누었다(각각의 그룹에서 8마리의 마우스).
각각의 마우스에게 hIgG(Equitech-Bio, 배치 번호 160308-02), HB37A6 및 대조군 항체 Zmab를 각각 10mg/kg의 용량에서 투여하고, 투여는 접종 후 5, 9, 12 및 16일째에 각각 수행하고, 마우스의 종양 용적을 주당 2 내지 3회 모니터링하였다. 종양 용적 측정: 종양의 최대 길이 축(L) 및 최대 너비 축(W)을 버니어 캘리퍼(vernier caliper)로 측정하였다. 종양 용적을 다음의 식에 따라 계산하였다: V=LХW2/2. 전자 저울을 사용하여 체중을 측정하였다.
2. NUCG-4 종양을 지닌 마우스 모델에서 항체의 활성
HB37A6 항체를 선택하여 NOG 마우스(암컷 NOG 마우스(15-18g)를 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입하였다, n=100)를 지닌 사람 위암에서 이의 항-종양 효과를 시험하였다. PBMC 세포(Allcells)를 회수하고 원심분리로 수집한 후, PBMC 세포를 PBS(1Х)로 분산시켰다. 세포 밀도는 2.5 Х 10 ^ 6개의 세포/ml의 세포 현탁액이었고 0.2 ml의 세포 현탁액을 NOG 마우스의 눈내로 정맥내 주사하기 위해 0일째 취하여 NOG 사람화된 마우스 모델을 확립하였다.
NUGC-4 세포를 통상적으로 회수하고 생체 내 실험을 위해 계대배양하였다. NUGC-4 세포를 원심분리한 다음 PBS(1Х)를 사용하여 12 Х 10 ^ 6개의 세포/ml의 세포 밀도로 분산시킨 다음, 마트리겔과 1:1에서 혼합하여 농도가 6 Х 10 ^ 6개의 세포/ml의 세포 현탁액인 세포를 제조하였다. 5일째에, 0.2 ml의 세포 현탁액을 NOG 사람화된 마우스의 우측 복부 영역 내로 피하 접종하여 NUCG-4 종양을 지닌 마우스 모델을 확립하였다.
종양 세포의 접종 후 1일째에, 마우스를 7마리의 마우스/그룹으로 무작위 분할하였다. 각각의 마우스에게 hIgG(Equitech-Bio, 배치 번호 160308-02), HB37A6 및 대조군 항체 Zmab를 매번 10mg/kg의 용량에서, 접종 후 1, 5, 8 및 12일째에 투여하였다. 마우스의 종양 용적 및 중량을 주당 2 내지 3회 모니터링하였다. 종양 용적 측정: 종양의 최대 장축(L) 및 최대 너비 축(W)을 버니어 캘리퍼로 측정하였다. 종양 용적을 다음의 식에 따라 계산하였다: V=L Х W2/2. 전자 저울을 사용하여 체중을 측정하였다. 상대적인 종양 억제율(relative tumor inhibition rate; TGI%)을 다음의 식으로 접종 26일째에 계산하였다:
TGI%=100% * (대조군 그룹의 종양 용적 - 치료 그룹의 종양 용적)/(대조군 그룹의 종양 용적 - 투여 전 대조군 그룹의 종양 용적).
3. 결과
도 4에 나타낸 바와 같이, HB37A6 및 대조군 항체 Zmab 둘 다는 사람 췌장암 DAN-G-CLDN18.2에서 종양 성장을 억제할 수 있는데, HB37A6의 TGI는 28%이고 Zmab의 TGI는 24%이었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, HB37A6은 사람 위암 NUGC-4 마우스 모델에서 대조군 항체 Zmab보다 더 우수한 항-종양 효과를 나타내었고, HB37A6의 TGI는 31%이고, Zmab의 TGI는 0%이었다.
실시예 8 항-CD3 모노클로날 항체의 제조
뮤린(murine) CD3 항체 sp34(미국 특허 제8236308호; J. Immunol. Methods., 1994, 178:195) 및 sp34의 사람화 및 친화성 최적화(affinity optimization)로부터 항-CD3 모노클로날 항체 HzSP34.24, HzSP34.87, HzSP34.97를 HEK293 세포(Invitrogen, A14527) 내에서 전체 길이 모노클로날 항체로서 발현시켰다.
HzSP34.24, HzSP34.87, HzSP34.97 및 sp34의 중쇄 가변 영역, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역(참고: 서열 정보)을 IgG1 중쇄 불변 영역(서열 번호: 23) 및 경쇄 람다 불변 영역(서열 번호: 28)의 N-말단에 두었다. 이후에, 이를 N-말단 신호 펩타이드를 지닌 pcDNA3.1 발현 벡터 내로 작제하여 경쇄 및 중쇄 발현 벡터를 수득하였다. 수득된 경쇄 및 중쇄 발현 벡터를 HEK293 세포 내로 PEI(Polysciences Inc, 23966)를 통해 공-형질감염시키고, 배양 배지 상층액을 배양 7일 후에 수집하였다. 상층액을 단백질 A 컬럼(Hitrap Mabselect Sure, GE 11-0034-95)으로 정제한 다음, 한외여과를 수행하고 액체를 PBS(Gibco, 70011-044)로 교환하였다. 농도를 A280 방법으로 검출하고 순도를 SEC-HPLC 방법으로 측정하였다. 순도가 95% 초과인 항체 용액을 수득하고, 재조합 항-CD3 모노클로날 항체 HzSP34.24, HzSP34.87, HzSP34.97 및 마우스 CD3 항체 sp34를 수득하였다. 구체적인 형질감염 및 정제 공정에 대해서는 실시예 3을 참고한다.
실시예 9. 사람 CD3에 대한 항-CD3 모노클로날 항체의 결합
저켓 세포(Jurkat cell)는 사람 CD3 복합체를 발현한, 영구증식된 사람 T 림프구이었다. 세포주를 사용하여 본 발명의 항체 및 세포의 결합을 검출하였다.
상세한 작업은 다음과 같았다: 저켓 세포(Promega, J1621)를 U-형 96-웰 플레이트에 2Х 105/웰 내로 접종하고, 검출될 항체(항-CD3 모노클로날 항체 HzSP34.24, HzSP34.87, HzSP34.97 및 마우스 CD3 항체 sp34)를 상응하는 세포 웰에 일련의 농도 구배(항체 분자의 초기 농도는 500 nM, 3배의 일련 희석)에 따라 가하고, 4℃에서 30분 동안 항온처리한 다음, PBS를 사용하여 결합하지 않은 부위를 세척하고, 양 항-사람 Fc의 PE 형광성 제2 항체(SouthernBiotech, J2815-5H87B)를 가하였다. 유동 세포분석법(FACSCELESTA, BD)을 4℃에서 15분 동안 항온처리한 후 온-라딘 검출(on-line detection)을 위해 사용하였다.
결과:
도 6에 나타낸 바와 같이, 사람화된 CD3 항체 HzSP34.24 및 마우스 항체 sp34는 세포 수준에서 비교가능한 친화성을 나타낸 반면, 세포 수준에서 CD3를 가진 Hzsp34.87 및 Hzsp34.97의 친화성은 다양한 정도로 약화되었다.
실시예 10. CD3 항체의 T 세포 활성화 기능의 검출
본 발명은 저켓(Jurkat) NFAT(활성화된 T의 핵 인자(Nuclear Factor of Activated T)) 리포터 세포(Promega, J1621)를 사용하여 항-CD3 모노클로날 항체 HzSP34.24, HzSP34.87, HzSP34.97 및 뮤린 CD3 항체 sp34의 T 세포 활성화 기능을 검출하였다. 세포는 가공된 저켓 T 세포이었다. 세포를 TCR-CD3 경로를 통해 활성화시킨 경우, 이는 루시퍼라제 기질을 실험 시스템 내로 하부 신호(downstream signal) NFAT를 통해 방출함으로써, T 세포의 활성화를 검출하였다.
본 실험의 상세한 작업은 백색의 96-홀 플랫 플레이트(96-hole flat plate)를 사용하는 것이었고, 4 Х 104 저켓 NFAT 세포를 각각의 웰에서 상응하는 농도(항체 분자의 초기 농도는 500 nM, 3배의 일련 희석이었다)의 다양한 항체 분자와 혼합하고, 항온처리기를 37℃에서 6 내지 8시간 동안 항온처리한 후 100 μL의 Bio-Glo(Promega, G7940)를 각각의 웰에 가하고, 파장 검출을 미세플레이트 판독기(Microplate Reader)(Spectra, Molecular Devices)를 사용하여 수행하여다. 결과는 도 7에 나타내었고, 마우스 CD3 항체 sp34, 사람화된 CD3 항체 HzSP34.24, Hzsp34.87 및 Hzsp34.97 모두는 T 세포를 활성화시키는 능력을 가진다.
실시예 11. 이특이적 항체의 작제 및 제조
표 2에서의 조합에 따라서, 항-CLDN18.2 모노클로날 항체 HB37A6 및 3개의 상이한 항-사람 CD3 모노클로날 항체 HzSP34.24, HzSP34.87 및 HzSP34.97의 항원-결합 영역의 서열을 각각 사용하여 이특이적 항체 030, 032 및 033을 표적 CLDN18.2 Х CD3에 대해 "1+1" 형태로 작제하고, 이의 구조를 도 8에 나타내었다. 구체적으로, CLDN18.2의 항원-결합 도메인을 특이적으로 표적화하는 중쇄 가변 영역의 서열은 서열 번호: 4이었고, 경쇄 가변 영역의 서열은 서열 번호: 9이었고; CD3을 구체적으로 표적화하는 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역의 서열은 서열 번호: 22, 서열 번호: 30 및 서열 번호: 32이고, 경쇄 가변 영역의 서열은 서열 번호: 27이었다. 항체의 Fc 분절(segment)은 놉-인-홀 구조의 IgG1 LALA 서열을 선택한다(A. Margaret Merchant et al., Nature Biotechnology, 1998). 따라서, 이특이적 항체의 CLDN18.2 모이어티의 중쇄는 서열 번호: 37이었고, 경쇄는 서열 번호: 38이었다. 이특이적 항체의 CD3 모이어티의 중쇄는 서열 번호: 39, 41 및 42이었고, 경쇄는 서열 번호: 40이었다.
이특이적 항체의 플라스미드 작제의 공정은 다음과 같았다. CLDN18.2의 중쇄 서열(서열 번호: 37), CLDN18.2의 경쇄 서열(서열 번호: 38), CD3의 중쇄 서열(서열 번호: 39, 41 및 42), 및 CD3의 경쇄 서열(서열 번호: 40)을 벡터 pcDNA3.1(Invitrogen, V790-20) 내로 삽입하여 중쇄 플라스미드, CLDN18.2 모이어티에서 경쇄 플라스미드, 및 CD3 모이어티에서 중쇄 플라스미드 및 경쇄 플라스미드를 수득하였다. 이후에, PEI(Polysciences, 23966)를 사용하여 중쇄 플라스미드, CLDN18.2 모이어티의 경쇄 플라스미드 및 CD 모이어티의 중쇄 플라스미드 및 경쇄 플라스미드를 Expi293 세포(Invitrogen, A14527) 내로 일시적으로 형질감염시켜 CLDN18.2 모이어티 및 CD3 모이어티의 3개의 항체 분자를 발현시켰다. 7일 후에, 세포 발효 브로쓰(cell fermentation broth)를 수득하고, 여과하고, Hitrap Mabselect Sure의 단백질 A 컬럼(GE Healthcare, 11-0034-95)으로 각각 포획하여, CLDN18.2 및 CD3 에 대한 모이어티에서 항체를 수득하였다. 농도를 A280 방법으로 검출한 후, 항체 모이어티 둘 다를 1:1의 비에서 혼합한 다음, 적절한 양의 환원제 GSH를 가한 후 밤새 실온에서 반응시킨 다음, 환원제를 한외여과로 제거하여 반응을 종결시켰다. 이후에, MonoS 양이온 교환 크로마토그래피(GE Healthcare, 17-5168-01)를 미세한 정제를 위해 사용하였다. 액체 A는 20 mM 인산나트륨 완충제(pH 6.6)이고, 액체 B는 1M 염화나트륨을 함유하는 20 mM 인산나트륨(pH 6.6)이었다. 용출 구배는 0 내지 50%(30개 컬럼 용적)이었다. 용출된 단백질 용액을 한외여과하고 PBS(Gibco, 70011-044)로 이전시켰다. 분자량을 질량 분광법으로 측정하고 순도를 SEC-HPLC로 확인하였다. 수득된 030, 032 및 033 이특이적 항체를 다음 실시예에서 사용하였다.
[표 2]
실시예 12. 이특이적 항체의 친화성의 측정
사람 CD3 단백질에 결합하는 본 발명의 이특이적 항체의 평형 해리 상수(KD)를 바이오층 간섭법(Biolayer Interferometry; BLI)으로 측정하였다. BLI 방법의 친화성 측정을 기존의 방법(Estep, P et al., High throughput solution based measurement of antibody-antigen affinity 및 affinity binding. MAbs, 2013.5 (2): 270-8)에 따라 수행하였다.
적절한 수의 AHC(18-5060, Fortebio) 센서를 취하고 실험 전에 SD 완충제(1x PBS, BSA 0.1%, 트윈-20 0.05%) 속에 샘플의 수에 따라 30분 동안 침지시켰다. 100 μl의 SD 완충제, 각각의 이특이적 항체 및 사람 CD3 단백질(CT026H0323H, Sino Biological Inc.)을 96-웰 블랙 폴리스티렌 반-정량적 마이크로-웰 플레이트(96-well black polystyrene semi-quantitative micro-well plate)(Greiner, 675076) 내로 가하였다. Fortebio Octet Red96을 검출에 사용하였고, 센서 위치를 샘플 위치에 따라 선택하였다. 장치의 설정 매개변수는 다음과 같았다: 기본선(Baseline), 로딩(Loading)~1 nm, 기본선, 연합 및 해리; 각각의 단계의 작업 시간은 샘플 조합및 해리의 속도에 의존하였다. 회전 속도는 1000 rpm이었고 온도는 30℃이었다. ForteBio Octet 분석 소프트웨어를 사용하여 KD 값을 분석하였다.
이특이적 항체의 친화성은 표 3에 나타내었다. 030 분자의 CD3 모이어티의 친화성은 7.4nM로 최고이었다. 032 및 033 분자의 CD3 모이어티의 친화성은 각각 89nM 및 440nM로 궁극적으로 감소하였다.
[표 3]
사람 CLDN18.2에 대한 결합의 평형 해리 상수(KD)를 표면 플라스몬 공명(SPR)으로 측정하였다. 제조업자의 설명서에 따라서, 항원 사람 클라우딘 18.2(GenScrip, P50251802)를 CM5 칩(GE Healthcare, 29-1496-03)의 표면에 아미노-커플링 키트(amino-coupling kit)(GE Healthcare, BR-1006-33)를 사용하여 커플링시켰다. 커플링 후, 1 M의 에탄올아민을 주입하여 나머지 활성화 부위를 차단하였다. 제조업자의 설명서에 따라서, 이동 상 내의 칩 표면 항원과 다양한 이특이적 항체 사이의 결합 및 해리를 Biocore(GE Healthcare, T200)로 검출하여 친화성 및 동력학적 상수를 수득하였다. 일련 희석(0-100 nM, 2회 희석) 후 항체를 칩 표면을 통해 저 농도로부터 고 농도로, 180초의 결합 시간 및 600초의 해리 시간을 사용하여 유동시켰다. 최종적으로, 10 mM 글리신 pH 1.5(GE Healthcare, BR-1003-54)를 사용하여 칩을 재생하였다. 수득되는 데이타를 Biocore T200 분석 소프트웨어 및 1:1 조합 모델을 사용하여 분석하였다. 결과는 표 4에 나타내었으며, 동일한 클론 HB37A6을 030, 032 및 033 이특이적 항체에 대해 CLDN18.2 모이어티에서 사용하고, CLDN18.2 모이어티의 친화성은 0.57nM의 매우 강력한 친화성으로 일관되었다.
[표 4]
실시예 13. 시험관 내에서 T 세포 사멸 시험
실시예 11에서 수득한 030, 032 및 033 이특이적 항체를 시험관 내에서 t 세포 사멸 시험을 위해 사용하였다. 사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC, Allcells 또는 Saily)를 완전 배지 RPMI-1640 Hyclone, SH30809.01)+10% 소 태아 혈청(FBS, Hyclone, SH30084.03)으로 재-현탁시키고, PBMC를 2 Х 106 /ml로 조정하였다.
NUGC-4 또는 클라우딘 18.2를 과발현하는 DAN-G 종양 표적 세포 DAN-G-hCLDN18.2, 비-표적 세포 L363(DSMZ, ACC49)을 Far-Red(Invitrogen)로 10분 동안 표지하고, 2회 세척한 다음 완전 배지 속에 재현탁시킨 다음, 세포 농도를 2 Х 105 /ml로 조정하였다.
PBMC를 이특이적 항체 030, 032 및 033(030 및 032의 초기 농도는 1 nM이었고, 033의 초기 농도는 400 nM이었다. 모든 항체를 5배, 총 10개 농도 점으로 희석하였다) 각각과 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리한 다음 50 μL의 종양 표적 세포(1 Х 104)를 50 μL의 PBMC 효과기 세포에 10:1 비의 효과기 세포 : 표적 세포로 가한 다음, 37℃에서 24시간 동안 항온처리하고, 원심분리하고, 세포를 10 μg/ml의 최종 농도의 요오드화프로피듐(PI, Invitrogen)으로 재현탁시킨 다음, 유동 세포분석법(BD, FACSCELESTA)을 사용하여 Far-Red 및 PI 양성 세포 둘 다를 검출하였다. 종양 표적 세포의 사멸 속도는 FACSDiva 소프트웨어(BD, Celestsa)로 계산하였다.
도 9에서의 결과는 030 및 032 분자가 위암 세포 NUGC-4에서 매우 강력한 사멸 효과를 가졌으며, EC50 값은 1pM 미만이었음을 나타내었다. 도 10에서의 결과는 세포 둘 다에 대한 EC50 값이 CLDN18.2의 발현이 높은 췌장암 세포인, DAN-G-hCLDN18.2에 대해 심지어 0.1pM 미만이었음을 나타내었다. 2개의 종양 세포주에 대한 033 분자의 사멸 활성은 030 및 032 보다 약 1000배 더 낮았지만, 이는 여전히 최대 사멸(거의 100% 용해된 세포)에 도달하였다. 그러나, CLDN18.2의 음성 발현의 경우에, 030, 032 및 033 분자 모두는 비-특이적 사멸 효과를 가지지 않았다(도 11). 이는 030, 032 및 033 분자 모두가 CLDN18.2의 발현에 의존하는 종양 세포의 특이적 사멸을 나타냄을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 이특이적 항체의 사멸 효과는 세포 표면에서 CLDN18.2의 풍부성과 관련되어 있다. 발현 풍부성의 특정 범위 이내에서, 세포 표면에서 CLDN18.2의 발현이 높을 수록, 사멸 효과가 더 우수하였다.
실시예 14. 시험관 내에서 사이토킨의 방출 시험
사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC, Allcells 또는 Saily)를 완전 배지 RPMI-1640(Hyclone, SH30809.01)+10% 소 태아 혈청(FBS, Hyclone, SH30084.03)과 함께 재현탁시키고, PBMC를 2Х106 /ml로 조정하였다. NUGC-4 또는 클라우딘 18.2를 과발현하는 DAN-G 종양 표적 세포 DAN-G-hCLDN18.2의 농도를 2Х105/ml로 조정하였다.
PBMC를 이특이적 항체 030, 032 및 033 각각과 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리한 다음, 50 μL의 종양 표적 세포(1 Х 104)를 50 μL의 PBMC 효과기 세포와 10:1 비의 효과기 세포 : 표적 세포로 가한 다음, 37℃에서 24시간 동안 항온처리하고, 원심분리하여, 세포 현탁액을 수득하였다. 사람 Th1/Th2/Th17 키트(BD, 제품 번호 560484)를 사용하여 사이토킨을 검출한 후 실온에서 3시간 동안 항온처리하고 유동 세포분석법(BD, FACSCELESTA)으로 검출한 다음, 상층액 속에서 사이토킨의 방출을 FCAP 배열 소프트웨어(Array software)(BD)로 분석하였다.
도 12 및 도 13의 결과는 030, 032 및 033 분자가 CD3 모이어티의 친화성과 긍정적으로 관련이 있는, 위암 세포 NUGC-4 및 췌장암 세포 DAN-G-hCLDN18.2에서 IL-2, TNFα 및 IFN감마 사이토킨의 높은 방출을매개할 수 있었음을 나타내었다.
실시예 15. 시험관 내에서 T 세포 활성화 시험
사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC, Allcells 또는 Saily)를 완전 배지 RPMI-1640(Hyclone, SH30809.01)+10% 소 태아 혈청(FBS, Hyclone, SH30084.03)과 함께 재-현탁시키고, PBMC를 2Х106/ml로 조정하였다.
NUGC-4 또는 클라우딘 18.2를 과발현하는 DAN-G 종양 표적 세포 DAN-G-CLDN18.2의 농도를 2Х105/ml로 조정하였다. PBMC를 이특이적 항체 030, 032 및 033 각각과 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리한 다음, 50 μL의 종양 표적 세포(1Х104)를 50 μL의 PBMC 효과기 세포에 10:1 비의 효과기 세포 : 표적 세포로 가한 다음, 37℃에서 24시간 동안 항온처리하고, 원심분리하고, 상층액을 제거한 다음, 세포를 BV421 항-사람 CD3(Biolegend, 317344), PerCP/Cy5.5 마우스 항-사람 CD4(BD, 552838), APC/Cy7 항-사람 CD8a(Biolegend, 300926), PE 항-사람 CD25(Biolegend, 302606), FITC 항-사람 CD69(Biolegend, 310904)과 함께 1시간 동안 4℃에서 항온처리한 다음 1 Х PBS로 3회 세척하고, CD4+ 및 CD8+T 세포에서 CD25 및 CD69 양성 세포 둘 다의 비를 유동 세포분석법(BD, FACSCELESTA)으로 검출하였다. CD4+ 및 CD8+T 세포에서 CD25 및 CD69 양성 세포 둘 다의 비를 FACSDiva 소프트웨어(BD, Celestsa)로 계산하였으며, 이는 활성화시 CD4 및 CD8+T 세포의 비이었다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 030, 032 및 033 분자는 위암 세포 NUGC-4의 공-배양물 속에서 T 세포를 특이적으로 활성화시킬 수 있었고, 활성화 능력은 CD3 모이어티의 친화성과 긍정적으로 관련되었다.
실시예 16. 생체 내 - 위암 모델에서 약동학적 실험
본 실험에서, NUGC-4 종양에서 이특이적 항체의 항-종양 효과를 NOG 암컷 마우스에서 연구하였다. 49마리의 암컷 NOG 마우스(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)를 선택하였다.
PBMC 세포(Allcells)를 소생시키고 원심분리하였다. PBS(1Х)를 사용하여 PBMC 세포를 분산시켜 세포 밀도가 2Х107/ml인 세포 현탁액을 수득하였다. 200 μL의 세포 현탁액을 취하여 PBMC 세포를 마우스의 안와 정맥(orbital vein) 내로, 4Х106/마우스에서 주사하였다.
NUGC-4 세포를 통상적으로 소생시키고 생체 내에서 후속적인 실험을 위해 아배양하였다. 세포를 원심분리하고 수집하고, NUGC-4 세포를 PBS(1Х)와 함께 분산시키고, 세포 밀도가 6 Х 107개의 세포/ml인 세포를 마트리 겔과 1:1에서 혼합하여 세포 밀도가 3Х107/ml인 세포 현탁액을 수득하였다. 3일째에, 0.2 ml의 세포 현탁액을 NOG 사람화된 마우스의 우측 복부 영역 내로 피하 접종하여 NUCG-4 종양을 지닌 마우스 모델을 확립하였다.
세포 접종 7일째에, 마우스 내 종양의 최대 너비 축 및 최대 장축을 버니어 캘리퍼로 측정하고, 종양 용적을 계산하였다. 종양 용적이 53.35 mm3 내지 168.07 mm3인 마우스를 선별하고, 마우스를 종양 용적에 따라 구불구불한 그룹으로 나누었다(각각의 그룹에서 6마리의 마우스). 본 발명의 이특이적 항체 030, 032 및 033 및 음성 대조군 h-IgG(Equitech-Bio, 배치 번호 160308-02)를 각각의 마우스에, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg의 용량으로, 주당 1회, 총 4회 피하 주사하고, 종양 용적의 측정 빈도는 주당 2회이었다. 한편, 종양 억제율(TGI%)은 다음과 같이 계산하였다:
TGI%=100% * (대조군 그룹의 종양 용적 - 치료 그룹의 종양 용적)/(대조군 그룹의 종양 용적 - 투여 전 대조군 그룹의 종양 용적).
도 15에 나타낸 바와 같이, 사람 위암 NUCG-4 종양을 지닌 DNA-G 췌장암의 사람화된 모델에서, 030 및 032는 0.3mg/kg의 저 용량에서 100%의 TGI, 및 1mg/kg의 고 용량에서 50%의 CR(완전한 차도)(6마리의 마우스 중 3마리는 완전한 종양 소멸이 달성되었다)에 도달하였다. 그러나, 033 분자는 저 용량에서 효과가 거의 없었고, TGI는 1mg/kg의 용량에서 20%에 도달할 수 있었다. 전체 실험 동안, 실험 그룹 및 대조군 그룹에서 마우스의 체중은 감소하지 않았다.
실시예 17. 생체 내 - 췌장암 모델에서 약동학적 실험
당해 실험에서, DAN-G-클라우딘 18.2 종양에서 이특이적 항체의 항-종양 효과를 NOG 암컷 마우스에서 연구하였다. PBMC 세포를 49 마리의 NOG 마우스(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)의 안와 정맥에, 4Х106/마우스로 주사하고, 항온처리 용적은 200ul/마우스이었다(실시예 18에 나타낸 바와 같음). 이를 0일로 기록하였다.
실시예 1에서 작제한 사람 췌장암 세포 DAN-G-CLDN18.2를 생체 내 실험에서 후속을 위해 통상적으로 아-배양하였다. 세포를 원심분리하고 수집하였다. DAN-G-CLDN18.2를 PBS(1Х)로 분산시켜 세포 밀도가 10Х106/ml인 현탁액을 수득하였다. 세포 현탁액을 마트리겔과 1:1에서 혼합하여 농도가 5Х106개의 세포/ml인 세포 현탁액을 제조하였다. 0일째에, 0.2 ml의 세포 현탁액을 취하고 NOD-SCID 마우스의 우측 복부 영역 내로 피하 주사하여 CLDN18.2를 과발현하는 DNA-G 췌장암의 사람화된 모델을 확립하였다.
종양 세포의 접종 후 7일 째에, 종양의 최대 너비 축 및 최대 장 축을 버니아 캘리퍼로 측정하고, 종양 용적을 계산하였다. 종양 용적이 46.42 mm3 내지 120.64 mm3의 범위인 마우스를 종양 크기에 따라 구불구불한 그룹으로 나누었다(각각의 그룹에서 6마리의 마우스).
본 발명의 이특이적 항체 030, 032 및 033 및 음성 대조군 h-IgG(Equitech-Bio, 배치 번호 160308-02)를 각각의 마우스 내에, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg의 복강내 용량으로, 주당 1회, 총 4회 주사하고, 종양 용적을 측정하는 빈도는 주당 2회 이었다. 한편, 종양 억제율(TGI%)은 다음과 같이 계산하였다:
TGI%=100% * (대조군 그룹의 종양 용적 - 치료 그룹의 종양 용적)/(대조군 그룹의 종양 용적 - 투여 전 대조군 그룹의 종양 용적).
도 16에 나타낸 바와 같이, CLDN18.2를 과발현하는 DNA-G 췌장암의 사람화된 모델에서, 030 및 032 분자는 용량 둘 다에서 100% TGI를 달성할 수 있었다. 033 분자는 또한 0.3mg/kg에서 42%의 TGI 및 1mg/kg에서 76%의 TGI 각각을 달성하였고, 이는 DAN-G-CLDN18.2 췌장암 세포에서 CLDN18.2의 고 발현과 관련될 수 있다. 전체 실험 동안, 실험 그룹 및 대조군 그룹에서 마우스의 체중을 감소하지 않았다.
실시예 18. 마우스에서 PK 실험
본 연구에서, 암컷 Balb/C 마우스(Vitoliva)에게 10 mg/kg의 030, 032 및 033을 꼬리 정맥을 통해 주사하여 마우스에서 이의 약동학을 연구하였다. 투여 후, 혈액을 마우스의 눈으로부터 각각 0.086시간, 0.5시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 4일, 7일, 14일 및 21일 각각에서 취하고, 혈액을 4℃에서 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 혈청 속의 항체 함량을 ELISA에 의해 측정하고 마우스에서 030, 032 및 033의 반감기(half-live)를 계산하였다.
실험 결과는 도 17에 나타내었다. 마우스에서 030, 032 및 033의 반감기는 정상의 모노클로날 항체의 PK와 유사하였다. 본 발명에 의해 작제된 이특이적 항체는 항체의 반감기에 영향을 미치지 않음이 또한 밝혀졌다.
SEQUENCE LISTING
<110> INNOVENT BIOLOGICS (SUZHOU) CO., LTD.
<120> Anti-claudin18.2 and cd3 bispecific antibody and use thereof
<130> PF 210767PCT
<160> 42
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Ser
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Thr Ile Ser His Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
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<210> 4
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 4
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asn Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser His Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Asp Ala Pro Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Arg Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 5
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
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Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
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<220>
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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50 55 60
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Thr
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<223> synthetic
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 34
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 40
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 40
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 41
<211> 455
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Tyr Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 42
<211> 455
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> synthetic
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Gly Gly Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
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180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
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210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
355 360 365
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370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
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405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
Claims (21)
- 제1의 항원-결합 도메인(first antigen-binding domain) 및 제2의 항원-결합 도메인을 포함하는, 이특이적 항체(bispecific antibody)로서, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 CLDN18.2에 특이적으로 결합하고, 제2의 항원-결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합하고, 여기서 제1의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 4에 나타낸 바와 같은 A1-VH 내에 함유된 3개의 상보성 결정 영역(complementary determining region) A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3, 및 서열 번호: 9에 나타낸 바와 같은 VL 내에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하고; 제2의 항원-결합 도메인은 서열 번호: 30, 22 또는 32에 나타낸 바와 같은 A2-VH에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3, 및 서열 번호: 27에 나타낸 바와 같은 A2-VL 내에 함유된 3개의 상보성 결정 영역 A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3을 포함하는, 이특이적 항체.
- 제1항에 있어서,
제1의 항원-결합 도메인이 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 1, 2 및 3 각각에 나타낸 바와 같은 A1-HCDR1, A1-HCDR2, A1-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 6, 7 및 8 각각에 나타낸 바와 같은 A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3을 포함하고;
제2의 항원-결합 도메인이
(i) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 20 및 29 각각에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26 각각에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
(ii) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 20 및 21 각각에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26 각각에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
(iii) 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 19, 31 및 21 각각에 나타낸 바와 같은 A2-HCDR1, A2-HCDR2, A2-HCDR3, 및 다음의 아미노산 서열: 서열 번호: 24, 25 및 26 각각에 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 이특이적 항체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1의 항원-결합 도메인이 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성(identity)을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 4로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
경쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 9로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 항원-결합 도메인이 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은
(i) 서열 번호: 30, 22 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 30, 22 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 30, 22 또는 32로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역에서 발생하지 않는다)갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
경쇄 가변 영역이
(i) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)(바람직하게는, 상기 아미노산 변화는 CDR 영역에서 발생하지 않는다)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는, 이특이적 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, IgG-유사 구조를 지닌 이특이적 항체인, 이특이적 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 불변 영역이 IgG1 또는 IgG2 또는 IgG3 또는 IgG4로부터, 바람직하게는 IgG1으로부터 유래되는, 이특이적 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 중쇄 불변 영역(하나의 중쇄 불변 영역 A1-HC는 제1의 항원 도메인의 중쇄 가변 영역 A1-VH와 연결되어 CLDN18.2에 대한 중쇄 결합의 부분을 형성하고, 다른 중쇄 불변 영역 A2-HC는 제2의 항원 결합 도메인의 중쇄 가변 영역 A2-VH와 연결되어 CD3에 결합하는 중쇄의 부분을 형성한다)을 포함하고, 2개의 경쇄 불변 영역(하나의 경쇄 불변 영역 A1-LC는 제1의 항원 도메인의 경쇄 가변 영역 A1-VL과 연결되어 CLDN18.2에 결합하는 경쇄의 부분을 형성하고, 다른 경쇄 불변 영역 A2-LC는 제2의 항원 결합 도메인의 경쇄 가변 영역 A2-VL과 연결되어 CD3에 결합하는 경쇄의 부분을 형성한다)을 포함하는, 이특이적 항체.
- 제8항에 있어서, A1-HC가 A2-HC와 동일하거나 상이할 수 있고/있거나, A1-LC가 A2-LC와 동일하거나 상이할 수 있는, 이특이적 항체.
- 제8항에 있어서, CLDN18.2에 결합하는 부분의 A1-VH 및 A1-VL이 완전한 사람이고, CD3에 결합하는 부분의 A2-VH 및 A2-VL이 사람화되는, 이특이적 항체.
- 제8항에 있어서, CLDN18.2에 결합하는 중쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 37로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지고/지거나
CLDN18.2에 결합하는 경쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 38로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체. - 제8항 또는 제11항에 있어서,
CD3에 결합하는 중쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 41, 39 또는 42로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)를 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지고/지거나;
CD3에 결합하는 경쇄의 부분이
(i) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(ii) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지거나;
(iii) 서열 번호: 40으로부터 선택된 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상(바람직하게는 20 또는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5, 4, 3, 2, 1개 이하)의 아미노산 변화(바람직하게는 아미노산 치환, 보다 바람직하게는 아미노산 보존적 치환)을 갖는 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진, 이특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체의 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역, 또는 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 단리된 핵산.
- 제13항에 따른 핵산을 포함하는 벡터(vector)로서, 바람직하게는 상기 벡터가 발현 벡터인, 벡터.
- 제13항에 따른 핵산 또는 제14항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포로서, 바람직하게는, 상기 숙주 세포가 보다 바람직하게는 효모 세포, 포유동물 세포(예를 들면, 293 세포 또는 CHO 세포, 예를 들면, CHO-S 세포 또는 HEK293 세포), 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제조하는데 적합한 다른 세포로부터 선택된, 원핵 세포 또는 진핵 세포인, 숙주 세포.
- CLDN18.2 또는 이의 항원-결합 단편을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 제15항에 따른 숙주 세포를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체를 암호화하는 핵산을 발현시키는데 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 임의로 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 분리하는 단계를 포함하고, 임의로 상기 방법이 상기 숙주 세포로부터 상기 항체를 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 CLDN18.2 또는 이의 항원-결합 단편에 결합하는 항체, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면, 화학치료제, 혈관형성 억제제(angiogenesis inhibitors), 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물(small molecular drug) 또는 면역조절인자(immunomodulator)(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor) 또는 효능제(agonist)), 및 임의로 약제학적으로 허용되는 보충 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면, 화학치료제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제)를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 대상체(subject)에서 종양(tumor)을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제17항에 따른 약물 조성물, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 종양이 암이고, 바람직하게는 상기 암이 CLDN18.2의 상승된 수준(예를 들면, 핵산 또는 단백질 수준)을 갖고, 예를 들면, 상기 암이 췌장암(pancreatic cancer) 또는 위암(gastric cancer) 또는 위식도 접합부 암(gastroesophageal junction cancer)인, 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 방법이 하나 이상의 치료요법, 예를 들면, 치료학적 방식(therapeutic mode) 및/또는 다른 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 치료학적 방식이 방사선치료요법 또는 수술을 포함하거나, 치료제가 화학치료요법제, 혈관형성 억제제, 사이토킨, 세포독성제, 다른 항체, 소 분자 약물 또는 면역 조절인자(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제 또는 효능제)를 포함하는, 방법.
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