JP5566885B2 - コラーゲン関連ペプチド及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、N−及びC−末端に疎水性アミノ酸を有するコラーゲン関連ペプチド(CRP)及び、コラーゲン模倣3量体及びその原線維、並びにその合成、使用方法及び組成物を目的とする。
コラーゲンは、哺乳類で最も豊富なタンパク質であり、体内に広く分布し、そのロープ様3重らせん及び集合した原線維の剛性により、コラーゲンは、本質的な構造的役割を果たすことが可能になり、組織に機械的強度を与えるのを補助する。最も豊富な線維状コラーゲン、I型、II型及びIII型は、皮膚、骨、軟骨、腱、靱帯、血管及び眼のガラス体で発生する。IV型及びVI型のようなより複雑な非線維性コラーゲンは、2及び3次元ネットワークを形成し、体の間質組織を支持し、上皮及び内皮細胞層が結合できる、基底膜の基本要素である。
コラーゲンは、長く科学者を魅了しているが、それは、これらのタンパク質の並外れた構造特性及び生物学的重要性のためである。コラーゲンの3重らせんの構造、安定性及び機能の研究は、合成コラーゲン関連ペプチドの使用により促進されている(フェン(Feng)Y、メラシーニ(Melacini)G、タウレーン(Taulane)JP及びグッドマン(Goodman)M、J.Am.Chem.Soc.、1996年、118巻、10351〜10358頁;フィールド(Fields)GB及びプロコップ(Prockop)DJ、Biopolymers、1996年、40巻、345〜357頁、及び本明細書に引用されている参考文献;ホルムグレン(Holmgren)SK、タイラー(Taylor)KM、ブレッチェル(Bretscher)LE及びレインズ(Raines)RT、Nature、1998年、392巻、666〜667頁;ジェンキンス(Jenkins)CL及びレインズ(Raines)RT、Nat.Prod.Rep.、2002年、19巻、49〜59頁;並びにシャー(Shah)NK、ラムショー(Ramshaw)JAM、カークパトリック(Kirkpatrick)A、シャー(Shah)C及びブロツキー(Brodsky)、B.Biochemistry、1996年、35巻、10262〜10268頁)。例えば、特異的認識モチーフを含む合成3重らせんペプチドの使用により、コラーゲンの受容体結合特性を詳細に調査することが可能になっている。更に、コラーゲンの3重らせん構成は、血小板及び他のコラーゲン受容体がそれを認識するための必要条件である場合がある。特定の3重らせん配列は、更に、反復するトリプレットであるグリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン(GPO)配列を含む、GpVIのような血小板受容体と直接相互作用することができる。単純なコラーゲン関連ペプチドでは、(GPO)10配列は、融解温度が58〜70℃である、熱的に安定な3重らせんを形成する。ヒドロキシプロリンアミノ酸は、水介在水素結合の形成を促進することにより、及び立体電子効果を提供することにより、3重らせん構造を安定化させる。
単離したコラーゲンリガンド配列で3重らせん構造形成を誘発するために、いくつかのストラテジが使用されている(国際公開第98/007752号に相当する、米国特許第6,096,863号及びその参考文献で論じられているような)。単離したコラーゲンリガンド配列における3重らせん構造形成は、多数のGly−Pro−Hyp反復を、コラーゲンの配列の両端に付加することにより誘発できる。しかしながら、50%を超えるペプチド配列がGly−Pro−Hyp反復から成る場合でさえ、得られる3重らせんは、生理学的条件で生存するための安定した熱安定性を有しない場合がある。3重らせん構造の実質的な安定化は3本のペプチド鎖のC−末端領域間に共有結合を導入することにより達成できるが、大きなサイズ(90〜125アミノ酸残基)の「分岐」3重らせんペプチド化合物が得られることにより、それを合成及び精製するのが困難になる(米国特許第6,096,863号及びその参考文献で論じられているような)。デンドリマー集合又は共有架橋を介して、オリゴマー化されたCRPは、この特性を欠く、(POG)10配列を有するもののような、固定化された、それほど組織化されていないCRPになることなく、血小板凝集を有効に誘発できる(ラオ(Rao)GHR、フィールズ(Fields)CG、ホワイト(White)JG及びフィールズ(Fields)GB、J.Biol.Chem.、1994年、269巻、13899〜13903頁;モートン(Morton)LF、ハーグリーブス(Hargreaves)PG、ファーンデール(Farndale)RW、ヤング(Young)RD及びバーンズ(Barnes)MJ、Biochem.J.、1995年、306巻、337〜344頁;ナイト(Knight)CG、モートン(Morton)LF、オンリー(Onley)DJ、ピーチー(Peachey)AR、イチノヘ(Ichinohe)T、オクマ(Okuma)M、ファーンデール(Farndale)RW及びバーンズ(Barnes)MJ、Cardiovasc.Res.、1999年、41巻、450〜457頁)。自己集合できるCRPの利用可能性及び有用性は、その調製の容易さ、CRP構造の単純性及び安定性、並びに凝集活性の可能性に依存する。合成は挑戦的なものであり、比較的複雑である場合があるが、マイクロメートルスケールのCRP系材料は、システインノットを使用することにより、共有的に結合した三重鎖実体の自己集合から得られた(コイデ(Koide)T、ホンマ(Homma)DL、アサダ(Asada)S及びキタガワ(Kitagawa)K、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2005年、15巻、5230〜5233頁;並びにコッチ(Kotch)F及びレインズ(Raines)RT、Proc.Natl.Acad.Sci USA、2006年、103巻、3028〜3033頁)。
〔発明が解決しようとする課題〕
したがって、ペプチドの整列並びに、原線維の開始及び成長を促進するコラーゲン様構造モチーフの構築に対する単純なアプローチが依然として必要とされている。具体的には、合成が容易であり、コラーゲン模倣特性を有する3量体に非共有自己集合できる、比較的短い、一本鎖CRPが必要とされている。
本発明は、広く、コラーゲン模倣特性を有する3量体に非共有自己集合できる、コラーゲン関連ポリペプチド(CRP)に関する。
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択されるトリプレットであり、
Jは、各トリプレットZについて、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から独立して選択され、
mは、8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
例えば、ZがGly−Pro−Jであり、かつmが8である場合、8つのJ置換基のそれぞれは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から独立して選択され、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)のCRPに関する。
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択されるトリプレットであり、
Jは、各トリプレットZについて、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から独立して選択され、
mは、8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
例えば、ZがGly−Pro−Jであり、かつmが8である場合、8つのJ置換基のそれぞれは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から独立して選択され、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、phenyl−Gly、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)のCRPに関する。
配列番号1:B−(Gly−Pro−Hyp)4−(Gly−Pro−J)n−X(式中、nは4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である);
配列番号2:B−(Gly−Pro−Hyp)8−(Gly−Pro−J)p−X(式中、pは0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である);
配列番号3:B−(Gly−Pro−Hyp)12−(Gly−Pro−J)q−X(式中、qは0、1、2又は3から選択される整数である);
配列番号4:B−(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−J−Gly)n−X(式中、nは4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である);
配列番号5:B−(Pro−Hyp−Gly)8−(Pro−J−Gly)p−X(式中、pは0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である);
配列番号6:B−(Pro−Hyp−Gly)12−(Pro−J−Gly)q−X(式中、qは0、1、2又は3から選択される整数である);
配列番号7:B−(Hyp−Gly−Pro)4−(J−Gly−Pro)n−X(式中、nは4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である);
配列番号8:B−(Hyp−Gly−Pro)8−(J−Gly−Pro)p−X(式中、pは0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である);又は
配列番号9:B−(Hyp−Gly−Pro)12−(J−Gly−Pro)q−X(式中、qは0、1、2又は3から選択される整数である);から選択される式(I)のCRPである。
配列番号10:B−(Gly−Pro−J)n−(Gly−Pro−Hyp)4−X(式中、nは4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である);
配列番号11:B−(Gly−Pro−J)p−(Gly−Pro−Hyp)8−X(式中、pは0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である);
配列番号12:B−(Gly−Pro−J)q−(Gly−Pro−Hyp)12−X(式中、qは0、1、2又は3から選択される整数である);
配列番号13:B−(Pro−J−Gly)n−(Pro−Hyp−Gly)4−X(式中、nは4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である);
配列番号14:B−(Pro−J−Gly)p−(Pro−Hyp−Gly)8−X(式中、pは0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である);
配列番号15:B−(Pro−J−Gly)q−(Pro−Hyp−Gly)12−X(式中、qは0、1、2又は3から選択される整数である);
配列番号16:B−(J−Gly−Pro)n−(Hyp−Gly−Pro)4−X(式中、nは4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である);
配列番号17:B−(J−Gly−Pro)p−(Hyp−Gly−Pro)8−X(式中、pは0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である);又は
配列番号18:B−(J−Gly−Pro)q−(Hyp−Gly−Pro)12−X(式中、qは0、1、2又は3から選択される整数である)から選択される。
配列番号19:B−(Gly−Pro−J)r−(Gly−Pro−Hyp)4−(Gly−Pro−J)s−X(式中、r及びsはそれぞれ、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10から選択される整数であり、(Gly−Pro−J)r、(Gly−Pro−J)s及び(Gly−Pro−Hyp)4の組み合わせは、(Z)15を超えない);
配列番号20:B−(Gly−Pro−J)t−(Gly−Pro−Hyp)8−(Gly−Pro−J)u−X(式中、t及びuはそれぞれ、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、(Gly−Pro−J)t、(Gly−Pro−J)u及び(Gly−Pro−Hyp)8の組み合わせは、(Z)15を超えない);
配列番号21:B−(Pro−J−Gly)r−(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−J−Gly)s−X(式中、r及びsはそれぞれ、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10から選択される整数であり、(Pro−J−Gly)r、(Pro−J−Gly)s及び(Gly−Pro−Hyp)4の組み合わせは、(Z)15を超えない);
配列番号22:B−(Pro−J−Gly)t−(Pro−Hyp−Gly)8−(Pro−J−Gly)u−X(式中、t及びuはそれぞれ、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、(Pro−J−Gly)t、(Pro−J−Gly)u及び(Gly−Pro−Hyp)8の組み合わせは、(Z)15を超えない);
配列番号23:B−(J−Gly−Pro)r−(Hyp−Gly−Pro)4−(J−Gly−Pro)s−X(式中、r及びsはそれぞれ、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10から選択される整数であり、(J−Gly−Pro)r、(J−Gly−Pro)s及び(Gly−Pro−Hyp)4の組み合わせは、(Z)15を超えない);
配列番号24:B−(J−Gly−Pro)t−(Hyp−Gly−Pro)8−(J−Gly−Pro)u−X(式中、t及びuはそれぞれ、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、(J−Gly−Pro)t、(J−Gly−Pro)u及び(Gly−Pro−Hyp)8の組み合わせは、(Z)15を超えない)から選択される。
配列番号25:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe;
配列番号26:Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe;
配列番号27:Leu−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe;
配列番号31:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe;
配列番号32:Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe;及び
配列番号33:Leu−(Gly−Pro−Hyp)9−Pheから選択される。
比較配列番号28:Gly−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly;
比較配列番号29:Ac−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly;
参照配列番号30:(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−Hyp−Ala)−(Pro−Hyp−Gly)5;
参照配列番号34:(Pro−Hyp−Gly)10;及び
比較配列番号35:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)5−Phが挙げられる。
本発明の実施形態に関して、以下の定義及び本明細書を通して提供される他の定義は、当業者の知識の範囲内であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
特定の自己集合モノマーが説明されており、ここではメタ置換フェニレンオキサミン酸ジエチルエステルモノマーは、固体状態のx線により、隣接するらせんがπスタッキングにより側−側(side-to-side)整列した状態で、水素結合(端−端(end-to-end))を介してらせん鎖に自己集合することが示されている(ブライ(Blay)G、フェルナンデス(Fernandez)I、ペドロ(Pedro)JR、ルイス−ガルシア(Ruiz-Garcia)R、ムニョス(Munoz)MC、カノ(Cano)J及びカラスコ(Carrasco)R、Eur.J.Org.Chem.、2003年、1627〜1630頁)。本発明の発明者らによる、自己集合CRP 3量体の初期設計は、(GPO)10配列のN−及びC−末端の両方にフェニルオキサミンエステルアミド基を結合させて、水素結合による端−端集合を促進することを含んでいた。
前述の非限定的な実施形態に加えて、本発明はまた、式(I)の任意の代表的な組み合わせの配列から成る、CRP並びにそのホモ3量体及びヘテロ3量体を包含する。
本明細書に記載のようなCRPは、例えば、1つ又はそれ以上のポリエチレングリコール分子、糖、リン酸塩、及び/又は他のこのような分子を付加することにより化学的に修飾してもよく、この場合分子は野性型のコラーゲンタンパク質に自然には結合しない。CRPの好適な化学修飾及び化学合成によりCRPを作製する方法は、当業者に周知であり、また本発明に包含される。CRPのいくつかの部位に同じ又は異なる程度の同種の化学修飾が存在してもよい。更に、修飾は、CRP骨格鎖、又はいずれかのアミノ酸側鎖、及びアミノ若しくはカルボキシル末端を含む、CRP配列のいずれで起こることもできる。したがって、所与のCRPは、多くの種の修飾を含むことができる。
本発明のCRPは、単離及び/又は精製し、その後必要に応じて使用してよい。本発明の実施形態では、CRPは、当該技術分野において既知である1種又はそれ以上の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない、1種又はそれ以上の任意成分を含んでよい、医薬組成物又は医療用デバイスとして使用するのに好適な組成物のような、組成物中で用いてもよい。このような非限定的な実施形態に加えて、本発明はまた、このような組成物中の式(I)の任意の代表的な組み合わせの配列から成る、CRP、並びにそのホモ3量体及びヘテロ3量体をも包含する。
本発明のCRPは、種々の固相又は溶液技術により製造できる。例えば、CRPは他の方法(例えば、溶液法)により調製し、次いでその後のカップリングのために支持材料に付着させることもできるが、固相ポリペプチド合成(SPPS)技術のような標準的な固相有機合成技術を用いることが好ましい。つまり、本発明のCRPを合成し、その後支持材料に付着させ、種々の試薬とカップリングし、次いで種々の技術を用いて支持材料から取り除くことができる。しかしながら、CRPを支持材料上で合成し、試薬とカップリングし、次いで種々の技術を用いて支持材料から取り除くことが好ましい。
当業者であれば、本明細書の記載に基づけば本発明を最大限利用することができるものと考えられる。以下の具体的な実施形態は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなることがあっても以下の開示を限定するものではない。
配列番号25:(F5)−Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
比較配列番号29:Ac−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly
比較配列番号35:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)5−Phe
配列番号25を有するCRP並びに、配列番号29及び配列番号35を有する比較ポリペプチドを、標準的なFastMoc化学により合成し、逆相HPLCにより精製し、特徴付けた。
配列番号25を有するCRP並びに配列番号29及び配列番号35を有する比較ポリペプチドの溶液(水中0.25mM及び0.013mM)を4℃に24時間保管し、3量体形成を監視した。100nm/分のスキャン速度で、10又は20回のスキャンの平均の信号により、路長0.1cmのセルを用いて、ジャスコ(Jasco)J−710機器で25℃にてCDスペクトルを測定した。CD分光法(θmax=225nm)により、配列番号25を有するCRP及び配列番号29を有する比較ポリペプチドは、3重らせん構造を採用することが分かった。ペルチェ温度制御システムを装備するAviv215分光計で、CD融解曲線を得た。225nmにおける楕円率を、20〜100℃、速度1℃/分、増分3℃、平衡時間5分及び路長0.1cmで監視した。
633nmのレーザー(He−Ne、4.0mW)を装備するマルバーン・ゼータサイザー・ゼン(Malvern Zetasizer Zen)1600機器及び173℃における後方散乱検出によりDLS測定を行った。配列番号25を有するCRP及び配列番号29を有する参照ポリペプチド(水中0.5mg/mL)の溶液を70℃で10分間加熱し、0.45μmのフィルタを通して加熱濾過し、溶液が室温に達したとき(時間=0)及び24時間後にプラスチックのキュベット(1.0cm)内で測定した。
配列番号25を有するCRPの超分子複合材の大きさ及び形態を、TEMフィリップス(Philips)EM 300で撮影したTEM像で評価した。配列番号25を有するCRP(0.05mg/mL)の水溶液を0.4μmのフィルタを通して濾過し、炭素フィルムでコーティングされた銅格子上に沈着させた。溶液を40℃で乾燥させ、80kVで画像を記録した。マウスの動脈を2%グルタルアルデヒドで染色し、TEM用にエポキシブロック内に定置した。エポキシブロック内の動脈の薄切片(寸法およそ200〜500nm)を、ダイヤモンド切断具を用いて切断した。切片を銅格子上に実装し、60kVで画像を記録した。各実験では、長さμmの、複合材原線維(平均直径:0.26μm)(マウスの動脈組織で見られるコラーゲン原線維(平均直径:0.05μm)に類似する)を観察した。配列番号25を有するCRPの原線維寸法は、各方向に少なくとも100個の配列番号25を有するCRP 3量体の端端(線形)及び側側(側方)集合体の組み合わせを必要とした。
配列番号25を有するCRP(24時間4℃でインキュベートしたD2O中1mM)のプロトンNMRスペクトルを、三重共鳴(1H、13C、15N)、三重軸、勾配プローブを装備した、DMX−600 NMR分光計(ブリューカー・バイオスピン(Bruker Biospin, Inc.)、ビルリカ(Billeric)、マサチューセッツ州、MA 01821−3991)で回収した。リサイクルディレイ及び混合時間中、プレサチュレーションで1方向NOESYを用いてデータを収集した。温度を10℃ずつ上昇させ、平衡の15分後スペクトルを測定した。
配列番号25:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
配列番号26:Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
配列番号27:Leu−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
配列番号28:Gly−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly
配列番号25、配列番号26及び配列番号27を有するCRP、並びに配列番号28を有する比較ポリペプチドを、標準的なFastMoc化学により合成し、逆相HPLCにより精製し、特徴付けた。
配列番号25、配列番号26及び配列番号27を有するCRP、並びに配列番号28を有する比較ポリペプチド、FastMoc化学(0.1mmolスケール)及びFmoc−Phe−Wang樹脂(0.74mmol/g、100〜200メッシュ)又はFmoc−Gly−Wang樹脂(0.66mmol/g、100−200メッシュ)を用いて、ABI 431合成装置で合成した。TFA/トリイソプロピルシラン/水(95:2.5:2.5)を用いて、2時間、樹脂からCRPおよりポリペプチドを切断した。精製を、20mL/分の流速で15分間にわたって5〜95%の直線勾配のB(A:0.05%TFA/水;B:0.05%TFA/MeCN)を用いて、RP−HPLC(ゾルバックス(Zorbax)300SB−C18、21.2×150mm、60℃で)により実施した。画分を、1mL/分の流速で20分間にわたって5〜95%の直線勾配のB(A:0.02%ギ酸/水;B:0.02%ギ酸/MeCN)を用いて、60℃にて、ゾルバックス(Zorbax)300SB−C18カラム(3.5μm4.6×150nm)を用いてフィニガン(Finnigan)LCQ検出器に連結されたアギレント(Agilent)1100でLC/MSにより分析した。
CD分光法:配列番号25、配列番号26及び配列番号27を有するCRPの溶液、並びに配列番号28を有する参照ポリペプチドの溶液(水中0.25mM及び0.013mM)を4℃に24時間保管し、3重らせん体形成を監視した。100nm/分のスキャン速度で、10又は20回のスキャンの平均の信号により、路長0.1cmのセルを用いて、ジャスコ(Jasco)J−710機器で25℃にてCDスペクトルを測定した。ペルチェ温度制御システムを装備するAviv 215分光計で、CD融解曲線を得た。225nmにおける楕円率を、20〜100℃、速度1℃/分、増分3℃、平衡時間5分及び路長0.1cmで監視した。
配列番号31:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe
配列番号32:Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe
配列番号33:Leu−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe
以下でより詳細に説明するように、本発明のCRP 3量体のモデル構造は、配列番号30:(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−Hyp−Ala)−(Pro−Hyp−Gly)5を有するコラーゲン様ポリペプチド3量体のX線構造から構築した(ベラ(Bella)J、イートン(Eaton)M、ブロツキー(Brodsky)B及びバーマン(Berman)HM、Science、1994年、266巻、75〜81頁)。配列番号30を有するコラーゲン様ポリペプチド3量体を突然変異させて、N−末端(Proの位置)にF5Pheを、C−末端(Glyの位置)にPheを組み込んで、配列番号31を有するCRP(配列番号25に類似するが、GPO反復を1つ欠く)を得た。配列番号32及び配列番号33を有するポリペプチドを、それぞれ、Phe及びLeuを用いて同様に調製した。
配列番号30を有するコラーゲン様ポリペプチドの結晶構造を、モデリングの起点として用いた。この構造は中央にアラニン残基を含んでいたため、まずその残基をグリシンに突然変異させた。式(I)のB及びX単位のそれぞれ1つを、次いで、配列番号30を有する3重らせんの各鎖のN−末端及びC−末端に付加した。C−末端では、配列番号30のGlyをPhe(配列番号31、配列番号32及び配列番号33)に置換した。N−末端では、Pro−Hypセグメントを、単一のF5Phe(配列番号31)、Phe(配列番号32)及びLeu(配列番号33)で置換した。
2配列番号31のPhe−ペンタフルオロフェニルアラニン(T字型配向を出発)モデル、対面配向へ戻るのを最低化
3縁縁配向に最低化する。
血小板凝集研究
配列番号25を有するCRPの、コラーゲンの生物学的機能を模倣する能力を、ヒト血小板凝集アッセイで評価した。健常ボランティア由来のヒト多血小板血漿(PRP)濃縮物を、バイオロジカル・スペシャリティーズ(Biological Specialties, Inc.)(コルマル、ペンシルバニア州)から購入した。PRPは5時間より古くなく、なぜなら24時間のPRPはコラーゲン及び配列番号25を有するCRPに対する反応がかなり弱まっていたためである。PRPは730gで15分間遠心分離した。得られる血小板ペレットを1U/mLアピラーゼ(等級V、シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich)を含有するCGS緩衝剤(13mMクエン酸ナトリウム、30mMグルコース、120mM NaCl、pH6.5)で2回洗浄し、タイロード緩衝剤(140mM NaCl、2.7mM KCl、12mM NaHCO3、0.76mM Na2HPO4、5.5mMデキストロース、5.0mMヘペス、0.2%BSA、pH7.4)に再懸濁した。「洗浄した」血小板を、3×108血小板/mLに希釈し、使用前、>45分間37℃で維持した。
配列番号25を有するCRP 3量体により誘発される血小板凝集の阻害は、インテグリンGPIIb/IIIa拮抗薬エラロフィバンを用いて得た(フックストラ(Hoekstra)WJら、J.Med.Chem.、1999年、42巻、5254〜5265頁)。配列番号25を有するCRP 3量体及びコラーゲンにより誘発される血小板凝集は、エラロフィバン、GPIIb/IIIa阻害剤により阻害された。
コラーゲン又は配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28及び配列番号34を有するCRP 3量体により誘発される血小板凝集を、実施例4に記載の方法により実施した。本発明の実施形態に従って、図1は、配列番号25、配列番号26及び配列番号27を有するCRP 3量体が、種々の程度に血小板の凝集を刺激し、配列番号25を有するCRP 3量体及び配列番号26を有するCRP 3量体はより強力であることを示す。配列番号28、配列番号34及び配列番号35を有する参照ポリペプチドは、血小板凝集の刺激については有効でなかった。コラーゲン並びに、配列番号25、配列番号26及び配列番号27を有するCRP 3量体について得られた図1のEC50値(±SEM)(μg/mL)を表4に示す。
脾臓傷害モデルにおける、CRPコーティングされた及びPBS対照でコーティングされたPCL/PGA発泡体
工程A.CRPの懸濁
試験懸濁液は、0.33mgCRP/mLPBSの濃度で、pH7.4を有するリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)に、配列番号25を有するCRPを溶解させ、次いで懸濁液を7日間4℃でインキュベートすることにより調製した。
厚さ3mmのポリ(ε−カプロラクトン−co−グリコリド)(「PCL/PGA発泡体」)を、約5〜約−5℃の温度条件下で、約3時間、凍結乾燥機(FTSシステム、モデルTD3B2T5100)内で、11.4cm×11.4cm(4.5”×4.5”)アルミニウム型内の1,4−ジオキサン中の35/65(モル/モル)PCL/PGAの3重量パーセント溶液、50グラムを凍結乾燥することにより調製した。得られるPCL/PGA発泡体を型から取り出し、いくつかの5.1cm×5.1cm(2”×2”)の正方形に切断した。
上記工程Bに記載した手順に従って調製したPCL/PGA発泡体の正方形を、5.1cm×5.1cm(2”×2”)のアルミニウム型に入れた。均質になるまで、上記工程Aに記載した手順に従って調製したCRP懸濁液を混合した後、7mLの懸濁液を、次いで、発泡体の上面を実質的に覆うために、型に注いだ。型を、次いで、凍結乾燥機(FTSシステム、モデルTD3B2T5100)に入れ、−50℃に予冷し、−25℃で約44時間凍結乾燥させた。
発泡体の上面を実質的に覆うために、上記工程Bに記載した手順に従って調製した厚さ3mmのPCL/PGA発泡体を収容している5.1cm×5.1cm(2”×2”)の型に7mLのPBSを添加することにより、PBSコーティングされた発泡体を調製した。型を凍結乾燥機(FTSシステム、モデルTD3B2T5100)に入れ、−50℃に予冷し、−25℃で約44時間凍結乾燥させた。
2つの線状裂傷(そのそれぞれが長さ1cm、深さ0.3cmであった)を、ブタの脾臓に作製した。創傷を約3〜5秒間出血させた後、工程Cに従って生産したCRPコーティングした発泡体片を、手で1つの創傷(試験群1)の表面に適用し、工程Dに従って調製したPBSコーティングされた対照発泡体片を手により他の創傷(試験群2)の表面に適用した。同様の下向き圧力を、次いで、それぞれの試験部位に30秒間適用した。コーティングされた発泡体片を取り除いた後、各それぞれの創傷を視覚的に評価して、止血が達成されたかどうかを決定した。必要に応じて、30秒間の間隔で、それぞれ、同様の種類の清潔なコーティングされた発泡体片を用いて、各創傷に圧力を再適用した。各創傷について、止血を達成した時間、出血の停止を以下の表5に示す。
〔実施態様〕
(1) 組成物であって、
式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドから構成され、
発泡体、粉末、繊維又はフィルムの形態である、組成物。
(2) 複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが、複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、実施態様1に記載の組成物。
(3) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、実施態様2に記載の組成物。
(4) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、実施態様2に記載の組成物。
(5) 前記組成物が発泡体の形態であり、前記発泡体の総乾燥重量に基づいて、約0.1パーセント〜約15パーセントの可塑剤を更に含む、実施態様1に記載の組成物。
(6) 前記可塑剤が、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様5に記載の組成物。
(7) 前記組成物が、約0.5mm〜約10mmの厚さを有する発泡体の形態である、実施態様1に記載の組成物。
(8) 前記組成物が、約1マイクロメートル〜約500マイクロメートルの孔径を有する発泡体の形態である、実施態様1に記載の組成物。
(9) 前記組成物が、約50マイクロメートル〜約150マイクロメートルの厚さを有するフィルムの形態である、実施態様1に記載の組成物。
(10) 前記組成物が粉末の形態であり、前記粉末が約1マイクロメートル〜約2000マイクロメートルの粒径を有する、実施態様1に記載の組成物。
【0157】
(11) 多糖類、マンニトール、多孔質溶岩、ポリエステル、並びにこれらのコポリマー及び混合物から選択される担体を更に含む、実施態様10に記載の組成物。
(12) 前記多糖類が、デンプン、ペクチン、セルロース、アルキル基が約1〜約7個の炭素原子を有するアルキルセルロース、アルキル基が約1〜約7個の炭素原子を有するアルキルヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基が約1〜約7個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、架橋アルギネート、アルギン酸、プロピレングリコールアルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カードラン、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラギーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−N−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、並びにこれらのコポリマー及び混合物から成る群から選択される、実施態様11に記載の組成物。
(13) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様1に記載の組成物を、前記個体の少なくとも1つの出血部位に適用することから構成される、方法。
(14) 組成物であって、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
(b)基材と、
から構成される、組成物。
(15) 複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、実施態様14に記載の組成物。
(16) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、実施態様15に記載の組成物。
(17) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、実施態様15に記載の組成物。
(18) 前記基材が人体に植え込むのに好適である、実施態様14に記載の組成物。
(19) 前記基材が、縫合アンカー、縫合糸、止め金、手術用鋲、クリップ、プレート、ねじ、フィルム;組織工学スカフォールド;発泡体又は粉末である、実施態様18に記載の組成物。
(20) 前記基材が、脂肪族ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、コポリ(エーテル−エステル)、アルキル基が約1〜約10個の炭素原子を有するポリアルキレンオキザラート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ(イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキシエステル、ポリ(無水物)、ポリホスファゼン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、多糖類、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから成る群から選択されるポリマーから構成される、実施態様14に記載の組成物。
【0158】
(21) 前記基材が、木綿、亜麻布、絹、ナイロン、ポリエステル、フルオロポリマー、ポリオレフィン、ポリウレタン、並びにこれらのコポリマー及び組み合わせから成る群から選択される材料から構成される、実施態様14に記載の組成物。
(22) 前記基材が人体に植え込まれない基材である、実施態様14に記載の組成物。
(23) 前記基材が、包帯、接着ガーゼ包帯、創傷被覆材である、実施態様22に記載の組成物。
(24) 前記コラーゲン関連ペプチドが、前記基材の総表面積に基づいて、約0.01mg/cm2〜約1mg/cm2の量で前記組成物中に存在する、実施態様14に記載の組成物。
(25) 前記コラーゲン関連ペプチドが、前記基材の総表面積に基づいて、約0.1mg/cm2〜約0.5mg/cm2の量で前記組成物中に存在する、実施態様14に記載の組成物。
(26) 前記基材が、ε−カプロラクトン及びグリコリドのコポリマーから構成される発泡体である、実施態様14に記載の組成物。
(27) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様14に記載の組成物を、前記個体の出血部位に適用することから構成される、方法。
(28) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様26に記載の組成物を、前記個体の出血部位に適用することから構成される、方法。
(29) ゲルであって、
a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
b)ゲル化剤と、
から構成され、前記コラーゲン関連ペプチドが、前記ゲルの総重量に基づいて、約0.1mg/mL〜約10mg/mLの量で前記ゲル中に存在する、ゲル。
(30) 複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、実施態様29に記載の組成物。
【0159】
(31) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、実施態様30に記載の組成物。
(32) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、実施態様30に記載の組成物。
(33) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様29に記載のゲルを、前記個体の出血部位に適用することから構成される、方法。
(34) 組成物であって、
a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
b)少なくとも1種の賦形剤と、
から構成される、組成物。
(35) 実施態様1に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(36) 実施態様14に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(37) 実施態様29に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(38) 実施態様34に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(39) 出血性障害の治療を必要とする個体において出血性障害を治療する方法であって、
前記個体の所望の部位で血小板凝集を開始させるのに有効な量で、式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを用いることを含む、方法。
(40) 出血性障害の診断を必要とする個体において出血性障害を診断する方法であって、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを、前記個体からの血小板を含有する血液又は血漿と組み合わせて、混合物を形成することと、
(b)前記混合物中の血小板凝集を評価するために、前記混合物を血小板凝集計に添加することと、
を含む、方法。
【0160】
(41) 組成物であって、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
(b)製薬的活性物質と、
から構成される、組成物。
(42) 前記製薬的活性物質が、止血剤、抗感染剤、鎮痛剤、抗炎症剤、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、実施態様41に記載の組成物。
(43) 前記止血剤が、トロンビン、フィブリノーゲン、ADP、ATP、カルシウム、マグネシウム、TXA2、セロトニン、エピネフリン、血小板因子4、第V因子、第EI因子、PAI−1、トロンボスポンジン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、実施態様42に記載の組成物。
(44) 前記抗感染剤が、抗体、抗原、抗生物質、抗ウイルス剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、実施態様42に記載の組成物。
(45) 前記抗炎症剤が抗ヒスタミン剤である、実施態様42に記載の組成物。
(46) 組成物であって、
式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを追加した、化学的に定義された3次元ポリマーマトリックス、を含む、組成物。
(12) 前記多糖類が、デンプン、ペクチン、セルロース、アルキル基が約1〜約7個の炭素原子を有するアルキルセルロース、アルキル基が約1〜約7個の炭素原子を有するアルキルヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基が約1〜約7個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、架橋アルギネート、アルギン酸、プロピレングリコールアルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カードラン、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラギーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−N−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、並びにこれらのコポリマー及び混合物から成る群から選択される、実施態様11に記載の組成物。
(13) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様1に記載の組成物を、前記個体の少なくとも1つの出血部位に適用することから構成される、方法。
(14) 組成物であって、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
(b)基材と、
から構成される、組成物。
(15) 複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、実施態様14に記載の組成物。
(16) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、実施態様15に記載の組成物。
(17) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、実施態様15に記載の組成物。
(18) 前記基材が人体に植え込むのに好適である、実施態様14に記載の組成物。
(19) 前記基材が、縫合アンカー、縫合糸、止め金、手術用鋲、クリップ、プレート、ねじ、フィルム;組織工学スカフォールド;発泡体又は粉末である、実施態様18に記載の組成物。
(20) 前記基材が、脂肪族ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、コポリ(エーテル−エステル)、アルキル基が約1〜約10個の炭素原子を有するポリアルキレンオキザラート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ(イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキシエステル、ポリ(無水物)、ポリホスファゼン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、多糖類、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから成る群から選択されるポリマーから構成される、実施態様14に記載の組成物。
(22) 前記基材が人体に植え込まれない基材である、実施態様14に記載の組成物。
(23) 前記基材が、包帯、接着ガーゼ包帯、創傷被覆材である、実施態様22に記載の組成物。
(24) 前記コラーゲン関連ペプチドが、前記基材の総表面積に基づいて、約0.01mg/cm2〜約1mg/cm2の量で前記組成物中に存在する、実施態様14に記載の組成物。
(25) 前記コラーゲン関連ペプチドが、前記基材の総表面積に基づいて、約0.1mg/cm2〜約0.5mg/cm2の量で前記組成物中に存在する、実施態様14に記載の組成物。
(26) 前記基材が、ε−カプロラクトン及びグリコリドのコポリマーから構成される発泡体である、実施態様14に記載の組成物。
(27) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様14に記載の組成物を、前記個体の出血部位に適用することから構成される、方法。
(28) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様26に記載の組成物を、前記個体の出血部位に適用することから構成される、方法。
(29) ゲルであって、
a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
b)ゲル化剤と、
から構成され、前記コラーゲン関連ペプチドが、前記ゲルの総重量に基づいて、約0.1mg/mL〜約10mg/mLの量で前記ゲル中に存在する、ゲル。
(30) 複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、実施態様29に記載の組成物。
(32) 前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、実施態様30に記載の組成物。
(33) 止血の促進を必要とする個体において止血を促進する方法であって、
実施態様29に記載のゲルを、前記個体の出血部位に適用することから構成される、方法。
(34) 組成物であって、
a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
b)少なくとも1種の賦形剤と、
から構成される、組成物。
(35) 実施態様1に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(36) 実施態様14に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(37) 実施態様29に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(38) 実施態様34に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
(39) 出血性障害の治療を必要とする個体において出血性障害を治療する方法であって、
前記個体の所望の部位で血小板凝集を開始させるのに有効な量で、式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを用いることを含む、方法。
(40) 出血性障害の診断を必要とする個体において出血性障害を診断する方法であって、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを、前記個体からの血小板を含有する血液又は血漿と組み合わせて、混合物を形成することと、
(b)前記混合物中の血小板凝集を評価するために、前記混合物を血小板凝集計に添加することと、
を含む、方法。
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
(b)製薬的活性物質と、
から構成される、組成物。
(42) 前記製薬的活性物質が、止血剤、抗感染剤、鎮痛剤、抗炎症剤、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、実施態様41に記載の組成物。
(43) 前記止血剤が、トロンビン、フィブリノーゲン、ADP、ATP、カルシウム、マグネシウム、TXA2、セロトニン、エピネフリン、血小板因子4、第V因子、第EI因子、PAI−1、トロンボスポンジン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、実施態様42に記載の組成物。
(44) 前記抗感染剤が、抗体、抗原、抗生物質、抗ウイルス剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、実施態様42に記載の組成物。
(45) 前記抗炎症剤が抗ヒスタミン剤である、実施態様42に記載の組成物。
(46) 組成物であって、
式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proから成る群から選択され、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
B及びXは、F5−Phe、Phe(所望により、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換された)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から独立して選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを追加した、化学的に定義された3次元ポリマーマトリックス、を含む、組成物。
Claims (45)
- 止血の促進に使用される組成物において、
式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドから構成され、
発泡体、粉末、繊維又はフィルムの形態である、組成物。 - 請求項1に記載の組成物において、複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが、複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、組成物。
- 請求項2に記載の組成物において、前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、組成物。
- 請求項2に記載の組成物において、前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が発泡体の形態であり、前記発泡体の総乾燥重量に基づいて、0.1パーセント〜15パーセントの可塑剤を更に含む、組成物。
- 請求項5に記載の組成物において、前記可塑剤が、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート及びこれらの混合物から成る群から選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、0.5mm〜10mmの厚さを有する発泡体の形態である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、1マイクロメートル〜500マイクロメートルの孔径を有する発泡体の形態である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、50マイクロメートル〜150マイクロメートルの厚さを有するフィルムの形態である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が粉末の形態であり、前記粉末が1マイクロメートル〜2000マイクロメートルの粒径を有する、組成物。
- 請求項10に記載の組成物において、多糖類、マンニトール、多孔質溶岩、ポリエステル、並びにこれらのコポリマー及び混合物から選択される担体を更に含む、組成物。
- 請求項11に記載の組成物において、前記多糖類が、デンプン、ペクチン、セルロース、アルキル基が1〜7個の炭素原子を有するアルキルセルロース、アルキル基が1〜7個の炭素原子を有するアルキルヒドロキシアルキルセルロース、アルキル基が1〜7個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、架橋アルギネート、アルギン酸、プロピレングリコールアルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カードラン、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラギーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−N−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、並びにこれらのコポリマー及び混合物から成る群から選択される、組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項の組成物の使用において、当該使用が、止血の促進を必要とする個体において、前記個体の少なくとも1つの出血部位に前記組成物を適用することにより止血を促進する方法に使用される薬剤の調製のためのものである、
使用。 - 止血の促進に使用される組成物において、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
(b)基材と、
から構成される、組成物。 - 請求項14に記載の組成物において、複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、組成物。
- 請求項15に記載の組成物において、前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、組成物。
- 請求項15に記載の組成物において、前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記基材が人体に植え込むのに好適である、組成物。
- 請求項18に記載の組成物において、前記基材が、縫合アンカー、縫合糸、止め金、手術用鋲、クリップ、プレート、ねじ、フィルム;組織工学スカフォールド;発泡体又は粉末である、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記基材が、脂肪族ポリエステル、ポリ(アミノ酸)、コポリ(エーテル−エステル)、アルキル基が1〜10個の炭素原子を有するポリアルキレンオキザラート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ(イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキシエステル、ポリ(無水物)、ポリホスファゼン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、多糖類、並びにこれらのコポリマー及びブレンドから成る群から選択されるポリマーから構成される、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記基材が、木綿、亜麻布、絹、ナイロン、ポリエステル、フルオロポリマー、ポリオレフィン、ポリウレタン、並びにこれらのコポリマー及び組み合わせから成る群から選択される材料から構成される、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記基材が人体に植え込まれない基材である、組成物。
- 請求項22に記載の組成物において、前記基材が、包帯、接着ガーゼ包帯または創傷被覆材である、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記コラーゲン関連ペプチドが、前記基材の総表面積に基づいて、0.01mg/cm2〜1mg/cm2の量で前記組成物中に存在する、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記コラーゲン関連ペプチドが、前記基材の総表面積に基づいて、0.1mg/cm2〜0.5mg/cm2の量で前記組成物中に存在する、組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、前記基材が、ε−カプロラクトン及びグリコリドのコポリマーから構成される発泡体である、組成物。
- 請求項14〜26のいずれか1項の組成物の使用において、当該使用が、止血の促進を必要とする個体において、前記個体の出血部位に前記組成物を適用することにより止血を促進する方法に使用される薬剤の調製のためのものである、
使用。 - 止血の促進に使用されるゲルにおいて、
a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
b)ゲル化剤と、
から構成され、前記コラーゲン関連ペプチドが、前記ゲルの総重量に基づいて、0.1mg/mL〜10mg/mLの量で前記ゲル中に存在する、ゲル。 - 請求項28に記載のゲルにおいて、複数の前記コラーゲン関連ペプチドを更に含み、前記コラーゲン関連ペプチドが複数のコラーゲン関連ペプチド3量体の形で存在する、ゲル。
- 請求項29に記載のゲルにおいて、前記コラーゲン関連ペプチド3量体がホモ3量体である、ゲル。
- 請求項29に記載のゲルにおいて、前記コラーゲン関連ペプチド3量体がヘテロ3量体である、ゲル。
- 請求項28〜31のいずれか1項のゲルの使用において、当該使用が、止血の促進を必要とする個体において、前記個体の出血部位に前記ゲルを適用することにより止血を促進する方法に使用される薬剤の調製のためのものである、
使用。 - 止血の促進に使用される組成物において、
a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
b)少なくとも1種の賦形剤と、
から構成される、組成物。 - 請求項1に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
- 請求項14に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
- 請求項28に記載のゲルから構成される医療用デバイス。
- 請求項33に記載の組成物から構成される医療用デバイス。
- コラーゲン関連ペプチドの使用において、
当該使用が、出血性障害の治療を必要とする個体において、前記個体の所望の部位で血小板凝集を開始させるのに有効な量で出血性障害を治療する方法に使用される薬剤の調製のための使用であり、
当該コラーゲン関連ペプチドが、式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドである、
使用。 - 出血性障害の診断を必要とする個体において出血性障害を診断する方法に使用される薬剤の調製のためのコラーゲン関連ペプチドの使用において、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを、前記個体からの血小板を含有する血液又は血漿と組み合わせて、混合物を形成することと、
(b)前記混合物中の血小板凝集を評価するために、前記混合物を血小板凝集計に添加することと、
を含む、前記方法に使用される薬剤の調製のための、
使用。 - 止血の促進に使用される組成物において、
(a)式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドと、
(b)製薬的活性物質と、
から構成される、組成物。 - 請求項40に記載の組成物において、前記製薬的活性物質が、止血剤、抗感染剤、鎮痛剤、抗炎症剤、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、組成物。
- 請求項41に記載の組成物において、前記止血剤が、トロンビン、フィブリノーゲン、ADP、ATP、カルシウム、マグネシウム、TXA2、セロトニン、エピネフリン、血小板因子4、第V因子、第EI因子、PAI−1、トロンボスポンジン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、組成物。
- 請求項41記載の組成物において、前記抗感染剤が、抗体、抗原、抗生物質、抗ウイルス剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、組成物。
- 請求項41に記載の組成物において、前記抗炎症剤が抗ヒスタミン剤である、組成物。
- 止血の促進に使用される組成物において、
式(I)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−Jであり、
Jは、Hyp、fPro、mPro及びProから成る群から選択され、
mは8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
Bは、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPheおよびLeuから成る群から選択され、
Xは、F5−Phe、Phe、フェニル上に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3が1置換又は2置換されたPhe、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValから成る群から選択される)
のコラーゲン関連ペプチドを追加した、3次元ポリマーマトリックス、を含む、組成物。
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