JP5583695B2 - コラーゲン関連ペプチド及びその使用並びに止血発泡体基材 - Google Patents
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Description
コラーゲンは、異常な構造的特徴と、これらのタンパク質類の生物学的重要性とにより、長い間科学者を魅了してきた。コラーゲン三重らせんの構造、安定性及び機能に関する研究は、合成コラーゲン関連のペプチドの使用により促進されてきた(Feng Y、Melacini G、Taulane JP及びGoodman M、J.Am.Chem.Soc.,1996,118,10351〜10358;Fields GB及びProckop DJ、Biopolymers 1996,40,345〜357及びその中に引用されている参考文献;Holmgren SK、Taylor KM、Bretscher LE及びRaines RT、Nature 1998,392,666〜667;Jenkins CL及びRaines RT、Nat.Prod.Rep.2002,19,49〜59;及びShah NK、Ramshaw JAM、Kirkpatrick A、Shah C及びBrodsky、B.Biochemistry 1996,35,10262〜10268)。例えば、特定の認識モチーフを含む合成三重らせんペプチドの使用により、コラーゲンの受容体結合特性を詳細に調査することができた。加えて、コラーゲンの三重らせん配座は、血小板及び他のコラーゲン受容体によるそれらの認識に必須であり得る。また、反復する三つ組グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン(GPO)配列を含む所定の三重らせん配列は、GpVI等の血小板受容体と直接相互作用し得る。単純なコラーゲン関連ペプチドにおいて、(GPO)10配列は、融点58〜70℃を有する熱的に安定な三重らせんを形成する。ヒドロキシプロリンアミノ酸は、水媒介性の水素結合の形成を促進し、立体電子効果を提供することにより三重らせん構造を安定化させる。
単離されたコラーゲンリガンド配列内で三重らせん構造形成を誘導するのに、いくつかの戦略が使用されている(国際公開第98/007752号に相当する米国特許第6,096,863号、及びその中の参考文献に論じられているような)。単離されたコラーゲン配列内での三重らせん構造形成は、コラーゲン配列の両方の末端部に多数のGly−Pro−Hyp反復を加えることにより誘導することができる。しかしながら、Gly−Pro−Hyp反復からなるペプチド配列が50%を超えて存在しても、得られた三重らせんは、生理学的条件にて生存するのに十分な熱的安定性を有さない場合がある。三重らせん構造の実質的な安定性は、3つのペプチド鎖のC−末端領域の間に共有結合を導入することにより達成できるが、得られた「分枝状」三重らせんペプチド化合物の大きいサイズ(90〜125アミノ酸残基)によって、合成及び精製が困難となる(米国特許第6,096,863号及びその中の参考文献にて論じられるように)。オリゴマー形成CRPは、固定化されることなく、デンドリマー集合体又は共有結合架橋を介して血小板凝集を効果的に誘導し得るが、(POG)10配列を有するもの等の、比較的組織立っていないCRPは、この性質を欠いている(Rao GHR、Fields CG、White JG及びFields GB、J.Biol.Chem.1994,269,13899〜13903;Morton LF、Hargreaves PG、Farndale RW、Young RD及びBarnes MJ、Biochem.J.1995,306,337〜344;Knight CG、Morton LF、Onley DJ、Peachey AR、Ichinohe T、Okuma M、Farndale RW及びBarnes MJ.Cardiovasc.Res.1999,41,450〜457)。自己集合可能なCRPの入手可能性及び有用性は、それらの調製の容易さ、CRP構造の単純さ及び安定性、並びに凝集活性の可能性に依存している。合成は困難であり比較的複雑であるが、システインノットを使用することにより、共有結合的に付着した三重鎖実体の自己集合から、マイクロメートルスケールのCRPを基礎とした材料が得られた(Koide T、Homma DL、Asada S及びKitagawa K、Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,5230〜5233;又、Kotch F及びRaines RT、Proc.Natl.Acad.Sci USA 2006,103,3028〜3033)。
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proからなる群から選択される三つ組であり、
Jは、独立して各三つ組Zに関してHyp、fPro、mPro及びProからなる群から選択され、
mは、8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
例えば、ZがGly−Pro−Jであり、かつmが8の場合、8つのJ置換基のそれぞれは、独立してHyp、fPro、mPro及びProからなる群から選択され、
B及びXは、独立してF5−Phe、Phe(場合によりフェニル上でフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3で一置換又は二置換される)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニルグリシン、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValからなる群から選択される。)
B−(Z)m−X
(式中、
Zは、Gly−Pro−J、Pro−J−Gly及びJ−Gly−Proからなる群から選択される三つ組であり、
Jは、独立して各三つ組Zに関してHyp、fPro、mPro及びProからなる群から選択され、
mは、8、9、10、11、12、13、14又は15から選択される整数であり、
例えば、ZがGly−Pro−Jであり、かつmが8の場合、8つのJ置換基のそれぞれは、独立してHyp、fPro、mPro及びProからなる群から選択され、
B及びXは、F5−Phe、Phe(場合によりフェニル上でフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル又はCF3で一置換又は二置換される)、Tyr、3,4−(OH)2−Phe、MeO−Tyr、フェニル−Gly、2−ナフチル−Ala、1−ナフチル−Ala、Trp、Cha、Chg、Met、Leu、Ile及びValからなる群から独立して選択される。)
SEQ ID 1:B−(Gly−Pro−Hyp)4−(Gly−Pro−J)n−X(式中、nは、4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である)、
SEQ ID 2:B−(Gly−Pro−Hyp)8−(Gly−Pro−J)p−X(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である)、
SEQ ID 3:B−(Gly−Pro−Hyp)12−(Gly−Pro−J)q−X(式中、qは、0、1、2又は3から選択される整数である)、
SEQ ID 4:B−(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−J−Gly)n−X(式中、nは、4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である)、
SEQ ID 5:B−(Pro−Hyp−Gly)8−(Pro−J−Gly)p−X(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である)、
SEQ ID 6:B−(Pro−Hyp−Gly)12−(Pro−J−Gly)q−X(式中、qは、0、1、2又は3から選択される整数である)、
SEQ ID 7:B−(Hyp−Gly−Pro)4−(J−Gly−Pro)n−X(式中、nは、4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である)、
SEQ ID 8:B−(Hyp−Gly−Pro)8−(J−Gly−Pro)p−X(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である)、又は
SEQ ID 9:B−(Hyp−Gly−Pro)12−(J−Gly−Pro)q−X(式中、qは、0、1、2又は3から選択される整数である)。
SEQ ID 10:B−(Gly−Pro−J)n−(Gly−Pro−Hyp)4−X(式中、nは、4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である)、
SEQ ID 11:B−(Gly−Pro−J)p−(Gly−Pro−Hyp)8−X(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である)、
SEQ ID 12:B−(Gly−Pro−J)q−(Gly−Pro−Hyp)12−X(式中、qは、0、1、2又は3から選択される整数である)、
SEQ ID 13:B−(Pro−J−Gly)n−(Pro−Hyp−Gly)4−X(式中、nは、4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である)、
SEQ ID 14:B−(Pro−J−Gly)p−(Pro−Hyp−Gly)8−X(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である)、
SEQ ID 15:B−(Pro−J−Gly)q−(Pro−Hyp−Gly)12−X(式中、qは、0、1、2又は3から選択される整数である)、
SEQ ID 16:B−(J−Gly−Pro)n−(Hyp−Gly−Pro)4−X(式中、nは、4、5、6、7、8、9、10又は11から選択される整数である)、
SEQ ID 17:B−(J−Gly−Pro)p−(Hyp−Gly−Pro)8−X(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6又は7から選択される整数である)、又は
SEQ ID 18:B−(J−Gly−Pro)q−(Hyp−Gly−Pro)12−X(式中、qは、0、1、2又は3から選択される整数である)。
SEQ ID 19:B−(Gly−Pro−J)r−(Gly−Pro−Hyp)4−(Gly−Pro−J)s−X(式中、r及びsは、それぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10から選択される整数であり、(Gly−Pro−J)r、(Gly−Pro−J)s及び(Gly−Pro−Hyp)4の組み合わせは、(Z)15を超えない)、
SEQ ID 20:B−(Gly−Pro−J)t−(Gly−Pro−Hyp)8−(Gly−Pro−J)u−X(式中、t及びuは、それぞれ1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、(Gly−Pro−J)t、(Gly−Pro−J)u及び(Gly−Pro−Hyp)8の組み合わせは、(Z)15を超えない)、
SEQ ID 21:B−(Pro−J−Gly)r−(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−J−Gly)s−X(式中、r及びsは、それぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10から選択される整数であり、(Pro−J−Gly)r、(Pro−J−Gly)s及び(Gly−Pro−Hyp)4の組み合わせは、(Z)15を超えない)、
SEQ ID 22:B−(Pro−J−Gly)t−(Pro−Hyp−Gly)8−(Pro−J−Gly)u−X(式中、t及びuは、それぞれ1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、(Pro−J−Gly)t、(Pro−J−Gly)u及び(Gly−Pro−Hyp)8の組み合わせは、(Z)15を超えない)、
SEQ ID 23:B−(J−Gly−Pro)r−(Hyp−Gly−Pro)4−(J−Gly−Pro)s−X(式中、r及びsは、それぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10から選択される整数であり、(J−Gly−Pro)r、(J−Gly−Pro)s及び(Gly−Pro−Hyp)4の組み合わせは、(Z)15を超えない)、
SEQ ID 24:B−(J−Gly−Pro)t−(Hyp−Gly−Pro)8−(J−Gly−Pro)u−X(式中、t及びuは、それぞれ1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、(J−Gly−Pro)t、(J−Gly−Pro)u及び(Gly−Pro−Hyp)8の組み合わせは、(Z)15を超えない)。
SEQ ID 25:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe、
SEQ ID 26:Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe、
SEQ ID 27:Leu−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe、
SEQ ID 31:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe、
SEQ ID 32:Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe、及び
SEQ ID 33:Leu−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe。
比較物SEQ ID 28:Gly−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly、
比較物SEQ ID 29:Ac−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly、
参照SEQ ID 30:(Pro−Hyp−Gly)4−(Pro−Hyp−Ala)−(Pro−Hyp−Gly)5、
参照SEQ ID 34:(Pro−Hyp−Gly)10、及び
比較物SEQ ID 35:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)5−Ph。
本発明の実施形態に関して、本明細書全体に提供される以下の及び他の定義は、当業者の知識の限りにおいて、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
所定の自己集合単量体が記載されており、メタ置換フェニレンジオキサミン酸ジエチルエステル単量体が、固体X線により、H−結合(末端部−末端部)を介してらせん鎖に自己集合することが示され、隣接するらせんはπ−積み重ねにより側部−側部にて整合されている(Blay G、Fernandez I、Pedro JR、Ruiz−Garcia R、Munoz MC、Cano J及びCarrasco R、Eur.J.Org.Chem,2003,1627〜1630)。本発明の発明者らによる自己集合CRP三量体の最初の設計は、(GPO)10配列のN末端及びC末端の両方にフェニルオキサミン酸エステルアミド基を付着させて、水素結合による末端部−末端部の集合を容易にすることを含んでいた。
前記の非限定的な実施形態に加えて、本発明はまた、式(I)で表される、配列の任意の組み合わせからなるCRPと、該CRPのホモ三量体及びヘテロ三量体とを包含する。
本明細書に記載するCRPは、例えば1つ以上のポリエチレングリコール分子、糖、リン酸塩、及び/又は他のそのような分子を加えることにより、化学的に修飾されてもよく、ここで前記分子は野生型コラーゲンタンパク質に天然に付着していない。CRPの好適な化学的修飾、及び化学合成によるCRPの作製方法は当業者に周知であり、これらも本発明に包含される。同一種類の修飾が、CRP上のいくつかの位置に同一の又は様々な程度にて存在し得る。更に、修飾はCRP主鎖上、任意のアミノ酸側鎖上、及びアミノ又はカルボキシル末端を含む、CRP配列内のどの場所にも存在し得る。したがって、所定のCRPは多数の種類の修飾を含み得る。
本発明のCRPは、単離及び/又は精製され、続いて所望に応じて使用されることができる。本発明の一実施形態において、CRPは、医薬組成物、又は医療デバイスとして使用するのに好適な組成物等の組成物中で使用されてもよく、前記組成物は当技術分野にて公知の1つ以上の賦形剤を含むがこれに限定されない1つ以上の任意の構成成分を含んでもよい。そのような非限定的な実施形態に加えて、本発明はまた、そのような組成物の式(I)で表される配列の任意の組み合わせからなるCRP、並びに該CRPのホモ三量体及びヘテロ三量体を包含する。
本発明のCRPは、様々な固相又は溶液技術により作製することができる。例えば、CRPは他の方法(例えば、溶液方法)で調製して、次の連結のために支持体材料に付着させることができるが、固相ポリペプチド合成(SPPS)技術等の標準的な固相有機合成技術を使用することが好ましい。即ち、本発明のCRPは、合成した後、支持体材料に付着させ、様々な試薬と結合した後、様々な技術を用いて支持体材料から除去することができる。しかしながら、支持体材料上でCRPを合成し、試薬と結合した後、様々な技術を用いて支持体材料から除去することが好ましい。
当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限利用できるであろう。以下の具体的な実施形態は、単なる例示として解釈すべきであり、いかなることがあっても以下の開示を限定するものではない。
SEQ ID 25:(F5)−Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
比較物SEQ ID 29:Ac−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly
比較物SEQ ID 35:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)5−Phe
SEQ ID 25を有するCRP並びにSEQ ID 29及びSEQ ID 35を有する比較物ポリペプチドの溶液(水中、0.25mM及び0.013mM)を4℃で24時間保管し、三量体形成に関して監視した。Jasco J−710器具にて光路長0.1cmのセルを使用して、走査速度100nm/分で平均10又は20回の走査の信号により、25℃にてCDスペクトルを測定した。SEQ ID 25を有するCRP及びSEQ ID 29を有する比較物ポリペプチドは、CD分光法(θmax=225nm)により、三重らせん構造を採用したことがわかった。Peltier温度制御システムを装備したAviv 215分光計で、CD融解曲線を得た。225nmでの楕円率を、速度1℃/分にて、3℃の増分で、5分間の平衡時間及び0.1−cmの光路長を用いて20〜100℃にて監視した。
633−nmレーザー(He−Ne、4.0mW)及び173°での後方散乱検出を装備したMalvern Zetasizer Zen 1600器具で、DLS測定を行った。SEQ ID 25を有するCRP及びSEQ ID 29を有する参照ポリペプチドの溶液(水中0.5mg/mL)を70℃で10分間加熱し、0.45μmフィルターで熱濾過し、溶液が室温に到達した際(時間=0で)、及び24時間後に、プラスチックキュベット(1.0cm)内で測定した。
SEQ ID 25を有するCRPの超分子複合体のサイズ及び形態は、TEM Philips EM 300で撮影されたTEM像によっても評価された。SEQ ID 25を有するCRPの水性溶液(0.05mg/mL)を0.4μmフィルターで濾過し、炭素フィルムで被覆された銅格子上に堆積させた。溶液を40℃で乾燥し、像を80kVで記録した。マウス動脈を2%グルタルアルデヒドで染色し、TEM用のエポキシブロック内に設置した。エポキシブロック内部の動脈の薄い切片(ほぼ200〜500nmのサイズ)を、菱形切片工具を使用して切った。切片を銅格子上に載せ、像を60kVで記録した。各実験において、マウス大動脈組織内に見られるコラーゲン原線維(平均直径:0.05μm)と類似したμm長の複合体原線維(平均直径:0.26μm)が観察された。SEQ ID 25を有するCRPの原線維の寸法は、それぞれの方向に、少なくとも100個のSEQ ID 25を有するCRP三量体の末端部−末端部(線状)及び側部−側部(横)集合体の組み合わせを必要とした。
SEQ ID 25を有するCRP(D2O中1mM、4℃で24時間インキュベート)のプロトンNMRスペクトルを三重共鳴(1H、13C、15N)、三軸、勾配プローブを装備したDMX−600 NMR分光計(Bruker Biospin,Inc.,Billerica,MA 01821−3991)上で収集した。リサイクル遅延(recycle delay)及び混合時間中のプレサチュレーションを伴う一次元NOESYを使用して、データを収集した。温度を10℃の増分で上昇させ、15分間の平衡化後にスペクトルを測定した。
SEQ ID 25:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
SEQ ID 26:Phe−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
SEQ ID 27:Leu−(Gly−Pro−Hyp)10−Phe
SEQ ID 28:Gly−(Gly−Pro−Hyp)10−Gly。
SEQ ID 25、SEQ ID 26及びSEQ ID 27を有するCRPと、SEQ ID 28を有する比較物ポリペプチドとを、FastMoc法(0.1mmol目盛り)及びFmoc−Phe−Wang樹脂(0.74mmol/g、100〜200メッシュ)又はFmoc−Gly−Wang樹脂(0.66mmol/g、100〜200メッシュ)を使用して、ABI 431合成機で合成した。TFA/トリイソプロピルシラン/水(95:2.5:2.5)を2時間使用して、CRP及びポリペプチドを樹脂から切断した。RP−HPLC(Zorbax 300 SB−C18、21.2×150mm、60℃にて)により、5〜95% B(A:0.05% TFA/水、B:0.05% TFA/MeCN)の直線勾配を用いて、流速20mL/分で15分間かけて精製を行った。LC/MSにより、Finnigan LCQ検出器と連結したAgilent 1100上で、60℃にてZorbax 300 SB−C18カラム(3.5μm 4.6×150mm)及び5〜95% B(A:0.02%ギ酸/水、B:0.02%ギ酸(formic)/MeCN)の直線勾配を用いて流速1mL/分で20分間かけて画分を分析した。
CD分光法:SEQ ID 25、SEQ ID 26及びSEQ ID 27を有するCRP並びにSEQ ID 28を有する比較物ポリペプチドの溶液(水中、0.25mM及び0.013mM)を4℃で24時間保管し、三重らせん形成に関して監視した。Jasco J−710器具にて光路長0.1cmのセルを使用して、走査速度100nm/分で平均10又は20回の走査の信号により、25℃にてCDスペクトルを測定した。Peltier温度制御システムを装備したAviv 215分光計で、CD融解曲線を得た。225nmでの楕円率を、速度1℃/分にて、3℃の増分で、5分間の平衡時間及び0.1−cmの光路長を用いて20〜100℃にて監視した。
SEQ ID 31:F5Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe
SEQ ID 32:Phe−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe
SEQ ID 33:Leu−(Gly−Pro−Hyp)9−Phe
SEQ ID 30を有するコラーゲン様ポリペプチドの結晶構造を、モデリングのための出発点として使用した。この構造は中心アラニン残基を含んでいたため、この残基を最初にグリシンに変異させた。次に、式(I)のCRPのB及びX単位のそれぞれの1つを、SEQ ID 30を有する三重らせんの各鎖のN−末端及びC−末端に加えた。C−末端上では、SEQ ID 30のGly残基をPheで置き換えた(SEQ ID 31、SEQ ID 32及びSEQ ID 33に関して)。N−末端上では、Pro−Hyp部分を単一のF5Phe(SEQ ID 31)、Phe(SEQ ID 32)及びLeu(SEQ ID 33)で置き換えた。
2SEQ ID 31のPhe−ペンタフルオロフェニルアラニン(T形配向で開始)モデル、最小化して面−面配向に戻る、
3縁−面配向に向かって最小化する。
血小板凝集試験
SEQ ID 25を有するCRPの、コラーゲンの生物学的機能を模倣する能力をヒト血小板凝集アッセイにて評価した。Biological Specialties,Inc.(Colmar,PA)から、健康な志願者からのヒト血小板豊富血漿(PRP)濃縮物を購入した。24時間経過したPRPは、コラーゲン、及びSEQ ID 25を有するCRPに対して相当弱力化した反応を与えるため、PRPは5時間を経過していなかった。PRPを730gで15分間遠心分離機にかけた。得られた血小板ペレットを、1U/mLアピラーゼ(等級V、Sigma−Aldrich)を含有するCGS緩衝液(13mMクエン酸ナトリウム、30mMブドウ糖、120mM NaCl、pH6.5)中で2回洗浄し、Tyrodeの緩衝液(140mM NaCl、2.7mM KCl、12mM NaHCO3、0.76mM Na2HPO4、5.5mMデキストロース、5.0mM Hepes、0.2% BSA、pH 7.4)中に再懸濁した。「洗浄した」血小板を3×108血小板/mLに希釈し、使用前に>37℃で45分間超保った。
コラーゲン又はSEQ ID 25を有するCRP三量体により誘導された血小板凝集の阻害は、インテグリンGPIIb/IIIa拮抗薬エラロフィバンを使用して得られた(Hoekstra WJら、J.Med.Chem.1999,42,5254〜5265)。SEQ ID 25を有するCRP三量体及びコラーゲンにより誘導された血小板凝集は、エラロフィバン、GPIIb/IIIa阻害剤により阻害された。
コラーゲン又はSEQ ID 25、SEQ ID 26、SEQ ID 27、SEQ ID 28及びSEQ ID 34を有するCRP三量体により誘導される血小板凝集は、実施例4に記載される方法により行った。本発明の実施形態によれば、図1は、SEQ ID 25、SEQ ID 26及びSEQ ID 27を有するCRP三量体が血小板凝集を様々な程度に刺激し、SEQ ID 25を有するCRP三量体及びSEQ ID 26を有するCRP三量体がより強力であることを示す。SEQ ID 28、SEQ ID 34及びSEQ ID 35を有する参照ポリペプチドは、血小板凝集の刺激において有効ではなかった。コラーゲン並びにSEQ ID 25、SEQ ID 26及びSEQ ID 27を有するCRP三量体に関して得られた図1のEC50値(±SEM)(μg/mL)を、表4に示す。
脾臓損傷モデルにおけるCRP被覆及びPBS対照被覆PCL/PGA発泡体
工程A.CRP縣濁液
0.33mg CRP/PBS 1mLの濃度を有する試験縣濁液を、SEQ ID 25を有するCRPをpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)に溶解することにより調製した後、縣濁液を4℃で7日間インキュベートした。
35/65(mol/mol)PCL/PGAの1,4−ジオキサン中の3重量パーセント溶液50グラムを、11.4cm×11.4cm(4.5”×4.5”)のアルミニウム鋳型内で、凍結乾燥装置(FTS Systems,Model TD3B2T5100)内にて約5〜約−5℃の温度条件下で約3時間凍結乾燥することにより、厚さ3mmのポリ(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)(「PCL/PGA発泡体」)を調製した。得られたPCL/PGA発泡体を鋳型から取り出した後、数個の5.1cm×5.1cm(2”×2”)の四角形に切った。
上記の工程Bに示した手順に従って調製したPCL/PGA発泡体の四角形を、5.1cm×5.1cm(2”×2”)のアルミニウム鋳型内に設置した。上記の工程Aに示した手順に従って調製したCRP縣濁液を均質に見えるまで混合した後、7mLの縣濁液を鋳型内に注いで発泡体の上面を実質的に覆った。次に、鋳型を凍結乾燥装置(FTS Systems,Model TD3B2T5100)内に設置し、−50℃に予備冷却し、−25℃で約44時間凍結乾燥した。
上記の工程Bに示した手順に従って調製した厚さ3mmのPCL/PGA発泡体を含む5.1cm×5.1cm(2”×2”)鋳型に7mLのPBSを加えて、発泡体の上面を実質的に覆うことにより、PBS被覆発泡体を調製した。鋳型を凍結乾燥装置(FTS Systems,Model TD3B2T5100)内に設置し、−50℃に予備冷却し、−25℃で約44時間凍結乾燥した。
2つの線状裂傷(それぞれ長さ1cm、深さ0.3cmであった)を豚の脾臓上に形成した。創傷から約3〜5秒間出血させた後、工程Cに示したように作製したCRP被覆発泡体片を1つの創傷の表面に手で適用し(試験グループ1)、工程Dに従って調製したPBS被覆対照発泡体片を他の創傷の表面に手で適用した(試験グループ2)。次に、試験部位のそれぞれに同様の下方圧力を30秒間適用した。被覆発泡体片を除去した後、各創傷のそれぞれを視覚的に評価して、止血が達成されたか否かを決定した。必要であれば、同様のタイプの清潔な被覆発泡体片を用いて、各創傷にそれぞれ30秒の間隔で圧力を再び適用した。各創傷に関する止血達成、出血停止の時間を以下の表5に示す。
35/65 PCL/PGA発泡体の調製
厚さおよそ3mmのポリ(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)(PCL/PGA)発泡体を調製した。21グラムのポリマーを70℃で4時間磁気撹拌して679グラムの1,4−ジオキサンに溶解することにより、35/65(mol/mol)PCL/PGAの1,4−ジオキサン中の3重量パーセント溶液を調製した。鋳型内に注ぐ前に、ガラス−フリット漏斗を使用して溶液を濾過した。次に、35/65(mol/mol)PCL/PGAの1,4−ジオキサン中の3重量パーセント溶液60mLを11.4cm×11.4cm(4.5”×4.5”)のアルミニウム鋳型内で凍結乾燥することにより、発泡体を調製した。鋳型を凍結乾燥機(FTS Systems,Model TD3B2T5100,Stone Ridge,NY)内に設置し、−41℃に予備冷却した後、約5〜−5℃の温度条件下で約23時間凍結乾燥した。次に、得られたPCL/PGA発泡体を同一の鋳型内にて室温で60mLの水で浸し、その後、凍結乾燥機(FTS Systems,Model TD3B2T5100,Stone Ridge,NY)内に設置し、−50℃に予備冷却し、−25℃で約44時間凍結乾燥した。
ブタ肝臓切除出血モデルにおける35/65 PCL/PGAの止血活性
ブタ肝臓切除出血モデルを使用して、35/65 PCL/PGA発泡体の止血活性を試験した。豚にテラゾール(telazol)(5mg/kg IM)、キシラジン(5mg/kg IM)及びグリコピロレート(0.011mg/kg、IM)を筋内注射した。この動物が十分なレベルの麻酔に到達した際、耳周辺静脈(marginal ear vein)内に静脈内カテーテルを設置した。気管内チューブを挿入し、獣医用の麻酔機械に取り付けた。準備の残部及び外科手技のための麻酔はイソフルランの半閉鎖回路吸入により維持され、酸素流速は1〜2リットル/分であった。補助換気は、8〜12呼吸/分、及びおよそ10mL/体重1kgの一回換気量に設定した機械的人工呼吸器により達成した。安定した麻酔水準(plane of anesthesia)は、以下の生理学的標的を実現するよう調整された換気及び麻酔薬パラメータにより維持された:中核体温37.0〜39.0℃及びPCO238〜5.60kPa(42mmHg)。麻酔の深度は、顎の緊張及び足指抓み反射の評価により確認した。麻酔した動物の両目に眼科用軟膏を適用した。ドブタミン(10〜12.5μg/kg/分)を投与して心拍出量を支持することによりMAP(8.00kPa(60mmHg))を維持した。
ブタ腎臓出血モデルにおける35/65 PCL/PGAの止血効果
実施例9に記載するものと同一の豚を使用して、部分切除術後の止血活性を試験した。腎臓を鈍的切開により後腹膜腔から解放した。この手技は腎血管の閉塞なしに行った。半腎摘出術を行い、新たに形成した創傷部位に試験物品を適用した後、ガーゼ及び閉塞する指圧を適用した。実施例8で調製したPCL/PGA発泡体を適用し、止血に関して評価した。市販の酸化再生セルロース止血剤を対照として使用した。2つのPCL/PGA発泡体試料及び2つの酸化再生セルロース止血剤を試験した。PCL/PGA発泡体が止血を達成する平均時間は、1分であった。対照試料が止血を達成して出血を完全に停止する平均時間は、4.2分であった。これらの結果は、PCL/PGA発泡体が止血を達成するのに有用であることを示す。
(1) 止血発泡体基材の作製方法であって、
35/65(mol/mol)のPCL/PGAの1,4−ジオキサン中の3重量%溶液を調製する工程と、
前記溶液を鋳型内に注ぐ工程と、
前記溶液を前記鋳型内で凍結乾燥する工程と、
前記鋳型内の前記発泡体に水性溶液を加える工程と、
前記発泡体を前記水性溶液中に室温で十分に有効な時間浸す工程と、
前記水性溶液中の前記発泡体を凍結乾燥する工程と、
を含む、方法。
(2) 実施態様1に記載の方法により調製された、止血発泡体基材。
(3) 哺乳動物における止血を向上させる方法であって、前記哺乳動物の出血部位に、実施態様1に記載の発泡体基材を適用することを含む、方法。
(4) 35/65(mol/mol)のPCL/PGAを含む、実施態様2に記載の止血発泡体基材。
Claims (3)
- 止血発泡体基材の作製方法であって、
35/65(mol/mol)のPCL/PGAの1,4−ジオキサン中の3重量%溶液を調製する工程と、
前記溶液を鋳型内に注ぐ工程と、
前記溶液を凍結乾燥して前記鋳型内で発泡体を形成する工程と、
前記鋳型内で形成された前記発泡体に水または水性溶液を加える工程と、
前記発泡体を前記水または水性溶液中に室温で浸す工程と、
前記水または水性溶液中の前記発泡体を凍結乾燥して止血発泡体基材を作製する工程と、
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法により調製された、止血発泡体基材。
- 35/65(mol/mol)のPCL/PGAを含む、請求項2に記載の止血発泡体基材。
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