JP5503532B2 - P70s6キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
YはNまたはCR6であり、
Z1およびZ2は独立してCR3またはNであり、ただし、Z1およびZ2の両方がNということはなく、
R1はHまたはC1−C4アルキルであり、
R2はC1−C4アルキルオキシ、シアノ、NO2、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される第1の置換基で任意に置換され、さらにハロからなる群より選択される第2の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R3は水素、ハロ、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C6アルキニルであり(ここで、C2−C6アルキニルはヒドロキシで任意に置換される)、
R4およびR5は独立して水素またはC1−C4アルキルであり、
R6は水素またはヒドロキシである)
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
(式中、
YはNまたはCR6であり、
Z1およびZ2は独立してCR3またはNであり、ただし、Z1およびZ2の両方がNということはなく、
R1はHまたはC1−C4アルキルであり、
R2はC1−C4アルキルオキシ、シアノ、NO2、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される第1の置換基で任意に置換され、さらにハロからなる群より選択される第2の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R3は水素、ハロ、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R4およびR5は独立して水素またはC1−C4アルキルであり、
R6は水素またはヒドロキシである)
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
a)YはCR6であり、
b)YはCHであり、
c)R1はHであり、
d)R1はCH3であり、
e)Z1はCR3であり、
f)Z1はCHであり、
g)Z2はNであり、
h)R2はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第1の置換基で置換され、さらにハロである第2の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
i)R2はハロおよびトリフルオロメチルから選択される第1の置換基で置換され、さらにハロである第2の置換基で置換されたフェニルであり、
j)R2はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第1の置換基で3位または4位において置換され、さらにハロである第2の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
k)R2はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第1の置換基で3位または4位において置換され、さらにハロである第2の置換基で置換されたフェニルであり、
l)R2はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第1の置換基で3位において置換され、さらにハロである第2の置換基で4位において任意に置換されたフェニルであり、
m)R5はHであり、
n)式Iの化合物は遊離塩基であり、
o)式Iの化合物は塩であり、
p)式Iの化合物は塩酸塩であり、
q)式Iの化合物はトシレート塩である。
(2−ブロモ−1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン)
(2−アミノ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン塩酸塩)
3−(トリフルオロメチル)フェナシルブロミド(10g、37.4mmol)を、ヘキサメチレンテトラミン(HMTA)(5.80g、41.3mmol)の四塩化炭素溶液(100mL)に加えた。室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、エタノール(200mL)中に濾過ケーキを懸濁した。濃塩酸(28mL)で混合物を希釈し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空中で濾液を濃縮して、灰色がかった固体を得た。室温以下に冷えないように気をつけ、2−プロパノール中の温1%濃塩酸から固体を再結晶して、2−アミノ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン塩酸塩を得た(7.67g、86%)。MS(APCI):m/z=204[M+H]。
(2−アミノ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン)
アジ化ナトリウム(583mg、8.96mmol)を、3−(トリフルオロメトキシ)−フェナシルブロミド(2.17g、7.66mmol)のメタノール溶液(20mL)に加えた。室温で2時間攪拌した。真空中で混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濾液を濃縮して、2−アジド−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンを得た(1.70g、91%)。1H−NMR(CDCl3):δ7.83(m,1H),7.77(s,1H),7.56(m,1H),7.49(m,1H),4.55(s,2H)。
(2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オントルエン−4−スルホン酸塩)
アジ化ナトリウム(640.94mg;1.05当量、9.76mmol)を、2−ブロモ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン(2.78g、1.00当量;9.30mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)に一度に加えた。室温で一晩、混合物を攪拌した。固体を濾過し、THFで洗浄した。粗アジド(1.00当量;9.30mmol;2.43g)を、20℃以下でトリフェニルホスフィン(1.06当量;9.86mmol;2.61g)およびp−トルエンスルホン酸(2.2当量;20.47mmol;3.56g)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)に加えた。混合物を一晩攪拌した。固体を濾過し、次いでTHFで洗浄して、920mg(24%)の標題化合物を得た。MS(ES):m/z=236.2[M+H]。
(tert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
(tert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
0℃で、トリエチルアミン(1.1mL、7.89mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(1.51g、7.87mmol)を、2−アミノ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(1.56g、6.10mmol)および1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.66g、7.24 mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に加えた。0℃で3時間攪拌し、次いで一晩室温で撹拌した。真空中で混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80gのSiO2、50%酢酸エチル/ ヘキサン、1Lで溶出)により精製して、tert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.50g、57%)を得た。MS(APCI):m/z=331[M−C5H8O2+H]+。
(4−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
室温で、ジメチルホルムアミド(20mL)を、2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オントルエン−4−スルホン酸塩(900mg;1.00当量;2.21mmol)および1−Boc−ピペリジン−4−カルボン酸(Boc−Inp−OH)(613.96mg、1.20当量;2.65mmol)の混合物に加えた。0℃で、N−メチルモルホリン(6.00当量;13.26mmol;1.46mL)を上記の溶液に加え、次いで1−プロパンホスホン酸環状無水物(1.50当量;3.31mmol;862.14μL)を加えた。1時間撹拌しながら、室温まで混合物を加温した。混合物をEtOAcで希釈し、水、1Mのクエン酸、水、飽和NaHCO3、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2に溶解することによって残渣を精製し、シリカゲルカラムに負荷し、EtOAcで溶出して、500mg(51%)の標題化合物を得た。MS(ES):m/z=445.2[M−H]。
(4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン)
CEM Discoverマイクロ波装置において、16時間、300W、120℃および200PSIで、マイクロ波により、エタノール(20mL)中のtert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.5g、6.09mmol)およびNH4Cl(1.68g、31.4mmol)の混合物を加熱した。室温で混合物を冷却した。同じマイクロ波および加熱プログラムを利用して、エタノール(20mL)中の第2部のtert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボキシレート(2.35g、5.67mmol)およびNH4Cl(1.8g、33.6mmol)を用いて手順を繰り返した。混合物を室温まで冷やした。マイクロ波装置において、12時間、300W、160℃および200PSIで、エタノール(15mL)中の第3部のtert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g、4.82mmol)およびNH4Cl(1.34mg、25.0mmol)を用いて上記の手順を繰り返した。室温まで混合物を冷やした。バッチを合わせて、シリカゲルに吸着させて、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g RediSepカラム、0%〜100%CMA:塩化メチレン、3Lの勾配で溶出)により精製して、4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジンを得た(3.40g、75%)。MS(APCI):m/z=296[M+H]。
(4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩)
パーソナルケミストリー(Personal Chemistry)電子レンジにおいて、11時間、300W、160℃および14バーで、エタノール(12mL)中のtert−ブチル4−(2−オキソ−2−フェニルエチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、2.88mmol)およびNH4Cl(0.462g、8.65mmol)の混合物をマイクロ波で加熱した。室温まで混合物を冷やし、シリカゲル(5mL)を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g RediSepカラム、60分にわたって0%〜100%CMA/塩化メチレンの勾配で溶出、60mL/分)により精製して、灰色がかった固体として4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジンを得た(0.418g、64%)。4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(0.060g、0.26mmol)を塩化メチレン(15mL)および濃塩酸(28μL)に加えた。45分間混合物を攪拌し、次いで真空中で混合物を濃縮して、4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩を得た(0.070g、99%)。MS(APCI):m/z=228[M+H]。
(4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩)
パーソナルケミストリー(Personal Chemistry)電子レンジにおいて、12時間、300W、120℃および14バーで、エタノール(17mL)中のtert−ブチル4−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.7g、3.92mmol)およびNH4Cl(0.579g、10.8mmol)の混合物をマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷やして、シリカゲル(20g)を加えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(330g RediSepカラム、30分にわたって0%〜100%CMA/塩化メチレンの勾配で溶出、および100%CMAでさらに30分間保持、100mL/分)により精製して、4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジンを得た(600mg、51%)。MS(APCI):m/z=314[M+H]。
(4−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン塩酸塩)
CEM Discover電子レンジにおいて、12時間、出力最大を用いて300W、120℃および200PSIで、エタノール(2mL)中のtert−ブチル4−(2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−オキソエチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(517mg、1.19mmol)およびNH4Cl(350mg、6.54mmol)の混合物をマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷やして、シリカゲル(約5g)を加えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g RediSepカラム、60分にわたって0%〜100%CMA/塩化メチレンの勾配で溶出、40mL/分)により精製して、灰色がかった固体として4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジンを得た(228mg、61%)。MS(APCI):m/z=314[M+H]。
(4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン)
tert−ブチル4−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボキシレート(1.50g、3.48mmol)を、酢酸アンモニウム(1.40g、18.1mmol)および氷酢酸(10mL)の混合物に加え、15時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷やし、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3でpH8に調整した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、10%〜20%メタノール/酢酸エチル、1.5Lの勾配で溶出)により精製して、4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジンを得た(491mg、45%)。MS(APCI):m/z=312[M+H]。
(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
水(5mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.65g;4.99当量;23.74 mmol)を溶解し、炭酸ナトリウム(2.53g;23.87mmol)を加えた。小さいバイアルに4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g;1.00当量;4.76mmol)(Astatech)を入れ、メタノール(6mL;148.25mmol)に溶解し、次いでヒドロキシルアミンを含有するフラスコに加えた。混合物を撹拌しながら加熱還流し、3時間保持した。蒸発によりメタノールを除去し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、白色の固体まで濃縮した。減圧下で乾燥して、白色の固体として1.05g(91%)の標題化合物を得た。LCMS:m/z=188.2[M−tBu,M+H]
(4−カルバムイミドイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
メタノール(300mL)に4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.7g 1.00当量;39.9mmol)を溶解し、酢酸(2当量、79.73mmol;4.6mL)およびメタノールで洗浄したラネーニッケル(2.7g)を加えた。反応物を50℃まで加熱し、次いで4.5時間、1ATMの水素ガスで水素化した。セライトにより反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルに固体を懸濁し、濾過し、減圧下で乾燥して、10.39 gの4−カルバムイミドイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES):m/z=228[M+H]。
(4−カルバムイミドイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル酢酸塩)
10%のPd/C(0.079g;37.12μmol)を、酢酸(15mL;261.77mmole)および無水酢酸(0.5mL;5.29mmol)中の4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(805mg;1.00当量;3.31mmol)に加えた。20PSIで7時間、室温で水素化した。窒素でフラスコをパージして、1.2gの泡状物を得た。アセトニトリルで破砕し、濾過して、白色固体として270mg(28%)の生成物を得た。MS(ES):m/z=228.0[M+H]。
(4−[4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
ジメチルホルムアミド(10mL;129.33mmol)に4−ジアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル酢酸エステル塩(685mg;1.00当量;2.38mmol)を懸濁し、粉末の炭酸カリウム(1400mg;10.13mmol)を加えた。室温で10分、攪拌し、次いで4mLのDMFに溶解した2−ブロモ−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン(1400mg;6.00mmol)を、室温でアミジンに滴下した。3時間後、酢酸エチルで反応物を希釈し、50%の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗油状物まで濃縮した。DCM〜6%MeOH/DCMの勾配で溶出する、バイオタージ(biotage)40MカラムでISCOクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を濃縮して、20%収率の4−[4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES):m/z=262.0[M+H]。
4−シアノピペリジン(7.19g;1.00当量;65.269mmol);ベンズアルデヒド(1.05当量;68.533mmol;7.0mL)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.3当量、84.85mmol;18.73g)を、テトラヒドロフラン(435mL)中の2%(v/v)酢酸に加え、完了するまで急速に撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、13.0gの油状物を得た。エーテル(約300mL)に溶解し、濾過し、エーテル中の60mLの1M HClを徐々に加えた。氷浴中で冷却した。濾過し、エーテルでリンスし、真空下で乾燥し、13.616 g(57.51mmol、88%)の1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボニトリルを回収した。MS(ES):m/z=201[M+H]。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩)
75mLのMeOHに1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(1.00当量;57.3mmol;13.57g)を溶解し、氷浴中で冷却した。25分間、HClガスで飽和し、次いで氷浴を除去し、3時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、17.47g(65.0mmol、113%)の1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩を得た。MS(ES):m/z=233[M+H]。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボキサミジン二塩酸塩)
メタノール(約350mL)中の2Mのアンモニアに1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩(17.47g 1.00当量;65mmol)を溶解した。15分間、アンモニアガスで飽和させた。18時間撹拌して、蒸発させた。メタノールと同時に蒸発させて、乾燥した。高真空下で乾燥して、淡黄色の固体として18.29g(63.03mmol、97%)の1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボキサミジン二塩酸塩を得た。MS(ES):m/z=218[M+H]。
(1−ベンジル−4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン)
ジメチルホルムアミド(90mL)に1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボキサミジン二塩酸塩(2g;1.00当量;6.89mmol)を溶解した。粉末の炭酸カリウム(4当量;27.56mmol;3.8095g)を加え、約45℃まで加温した。DMFとともに8mLで3−クロロ−4−フルオロ−フェナシルブロミド(2.00当量;13.782mmol;3.5366g)を40分間滴下した。50mLの酢酸エチルで希釈し、5分攪拌し、濾過した。蒸発させ、酢酸エチル/飽和炭酸水素ナトリウムで分配し、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過し、赤い泡状物まで蒸発させた。0〜10%のMeOH/ACNを用いてフラッシュシリカゲルで精製した。画分をプールして、1.9772g(5.346mmol、78%)の1−ベンジル−4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。MS(ES):m/z=370[M+H]。
(4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン二塩酸塩)
1,2−ジクロロエタン(12mL)に1−ベンジル−4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン(1.00当量;1.595mmol;590mg);,N,N,N’,N’−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(1当量;1.595mmol;341.8mg)を溶解し、氷浴中に冷却した。クロロギ酸1−クロロエチル(3当量;4.785mmol;517μL)を加え、1時間、還流まで加温した。室温まで冷却し、1cmのプラグのシリカゲルにより濾過し、DCMでリンスした。蒸発させて、760mgの泡状物を得た。MeOHに溶解し、6時間、加熱還流した。蒸発させて、黄色の泡状物として556.3mg(99%)の4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン二塩酸塩を得た。MS(ES):m/z=280[M+H]。
(4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン)
60PSIで、23時間、30℃で、125mLの2B EtOH中の20%Pd(OH)2/C(パールマン触媒(Pearlman’s catalyst))(0.15gm)において1−ベンジル−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジンを水素化した。濾過し、濃縮して、油状物として標題化合物を得た。MS(ES):m/z=246.0[M+H]。
(tert−ブチル4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
窒素下で、CH2Cl2(25mL)およびTHF(25mL)の溶液に、4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(795mg、2.69mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.985mL、5.64mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(650mg、2.96mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g RediSepカラム、35分にわたって0%〜100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出、85mL/分)により精製して、灰色がかった固体としてtert−ブチル4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た(550mg、51%)。MS(APCI):m/z=396[M+H]。
(tert−ブチル4−(1−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
tert−ブチル4−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(540mg、1.36mmol)を、ジエチルエーテル(100mL)に加えて、0℃まで冷却した。混合物に水素化ナトリウム(55mg、1.5mmol、鉱油中に60%)、続いてヨウ化メチル(0.142mL、2.72mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、室温まで加温した。THF(40mL)を加え、混合物を12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g RediSepカラム、40分にわたって0%〜100%の酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出、85mL/分)により精製して、tert−ブチル4−(1−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た(425mg、76%)。MS(APCI):m/z=410[M+H]。
(4−(1−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン二塩酸塩)
窒素下、0℃で、塩化水素(1,4−ジオキサン中に4M、5mL、20mmol)を、tert−ブチル4−(1−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.10mmol)のCH2Cl2溶液(10 mL)に加えた。真空中で混合物を濃縮して、4−(1−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン二塩酸塩を得た(435mg、>99%)。MS(APCI):m/z=310[M+H]。
(4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
tert−ブチル4−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、1.00当量;1.39mmol)の1−ブタノール溶液(7mL)に、酢酸アンモニウム(3.24g、41.63mmol)、続いてトリエチルアミン(1当量;193.40μL)を加えた。混合物を、2時間、密閉したチューブにおいて160℃で撹拌した。トルエンおよびCH2Cl2とともに同時に蒸発させることによって、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をEtOAcに再溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、EtOAc:ヘキサン(6:4)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、280mg(49%収率)の標題化合物を得た。LCMS:MS(IS):m/z=314.2[M+H]。
(4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
N2下で、ジエチルエーテル(100mL)に4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(860mg、2.08mmol)を溶解した。氷浴中で溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.1当量;2.29mmol;91.52mg)を加え、続いてヨウ化メチル(2.00当量;4.16mmol;259.12μL)を注入した。0℃で1時間、混合物を攪拌し、次いで室温まで加温した。上記の混合物にテトラヒドロフラン(40mL)を注入し、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、次いで残渣をEtOAcに溶解した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残渣を、EtOAc:ヘキサン(7:3)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、270mg(30%収率)の標題化合物を得た。MS(IS):m/z=428.2[M+H]。
(Tert−ブチル4−(1,5−ジメチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキシレート)
新しい粉末の水酸化カリウム(193.45mg、2.93mmol、4当量)を、tert−ブチル4−(5−ジメチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.73mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2mL)に加えた。1時間、室温で混合物を攪拌し、一度にヨウ化メチル(156mg、1.5 当量)を加えた。3時間攪拌後、AcOEtで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。残渣を、EtOAc:ヘキサン(6:4)で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、210mg(68%収率)の標題化合物を得た。MS(IS):m/z=423.2[M+H]。
(4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン塩酸塩)
塩化水素(2mL、12M水溶液)を、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(275mg;665.19μmol)のメタノール溶液(10mL)に加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで濃縮し、乾燥して、210mg(90%収率)の標題化合物を得た。MS(IS):m/z=314.2[M+H]。
(1−ベンジル−4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン)
4−ベンジルピペラジン−1−カルボキサミジンヘミ硫酸塩(500mg、1.00当量;1.580mmol);炭酸ナトリウム(4当量、6.321mmol);ジメチルホルムアミド(10.5mL)、およびアセトン(110mL)を加熱還流した。4mLのアセトンに2−ブロモ−1−[4−フルオロ−3(トリフルオロメチル)フェニル]−1−エタノン(1.00当量;1.580mmol;450mg)を、15分にわたって滴下して、反応物を30分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、20%の飽和炭酸水素ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。2〜5%の1M NH3−MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製して、262.0mg(0.678mmol、43%)の1−ベンジル−4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジンを得た。MS(ES):m/z=405[M+H]。
(1−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン)
1−ベンジル−4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン(260mg、1.00当量;0.643mmol)、20wt%のPd(OH)2/C デグサ(Degussa)E101NE/W(250mg);メタノール(10mL)、ギ酸、アンモニウム塩(20当量、12.8mmol;810mg)を合わせて、2時間、50℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下で蒸発させて、メタノールとともに一度同時に蒸発させて、黄色の泡状物として195.2mg(0.621mmol、97%)の1−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジンを得た。MS(ES):m/z=315[M+H]。
(1−ベンジル−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン)
ジメチルスルホキシド(0.3M、2.7mL)に粉末の水酸化カリウム(1.5当量、1.217mmol;68mg)を加えた。1−ベンジル−4−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン(300mg、1.00当量;0.811mmol)を加え、8分にわたってヨードエタン(1.1当量、0.892mmol;71μL)を滴下した。反応物を60分間攪拌し、次いで水(120mL)と飽和塩化ナトリウム(25mL)で希釈し、DCMで4回抽出した。水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で有機抽出物を洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、10%のメタノール/アセトニトリルを用いてシリカゲルで精製して、262mg(0.659mmol、81%)の1−ベンジル−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジンを得た。MS(ES):m/z=398[M+H]。
(4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン塩酸塩)
1,2−ジクロロ−エタン(5mL)に1−ベンジル−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン(263.3mg、1.00当量;0.662mmol)および1,8−ナフタレンジアミン、N,N,N’,N’−テトラメチル−(0.05当量、0.033mmol、7.0mg)を溶解し、氷浴中に冷却した。クロロギ酸1−クロロエチル(1.2当量、0.794mmol;0.086mL)を加えた。氷浴中で10分、反応物を攪拌し、次いで20分間、加熱還流し、蒸発させて乾燥した。残渣をメタノール(5mL)に溶解し、45分間、還流し、蒸発させて乾燥し、268mg(0.779mmol、118%)の4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン塩酸塩を得た。MS(ES):m/z=308[M+H]。
(4−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン)
4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.985g、19.40mmol)、[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)](セレクトフルオロ(selectfluoro))(10.523g、29.704mmol)]、アセトニトリル(200mL)、および酢酸(40mL)を合わせ、24時間、70℃まで加熱した。HPLCにより出発物質の損失をモニターし、次いで濃縮した。2部のトルエン(50mL)を加え、蒸発させた。粗物質をセライトのパッドにより濾過し、1:1のEtOAc/CH2Cl2で洗浄した。最終的に、濾液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH[0〜10%のMeOH勾配]で溶出する、シリカカラムクロマトグラフィで精製した。MSにより画分を検査し、生成物の画分を合わせて、1.931g(58%)の4−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。MS(ES):m/z=172[M+H]
(4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)
アロプリノール(20g、146.94mmol)のトルエン溶液(205.71mL)に、塩化ホスホリル(68.27mL、734.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(56.38mL、323.26mmol)を加え、混合物を、2時間、80℃で加熱した。真空中で溶媒を半分まで除去し、4℃で、混合物を水中の2Mのリン酸カリウム、二塩基(734.68mL、1.47mol)に注いだ。混合物を室温で一晩攪拌した。セライトのパッドにより沈殿物を濾過し、続いてEtOAcでそれを洗浄した。濾液を分離し、さらなるEtOAcで水層を洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4でそれを乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た(16g、70.45%収率)。MS(APCI):m/z=155.1[M+H]
(4,6−ジクロロピリミジン−5−カルバルデヒド)
丸底フラスコにDMF(8.9mL、1.3当量)を入れ、0℃まで冷却した。0℃で、POCl3(32.6mL、4.0当量)を反応物に滴下した。反応塊を0℃で1時間攪拌した。4,6−ジヒドロキシピリミジン(10.0g、1.0当量)を反応塊に入れ、それを室温になるまで静置した。反応塊を4時間還流し、TLC(DCM中に10%のアセトン)により反応をモニターした。真空下で反応塊を濃縮し、破砕した氷上に濃縮した反応塊を注いだ。生成物をジエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、真空下でそれを濃縮して、淡黄色の固体として生成物を得た(6.2g、40%)。
(1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール)
丸底フラスコに4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(2.5g、1.0当量)およびトルエン(50mL)を入れた。反応塊を−10℃まで冷却した。−10℃で、THF溶液(5.1mL、1.1当量)中の臭化エチルマグネシウム(3M)を滴下した。反応塊を1時間、室温になるまで静置した。反応塊に冷却した塩化アンモニウム溶液を入れ、ジエチルエーテルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液でエーテル層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムでエーテル層を乾燥し、減圧下でそれを濃縮して、所望の生成物を得た(2.3g、79.3%)。
(4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)
丸底フラスコに4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(6.1g、1.0当量)、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(21.55g、2.0当量)およびDMF(213.5mL)を入れた。反応塊を16時間、50℃で攪拌した。反応物をTLC(DCM中の10%のアセトン)によりモニターした。減圧下で反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、減圧下で有機層を濃縮して、4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た(6.8g、61.43%)。
(4−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)
アルゴン雰囲気下で、丸底フラスコに4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(5.4g、1.0当量)、トリメチルシリルアセチレン(11.347g、6.0当量)、CuI(1.833g、0.5当量)、TEA(2.68mL、1.0当量)、DMF(67.5mL)、およびTHF(202.5mL)を入れた。30分間、アルゴン雰囲気下で反応塊を攪拌した。(PPh3)4Pd(2.225g、0.1当量)を入れ、3時間、35℃で反応塊を攪拌した。反応物をTLC(DCM中の10%のアセトン)によりモニターした。減圧下で反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で有機層を濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、DCM−アセトン)により精製して、所望の生成物を得た(1.81g、36.14%)。
(シクロプロピル−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノール)
窒素雰囲気下、−78℃で、50.0mLのTHF中のジイソプロピルアミン(3.72g、36.0mmol)の冷却した溶液に、徐々にn−BuLi(2.37g、36.0mmol)を加えた。同じ温度で30分間、反応混合物を攪拌し、次いで15mLのTHFに溶解した4,6−ジクロロピリミジン(5.0g、33.0mmol)を加えた。−78℃でさらに30分間、得られた反応混合物を攪拌し、次いでシクロプロパンカルバルデヒド(2.58g、36.8mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温した。50.0mLの水を加え、有機物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、真空下で濃縮して、シクロプロピル−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノールを得た(4.0g、54%収率)。MS(APCI):m/z=220[M+H]
(シクロプロピル−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノン)
0℃で、酸化クロム(VI)(5.84g、58.4mmol)を少量ずつ、80.0mLのアセトン中のシクロプロピル−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−メタノール(4.0g、18.2mmol)に加え、0℃で30分間攪拌した。次に、イソプロピルアルコールを加え、過剰な試薬をクエンチし、室温でさらに15分間攪拌した。0℃まで冷却し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。セライト(登録商標)ベッドにより濾過し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で合わせた有機層を洗浄した。減圧下で、乾燥および濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た(2.0g、収率50%、9.2mmol)。MS(ES):m/z=218[M+H]。
(4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)
室温で、ヒドラジン水和物(2.67g、53.4mmol)を、300mLのTHFに溶解したシクロプロピル−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−メタノン(9.66g、44.5mmol)に徐々に加え、4時間攪拌した。完了の際に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を回収し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた標題化合物を、溶離液としてクロロホルム/メタノール(97:3)を用いて、ショートシリカゲル(60〜120メッシュ)パッドを通すことにより精製した。MS(ES):m/z=195[M+H]。
(4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール)
ホルムアミド(15mL;32.72当量;376.99mmol;15.00mL;16.98g)および2−ブロモ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン(3.077g;1.00当量;11.52mmol;3.08g)を密閉したチューブに加え、3時間、185℃まで加熱した。NaHCO3に反応物を注ぎ、EtOAcで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗混合物をとり、ジクロロメタン(DCM)/メタノール0〜10%で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を回収し、溶媒を除去して、4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(1.373g;0.56当量;6.47mmol;1.37g;56.16%収率)を得た。MS(ES):m/z=213.0[M+H]。
(4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール)
250mLの丸底フラスコ(ゴム隔膜および窒素雰囲気生成装置および攪拌バーを取り付けた)に、テトラヒドロフラン(30mL;368.66mmol;30.00mL;26.58g)、4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(1.047g;1.00当量;4.93mmol;1.05g)を加え、攪拌しながら0℃まで混合物を冷却し、5分間保持した。水素化ナトリウム(0.138g;1.11当量;5.46mmol;138.00mg)をフラスコに加え、反応物を20分間攪拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.15mL;1.31当量;6.49mmol;1.15mL;1.08g)を加え、反応物を室温まで加温した。反応物を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、水層を捨てた。物質をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗混合物を、10〜60%のEtOAcからの酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール(1.178g;0.70当量;3.44mmol;1.18g;69.71%収率)を得た。MS(ES):(m/z)=343.2[M+H]。
(4−ヒドロキシ−4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
100mLの丸底フラスコ(冷却槽、攪拌バー、および窒素雰囲気生成装置を取り付けた)に、4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール(0.995g;1.00当量;2.91mmol;995.00mg)、n−ブチルリチウム(2.8mL;1.54当量;4.48mmol;2.80mL;1.90g)、およびテトラヒドロフラン(30mL;368.66mmol;30.00mL;26.58g)を加え、攪拌しならが−78℃まで混合物を冷却し、30分間保持した。N−T−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(0.706g;1.22当量;3.54mmol;706.00mg)を加え、反応物を室温まで加温した。反応物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗混合物を、10〜50%のEtOAcからの酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、4−ヒドロキシ−4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−イペリジン(iperidine)−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.248g;0.79当量;2.30mmol;1.25g;79.29%収率)を得た。MS(ES):(m/z)=542.2[M+H]。
(4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−4−オール)
マイクロ波バイアルに、4−ヒドロキシ−4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.453g;1.00当量;836.28μmol;453.00mg)、エタノール(5mL;85.88mmol;5.00mL;3.96g)、および塩化水素(5mL;5.00mmol; 1Nの水溶液)を加え、攪拌しながらマイクロ波で70℃まで加熱し、4時間保持した。反応混合物を濃縮して、4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−4−オール塩(0.32g;1.00当量;832.84μmol;320.00mg;99.59%収率)を得た。MS(ES):(m/z)=312.2[M+H]。
(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール)
20mLのジメチルスルホキシド(35mL;492.74mmol)に粉末の水酸化カリウム(20.81mmol;1.17g)を加えた。室温で、5−フェニル−1H−イミダゾール(13.87mmol;2.00g)を加えて迅速に固体を溶解し、橙色の溶液を得た。5分攪拌した後、ヨウ化メチル(15.26mmol;950.36μL)を一度に加えた。室温で4時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出し、次いで有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液/水(2×)溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、1.71gの黄色の固体を得た。粗生成物を、40mL/分の流速で0.5%MeOH/DCM〜5%MeOH/DCMの勾配で溶出する、バイオタージ(biotage)40Mカラム上のISCOクロマトグラフィーを用いることにより精製した。生成物の画分を乾燥して、1.43g(65%収率)の灰色がかった固体を得た(7%の望ましくない位置異性体)。MS(ES):(m/z)=159.0[M+H]。
(4−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン−4−オール二塩酸塩)
1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール(9.05mmol;1.43g)を無水テトラヒドロフラン(30.00mL)に溶解し、混合物を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(1.30当量;11.77mmol;7.35mL)(ヘキサン中に1.6M)を徐々に加え、反応物を−78℃で30分間攪拌し、次いで、20分にわたって、N−T−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(11.77mmol;2.34g)のTHF(20mL)溶液に滴下した。室温まで加温しながら一晩攪拌した。DCMおよび飽和塩化ナトリウム水溶液/水(50/50)、(2×DCM)で希釈し、次いでMgSO4で乾燥した。濾過し、3.8gの粗黄色油状物まで濃縮した。反応物を、40mL/分の流速で50:50のEtOAc:ヘキサンで溶出する、バイオタージ(biotage)40Mカラム上のISCOクロマトグラフィーを用いることにより精製した。生成物の画分を濃縮して、白色の固体として2.00gの4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。ES−MS(M+H)=358.3。5mLのジクロロメタンに溶解し、室温で塩化水素(20.00mmol;5.00mL)(ジオキサン中に4M)を徐々に加えた。約5分後、溶液は曇り、3mLのメタノールを加えて、反応物を溶液に戻した。1時間後、反応は95%完了した。ジオキサンに1mLの4M HClを加え、15分攪拌した。濃縮して、淡黄色固体として2.1gの4−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン−4−オール二塩酸塩を得た。MS(ES):(m/z)=258.3[M+H]。
(4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン)
6−クロロ−7−デアザプリン(10.75g、70mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(16.8g、75mmol)を400mLの乾燥DMFに溶解し、一晩暗所で周囲温度に置いた。溶媒を蒸発させた。暗い残渣を500mLの酢酸エチルと150mLの10%Na2SO3との間に分配した。有機物の画分を10%Na2SO3(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。エタノールからの黄色の残渣を結晶化して、灰色がかった結晶として16.2g(83%)の4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。母液を蒸発させて、トルエンに溶解し、シリカゲル(7×4cm)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離液が無色になるまで、トルエンでカラムを洗浄し、次いでトルエン中の5%酢酸エチルで標題化合物を溶出して、さらに3.5gの生成物を得た。
(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルブト−3−イン−2−オール)
アルゴン雰囲気下、室温で、4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.0g、1.0当量)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(9.02g、6.0当量)、TEA(1.68g、0.93当量)、CuI(1.36g、0.4当量)、DMF(62.5mL)およびTHF(187.5mL)を入れた。5分間、アルゴン雰囲気下、室温で、反応塊を攪拌した。Pd(PPh3)4(1.03g、0.05当量)を入れ、45℃で16時間、反応塊を攪拌した。反応物をTLC(65%のCHCl3:23%のヘキサン:12%のアセトン)によりモニターした。反応塊を真空下で濃縮した。酢酸エチルを入れ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、それを真空下で濃縮した。65%のCHCl3:23%のヘキサン:12%のアセトンによって化合物を結晶化して、所望の化合物を得た(3.35g、79.7%)。
(4−クロロ−5−(3−メチル−3−(トリメチルシリルオキシ)ブト−1−インイル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン)
室温で、4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルブト−3−イン−2−オール(3.35g、1.0当量)、イミダゾール(2.9g、3.0当量)、TEA(2.16g、1.5当量)およびジエチルエーテル(84mL)を入れた。反応塊を0℃まで冷却し、トリメチルシリルクロリド(1.53g、1.0当量)を加えた。4時間、室温で反応塊を攪拌した。反応物をTLC(DCM中に5%のMeOH)によりモニターした。冷却したDM水を入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下でそれを濃縮して、所望の化合物を得た(3.06g、70%)。
(4−(4−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン塩酸塩)
N2下、一晩、90℃で、4−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(270mg、0.91mmol)、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(280mg、1.82mmol)、Et3N(0.63mL、4.5mmol)、および2−プロパノール(10mL)の混合物を加熱した。室温まで混合物を冷却し、水(100mL)に注いだ。混合物をCH2Cl2(2×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、混合物を濾過し、真空中で濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(25gのSiO2、CH2Cl2/CMA4:1、1000mLで溶出)により精製して、4−(4−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た(304mg、80%)。塩酸(2.0M水溶液、0.36mL、0.72mmol)を、メタノール(7mL)中の4−(4−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、0.72mmol)の懸濁液に加えた。真空中で混合物を濃縮して乾燥した。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、ジエチルエーテル(50mL)を加えて、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、Et2Oで濾過ケーキを洗浄した。メタノール(10mL)に固体を溶解し、真空中で溶媒を除去し、乾燥して、灰色がかった固体として4−(4−(5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(210mg、65%)を得た。MS(APCI):m/z=414[M+H]。
(4−{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩)
1−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン(195mg、1.00当量;0.620mmol);4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.00当量;0.620mmol;96mg);イソプロピルアルコール(3mL);ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を合わせ、60分間、80℃でマイクロ波リアクターにおいて加熱した。反応混合物を蒸発させ、5%のMeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。画分を合わせて、213.2mg(0.494mmol、80%)の4−{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た。DCM/MeOHに遊離塩基を溶解し、エーテル中の1.0当量の1M HClを加えた。混合物を濃縮して、237.2mgの4−{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩を得た。MS(ES):m/z=443[M+H]。
(6−(4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−7H−プリン)
4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(200mg、0.642mmol)、6−クロロプリン(105mg、0.679mmol)、およびトリエチルアミン(95μL、0.681mmol)を、2−プロパノール(5mL)に加えた。3時間、80℃で混合物を加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。CH2Cl2(10mL)中で固体を破砕した。残っている固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(60g、40%のメタノール/塩化メチレン、0.500Lで溶出)により精製して、6−(4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−7H−プリンを得た(179mg、65%)。MS(APCI):m/z=430[M+H]
(4−{4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)
マイクロ波バイアルに、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(135mg;1.10当量;873.45μmol)および4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン(205mg、1.00当量;796.63μmol;205.00mg)を入れ、イソプロピルアルコール(3mL;39.24mmol;3.00mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL;2.87mmol;500.00μL)を加えた。攪拌しながらマイクロ波で70℃まで混合物を加熱し、1時間保持した。5%のMeOH/DCMに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。35分の回収期間にわたって、40mL/分の流速で、2.5%のMeOH/DCM〜10%のMeOH/DCMの勾配で溶出する、バイオタージ(biotage)40Sカラム上のISCOクロマトグラフィーを用いて精製した。画分を合わせて、4−{4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た。MS(APCI):m/z=376.2[M+H]
(4−{4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)
マイクロ波バイアルに、4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(150mg;1.16当量;970.50μmol;150.00mg)、および4−[4−(3−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン塩酸塩(258mg 1.00当量;835.58μmol;258.00mg)を入れ、イソプロピルアルコール(3mL;39.24mmol;3.00mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL;2.87mmol;500.00μL)を加えた。攪拌しながら1時間、Emrys Optimizer電子レンジにおいて混合物を70℃まで加熱した。濾過し、油状物まで濾液を濃縮した。固体および油状物を合わせ、3%のMeOH/DCMに溶解した。40mL/分の流速で、2.5%のMeOH/DCM〜10%のMeOH/DCMの勾配で溶出する、バイオタージ(biotage)40Sカラム上のISCOクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を回収し、油状物まで濃縮した。油状物を10%のMeOH/DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液/飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で3回洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮および乾燥して、標題化合物を得た。MS(APCI):m/z=391.0[M + H]。
(4−(4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)
マイクロ波バイアルに、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン二塩酸塩(0.5g、1.0当量)、1−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−エタノン(0.22g、1.0当量)、TEA(1.2mL、8.0当量)およびイソプロピルアルコール(5mL)を入れた。電子レンジ中で、反応塊を45分間、80℃で攪拌した。反応物をTLC(DCM中に10%のMeOH)によりモニターした。反応塊を0℃まで冷却し、ヒドラジン水和物(0.07mL、1.2当量)を加えた。反応塊を徐々に室温まで加温した。電子レンジ中で、80℃で45分間、反応塊を攪拌した。反応物をTLC(DCM中に10%のMeOH)によりモニターした。反応塊を真空下で濃縮した。酢酸エチルを入れ、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下でそれを濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60〜120メッシュ、DCM−メタノール)により精製した。ジエチルエーテル中で生成物を結晶化し、それを濾過して、4−(4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た(0.254g、50.29%)。MS(M+H):m/z=460.5
(3−エチニル−4−(4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)
マイクロ波バイアルに、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン.2HCl(0.2g、1.0当量)、4−クロロ−3−トリメチルシラニルエチニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.151g、1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、7.6当量)およびイソプロピルアルコール(6mL)を入れた。マイクロ波において80℃で45分間、反応塊を攪拌した。反応物をTLC(DCM中に30%のアセトン)によりモニターした。反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下でそれを濃縮した。化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、DCM−アセトン)により精製して、4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−3−トリメチルシラニルエチニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た(0.18g、60.56%)。
(4−(4−(4−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルブト−3−イン−2−オール)
(4−{4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン塩酸塩)
(4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩)
(結晶状4−{4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩)
アセトン(2mL)に4−{4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(134mg)を懸濁した。懸濁液を77℃まで加熱し、次いでメタノール(1mL)を加えた。0.25M HCl(1.28mL)を溶液に加え、徐々に冷やした。ヘプタン(2mL)、続いてアセトン(6mL)を加えた。室温で一晩蒸発させた。アセトン(3mL)を得られた油状物に加え、得られた白色の固体を4時間、アセトン中でスラリー状にした。懸濁液を濾過し、空気乾燥して、98mgを得て、真空下45℃で、真空オーブン中で乾燥した。生成物は294℃で吸熱反応を開始した。
メタノール(0.1M)中の対象化合物の遊離塩基250μLを、96ウェルフォーマットに設定したすべてのウェルに加え、マスタープレートを調製する。種々の酸を、化学量論のモル当量において個々のウェルに分注する。Genevac Series IIエバポレーターを用いて、96ウェルのすべてから、マスタープレート中の固体状の残渣または油状物を残して、溶媒を蒸発させる。これらの個々のウェルに、シーリングガスケットを通して種々の溶媒を分注し、次いで、撹拌しながら55℃に加熱し、約55℃で60〜90分間平衡に到達させる。次いで、個々の試料を、熱いうちに濾過し、蒸発プレート、沈殿プレート、および冷却プレートの対応するウェルに移す。55℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、200μLの濾液をオープンウェルタイタープレートに移すことにより蒸発プレートを調製し、次いで、室温および周囲湿度で一晩、蒸発乾燥させる。55℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、100μLの濾液を、個々のウェルに200μLのヘプタンまたは水の逆溶剤を含むガスケットでシールされた96ウェルタイタープレートに加えることにより沈殿プレートを調製する。室温で9時間平衡化した後、プレカットしたWhatmanろ紙を用いて、余分な溶液を排出させる。55℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、200μLの濾液を、ガスケットでシールしたタイタープレートの個々のウェルに移すことにより冷却プレートを調製し、8時間かけて、55℃から10℃に、指数関数的に冷却する。2.5倍の対物レンズを備えたZeiss Axiovert 200M反射顕微鏡を用いて、96ウェルプレートの個々のウェルにある物質の顕微鏡写真を撮影する。物質が結晶の場合、暗視野に対して白く見える複屈折性を示す。非晶質固体または油状物は、暗い、または不透明な、液滴状または環状に見える。
(4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンp−トルエンスルホネート)
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェナシルブロミド(HPLCにより93%純粋、1000g;3.51mol)およびテトラヒドロフラン(5 L)の溶液を、氷浴中で5℃未満に冷却した。5℃未満で1時間にわたって、アジ化ナトリウム(239g;3.68mol、1.05当量)の水溶液(800mL)を滴下した。1時間、5℃未満で攪拌後、水層を分離し、捨てた。さらに冷却しながら、3時間にわたって有機層を、トリフェニルホスフィン(920.2g、3.51mol、1.0当量)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1335g、7.02mol、2.0当量)、およびTHF(5L)の溶液に徐々に加えた。この添加を通して温度を15℃未満に維持し、この添加の間、固体を沈殿させた。
(結晶状4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンp−トルエンスルホネート)
オーバーヘッドスターラーを備えた1Lの丸底フラスコに、60.12gの4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、続いて、250mLの5%MeOH水溶液を入れた。得られたスラリーを攪拌し、p−トルエンスルホン酸一水和物(26.88g)を加え、続いて、残っている50mLの5%MeOH水溶液でリンスした。得られたスラリーを攪拌し、結晶を5℃に冷やした。5℃で1時間後、攪拌を止め、ブフナー漏斗でスラリーを濾過した。75mLの冷5%MeOH水溶液でフラスコをリンスし、このリンスを使用して、濾過ケーキを洗浄した。秤量皿に固体を移し、ゆっくり空気を流しながら、一昼夜、真空下、50℃で乾燥した。最終重量は71.44gであった。
Upstate USA,Inc.(Charlottesville,VA)製のP70 S6キナーゼ(T412E)を、96ウェルプレートにおいて室温で30分間、15μLの体積で10の化合物の濃度でプレインキュベートした。AnaSpec(San Jose,CA)製のPKA、PKC、MAPKAP−K1基質およびPerkinElmer(Waltham,MA)製のγ33P−ATPを加えて、10mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1.0mM DTT、0.082mM EGTA、0.005% TRITON X−100TM、25μM、25μM ATP、40μCi/mL、4μM基質、および5nM酵素の条件で、室温で60分間処理する、最終25μLの体積にする反応を開始した。反応を、75μLの10%H3PO4で終了して、85μLのクエンチした反応混合物を、ホスホセルロース濾板(Millipore #MAPHN0B50)に移し、真空マニホールドを用いて0.5%H3PO4で洗浄した。100μLのMicroscint20(Packard#60113621)を各ウェルに加え、ライナー(liner)を備えるプレートをWallac Beta Counterを用いて計測した。相対IC50値を、非線形の4つのパラメーターフィッティングにより計算した。例示した化合物を、実質的に上記のように試験し、0.75μM以下のIC50値を有することを見出した。以下の化合物を実質的に上記のように試験し、以下の活性を有することを見出した。
ヒト新生児皮膚線維芽細胞(neo NHDF)を、1日目にParkard96ウェルプレートに播種し、37℃で5%CO2の濃度のインキュベーターにおいてインキュベートした。次いで、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をneo NHDF細胞の上にプレーティングした。第3日目の開始時に、共培養を、20ng/mLの血管内皮増殖因子(VEGF)の存在下において、8回分の一連の試験化合物(20μMで開始、1:3連続希釈)で処理した。化合物およびVEGFを、2〜3日ごとに補充した。アッセイを12日間にわたって実施した。第12日目に30分間、冷70%エタノールにより細胞を固定し、抗ヒトCD31免疫蛍光について処理した。培養物を、マウス抗ヒトCD31抗体でインキュベートし、次いでヤギ抗マウスalexa488二次抗体により染色した。細胞をまた、Hoechstにより染色して、核を視覚化した。染色後、コード形成を捕捉し、管形成BioApplicationを適用して、Cellomics Arrayscan(登録商標)VTIハイコンテント画像解析プラットフォームを用いて定量化した。2つのパラメーター、コード領域および血管形成指標を使用して、この血管形成アッセイにおいて試験化合物の相対力を計算した。実施例5および10の化合物を試験して、実質的に上記のように解析した。
細胞を維持し、次いで、トリプシン処理(typsinized)し、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM_10%ウシ胎仔血清(FBS)、25mMの4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、1.0mMのピルビン酸ナトリウムおよび0.1mMの非必須アミノ酸(NEAA)を含む)に懸濁した。1×103HCT116および2×103細胞を、96ウェルプレートにおいて50μLで播種し、37℃で一晩、5%CO2においてインキュベートし得る。化合物を所望の開始濃度で調製し、DMSOで連続希釈した。4μLの希釈した化合物を、1mLの10%FBS DMEMに移し、投与した細胞の存在下において、50μLに50μLを添加して2倍の濃度を埋め合わせした。プレートを72時間、5%CO2において37℃でインキュベートした。インキュベートの期間の終わりに、10μLのアラマーブルー(Alamar Blue)を加え、2時間の反応後、530nm励起、580nm放射、およびGain45で、CytoFluorにおいて測定を行った。以下の化合物を、実質的に上記のように以下の細胞株で試験した。
HCT116ヒト結腸癌細胞*(5×106)を、0.2mLのマトリゲルにおいて無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。2週間の移植後、マウスを時間経過、単回投与/単一時点、またはTMED50(最小有効量閾値)を測定するための用量反応プロトコルに従って経口投与した。腫瘍を収集時に急速凍結し、血液を、用量反応研究の場合における親化合物の血漿曝露およびTMEC50(最小有効量閾値)の計算を測定するために回収した。腫瘍または組織を、Lysing Matrix Aチューブ(MP Biomedicals,Solon,OH,カタログ番号6910−500)およびBIO101 Thermo Savant Fast Prep FP12を用いて、XY溶解緩衝液(10μg/mLのロイペプチン、10μg/mLのトリプシン−キモトリプシン阻害剤、10μg/mLのトシルフェニルアラニルクロロメチルケトン(TPCK)、10μg/mLのアプロチニン、60mMのβグリセロールリン酸、1%のトリトンX100、25mMのトリスpH7.5、2.5mMのピロリン酸、150mMのNaCl、2mMのp−トシル−L−アルギニンメチルエステル(TAME)、15mMのパラ−ニトロフェニルホスフェート(pNPP)、5mMのベンズアミジン、1mMのNaバナジン酸、10mMのNaF、50μg/mLのフェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)、1mMのDTT、15mMのEDTA pH8.0、5mMのEGTA pH8.0、1μMのミクロシスチン、1μMのオカダ酸、および10mLにつき1つのロシュコンプリートプロテアーゼ阻害剤のミニタブレット)において均質化した。溶解物をアリコートし、すぐにアッセイするか、または後での試験のために−80℃で保存するかのいずれかをした。p70 S6Kのインビボでの標的阻害を、Meso Scale Discovery(Gaithersburg,MD)ELISA技術を用いて測定して、下流エフェクターS6RPのセリン240/244部位のリン酸化反応に対する化合物の効果を評価した。p70 S6K(T389)およびAkt(S473)のリン酸化反応もまた、多重フォーマットにおいてこの技術を用いて評価した。要約すれば、20μgの溶解物を、適切な捕捉抗体を含む炭素電極96ウェルプレートプレスポットに加えた。目的のタンパク質を、ルテニウムで標識した検出抗体を用いてプローブした。共反応物TPA含む読み込みバッファーの存在下において電極に電流を流した際に、電気化学発光により、MSD Sector6000機器を用いて定量化され、記録された光の発生を得た。各研究に関して、阻害率をビヒクルコントロール群と比較して計算し、ANOVA解析を、統計的有意性を測定するためのJMPソフトウェアパッケージを用いて実施した。以下の化合物を、実質的に上記のように試験し、血漿曝露に基づいて以下の有効性を有した。
HCT116ヒト結腸癌細胞(5×106)を、0.2mLのマトリゲルにおいて無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。1週間の移植後、分子の薬物動態および薬力学に従ってマウスに経口投与して、24時間にわたって30〜50%または60〜90%のpS6阻害を維持した。投与を少なくとも21日間続けた。腫瘍体積を隔週に測定して、標準的な方法を用いて腫瘍増殖減少に関連する薬物を評価した。研究の終わりに、腫瘍を収集時に急速凍結して、血液を、親化合物の血漿曝露を測定するために回収した。実施例5の化合物を、実質的に上記のように試験した。
Claims (7)
- 式:
Yは、CR6であり、
Z1およびZ2は、独立してCR3またはNであり、ただし、Z1およびZ2の両方がNということはなく、
R1は、HまたはCH3であり、
R2は、ハロまたはトリフルオロメチルから選択される第1の置換基で置換され、且つハロである第2の置換基で置換されていてもよい、フェニルであり、
R3は、水素、ハロ、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C6アルキニルであり(ここで、C2−C6アルキニルはヒドロキシで置換されていてもよい)、
R4およびR5は独立して水素またはC1−C4アルキルであり、
R6は水素である)
で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩。 - Z2がNである、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
- 4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンである請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンp−トルエンスルホネートである請求項3に記載の化合物。
- 薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬製剤。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、1以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含んでなる、血管形成の阻害のための医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、1以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含んでなる、結腸腺癌の治療のための医薬組成物。
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