EA016445B1 - ИНГИБИТОРЫ p70 S6 КИНАЗЫ - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение представляет ингибиторы p70 S6 киназы формулыфармацевтические композиции, содержащие их, и способы их применения.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I

где Υ представляет собой СН;

Ζ₁ и Ζ₂ представляют собой независимо СК³ или N при условии, что Ζι и Ζ₂, оба, не являются Ν;

В¹ представляет собой Н или СН₃;

первый заместитель, выбранный из галогена и трифторметила и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, при этом указанный второй заместитель представляет собой галоген;

В³ представляет собой водород, галоген, С1-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или С₂-С₆-алкинил, при этом С₂-С₆-алкинил необязательно содержит в качестве заместителя гидроксил;

В⁴ и В⁵ представляют собой независимо водород или С1-С₄-алкил, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования р70 86 киназы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или 1А или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования ангиогенеза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительно, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения аденокарцином толстой кишки у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительно, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения мультиформной глиобластомы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения карциномы яичника у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения лейкемии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения карциномы поджелудочной железы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения рака предстательной железы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения карциномы молочной железы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

- 1 016445

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения лимфангиолейомиоматоза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования р70 86 киназы. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при ингибировании р70 86 киназы у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для ингибирования р70 86 киназы, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при ингибировании ангиогенеза у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для ингибирования ангиогенеза, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аденокарциномы толстой кишки. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении аденокарциномы толстой кишки у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения аденокарциномы толстой кишки, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении немелкоклеточного рака легкого у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения немелкоклеточного рака легкого, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения мультиформной глиобластомы. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении мультиформной глиобластомы у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения мультиформной глиобластомы, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения карциномы яичника. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении карциномы яичника у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения карциномы яичника, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения лейкемии. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении лейкемии у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения лейкемии, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

- 2 016445

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения карциномы поджелудочной железы. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении карциномы поджелудочной железы у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения карциномы поджелудочной железы, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения рака предстательной железы. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении рака предстательной железы у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения рака предстательной железы, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения карциномы молочной железы. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении карциномы молочной железы у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения карциномы молочной железы, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми зксципиентами, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения лимфангиолейомиоматоза. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении лимфангиолейомиоматоза у млекопитающих. Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения лимфангиолейомиоматоза, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.

Подробное описание изобретения

Общие химические термины, используемые в формулах выше, имеют общепринятые значения. Например, термин С|-С-|-алкил относится к прямой или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи, состоящей из 1-4 атомов углерода, например к метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу и трет-бутилу и т.п. Аналогичным образом, термин С1-С₃-алкил включает метил, этил, изопропил и т.п.

В данном описании термин С₁-С₄-алкокси относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, состоящей из 1-4 атомов углерода, присоединенной к атому кислорода. Типичные С₁-С₄-алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.

В данном описании термин галоген относится к атому хлора, брома, йода или фтора, если не указано иначе.

В данном описании термин С₃-Сб-циклоалкил означает полностью насыщенное кольцо, включающее атомы углерода и водорода, и содержит циклопропил и циклобутил.

В данном описании термин С₂-С₆-алкинил описывает прямую или разветвленную алкинильную цепь, включающую от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь, включая, но не ограничиваясь перечисленными, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. п.

Соединения согласно настоящему изобретению являются основаниями и соответствующим образом реагируют с любыми из многих органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей, и настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Термин фармацевтически приемлемая соль в данном описании относится к солям соединений формулы I, которые, по существу, не токсичны для живых организмов. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1оигиа1 οί Рйагтасеийса1 8с1еисе, 66, 2-19 (1977), которые известны специалисту в данной области техники. Соли гидрохлорид, мезилат и тозилат (также известный как п-толуолсульфонат) являются предпочтительными солями. Соли гидрохлорид и тозилат являются наиболее предпочтительными.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров и могут существовать во множестве стереоизомерных конфигураций. Вследствие присутствия этих хиральных центров соединения согласно настоящему изобретению встречаются в виде рацематов, смесей энантиомеров и в виде отдельных энантиомеров, а также диастереомеров и смесей диастереомеров. Все такие рацематы, энантиомеры и диастереомеры входят в объем настоящего изобретения. От- 3 016445 дельные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы I может получить специалист в данной области техники, применяя хорошо известные методики и процедуры, такие как описанные у 1. 1асцнс5. с1 а1., Епапботега, Касета1е8 апб КекоЫбопк, 1ойп XVПсу & 8оп§, 1пс., 1981 и Е.Ь. Е11е1 и 8.Н. ХУПсп. 81сгсос11С1Ш51гу о! Отдашс Сотроипбк (ХУПеу-1п1ег5С1епсе 1994) и в Европейской заявке на патент № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры разделения включают методики перекристаллизации или хиральную хроматографию.

Для специалиста в данной области техники также должно быть очевидно, что соединения формулы I, гле К¹ представляет собой водород или где Ζ₁ или Ζ₂ представляют собой Ν, существуют в виде таутомеров. Хотя таутомеры различны по своей структуре, для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что они существуют в равновесии и легко и быстро взаимопревращаются при обычных условиях. (См., Матсй, Абмапсеб Отдашс СйетШту, третье издание, ХУПеу Иегааепсе, Нью-Йорк, НьюЙорк (1985), с. 66-70 и АШпдет, Отдашс СйетШту, второе издание, ХУог111 РиЬШйега, Нью-Йорк, НьюЙорк, (1976), с. 173). По этой причине представление соединения формулы I в одной таутомерной форме предполагает обе его таутомерные формы отдельно и их смеси. Аналогичным образом, использование в отношении соединения формулы I, где, например, К¹ представляет собой водород, как названия 1Нимидазол, так и названия ЗН-имидазол, предполагает обе таутомерные формы.

Некоторые классы соединений формулы I являются предпочтительными ингибиторами р70 86 киназы. В следующих пунктах описаны такие предпочтительные классы:

a) Υ представляет собой СК⁶;

b) Υ представляет собой СН;

c) К¹ представляет собой Н;

б) К¹ представляет собой СН3;

е) Ζ1 представляет собой СК³;

Г) Ζ₁ представляет собой СН;

д) Ζ2 представляет собой Ν;

11) К² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген;

ί) К² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из галогена и трифторметила, и дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген;

_)) К² представляет собой фенил, содержащий в третьем или четвертом положении первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген;

k) К² представляет собой фенил, содержащий в третьем или четвертом положении первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген;

l) К² представляет собой фенил, содержащий в третьем положении первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий в четвертом положении второй заместитель, который представляет собой галоген;

т) К⁵ представляет собой Н;

п) соединение формулы I представляет собой свободное основание;

о) соединение формулы I представляет собой соль;

р) соединение формулы I представляет собой хлористо-водородную соль;

с|) соединение формулы I представляет собой соль паратолуолсульфокислоты.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых Υ представляет собой СН и К¹ представляет собой Н или СН3. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых Υ представляет собой СН; К¹ представляет собой Н или СН₃ и К² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген.

Предпочтительные соединения формулы I также включают такие соединения, в которых Υ представляет собой СН и К¹ представляет собой Н или СН3; К² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген; К⁵ представляет собой Н; Ζ1 представляет собой СК³ и Ζ2 представляет собой Ν.

Также предпочтительными являются такие соединения формулы I, где Υ представляет собой СН; К¹ представляет собой Н или СН3; К² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген; К⁵ представляет собой Н; Ζ₁ представляет собой СН и Ζ₂ представляет собой Ν.

- 4 016445

Кроме того, предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых Υ представляет собой СН; В¹ представляет собой Н или СН3; В² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и дополнительно содержащий второй заместитель, который представляет собой галоген; В⁵ представляет собой Н; Ζ1 представляет собой СН и Ζ₂ представляет собой N.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются такие, в которых Υ представляет собой СН; В¹ представляет собой Н или СН3; В² представляет собой фенил, содержащий в третьем положении первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий в четвертом положении второй заместитель, который представляет собой галоген; В⁵ представляет собой Н; Ζ₁ представляет собой СН и Ζ₂ представляет собой N.

Кроме того, более предпочтительными соединениями формулы I являются такие, в которых Υ представляет собой СН; В¹ представляет собой Н или СН3; В² представляет собой фенил, содержащий в третьем положении первый заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена и трифторметила, и дополнительно содержащий в четвертом положении второй заместитель, который представляет собой галоген; В⁵ представляет собой Н; Ζ1 представляет собой СН и Ζ₂ представляет собой N.

В частности, предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых Υ представляет собой СН; Ζ₁ представляет собой СН и Ζ₂ представляет собой N.

Следующее соединение 4-{4-[4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин

или его фармацевтически приемлемая соль являются наиболее предпочтительными.

Дополнительно, соединение 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин

или его фармацевтически приемлемая соль также являются наиболее предпочтительными.

Соединения формулы I представляют собой ингибиторы р70 86 киназы и, следовательно, пригодны для лечения метаболических заболеваний и расстройств, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипидемия, и пролиферативных расстройств, в частности мультиформной глиобластомы, колоректального рака, печеночноклеточного рака, рака легкого, рака груди, рака яичников и почечно-клеточной карциномы у млекопитающих. Кроме того, было обнаружено, что сигнальный путь р70 86 киназы активирован в клетках доброкачественных опухолей, таких как связанные с лимфангиолейомиоматозом (БАМ). См. 1оитпа1 о£ Вю1ощса1 СйетШу, 277:34, 30958-30967 (2002) и Мобетп Ра1йо1оду. 19, 839-846 (2006). Таким образом, ингибиторы р70 86 киназы также пригодны для лечения БАМ. Ингибиторы р70 86 киназы также пригодны для ингибирования ангиогенеза у млекопитающих. Млекопитающее, подвергаемое лечению, предпочтительно представляет собой человека.

Соединения формулы I может получить специалист в данной области техники, следуя известным в данной области техники методикам и процедурам. В частности, соединения формулы I можно получить, как описано в схемах, способах и примерах, описанных ниже. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что отдельные стадии в следующих схемах можно изменять, чтобы получить соединения формулы I. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалисту в данной области техники. Все заместители, если не указано иначе, являются такими, которые определены ранее. Некоторые заместители были исключены в следующих схемах для ясности, что никоим образом не следует рассматривать как ограничение концепции данных схем.

Соединения формулы I можно получить, как показано на следующей схеме, при этом В¹, В², В⁴, В⁵, Ζι, Ζ₂ и Υ такие, как описано ранее, и Б представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген.

- 5 016445

Схема 1

I

Содержащее заместители пиразолопиримидиновое (или пуриновое, или пирролопиримидиновое) соединение формулы (а) подвергают взаимодействию с содержащим заместители пиперидином формулы (Ь) с образованием соединений формулы I. Например, раствор соединения формулы (а), пиперидина (Ь) и подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как пропанол или изопропиловый спирт, нагревают до приблизительно 70-100°С с получением соединений формулы I, которые затем можно выделить и, при необходимости и желании, очистить, применяя методики, хорошо известные в данной области техники, такие как хроматография.

Соединения формулы (а) доступны для приобретения или их можно синтезировать способами, известными специалисту в данной области техники. Например, соединения формулы (а), в которой Ζ₁ представляет собой СК³ и Ζ2 представляет собой Ν, можно получить из аллопуринола в результате реакции с хлорирующим реагентом, таким как фосфорил хлорида, при нагревании до приблизительно 80-90°С. Дополнительно, в соединения формулы (а) можно, при желании, ввести заместители при условиях, хорошо известных в данной области техники. Например, соединение формулы (а), в которой Ζ1 или Ζ2 представляет собой СК³, можно фторировать при воздействии подходящего фторирующего агента, такого как [1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис-(тетрафторборат)], в подходящем растворителе или смеси подходящих растворителей, таких как ацетонитрил и уксусная кислота. Более того, соединения формулы (а), в которой К³ представляет собой алкил или циклоалкил, синтезируют способами, известными в данной области техники. Например, дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с циклопропанкарбальдегидом в присутствии сильного основания, такого как БОА. в растворителе, таком как ТГФ, при пониженных температурах с получением необходимого спирта. Окисление в присутствии оксида хрома (VI) при 0°С в подходящем растворителе, таком как ацетон, дает требуемый кетон, который затем подвергают взаимодействию с гидратом гидразина в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре с получением пиразолопиримидинового соединения формулы (а), содержащего в качестве заместителя циклоалкил. Дополнительно, способы получения соединений, в которых К³ представляет собой алкинил, известны специалисту в данной области техники. Например, взаимодействие хлорированного соединения формулы (а) с триметилсилилацетиленом в триэтиламине и подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) и/или тетрагидрофуран (ТГФ), применяя тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (Рб(Рй3Р)₄) в качестве катализатора, с получением соединения формулы (а), содержащего в качестве заместителя этинил.

Необходимые пиперидиновые соединения (Ь) можно получить, как показано на следующей схеме, при этом К¹, К², К⁴, К⁵ и Υ такие, как описано ранее, и РС представляет собой подходящую защитную группу.

- 6 016445

Амин (с) подвергают реакции с защищенным пиперидином в присутствии подходящих агентов реакции сочетания, таких как изобутилхлорформиат, 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимид гидрохлорид (ЕЭС) или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (РРА), и подходящего основания, такого как Ν-метилморфолин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), при пониженных температурах с получением амидных соединений формулы (й). Полученный имидазол-пиперидин (Ы), в котором Υ представляет собой СН, образуется при воздействии на соединение (й) ацетата аммония или хлорида аммония в герметизированной колбе или для соединений, в которых К⁵ представляет собой Н, при микроволновом нагревании под давлением. В качестве альтернативы, соединения формулы (Ы) можно получить путем взаимодействия амидина (е) с подходящим галокетоном в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ацетон, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, с последующим снятием защиты при условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники.

Гидроксипиперидины формулы (Ы) можно также синтезировать путем взаимодействия бромистого фенацила формулы (т) с формамидом при нагревании. Имидазол (п) затем добавляют в подходящий растворитель, такой как ТГФ, охлаждают и обрабатывают, чтобы ввести защитную группу азота, такую как 2,2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид, в присутствии гидрида натрия, позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной температуры, с получением промежуточного продукта формулы (о). Полученный защищенный имидазол можно затем обработать металлирующим агентом, таким как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при пониженных температурах и в инертной атмосфере. Эту смесь обрабатывают содержащим подходящие заместители пиперидиноном и дают нагреться до комнатной температуры в течение приблизительно 1 ч с получением соединения типа (р). Обработка промежуточного продукта (р) водной кислотой, такой как 1н. НС1, при повышенных температурах дает (Ы).

Требуемые амидины можно синтезировать, как описано на схеме 3, при этом РС представляет собой подходящую защитную группу.

- 7 016445

Амидин (е) можно легко получить из нитрилов. В частности, гидроксиламингидрохлорид, растворенный в подходящем растворителе, таком как вода, подвергают взаимодействию с цианопиперидином (д) в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, и нагревают с получением гидроксикарбамимидоилпиперидина (11). Гидроксикарбамимидоилпиперидин (1) в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, затем гидрируют с помощью палладиевого катализатора в присутствии ангидрида уксусной кислоты под давлением с получением амидина (е).

В качестве альтернативы, получают карбоксимидовую кислоту ()) путем растворения цианопиперидина (д) в подходящем растворителе, таком как метанол, охлаждения, затем проведения реакции с газообразным хлористым водородом. Амидин затем получают путем обработки карбоксимидовой кислоты (|) аммиаком в метаноле, затем насыщают полученную смесь газообразным аммиаком.

Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что не все заместители в соединениях формулы I будут выдерживать определенные условия реакции, используемые для синтеза указанных соединений. Эти молекулы можно ввести в удобный момент при синтезе или можно защитить и затем снять защиту при необходимости или желании. Для специалиста в данной области техники также должно быть очевидно, что защитные группы можно удалить в любой удобный момент при синтезе соединений согласно настоящему изобретению. Способы введения и удаления защитных групп азота хорошо известны в данной области техники; см., например, Сгееие и ХУиК Рго1ес11уе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, 3^-е изд., ίοΐιη \УПеу & 8оик, Ыете Уогк, глава 7 (1999). Более того, для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что во многих случаях порядок, в котором вводят группы, не важен. Определенный порядок стадий, необходимый для получения соединений формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной неустойчивости используемых в качестве заместителей групп.

Сокращения, символы и термины, используемые в примерах и анализах:

ВиОН - бутанол,

ЭСМ - дихлорметан,

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,

ЕЮАс - этилацетат,

ЕЮН - этанол,

МеОН - метанол,

Рб(ОН)₂/С - гидроксид палладия-на-углероде (катализатор Перлмана),

- час(ы),

БЭЛ - диизопропиламид лития,

ЕЭС1 - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид,

ЕьО - диэтиловый эфир,

Εΐ₃Ν (или ТЕА) - триэтиламин, №1ВН(ОАс)₃ - триацетоксиборгидрид натрия,

ТВАЕ - фторид тетрабутиламмония,

ТЕ₂О - трифторметансульфоновый ангидрид,

ТГФ - тетрагидрофуран.

- 8 016445

Пример синтеза 1.

2-Бром-1 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)пропан-1 -он

г о

Медленно добавляют раствор брома (3,34 г; 0,95 экв.) в дихлорметане (80,00 мл) к раствору 2-фтор5-(трифторметил)пропиофенона (5 г; 22,03 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при перемешивании таким образом, что коричневый цвет брома исчезает. Промывают реакционную смесь насыщенным №1НСО₃. сушат над Иа₂8О₄ и концентрируют с получением 6,22 г неочищенного вещества. Результаты массспектрометрии с ионизацией электрораспылением:

МС (ИЭР): μ/ζ=301,2 [М+2Н].

Соединения из примеров синтеза 2-5-0 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 1.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): ш/ζ [М+2Н]
2	2-бром-1-(4-фтор-З- трифторметилфенил)прспан-1-он	301,2
3	2-бром-1-(2-хлор-5- трифторметилфенил)этанон	285,2
4	2-бром-1- (3'-фтор-5трифторметилфенил)этанон	287,2
5	2-бром-1-(2-фтор-5- трифторметилфенил)этанон	287,2
5-А	2-бром-1-(4-трифторметилфенил)пропан- 1-он	281
5-В	2-бром-1-(3-трифторметилфенил}пропан- 1-он	281,2
5-С	2-бром-1-(З-хлор-4-фторфенил}пропан- 1-он	265,2
5-6	2-бром-1-(3-фторфенил)пропан-1-он	231,2

Пример синтеза 6.

Гидрохлорид 2-амино-1-(3-(трифторметил)фенил)этанона.

Добавляют 3-(трифторметил)бромистый фенацил (10 г; 37,4 ммоль) к раствору гексаметилентетрамина (НМТА) (5,80 г; 41,3 ммоль) в тетрахлориде углерода (100 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выделяют осадок методом фильтрования и суспендируют отделенный осадок в этаноле (200 мл). Разбавляют смесь концентрированной хлористо-водородной кислотой (28 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Выделяют осадок методом фильтрования и концентрируют фильтрат под вакуумом с получением грязно-белого твердого вещества. Перекристаллизовывают твердые вещества из горячего раствора 1% концентрированной хлористо-водородной кислоты в 2-пропаноле, избегая охлаждения ниже комнатной температуры, с получением гидрохлорида 2-амино1-(3-(трифторметил)фенил)этанона (7,67 г, 86%). Результаты масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении:

МС (ХИАД): ιη/ζ=204 [М+Н].

- 9 016445

Соединения из примеров синтеза 7 и 9-14 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 6.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
7	гидрохлорид 2-амино-1-(4- (трифторметил)фенил)этанона	МС (ХИАД) : ш/г=204 [М+Н]
9	гидрохлорид 2-амино-1-(4хлорфенил)этанона	ХН ЯМР (ДМСО-Це) δ 8,05-8,02 (м, 2Н) , 7,69-7,66 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н)
10	гидрохлорид 2-амино-1-(4фтор-3- (трифторметил)фенил)этанона	2Н ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 8,44-8,35 (м, 2Н) , 7,98-7,80 (м, 1Н) , 5,11-4,90 (м, 2Н), 4,73-4,68 (м, 2Н)
11	гидрохлорид 2-амино-1-(3фтор-4- (трифторметил)фенил)этанона	Ш ямр <дмсо-а6) δ 8,55-8,40 (ушир.с, 2Н), 8,15 (д, Д=18 Гц, 2Н), 7,98-7,80 (и, 1Н) , 5,11-4,90 (м, 2Н), 4,73-4, 68 (Μ, 2Н)
12	гидрохлорид 2-амино-1-(3фтор-5трифторметилфенил)этанона	% ЯМР (ДМСО-е6, 400 МГц) : δ: 3, 93 (2Н, с), 7,41 (1Н, д, Д=8,8 Гц), 8,10 (1Н, С), 8,16 (1Н, с), 8,18 (ЗН, с)
13	гидрохлорид 2-амино-1-(2хлор-5трифторметилфенил)этанона	МС (ИЭР): ΐίι/ζ=238,2 [М+Н]

14

гидрохлорид 2-амино-1-(2фтор-5трифторметилфенил)этанона

МС (ИЭР): τη/ζ=222,2 [М+Н]

Пример синтеза 18.

2-Амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропан-1-он, соль толуол-4-сульфоновой кислоты.

Добавляют азид натрия (640,94 мг; 1,05 экв.; 9,76 ммоль) одной порцией к раствору 2-бром-1-(4фтор-3-трифторметилфенил)пропан-1-она (2,78 г; 1,00 экв.; 9,30 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Отделяют твердые вещества методом фильтрования и промывают ТГФ. Добавляют неочищенный азид (1,00 экв.; 9,30 ммоль; 2,43 г) к раствору трифенилфосфина (1,06 экв.; 9,86 ммоль; 2,61 г) и п-толуолсульфоновой кислоты (2,2 экв.; 20,47 ммоль; 3,56 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при 20°С. Перемешивают смесь в течение ночи. Отделяют твердое вещество методом фильтрования, затем промывают ТГФ с получением 920 мг (24%) указанного в заголовке соединения.

МС (ИЭР): т/х=236.2 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 18А - 18-Ό можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 18.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР) : т/ζ [М+Н]
18-А	2-амино-1-(4- трифторметилфенил)пропан-1-он, соль толуол-4-сульфоновой кислоты	217,2
18-В	2-амино-1-(3- трифторметилфенил)пропан-1-он, соль толуол-4-сульфоновой кислоты	217
18-С	2-амино-1-(З-хлор-4-фторфенил)пропан- 1-он, соль толуол-4-сульфоновой кислоты	210
18-ϋ	2-амино-1-(3-фторфенил)пропан-1-он, соль толуол-4-сульфоновой кислоты	167

Пример синтеза 19.

трет-Бутил 4-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат

о

Добавляют Ν-метилморфолин (13,0 мл, 118 ммоль) к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин4-карбоновой кислоты (11,2 г; 48,8 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -10°С и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют изобутилхлорформиат (5,1 мл, 38,8 ммоль) и продолжают перемешивание при -10°С в тече

- 10 016445 ние 2 ч. Добавляют гидрохлорид 2-амино-1-(3-(трифторметил)фенил)этанона (9,35 г; 39,0 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют метиленхлорид (500 мл) и фильтруют. Промывают фильтрат насыщенным водным бикарбонатом натрия (400 мл) и концентрируют под вакуумом. Очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (330 г колонка Век18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% этилацетат:гексан, 6,0 л) с получением трет-бутил 4-(2-оксо-2-(3(трифторметил)фенил)этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (9,72 г, 60%).

МС (ХИАД): ιιι/ζ.315 [М-С₅Н₈О₂+Н]⁺.

Соединения из примеров синтеза 20 и 22-25 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 19.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики МС (ХИАД)
20	трет-бутил 4-(2-ОКСО-2-(4- (трифторметил)фенил)этилкарбамоил) пиперидин-1-карбоксилат	т/г=315 [М- СйНеОг+Н]+
22	трет-бутил 4-(2-(4-илорфенил)-2оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоксилат	λ/ζ=280 [М- С5Н8О2+Н]+
23	трет-бутил 4-(2-(2,4-дихлорфенил)- 2-оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоксилат	πι/ζ=315 [М- С5НВО2+Н]+
24	трет-бутил 4-(2-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-2- оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоксилат	πι/ζ=433 [М+Н]
25	трет-бутил 4-(2-(З-фтор-4- (трифторметил)фенил)-2- оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоксилат	πι/ζ=433 [М+Н]

Пример синтеза 27.

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Добавляют диметилформамид (20 мл) к смеси 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропан-1она, соль толуол-4-сульфоновой кислоты (900 мг; 1,00 экв.; 2,21 ммоль) и 1-Вос-пиперидин-4карбоновой кислоты (Вос-1пр-ОН) (613,96 мг; 1,20 экв.; 2,65 ммоль) при комнатной температуре. Добавляют Ν-метилморфолин (6,00 экв.; 13,26 ммоль; 1,46 мл) к указанному раствору, затем циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (1,50 экв.; 3,31 ммоль; 862,14 мкл) при 0°С. Нагревают смесь до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Разбавляют смесь ЕЮАс, промывают водой, 1 М лимонной кислотой, водой, насыщенным NаНСОз и насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над Να₂8Ο.·|. Очищают осадок путем растворения в СН₂С1₂, загрузки на колонку с силикагелем и элюирования ЕЮАс с получением 500 мг (51%) указанного в заголовке соединения.

МС (ИЭР): ш/х=445.2 [М-Н].

- 11 016445

Соединения из примеров синтеза 30-32Ό можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 27.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР)
30	трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-хлор-5трифторметилфенил)-2оксоэтидкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты	ш/х=449 [М++Н]
31	трет-бутиловый эфир 4-[2-(З-фтор-5трифторметилфенил)-2оксоэтилкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты	ш/ζ=4 33 [М++Н]
32	трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-фтор-5трифторметилфенил)-2оксоэтилкарбамоил]пиперидин-1карбоновсй кислоты	т/г=433 [М++Н]
32-А	трет-бутил 4-(1-оксо-1-(4(трифторметил)фенил)лропан-2илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксила т	т/г=428,2 [М++Н]
32-В	трет-бутил 4-(1-ОКСО-1-(3- (трифторметил)фенил)пропан-2- илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат	πι/ζ=428 [М*+Н]
32-С	трет-бутил 4-(1-оксо-1-(З-хлор-4фторфенил)пропан-2илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксила т	т/г=412 [М*+Н]
32-0	трет-бутил 4-(1-оксо-1~(3- фторфенил)пропан-2- илкарбамоил]пиперидин-1-карбоксилат	т/ζ=378 [М++Н]

Пример синтеза 33. 4-(4-(3-(Трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин.

Нагревают микроволновым излучением смесь трет-бутил 4-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г; 6,09 ммоль) и ИН₄С1 (1,68 г; 31,4 ммоль) в этаноле (20 мл) при 300 Вт, 120°С и 200 фунтах/кв.дюйм в течение 16 ч в микроволновом приборе СЕМ Б|5соусг. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Повторяют процедуру со второй порцией трет-бутил 4-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (2,35 г; 5,67 ммоль) и ΝΗ·|Ο1 (1,8 г; 33,6 ммоль) в этаноле (20 мл), используя тот же микроволновый прибор и условия нагревания. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Повторяют описанную процедуру с третьей порцией трет-бутил 4-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамоил)пиперидин-1карбоксилата (2,0 г; 4,82 ммоль) и ΝΗ₄Ο (1,34 мг; 25,0 ммоль) в этаноле (15 мл) при 300 Вт, 160°С и 200 фунтах/кв. дюйм в течение 12 ч в микроволновом приборе. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Объединяют указанные порции, адсорбируют на силикагеле и концентрируют под вакуумом. Очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (120 г колонка Кеб18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% СМА:метиленхлорид, 3 л) с получением 4-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина (3,40 г, 75%).

МС (ХИАД): 1П// 296 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 34, 35 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 33.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
34	4-(4-(4- (трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин	МС (ХИАД) : ιη/ζ=296 [М+Н]
35	4-(4-(2,4-дихлорфенил) -1Нимидазол-2-ил)пиперидин	МС (ЭР): т/г=29б [М+Н]

Референсный пример синтеза 36.

Г идрохлорид 4-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина.

Нагревают микроволновым излучением смесь трет-бутил 4-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г; 2,88 ммоль) и Ν^Ο (0,462 г; 8,65 ммоль) в этаноле (12 мл) при 300 Вт, 160 °С и 14 бар в течение 11 ч в микроволновом приборе Рет8оиа1 С’НетМгу. Охлаждают смесь до комнатной температуры, добавляют силикагель (5 мл) и концентрируют смесь под вакуумом. Очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (80 г колонка Кеб18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% СМА/метиленхлорида в течение 60 мин, 60 мл/мин) с получением 4-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)пиперидина (0,418 г, 64%) в виде грязно-белого твердого вещества. Добавляют 4-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин (0,060 г; 0,26 ммоль) к метиленхлориду (15 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (28 мкл). Перемешивают смесь в течение 45 мин, затем концентрируют смесь под вакуумом с получением гидрохлорида 4-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (0,070 г, 99%).

МС (ХИАД): ш/х=228 [М+Н].

- 12 016445

Соединение из примера синтеза 37 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 36.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
37	гидрохлорид 4-(4-(4-хлорфенил)- 1Н-имидазол~2-ил)пиперидина	МС (ХИАД): ш/г=262 [М+Н]

Пример синтеза 38.

Г идрохлорид 4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина.

Нагревают микроволновым излучением смесь трет-бутил 4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (1,7 г; 3,92 ммоль) и ΝΗ₄ί.Ί (0,579 г; 10,8 ммоль) в этаноле (17 мл) при 300 Вт, 120°С и 14 бар в течение 12 ч в микроволновом приборе Рег8опа1 Сйет1йгу. Охлаждают смесь до комнатной температуры и добавляют силикагель (20 г). Очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (330 г колонка Кей18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% СМА/метиленхлорид в течение 30 мин и выдерживают при 100% СМА в течение дополнительных 30 мин, 100 мл/мин) с получением 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (600 мг, 51%).

МС (ХИАД): 111//3 14 [М+Н].

Суспендируют 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (250 мг; 0,80 ммоль) в метаноле (20 мл) и добавляют хлористый водород (2 М в диэтиловом эфире, 0,798 мл, 0,80 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрируют смесь под вакуумом и добавляют воду (15 мл) и ацетонитрил (5 мл). Смесь сушат сублимацией с получением грязно-белого твердого вещества. Сушат твердое вещество под вакуумом при 100°С в течение 2 ч с получением гидрохлорида 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина в виде грязнобелого твердого вещества (220 мг, 79%).

МС (ХИАД): т//3 14 [М+Н].

Пример синтеза 39.

Гидрохлорид 4-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина.

Нагревают микроволновым излучением смесь трет-бутил 4-(2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (517 мг; 1,19 ммоль) и ΝΉ₄Ο (350 мг; 6,54 ммоль) в этаноле (2 мл) при 300 Вт, 120°С и 200 фунтах/кв.дюйм при максимальной мощности в течение 12 ч в микроволновом приборе СЕМ Э^соуег. Охлаждают смесь до комнатной температуры и добавляют силикагель (~5 г). Очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (40 г колонка Кей18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% СМА/метиленхлорид в течение 60 мин, 40 мл/мин) с получением 4-(4-(4-фтор-

3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (228 мг, 61%) в виде грязно-белого твердого вещества.

МС (ХИАД): т//3 14 [М+Н].

Растворяют продукт (29 мг) в метаноле (2 мл) и добавляют хлористый водород (2 М в диэтиловом эфире, 95 мкл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрируют смесь под вакуумом, добавляют воду (10 мл) и сушат сублимацией с получением гидрохлорида 4-(4-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (29 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.

МС (ХИАД): 111//3 14 [М+Н].

Пример синтеза 41.

трет-Бутиловый эфир 4-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Растворяют гидроксиламингидрохлорид (1,65 г; 4,99 экв.; 23,74 ммоль) в воде (5 мл) и добавляют карбонат натрия (2,53 г; 23,87 ммоль). Помещают трет-бутиловый эфир 4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г; 1,00 экв.; 4,76 ммоль) (Л5(а1ес11) в небольшую пробирку и растворяют в метаноле (6 мл; 148,25 ммоль), затем добавляют в колбу, содержащую гидроксиламин. Нагревают смесь до кипения с обратным холодильником при перемешивании и выдерживают в течение 3 ч. Удаляют метанол выпариванием и экстрагируют водный слой этилацетатом (2x100 мл). Промывают объединенные органические слои водой (1x100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества. Сушат при пониженном давлении с получением 1,05 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС: 11/188.2 [М-®и, М+Н].

Пример синтеза 42.

трет-Бутиловый эфир 4-карбамимидоилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

Растворяют трет-бутиловый эфир 4-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (9,7 г 1,00 экв.; 39,9 ммоль) в метаноле (300 мл) и добавляют уксусную кислоту (2 экв.; 79,73 ммоль; 4,6 мл) и промытый метанолом никель Ренея (2,7 г). Нагревают реакционную смесь до 50°С, затем гидрогенизируют 1 атм газообразным водородом в течение 4,5 ч. Разделяют реакционную смесь методом фильтрования через целит и концентрируют при пониженном давлении. Суспендируют твердое вещество в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 10,39 г третбутилового эфира 4-карбамимидоилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

- 13 016445

МС (ИЭР): 1П//228 [М+Н].

Пример синтеза 43.

трет-Бутиловый эфир 4-карбамимидоилпиперидин-1-карбоновой кислоты, соль уксусной кислоты.

Добавляют 10% Рб/С (0,079 г; 37,12 мкмоль) к трет-бутиловому эфиру 4-(№гидроксикарбамимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (805 мг; 1,00 экв.; 3,31 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл; 261,77 ммоль) и ангидриде уксусной кислоты (0,5 мл; 5,29 ммоль). Гидрогенизируют при комнатной температуре в течение 7 ч при 20 фунтах/кв.дюйм. Продувают колбу азотом с получением 1,2 г пены. Растирают с ацетонитрилом и фильтруют с получением 270 мг (28%) продукта в виде белого твердого вещества.

МС (ИЭР): ™/ζ=228,0 [М+Н].

Пример синтеза 44.

Гидрохлорид 4-[4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.

Суспендируют трет-бутиловый эфир 4-диаминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты, соль уксусной кислоты (685 мг; 1,00 экв.; 2,38 ммоль) в диметилформамиде (10 мл; 129,33 ммоль) и добавляют порошкообразный карбонат калия (1400 мг; 10,13 ммоль). Перемешивают 10 мин при комнатной температуре, затем 2-бром-1-(3-хлорфенил)этанон (1400 мг; 6,00 ммоль), растворенный в 4 мл ДМФ, добавляют по каплям в амидин при комнатной температуре. Через 3 ч разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают 50% водным бикарбонатом натрия. Сушат органический слой над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Очищают, применяя хроматографию на приборе 18СО, на 40М колонке Вю1аде, элюируют градиентом от ЭСМ до 6% МеОН/ОСМ. Концентрируют соответствующие фракции с получением 20% выхода трет-бутилового эфира

4-[4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

МС (ИЭР): ™/ζ=262,0 [М+Н].

Растворяют трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (171 мг; 472,54 мкмоль) в дихлорметане (3 мл; 46,80 ммоль) и медленно добавляют хлористый водород (4 мл; 16,00 ммоль) (4 М НС1 в диоксане) при комнатной температуре. Перемешивают раствор в течение 1 ч. Концентрируют под вакуумом (2/ЭСМ) с получением гидрохлорида 4-[4-(3-хлорфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидина.

МС (ИЭР): ™/ζ=262,0 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 45-47А можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 44.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): т/г=[М+Н]
45	гидрохлорид 4 -[4-(2,4-дифторфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидина	264,0
46	гидрохлорид 4- [ 4-(3-хлор-5фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	280,0
47-А	трет-бутил 4-(4-(3-бромфенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	408,0

Пример синтеза 48.

1-Бензилпиперидин-4-карбонитрил.

Добавляют 4-цианопиперидин (7,19 г; 1,00 экв.; 65,269 ммоль), бензальдегид (1,05 экв.; 68,533 ммоль; 7,0 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (1,3 экв.; 84,85 ммоль; 18,73 г) к 2% (в объемном отношении) уксусной кислоте в тетрагидрофуране (435 мл) и перемешивают быстро до завершения. Разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над Мд8О₄, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении с получением 13,0 г масла. Растворяют в эфире (~300 мл), фильтруют и медленно добавляют 60 мл 1 М НС1 в эфире. Охлаждают на ледяной бане. Фильтруют, ополаскивают эфиром, сушат под вакуумом и собирают 13,616 г (57,51 ммоль, 88%) 1-бензилпиперидин-4-карбонитрила.

МС (ИЭР): ιιι/ζ201 [М+Н].

Пример синтеза 49.

Гидрохлорид метилового эфира 1-бензилпиперидин-4-карбоксимидовой кислоты.

Растворяют 1-бензилпиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (1,00 экв.; 57,3 ммоль; 13,57 г) в 75 мл МеОН и охлаждают на ледяной бане. Насыщают газообразным НС1 в течение 25 мин, затем удаляют ледяную баню и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают при пониженном давлении с получением 17,47 г (65,0 ммоль, 113%) гидрохлорида метилового эфира 1-бензилпиперидин-4-карбоксимидовой кислоты.

МС (ИЭР): ™/ζ=233 [М+Н].

- 14 016445

Пример синтеза 50.

Дигидрохлорид 1-бензилпиперидин-4-карбоксамидина.

Растворяют гидрохлорид метилового эфира 1-бензилпиперидин-4-карбоксимидовой кислоты (17,47 г; 1,00 экв.; 65 ммоль) в 2 М аммиаке в метаноле (~350 мл). Насыщают газообразным аммиаком в течение 15 мин. Перемешивают в течение 18 ч и выпаривают. Выпаривают вместе с сухим метанолом. Сушат под высоким вакуумом с получением 18,29 г (63,03 ммоль, 97%) дигидрохлорида 1-бензилпиперидин-4-карбоксамидина в виде светло-желтого твердого вещества.

МС (ИЭР): ш/х=218 [М+Н].

Пример синтеза 51.

1-Бензил-4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Растворяют дигидрохлорид 1-бензилпиперидин-4-карбоксамидина (2 г; 1,00 экв.; 6,89 ммоль) в диметилформамиде (90 мл). Добавляют порошкообразный карбонат калия (4 экв.; 27,56 ммоль; 3,8095 г) и нагревают до ~45°С. Добавляют 3-хлор-4-фторфенацилбромид (2,00 экв.; 13,782 ммоль; 3,5366 г) в 8 мл с ДМФ по каплям в течение 40 мин. Разбавляют 50 мл этилацетата, перемешивают 5 мин и фильтруют. Выпаривают и разделяют этилацетатом/насыщенным бикарбонатом натрия, промывают органический слой водой, затем насыщенным водным хлоридом натрия. Сушат над Мд§О₄, фильтруют и выпаривают до образования красной пены. Очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле с 0-10% МеОН/АСИ. Объединяют фракции с получением 1,9772 г (5,346 ммоль, 78%) 1-бензил-4-[5-(3-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.

МС (ИЭР): т/х=370 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 52-53 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 51.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): т/г=[М+Н]
52	1-бензил-4-[5-(3,4дифторфенил)-1Н-имидаэол-2ил]пиперидин	368
53	1-бензил-4-[4-(4-фторфенил)- 1Н-имидазол-2-ил]пиперидин	336, 0

Пример синтеза 54.

Дигидрохлорид 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.

Растворяют 1-бензил-4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (1,00 экв.; 1,595 ммоль; 590 мг); И.И.И'.И'-тетраметил-1.8-на(|)талиндиамин (1 экв.; 1,595 ммоль; 341,8 мг) в 1,2-дихлорэтане (12 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (3 экв.; 4,785 ммоль; 517 мкл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через 1-см слой из силикагеля, ополаскивают ЭСМ. Выпаривают с получением 760 мг пены. Растворяют в МеОН и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Выпаривают с получением 556,3 мг (99%) дигидрохлорида 4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидина в виде желтой пены.

МС (ИЭР): ш/х=280 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 55, 56 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 54.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): ш/ζ=[М+Н]
55	дигидрохлорид 4-[5-(4-хлор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	330
56	дигидрохлорид 4-(5-(3,4дихлорфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	297

Пример синтеза 57.

4-[4-(4-Фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Гидрогенизируют 1-бензил-4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин в 20% Рй(ОН)₂/С (катализатор Перлмана) (0,15 г) в 125 мл 2В ЕЮН, при 30°С в течение 23 ч при 60 фунтах/кв.дюйм. Фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

МС (ИЭР): т/х=246,0 [М+Н].

Соединение из примера синтеза 59 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 57.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): ш/г=[М+Н]
59	4- [4-(3,4-дифторфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин (ИЩСОг)	264,0

- 15 016445

Пример синтеза 60.

трет-Бутил 4-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Добавляют 4-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (795 мг; 2,69 ммоль) к раствору СН₂С1₂ (25 мл) и ТГФ (25 мл) в атмосфере азота, а затем триэтиламин (0,985 мл, 5,64 ммоль) и дитрет-бутилдикарбонат (650 мг; 2,96 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют смесь под вакуумом и очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (120 г колонка Яеб18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% этилацетат/гексаны в течение 35 мин, 85 мл/мин) с получением трет-бутил 4-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (550 мг, 51%) в виде грязно-белого твердого вещества.

МС (ХИАД): μ/ζ=396 [М+Н].

Соединение из примера синтеза 61 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 60.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
61	трет-бутил 4- (4- (4- (трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат	МС (ХИАД): т/г=ЗЭ6 [М+Н]

Пример синтеза 62.

трет-Бутил 4-(1 -метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.

Добавляют трет-бутил 4-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (540 мг; 1,36 ммоль) в диэтиловый эфир (100 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют к полученной смеси гидрид натрия (55 мг; 1,5 ммоль; 60% в минеральном масле), а затем йодистый метил (0,142 мл, 2,72 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 ч при 0°С и нагревают до комнатной температуры. Добавляют ТГФ (40 мл) и перемешивают смесь в течение 12 ч. Концентрируют смесь и очищают осадок методом хроматографии на силикагеле (120 г колонка Яеб18ер, элюируют градиентом от 0 до 100% этилацетат:гексан в течение 40 мин, 85 мл/мин) с получением трет-бутил 4-(1-метил-4-(3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (425 мг, 76%).

МС (ХИАД): ιιι/ζ410 [М+Н].

Соединение из примеров синтеза 63 и 63А можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 62.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
63	трет-бутил 4-(1-метил-4-(4(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-карбоксилат	МС (ХИАД): ιη/ζ=410 [М+Н]
63-А	трет-бутил 4-(4-(3-бромфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-карбоксилат	МС (ИЭР) :т/г=422 (И +Н)

Пример синтеза 64.

Дигидрохлорид 4-(1 -метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина.

Добавляют хлористый водород (4 М в 1,4-диоксане, 5 мл, 20 ммоль) к раствору трет-бутил 4-(1метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг; 1,10 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 2 ч. Концентрируют смесь под вакуумом с получением дигидрохлорида 4-(1-метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина (435 мг, >99%).

МС (ХИАД): μ/ζ=310 [М+Н].

Соединение из примера синтеза 65 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 64.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
65	дигидрохлорид 4-(1-метил-4-(4(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидина	МС (ХИАД): ιπ/ζ=310 [М+Н]

Пример синтеза 66.

трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.

Добавляют ацетат аммония (3,24 г; 41,63 ммоль) к раствору трет-бутил 4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (600 мг; 1,00 экв.; 1,39 ммоль) в 1-бутаноле (7 мл), а затем триэтиламин (1 экв.; 193,40 мкл). Перемешивают смесь при 160°С в герметизированной пробирке в течение 2 ч. Удаляют растворитель под вакуумом путем совместного выпаривания с толуолом и СН₂С1₂. Перерастворяют неочищенный материал в ЕЮАс. промывают водой, сушат над Να₂8Ο.·ι и концентрируют. Очищают осадок методом хроматографии на силикагеле, элюируют ЕЮАс:гексан (6:4) с получением 280 мг (49% выход) указанного в заголовке соединения. Результаты сочетания жидкостной хроматографии и ион-распылительной тандемной масс-спектрометрии:

- 16 016445

ЖХ/МС: МС (ИР): ι/ζ=314,2 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 67, 69 и 71-73Ό можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 66.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
67	трет-бутиловый эфир 4-(4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]-3-метилпиперидин1-карбоновой кислоты	МС (ИР) : т/г=428,2 [М+Н]
69	трет-бутиловый эфир 4-(4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-5метил-1Н-имидазол-2- ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты	МС (ИЭР) : га/ζ=428,2 [М+Н]
70	трет-бутиловый эфир 4-(4-(3цианофенил)-1Н-имидаэол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты	МС (ИЭР): т/ζ=353,2 [М+Н]
72	трет-бутиловый эфир 4-(4-(3фтор-5-трифторметилфенил)-ΙΗимидазол- 2 -ил]пиперидин-1карбоновой кислоты	МС (ИЭР): ш/г=414,2 [М+Н]
73	трет-бутиловый эфир 4-(4-(2фтор-5-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты	МС (ИЭР): т/г=414,2 [М+Н]
73-А	Трет-бутил 4-(5-метил -4-(4-(трифторметил)фенил)-1Н имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат	МС(ИР): т/г=409,2 [М+Н]
73-В	Трет-бутил 4-(5-метил -4-(3-(трифторметил)фенил)-ΙΗимидазол- 2 -ил]пиперидин-1карбоксилат	МС (ИР) : πι/ζ=40 9, 2 [М+Н]
73-С	Трет-бутил 4-(5-метил-4-(3-хлор4-фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилат	МС(ИР): т/г~393,2 [М+Н]
73-6	Трет-бутил 4-(5-метил-4-(3фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилат	МС (ИР) : га/ζ=359,2 [М+Н]

Пример синтеза 74.

трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.

Растворяют трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (860 мг; 2,08 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере Ν₂. Охлаждают раствор до 0°С на ледяной бане и добавляют гидрид натрия (1,1 экв.; 2,29 ммоль; 91,52 мг) с последующим впрыскиванием йодистого метила (2,00 экв.; 4,16 ммоль; 259,12 мкл). Перемешивают смесь в течение 1 ч при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры. Впрыскивают тетрагидрофуран (40 мл) в указанную смесь и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют смесь при пониженном давлении и затем растворяют осадок в ЕЮАс. Промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Очищают осадок посредством хроматографии на силикагеле, элюируют смесью ЕЮАс:гексан (7:3) с получением 270 мг (30% выход) указанного в заголовке соединения.

МС (ИР): 1Ι1// 428.2 [М+Н].

Пример синтеза 74-А.

трет-Бутил 4-(1,5-диметил-4-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат.

Добавляют свежий порошкообразный гидроксид калия (193,45 мг; 2,93 ммоль; 4 экв.) к раствору трет-бутил 4-(5-метил-4-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг; 0,73 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют одной порцией йодистый метил (156 мг; 1,5 экв.). После перемешивания в течение 3 ч, разбавляют АсОЕк промывают насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над №ь8О₄. Очищают осадок посредством хроматографии на силикагеле, элюируют ЕЮАс:гексан (6:4) с получением 210 мг (68% выход) указанного в заголовке соединения.

МС (ИР): ι/ζ=423,2 [М+Н].

- 17 016445

Соединения из примеров синтеза 74-В - 74-Р можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 74-А.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИР): ιη/ζ=[Μ+Η]
74-В	трет-бутил 4-(1,5-диметил-4(3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат	423,2
74-С	трет-бутил 4-(4-(З-хлор-4(фторфенил)-1,5-диметил~1Н~ имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат	407,2
74-ϋ	трет-бутил 4-(4-(3-фторфенил)- 1,5-диметил-1Н-имидаэол-2- ил]пиперидин-1-карбоксилат	373,2
74-Е	трет-бутил 4-(4-(3,4дифторфенил)-1-изопропил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат
74-Е	трет-бутил 4-(1-изопропил-4(3-(трифторметил)фенил)-ΙΗимида зол- 2 -ил) пиперидин-1карбоксилат

Пример синтеза 75.

Гидрохлорид 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.

Добавляют хлористый водород (2 мл, 12 М водный) к раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-

3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (275 мг; 665,19 мкмоль) в метаноле (10 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют и сушат с получением 210 мг (90% выход) указанного в заголовке соединения.

МС (ИР): т^=314,2 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 76-78 и 61-830 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 75.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИР) : т/ζ=[М+Н]
76	дигидрохлорид 4-[4-(4-фтор-З- трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]- 3-ме тилпиперидина	328,2
ΊΊ	гидрохлорид 4-[4-(4-фтор-З- трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидина	328,2
78	дигидрохлорид 4 - [4 - (4-фтор-Зтрифторметилфенил)-5-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидина	328, 2
81	дигидрохлорид 4-[4-(2-хлор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	330, 2
82	дигилрохлорид 4-[4-(З-фтор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	314,2
83	дигидрохлорид 4-[4-(2-фтор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	314,2
83-А	гидрохлорид 4-(1,5-диметил-4-(4(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	323,2
83-В	гидрохлорид 4-(1,5-диметил-4-(3- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина	323,2
83-С	гидрохлорид 4-(4-(3-хлор-4фторфенил)-1,5-диметил-1Н-имидазол-2ил)пиперидина	307,2
83-Э	гидрохлорид 4-(4-(3-фторфенил)-1,5- диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина	273,2
83-Е	гидрохлорид 4- [4 - (3,4-дифторфенил)-1изопропил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина
83-Г	гидрохлорид 4-(1-изопропил-4 -(3- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина
83-3	гидрохлорид 4-(4-(3-бромфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина	322

- 18 016445

Пример синтеза 86.

1-Бензил-4-[4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -этил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Добавляют диметилсульфоксид (0,3 М, 2,7 мл) к порошкообразному гидроксиду калия (1,5 экв.; 1,217 ммоль; 68 мг). Добавляют 1-бензил-4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (300 мг; 1,00 экв.; 0,811 ммоль), по каплям добавляют йодэтан (1,1 экв.; 0,892 ммоль; 71 мкл) в течение 8 мин. Перемешивают реакционную смесь в течение 60 мин, затем разбавляют водой (120 мл) плюс насыщенным хлоридом натрия (25 мл) и экстрагируют четыре раза с помощью ЭСМ. Промывают органические экстракты водой, затем насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над Мд§О₄. Фильтруют и очищают на силикагеле с помощью 10% метанола/ацетонитрила с получением 262 мг (0,659 ммоль, 81%) 1-бензил-4-[4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-этил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.

МС (ИЭР): ш/х=398 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 87-89 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 86.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): гп/г = [М+Н]
87	1-бензил-4-[4-(З-хлор-4-фторфенил) - 1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин	384
88	1-бензил-4-[4-(З-хлор-4-фторфенил)- 1-изопропил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин	412
89	1-бензил-4-[4-(3,4-дифторфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин	412

Пример синтеза 90.

Гидрохлорид 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.

Растворяют 1-бензил-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (263,3 мг; 1,00 экв.; 0,662 ммоль) и Н.Н.И.И-тетраметил-1.8-нафталиндиамин (0,05 экв.; 0,033 ммоль; 7,0 мг) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (1,2 экв.; 0,794 ммоль; 0,086 мл). Перемешивают реакционную смесь 10 мин на ледяной бане, затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 20 мин и выпаривают досуха. Растворяют осадок в метаноле (5 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин и выпаривают досуха с получением 268 мг (0,779 ммоль, 118%) гидрохлорида 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1Н-имидазол-2ил]пиперидина.

МС (ИЭР): ш/х=308 [М+Н].

Соединения из примеров синтеза 91-93 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 90.

Пример синтеза	Соединение	МС (ИЭР): т/г··--- [М+Н]
91	гидрохлорид 4-[4-(З-хлор-4фгорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидина	294
92	гидрохлорид 4-[ 4-(З-хлор-4фторфенил)-1-изопропил-1Н-имидазол2-ил]пиперидина	440,2
93	4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил~1Н- имидазол-2-ил]пиперидин	278,0

Пример синтеза 94.

4-Хлор -5-фтор-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин.

Объединяют 4-хлорпирроло[2,3-6]пиримидин (2,985 г; 19,40 ммоль), [1-(хлорметил)-4-фтор-1,4диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис-(тетрафторборат)] (8е1есД1иого) (10,523 г; 29,704 ммоль), ацетонитрил (200 мл) и уксусную кислоту (40 мл) и нагревают до 70°С в течение 24 ч. За потерей исходного материала наблюдают с помощью ВЭЖХ, затем концентрируют. Добавляют две порции толуола (50 мл) и выпаривают. Фильтруют неочищенный материал через слой целита, промывая 1:1 Е!ОАс/СН₂С1₂. В конце, концентрируют фильтрат и проводят хроматографию на колонке с силикагелем, элюируя СН₂С1₂/МеОН [градиент 0-10% МеОН]. Проверяют фракции с помощью МС и объединяют фракции продукта с получением 1,931 г (58%) 4-хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина.

МС (ИЭР): ш/х=172 [М+Н].

- 19 016445

Пример синтеза 95.

4-Хлор -1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин.

К раствору аллопуринола (20 г; 146,94 ммоль) в толуоле (205,71 мл) добавляют хлористый фосфорил (68,27 мл, 734,68 ммоль) и диизопропилэтиламин (56,38 мл, 323,26 ммоль) и нагревают смесь на 80°С в течение 2 ч. Удаляют растворитель под вакуумом наполовину и вливают смесь в 2 М фосфат калия, двухосновный (734,68 мл, 1,47 моль), в воде при 4°С. Перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают осадок через слой целита и затем промывают его ЕЮАс. Отделяют фильтрат, промывают водный слой дополнительным ЕЮАс, объединяют органические слои, сушат его над Мд80₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидина (16 г, 70,45% выход) в виде желтого твердого вещества.

МС (ХИАД): т/г=155,1 [М+Н].

Пример синтеза 95-А.

4,6-Дихлорпиримидин-5-карбальдегид.

Загружают ДМФ (8,9 мл, 1,3 экв.) в круглодонную колбу и охлаждают до 0°С. Добавляют в реакционную смесь Р0С1з (32,6 мл, 4,0 экв.) по каплям при 0°С. Перемешивают реакционную массу при 0°С в течение 1 ч. Загружают в реакционную массу 4,6-дигидроксипиримидин (10,0 г; 1,0 экв.) и дают ей медленно дойти до комнатной температуры. Кипятят реакционную массу с обратным холодильником в течение 4 ч и наблюдают за ходом реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) (10% ацетон в ЭСМ). Концентрируют реакционную массу под вакуумом и выливают концентрированную реакционную массу на дробленый лед. Экстрагируют продукт диэтиловым эфиром и промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Сушат органический слой над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (6,2 г, 40%).

Пример синтеза 95-В.

1-(4,6-Дихлорпиримидин-5-ил)пропан-1-ол.

Загружают 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид (2,5 г; 1,0 экв.) и толуол (50 мл) в круглодонную колбу. Охлаждают реакционную массу до -10°С. Добавляют бромэтилмагний (3 М) в раствор ТГФ (5,1 мл, 1,1 экв.) по каплям при -10°С. Дают реакционной массе медленно достичь комнатной температуры за 1 ч. Загружают охлажденный раствор хлорида аммония в реакционную массу и экстрагируют диэтиловым эфиром. Промывают эфирный слой насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат эфирный слой над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта (2,3 г, 79,3%).

Пример синтеза 95-С. 1-(4,6-Дихлорпиримидин-5-ил)этанол.

Соединение из примера синтеза 95-С можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 95-В.

Пример синтеза 95-Ό.

4-Хлор-3-йод-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин.

Загружают 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (6,1 г; 1,0 экв.), Ν-йодсукцинимид (ΝΊ8) (21,55 г; 2,0 экв.) и ДМФ (213,5 мл) в круглодонную колбу. Перемешивают реакционную массу при 50°С в течение 16 ч. Наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (10% ацетон в ЭСМ). Концентрируют реакционную массу при пониженном давлении. Загружают этилацетат и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Сушат органический слой над безводным сульфатом натрия и концентрируют органический слой при пониженном давлении с получением 4-хлор-3-йод-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидина (6,8 г, 61,43%).

Пример синтеза 95-Е.

4-Хлор-3-((триметилсилил)этинил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин.

Загружают 4-хлор-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (5,4 г; 1,0 экв.), триметилсилилацетилен (11,347 г; 6,0 экв.), Си (1,833 г; 0,5 экв.), ТЕА (2,68 мл, 1,0 экв.), ДМФ (67,5 мл) и ТГФ (202,5 мл) в круглодонную колбу в атмосфере аргона. Перемешивают реакционную массу в атмосфере аргона в течение 30 мин. Загружают (РРГ₃)₄Рй (2,225 г; 0,1 экв.) и перемешивают реакционную массу при 35°С в течение 3 ч. Наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (10% ацетон в ЭСМ). Концентрируют реакционную массу при пониженном давлении. Загружают этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Сушат органический слой над безводным сульфатом натрия и концентрируют органический слой при пониженном давлении. Очищают полученное соединение методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, ЭСМ - ацетон) с получением желаемого продукта (1,81 г, 36,14%).

- 20 016445

Пример синтеза 96.

Циклопропил-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)метанол.

Добавляют медленно п-ВцЫ (2,37 г; 36,0 ммоль) в охлажденный раствор диизопропиламина (3,72 г; 36,0 ммоль) в 50,0 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота. Перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин при той же температуре, затем добавляют 4,6-дихлорпиримидин (5,0 г; 33,0 ммоль), растворяют в 15 мл ТГФ. Перемешивают полученную реакционную смесь в течение дополнительных 30 мин при -78°С, затем добавляют циклопропанкарбальдегид (2,58 г; 36,8 ммоль). Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Добавляют 50,0 мл воды и экстрагируют органическую фазу этилацетатом (3x50 мл), промывают насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрируют при пониженном давлении под вакуумом с получением циклопропил-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)метанола (4,0 г, 54% выход).

МС (ХИАД): 111// 220 [М+Н].

Пример синтеза 97.

Циклопропил-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)метанон.

Добавляют частями оксид хрома (VI) (5,84 г; 58,4 ммоль) к циклопропил-(4,6-дихлорпиримидин-5ил)метанолу (4,0 г; 18,2 ммоль) в 80,0 мл ацетона при 0°С и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Затем добавляют изопропиловый спирт, чтобы погасить избыточный реагент, и перемешивают в течение дополнительных 15 мин при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С и вливают в насыщенный раствор NаНСΟз. Фильтруют через подложку целита®, экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) и промывают объединенные органические слои насыщенным водным хлоридом натрия. Сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,0 г, выход 50%, 9,2 ммоль).

МС (ИЭР): 1П//218 [М+Н].

Соединения из следующих примеров синтеза можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 97.

Пример синтеза	Соединение
97-А	1-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)пропан-1-он
97-В	1-(4,6-дихлорпиримидин~5-ил)этанон

Пример синтеза 98.

4-Хлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин.

Медленно добавляют гидрат гидразина (2,67 г; 53,4 ммоль) в циклопропил-(4,6-дихлорпиримидин-

5-ил)метанон (9,66 г; 44,5 ммоль), растворенный в 300 мл ТГФ, при комнатной температуре и перемешивают в течение 4 ч. По завершении разделяют реакционную смесь между водой и этилацетатом, собирают органический слой, промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очищают полученное указанное в заголовке соединение путем пропускания через небольшой слой силикагеля (60-120 меш), применяя хлороформ/метанол (97:3) в качестве элюента.

МС (ИЭР): ι/ζ=195 [М+Н].

Пример синтеза 109.

4-Хлор-5-йод-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин.

Растворяли 6-хлор-7-деазапурин (10,75 г; 70 ммоль) и №йодсукцинимид (16,8 г; 75 ммоль) в 400 мл безводного ДМФ и выдерживали при температуре окружающей среды в темноте в течение ночи. Выпаривали растворитель. Распределяли темный осадок между 500 мл этилацетата и 150 мл 10% №1₃8О₃. Органическую фракцию промывали 10% №1₃8О₃ (2x100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), высушивали над №1₃8О₄ и выпаривали. Кристаллизовали желтый осадок из этанола с получением 16,2 г (83%) 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина в виде грязно-белых кристаллов. Выпаривали маточную жидкость, растворяли в толуоле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (7x4 см). Промывали колонку толуолом до тех пор, пока элюент не станет бесцветным, затем элюировали указанное в заголовке соединение 5% этилацетатом в толуоле с получением дополнительно 3,5 г продукта.

Пример синтеза 110.

4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ол.

Смешивали 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (5,0 г; 1,0 экв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (9,02 г; 6,0 экв.), ТЕА (1,68 г; 0,93 экв.), Си (1,36 г; 0,4 экв.), ДМФ (62,5 мл) и ТГФ (187,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 5 мин. Загружали Рй(РРй₃)₄ (1,03 г; 0,05 экв.) и перемешивали реакционную массу при 45°С в течение 16 ч. За ходом реакции наблюдали с помощью ТСХ (65% СНС1₃: 23% гексан: 12% ацетон). Концентрировали реакционную смесь под вакуумом. Загружали этилацетат и промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой высушивали над безводным

- 21 016445 №ь8О₄ и концентрировали под вакуумом. Кристаллизовали соединение в смеси 65% СНС1₃:23% гексан:12% ацетон с получением желаемого соединения (3,35 г; 79,7%).

Соединение из примеров синтеза 111, 112 можно получить, по существу, как описано в примере синтеза 110.

Пример синтеза	Соединение	Физические характеристики
111	3-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ол
112	4-хлор-5-триметилсиланилэтинил- 7 Н-пирроло[2,3-6]пиримидин	ЖХ/МС=250(М+Н)

Пример синтеза 113.

4-Хлор-5-(3 -метил-3 -(триметилсилилокси)бут-1 -инил)-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин.

Смешивали 4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ол (3,35 г; 1,0 экв.), имидазол (2,9 г; 3,0 экв.), ТЕА (2,16 г; 1,5 экв.) и диэтиловый эфир (84 мл) при комнатной температуре. Охлаждали реакционную смесь до 0°С и добавляли триметилсилилхлорид (1,53 г; 1,0 экв.). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. За ходом реакции наблюдали с помощью ТСХ (5% МеОН в ЭСМ). Вливали охлажденную деминерализованную воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Промывали эфирный слой насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой высушивали над безводным №ь8О₄ и концентрировали под вакуумом с получением желаемого соединения (3,06 г, 70%).

Пример синтеза 114.

4-Хлор-5-(3 -(триметилсилилокси)проп)-1инил)-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин.

Пример 1.

Г идрохлорид 4-(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-1Н-пиразоло [3,4б] пиримидина.

Нагревали смесь 4-(4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (270 мг; 0,91 ммоль), 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б] пиримидина (280 мг; 1,82 ммоль), Е!^ (0,63 мл, 4,5 ммоль) и 2-пропанола (10 мл) при 90°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (100 мл). Экстрагировали смесь СН₂С1₂ (2x200 мл), объединяли органические слои и промывали водой (50 мл). Высушивали (№₂8О₄) органический слой, фильтровали смесь и концентрировали фильтрат под вакуумом. Очищали осадок с помощью хроматографии на силикагеле (25 г 81О₂, элюировали СН₂С1₂/СМА 4:1, 1000 мл) с получением 4-(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (304 мг, 80%). Добавляли хлористо-водородную кислоту (2,0 М водную, 0,36 мл, 0,72 ммоль) в суспензию 4-(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидина (300 мг, 0,72 ммоль) в метаноле (7 мл). Концентрировали смесь под вакуумом до сухого состояния. Растворяли осадок в метаноле (2 мл) и добавляли диэтиловый эфир (50 мл) с получением осадка. Осадок фильтровали, после чего промывали ЕьО. Растворяли твердое вещество в метаноле (10 мл) и удаляли растворитель под вакуумом до сухого состояния с получением гидрохлорида 4-(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина (210 мг, 65%) в виде грязно-белого твердого вещества.

МС (ХИАД): 1П//414 [М+Н].

- 22 016445

Соединения из примеров 2, 4-18, 23-28 и 31-33Н можно получить, по существу, как описано в примере 1.

ПРИМЕР	Соединение	Физические характеристики
2	гидрохлорид 4-(4-(4-(4- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3, 4ά] пиримидина	МС (ХИАД): т/2=414 [М+Н]
4	гидрохлорид 4-(4-(4-(4-хлорфенил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидина	МС (ХИАД): т/г=380 [М+Н]
5	гидрохлорид 4-{4-[4-(3- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидина	МС (ХИАД): т/г=414 [М+Н]
6	гидрохлорид 4-(4-(4-(4-фтор-Зтрифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидина	МС (ХИАД): т/г=432 [М+Н]
7	гидрохлорид 4-(4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидина	МС (ИР) : (т/г)=431,41 [М+Н]
8	гидрохлорид б-{4-[5-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-ЭН-пурина	МС (ИР) : (т/ζ)-431,41 [М+Н]
9	гидрохлорид 5-фтор-4-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидина	МС (ИР) : (т/ζ)=449,40 [М+Н]
10	гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-З- трифторметилфенил)-1-метИЛ-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-ά]пиримидина	МС (ИР) : {πι/ζ)=446,2 [М+Н]
11	гидрохлорид 4-(4-(1-метил-4-((3трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пираэоло[3,4ά] пиримидина	МС (ХИАД): т/г=428 [М+Н]
12	гидрохлорид 4-(4-(1-метил-4-((4трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н~пираэоло[3,4ά] пиримидина	МС (ХИАД): χι/ζ=428 [М+Н]
13	гидрохлорид 4-(4-(4-(З-фтор-4- (трифторметил)фенил)-1Н-имидаэол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидина	МС (ХИАД): т/г=432 [М+Н]

- 23 016445

14	гидрохлорид 4-(4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил )-1Н-имидаэол-2ил]-З-метилпиперидин-1-ил}-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидина	МС (ИР) : (т/ζ) =446, 2 [М+Н]
15	гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил) -1Н-имидазол-2ил]-3-метилпиперидин-1-ил}-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина	МС (ИР) : (т/г)=445,2 [М+Н]
23	дигидрохлорид 4-{4-[5-(2-хлор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидина	МС (ИР) : (т/ζ)=448,2 [М+Н]
24	дигидрохлорид 4-{4-[5-(З-фтор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидина	МС (ИР): (т/г)=432,2 [М+Н]
25	дигидрохлорид 4-{4-[5-(2-фтор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3ά ] пиримидина	МС (ИР) : (т/г)=432,2 [М+Н]
26	дигидрохлорид 4-{4-[5- (2-фтор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4<3 ] пиримидина	МС (ИР) : (т/х)=432,2 [М+Н]
27	дигидрохлорид 6-{4-[5-(2-фтор-5трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-9Н-пурина	МС (ИР) : (т/ζ)=432,2 [М+Н]
28	дигидрохлорид 3-циклопропил-4-{4-[5(4-фтор-З-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло [ 3 , 4 -ά ] пиримидина	МС (ИР) (т/г)=472,2 [М+Н]
31	гидрохлорид 6-(4-(4-(4трифторметилфе нил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-9Н-пурина	МС (ИЭР) : (т/г)=414,0 [М+Н]
32	гидрохлорид 6-(4-[4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-9Н-пурина	МС (ИЭР): (т/ζ)=414,0 [М+Н]
33	гидрохлорид 4-(4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил) -1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидина	МС (ИЭР) : (т/г)=445,0 [М+Н]
33-А	дигидрохлорид 4-(4-(1,5-диметил-4(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло (3,4-ά]пиримидина (Реакция сочетания в диметилформамиде с	МС (ХИАД): т/г=441 [М+Н]
диизопропилэтиламином)
зз-в	дигидрохлорид 4-(4-(1,5-диметил-4 (3-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил)-1Н- пиоа золо Г 3,4-ά1 пиримидина (Реакция сочетания в диметилформамиде с	МС (ХИАД) : т/г=441 [М+Н]
диизопропилэтиламином)

- 24 016445

зз~с	дигидрохлорид 4-(4-(4-(З-хлор-4фторфенил)-1,5-диметил-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-ил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ц)пиримидина (Реакция сочетания в диметилформамиде с	МС (ХИАД): т/гМ25 [М+Н]
диизопропилэтиламином)
зз-э	дигидрохлорид 4- (4-(4-(3-фторфенил)- 1,5-диметил-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4<3 ] пиримидина (Реакция сочетания в	МС (ХИАД): πι/ζ=391 [М+Н]
диметилформамиде с диизопропилэтиламином)
33-Е	гидрохлорид 6-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1-изопропил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-9Нпурина	МС (ХИАД): т/г=424 [М+Н]
33-Е	гидрохлорид 4-{4-[4-(3,4- дифторфенил)-1-изопропил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-ΙΗпиразоло [3,4-3]пиримидина	МС (ХИАД): т/г=424 [М+Н]
зз-с	гидрохлорид 4-{4-[1-изопропил-4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3с ]пиримидина	МС (ХИАД): πι/ζ=455 [М+Н]
зз-н	гидрохлорид 4-{4-[1-изопропил-4-(3трифторметилфёнил)-1Н-имидаэол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидина	МС (ХИАД): т/г=456 [М+Н]

Референсный пример 34.

Гидрохлорид 4-{4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперазин-1-ил}-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидина.

Смешивали 1-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперазин (195 мг; 1,00 экв.; 0,620 ммоль); 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (1,00 экв.; 0,620 ммоль; 96 мг); изопропиловый спирт (3 мл); диизопропилэтиламин (1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 60 мин. Выпаривали реакционную смесь и очищали на силикагеле с помощью 5% МеОН/ОСМ. Объединяли фракции с получением 213,2 мг (0,494 ммоль, 80%) 4-{4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперазин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина. Растворяли полученное свободное основание в ЭСМ/МеОН и добавляли 1,0 экв. 1 М НС1 в эфире. Концентрировали смесь с получением 237,2 мг гидрохлорида 4-{4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперазин-1-ил}-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидина.

МС (ИЭР): ™/ζ=443 [М+Н].

- 25 016445

Следующие соединения можно получить, по существу, как описано в примере 34.

ПРИМЕР	Соединение	Физические характеристики МС (ИЭР)
35	гидрохлорид 4-{4-[5-(З-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4сЛ ] пиримидина	га/г=398 [Мр+Н]
36	гидрохлорид 4-{4-[5-(4-хлор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидина	πι/ζ=348 [М++Н]
37	гидрохлорид 4-(4-(5-(3,4дихлорфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4— ά]пиримидина	т/г=414 [М++Н]
38	гидрохлорид 4-(4-(4-(4-фторфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидина	т/г=364,2 [ЬГ+Н]
39	гидрохлорид 4-{4-[4-(3-хлор-4фторфенил)-1-эгил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-о: пиримидина	т/г=426 [М++Н]
40	гидрохлорид 4-(4-[4-(З-хлор-4- фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2- ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидина	т/г=412 [М++Н]
41	гидрохлорид 6-{4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-9Н-пурина	т/г=412 [М++Н]
41-А	3-циклопропил-4-(4-(4-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин	МС (М+Н): т/г=486,5
41-В	З-циклопропил-4-(4-(4-(3,4- дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4<)]пиримидин	МС (М+Н): т/г=436,4
42	гидрохлорид 4-(4-(4-(3-хлорфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3, 4-й]пиримидина	т/г=380,2 [М++Н]
43	гидрохлорид 4-{4-[4-(2,4дифторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пираэоло[3,4с1] пиримидина	т/х=382,0 [М++Н]

- 26 016445

44	гидрохлорид 4-{4~[4-(3-хлор-5фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина	т/ζ=398,0 [М++Н]
44-А	бис-гидрохлорид 4-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидина	МС (ХИАД): ιη/ζ=395 [М+Н]
4 4-В	бис-гидрохлорид 6-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-9Н-пурина	МС (ХИАД) πι/ζ=396 [М+Н]
44-С	бис-гидрохлорид 4-{4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидина	МС (ХИАД): т/г=411 [М+Н]
45	гидрохлорид 4-{4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-изопропил-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-Ц]пиримидина	πι/ζ=440,2 [М++Н]
46	гидрохлорид 4-{4-[4-(3,4— дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2- ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4с1] пиримидина	т/ζ=396,0 [М++Н]
47	гидрохлорид 4-[4-[4-(3,4- дифторфенил)-1Н-имидазол-2- ил]пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина	ϊη/ζ-38'2,0 [М*+Н]
48	гидрохлорид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7Н-пирроло[2,3сЕ] пиримидина	т/г=413 [М*+Н]
49	гидрохлорид 4-{4-[1-метил-4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидина	т/г=427 [М++Н]
50	гидрохлорид б-{4-[1-метил-4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-9Н-пурина	ιιι/ζ=428 [М++Н]
50-Р	гидрохлорид 6-(4-(4-(3-бромфенил)-1метил-1Н-имидаэол-2-ил)пиперидин-1ил)-9Н-пурина	МС-ЭР (М+Н)=438,0
50-6	гидрохлорид 4-(4-(4-(3-бромфенил)-1ме тил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидина	МС-ЭР (М+Н)=438,0

Пример 53-А.

4-(4-(4-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин.

В пробирку для микроволнового прибора помещали соль дигидрохлорида 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (0,5 г; 1,0 экв.), 1-(4,6-дихлорпиримидин-5ил)этанон (0,22 г; 1,0 экв.), ΤΕΑ (1,2 мл, 8,0 экв.) и изопропиловый спирт (5 мл). Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 45 мин в микроволновом приборе. Наблюдали за ходом реакции с помощью ТСХ (10% МеОН в ЭСМ). Охлаждали реакционную смесь до 0°С и добавляли гидрат гидразина (0,07 мл, 1,2 экв.). Медленно доводили реакционную смесь до комнатной температуры. Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 45 мин в микроволновом приборе. Наблюдали за ходом реакции с помощью ТСХ (10% МеОН в ЭСМ). Концентрировали реакционную массу под вакуумом. Загружали этилацетат, а затем промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивали органический слой над безводным №ь8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очищали соединение с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш, ЭСМ - метанол). Кристаллизовали продукт в диэтиловом эфире и фильтровали с получением 4-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина (0,254 г, 50,29%).

МС (М+Н): ι/ζ=460,5.

Соединение из следующего примера можно получить, по существу, как описано в примере 53-А.

Пример	Соединение	Физические характеристики
53-В	3-этил-4-(4-(4-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин	МС (М+Н): т/г=474,6

- 27 016445

Пример 53-С.

3-Этинил-4-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидин.

В пробирку для микроволнового прибора загружали 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.2НС1 (0,2 г; 1,0 экв.), 4-хлор-3-триметилсиланилэтинил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин (0,151 г; 1,1 экв.), диизопропилэтиламин (0,72 мл, 7,6 экв.) и изопропиловый спирт (6 мл). Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 45 мин в микроволновом приборе. Наблюдали за ходом реакции с помощью ТСХ (30% ацетон в ЭСМ). Концентрировали реакционную смесь. Загружали этилацетат, а затем промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивали органический слой над безводным №ь8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очищали соединение с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, ЭСМ - ацетон) с получением 4-{4-[4-(4фтор-3 -трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-3-триметилсиланилэтинил1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (0,18 г, 60,56%).

Загружали 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-3триметилсиланилэтинил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (0,18 г; 1,0 экв.), КОН (0,057 г; 3,0 экв.), МеОН (3,7 мл) и ЭСМ (1,85 мл) в круглодонную колбу. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. Наблюдали за ходом реакции с помощью ТСХ (30% ацетон в ЭСМ). Концентрировали реакционную смесь под вакуумом. Загружали ЭСМ и промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивали органический слой над безводным №₂8О₄ и концентрировали под вакуумом с получением 3-этинил-4-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (0,074 г, 46,07%).

ЖХ/МС = 470,4 (М+1).

Следующее соединение можно получить, по существу, как описано в примере 53-С.

Пример	Соединение	Физические ! характеристики |
53-0	4- (4-(4-(3,4-дифторфенил)-1метил-ΙΗ-имидазол-2- ил) пиперидин-1-ил) -3-этинил-1Н-~ пиразоло[3,4-ά]пиримидин	МС (М+Н): ιώ/ζ=420,5

Пример 53-Е.

4-(4-(4-(4-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ол р

В пробирку для микроволнового прибора загружали дигидрохлорид 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (0,5 г; 1,0 экв.), 4-хлор-3-(3-метил-3триметилсиланилоксибут-1-инил)-1Н-пирроло[3,4-б]пиримидин (0,47 г; 1,0 экв.), диизопропилэтиламин (2 мл, 7,6 экв.) и изопропиловый спирт (10 мл). Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 1 ч в микроволновом приборе. Наблюдали за ходом реакции с помощью ТСХ (10% МеОН в ЭСМ). Концентрировали реакционную смесь под вакуумом. Загружали этилацетат и промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивали органический слой над безводным №ь8О₄ и концентрировали под вакуумом. Очищали полученное соединение с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш, ЭСМ - МеОН). Кристаллизовали продукт в диэтиловом эфире и фильтровали с получением желаемого продукта 4-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(3-метил-3-(триметилсилилокси)бут-1-инил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (0,21 г, 23%).

Загружали 4-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5(3-метил-3-(триметилсилилокси)бут-1-инил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (0,21 г; 1,0 экв.) и ТГФ (2 мл) в круглодонную колбу. Охлаждали реакционную смесь до 0°С. Добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (0,19 мл, 2,0 экв.). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. Наблюдали за ходом реакции с помощью ТСХ (10% МеОН в ЭСМ). Загружали этилацетат и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивали органический слой над безводным №₂8О₄ и концентрировали под вакуумом. Кристаллизовали

- 28 016445 продукт в диэтиловом эфире и фильтровали с получением 4-(4-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-5-ил)-2-метилбут-3 -ин-2-ола (0,11 г, 64%).

МС (М+Н): ι/ζ=474,6.

Следующие соединения можно получить, по существу, как описано в примере 53-Е.

Пример	Соединение	Физические характеристики
53-Г	4-(4-(4-(4-(3,4-дифторфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-5-ил)-2метилбут-З-ин-2-ол	МС (М+Н): т/г=475,6
53-С	3-(4-(4-(4-(3,4-дифторфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-5-ил)проп-2ин-1-ол	МС (М+Н) : т/г=44 9, 4
53-Н	3-(4-(4-(1-метиЛ-4-(3- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3с1] пиримидин-5-ил) проп-2-ин-1-ол	МС (М+Н) : т/г=481,4
53-1	5-ЭТИНИЛ-4-(4-[1-метил-4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7Н-пирроло[2,3:)] пиримидин (нагревали в герметизированной пробирке при 100°С в течение ночи, Εϊ3Ν, снимали защитные группы с помощью фторида тетрабутиламмония (ТВАГ))	МС (М+Н): т/г=451
53-σ	4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1~ил)-5этинил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин (нагревали в герметизированной пробирке при 100 °С в течение ночи, Εΐ3Ν, снимали защитные группы с помощью ТВАЕ)	МС (М+Н): :п/?.-419
53-К	5-этинил-4-(4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-7Н~ пирроло[2,З-ά]пиримидин (нагревали в герметизированной пробирке при 100°С в течение ночи, Εΐ3Ν, снимали защитные группы с помощью ТВАГ)	МС (М+Н): т/ζ=469

Пример 54.

Гидрохлорид 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидина

СР₃

В 22-литровую четырехгорлую круглодонную колбу (оборудованную воронкой для дозирования, холодильником, скруббером, механической мешалкой и заполненную азотом) добавляли 3-трифторметилацетофенон (1500 г; 1,00 экв.; 7,97 моль) и дихлорметан (7,5 л). Перемешивали полученный прозрачный бесцветный раствор при комнатной температуре с добавлением раствора брома (1274 г; 1,00 экв.; 7,97 моль) в дихлорметане при комнатной температуре через делительную воронку в течение 4 ч. Гасили реакцию путем медленного добавления насыщенного водного NаНСОз (2000 мл), контролируя температуру с помощью ледяной бани на уровне менее чем 25°С. Разделяли фазы и промывали органический слой насыщенным водным хлоридом натрия (2000 мл), затем высушивали раствор над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного бесцветного масла. Очищали полученное неочищенное масло с помощью хроматографии на силикагеле (ступенчатый градиент, от 20 до 50% СН₂С1₂ в гептане) с получением 2-бром-1-(3-трифторметилфенил)этанона (1667 г; 6,24 моль; 78%) в виде прозрачного, бесцветного масла.

Загружали 2-бром-1-[3(трифторметил)фенил]-1-этанон (1664,7 г; 1,00 экв.; 6,23 моль) и тетрагидрофуран (7500 мл) в 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу (оборудованную холодильником с водяным охлаждением, механической мешалкой, охлаждающей баней и заполненную азотом). Одной порцией загружали азид натрия (425,6 г; 1,05 экв.; 6,55 моль). Количественно переносили в сосуд с водой (135 мл). Перемешивали бледно-желтую суспензию при комнатной температуре в атмосфере азота. Через

- 29 016445 ч добавляли воду (260 мл) и продолжали перемешивать в течение ночи. Фильтровали полученную оранжевую суспензию через тонкий фильтр из целита® и ополаскивали ТГФ (1 л). Делили полученный раствор на две равные части (каждая по 5146,5 г). Загружали в две идентичные 22-литровые трехгорлые круглодонные колбы (оборудованные воронкой для дозирования, холодильником с водяным охлаждением, механической мешалкой, охлаждающей баней и заполненные азотом) трифенилфосфин (889 г; 3,43 моль; 1,1 экв.), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1304 г; 6,86 моль; 2,2 экв.) и ТГФ (5,6 л). Добавляли две порции смеси промежуточных продуктов через воронки для дозирования в отдельные колбы в течение 4 ч, контролируя пенообразование, связанное с выделением азота, путем изменения скорости дозирования и температуры, с применением ледяной бани. По завершении добавления перемешивали суспензию при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем отделяли твердые вещества из обоих реакторов на одном и том же фильтре. Промывали обе колбы и объединенный осадок общим количеством ТГФ (4 л). Высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение ночи с получением п-толуолсульфоната 2-амино-1-(3-трифторметилфенил)этанона (1:1) в виде белого кристаллического твердого вещества (2340 г; 6,23 моль; 72%).

Загружали п-толуолсульфонат 2-амино-1-(3-трифторметилфенил)этанона (1:1) (913 г; 2,43 моль) и 1-трет-бутоксикарбонилизонипекотиновую кислоту (623 г; 2,73 моль; 1,12 экв.) вместе с ТГФ (2,75 л) и ЕЮАс (5,5 л) и охлаждали до 0-5°С. Добавляли 1,2 экв. пропилфосфинового ангидрида (Т3Р) (1,2 экв.; 2,91 моль; 1,512 л 50% раствора в ЕЮАс) и поддерживали температуру реакции в процессе добавления на уровне 0-5°С. Перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли Ν-метилморфолин (566 г; 5,6 моль; 2,3 экв.), поддерживая температуру ниже 5°С в процессе добавления. Нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и через 10 ч охлаждали на ледяной бане и добавляли воду (7,3 л). Разделяли слои и промывали водный слой ЕЮАс (2,75 л). Объединяли органические слои и промывали 0,5 М раствором водного бикарбоната натрия (2,75 л). Промывали органический слой насыщенным водным хлоридом натрия (2,75 л), затем обрабатывали полученный органический слой сульфатом натрия и фильтровали. Удаляли растворитель путем дистилляции до ~4,6 л. Снова добавляли гептан (11 л) по мере удаления растворителя путем дистилляции, до тех пор пока конечный объем не достиг ~11 л. Охлаждали до 50°С и вносили затравку. Выдерживали полученную суспензию при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали суспензию до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Отделяли твердые вещества путем фильтрования и промывали осадок сначала 10% ЕЮАс в гептане (2 л), затем гептаном (2 л). После высушивания в вакуумной печи при 60°С в течение 3 ч получали 800 г (79%) трет-бутилового эфира 4-[2оксо-2-(3-трифторметилфенил)этилкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Готовили раствор трет-бутилового эфира 4-[2-оксо-2-(3-трифторметилфенил)этилкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (773,3 г; 1,00 экв.; 1,87 моль) в метаноле (2300 мл). Готовили раствор ацетата аммония (755,08 г; 9,80 моль) в метаноле (3500 мл). Прокачивали два указанных раствора в молярном соотношении 5:1 (ацетата аммония к трет-бутиловому эфиру 4-[2-оксо-2-(3трифторметилфенил)этилкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты) при продолжительности выдерживания, составляющей 45 мин. Объединяли два потока в Т-образном соединении при комнатной температуре и затем направляли поток в термический трубчатый реактор с температурой печи 170°С в течение 5 ч. Объединяли весь собранный раствор продукта и концентрировали при пониженном давлении, затем растворитель заменяли на 3500 мл н-ВиОН. Промывали этот раствор смесью 3000 мл насыщенного водного №1НСОз и 1000 мл воды. Снова промывали насыщенным водным хлоридом натрия (3000 мл), а затем азеотропно высушивали путем перегонки 1 л н-ВиОН (температура бани 45°С). Путем фильтрования отделяли твердые вещества, которые выпали в осадок в процессе дистилляции. Загружали фильтрат в 5-литровую четырехгорлую колбу в охлаждающей бане. Медленно барботировали безводный газообразный НС1 в раствор, контролируя температуру на уровне <55°С с помощью водяной бани со льдом. По завершении реакции медленно добавляли гептан (4000 мл) с помощью воронки для дозирования, затем охлаждали полученную суспензию до <5°С на ледяной бане, выдерживали в течение 15 мин. Путем фильтрования отделяли твердые вещества и промывали осадок гептаном (2x600 мл). Высушивали твердые вещества в 40°С вакуумной печи с получением гидрохлорида 4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидина (1:1) в виде белого твердого вещества (619,1 г; 1,87 моль; 92%).

Загружали 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-к]пиримидин (93,3 г; 1,00 экв.; 603,66 ммоль; 93,30 г), гидрохлорид 4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (1:1) (200,1 г; 1,00 экв.; 603,13 ммоль) и метанол (1800 мл) в 5000-мл четырехгорлую круглодонную колбу (оборудованную каучуковой перегородкой, механической мешалкой, колбонагревателем, холодильником, термопарой и заполненную азотом). Добавляли триэтиламин (280 мл; 2,01 моль) через воронку для дозирования в течение приблизительно 15 мин. Нагревали полученный прозрачный оранжевый раствор до 50°С и выдерживали при 50°С в течение 15 мин. Когда по результатам ВЭЖХ фиксировали завершение реакции, добавляли воду (2000 мл) через воронку для дозирования при 50°С. Добавляли затравочные кристаллы в процессе добавления воды, и продукт кристаллизовался. По завершении добавления суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждали до комнатной температуры, затем фильт

- 30 016445 ровали и промывали твердые вещества 20% МеОН в воде (2x250 мл). Высушивали твердые вещества в вакуумной печи при 45°С в течение ночи с получением 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина в виде желтовато-коричневого твердого вещества (211,5 г; 0,603 моль; 85%).

Температура плавления = 281°С; МС ш/х=414 [М+Н].

Загружали 4-{4-[4-(3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидин (442,9 г; 1,07 моль) вместе с 1РА (4,43 л) и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре. Медленно добавляли НС1 (214 мл 5 М водного раствора, 1,07 моль, 1,0 экв.) и нагревали до 50°С. Перемешивали в течение 30 мин и добавляли ацетон (4,43 л) и продолжали нагревание в течение 4 ч. Охлаждали до 15°С в течение 2 ч, затем отфильтровывали твердое вещество. Промывали отфильтрованный осадок ацетоном (800 мл) и высушивали полученный твердый осадок в вакуумной печи при 60°С в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения (458 г; 94%) в виде твердого вещества от желтовато-коричневого до грязно-белого цвета.

Температура плавления = 306°С; МС (ИЭР): ш/х=414 [М+Н].

Пример 55.

Гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)- 1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидина

Н,С ³ \

со

Добавляли метенамин (1,10 экв.; 231,55 ммоль; 32,46 г) к раствору 4-фтор-3(трифторметил)фенацилабромида (60,00 г 1,00 экв.; 210,50 ммоль) в этилацетате (450 мл; 4,60 моль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли растворитель под вакуумом и растирали твердое вещество в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ). Фильтровали и высушивали при пониженном давлении. Добавляли этанол (450 мл; 7,73 моль), а затем хлористый водород (150 мл; 8,30 экв.; 1,75 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли растворитель под вакуумом и высушивали твердое вещество под вакуумом при 50°С в течение недели с получением гидрохлорида 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона (54,23 г; 100% выход) в виде белого твердого вещества.

Добавляли Ν-метилморфолин (3 экв.; 631,52 ммоль; 69,66 мл) к раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,20 экв.; 252,61 ммоль; 57,92 г) в ТГФ (400 мл). Охлаждали смесь до -10°С с помощью бани сухой лед-ацетон. Добавляли по каплям изобутилхлорформиат (1,1 экв.; 231,56 ммоль; 30,26 мл), одновременно поддерживая температуру ниже -5°С. Через 30 мин на -5-10°С, добавляли гидрохлорид 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона (54,23 г; 1,00 экв.; 210,51 ммоль), суспендированного в ТГФ (300 мл), и перемешивали смесь на бане при -5°С в течение 20 мин. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и ЕЮАс, затем промывали органический слой водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивали над Мд§О₄, фильтровали и удаляли растворитель под вакуумом. Суспендировали неочищенный материал в МТБЭ и перемешивали в течение 2 ч. Фильтровали твердое вещество и высушивали под вакуумом с получением трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин4-карбоновой кислоты (64,44 г; 70,79% выход).

Добавляли ацетат аммония (15 экв.; 1,02 моль; 78,61 г) к раствору трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (29,4 г; 1,00 экв.; 67,99 ммоль) в 1-бутаноле (150 мл; 1,64 моль), затем добавляли триэтиламин (1 экв.; 67,99 ммоль; 9,48 мл). Перемешивали смесь при 160°С в герметизированной пробирке в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс и воду, затем промывали органический слой дополнительным количеством воды и насыщенным водным хлоридом натрия и концентрировали под вакуумом. Растирали неочищенный материал в МТБЭ, фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (18,23 г; 44,10 ммоль; 64,86% выход) в виде белого твердого вещества.

Добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (16,03 г; 1,00 экв.; 38,77 ммоль) в 40 мл диметилсульфоксида к раствору гидроксида калия (1,5 экв.; 58,16 ммоль; 3,26 г) в 200 мл диметилсульфоксида. Через 5 мин выдерживания при комнатной температуре одной порцией добавляли йодистый метил (1,1 экв.; 42,65 ммоль; 2,66 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем загружали смесь в ледяную воду. Отделяли твердое вещество путем фильтрования, промывали водой и высушивали при пониженном давлении. Растирали твердое вещество в горячем гептане, фильтровали и высушивали при понижен

- 31 016445 ном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,7 г; 52,49% выход) в виде белого твердого вещества.

Добавляли хлористый водород (4,00 экв.; 81,41 ммоль; 20,35 мл) к раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,7 г; 1,00 экв.; 20,35 ммоль) в дихлорметане (101,77 мл), при комнатной температуре. Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растворяли неочищенный материал в изопропиловом спирте (101,77 мл). Добавляли 4-хлор-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин (1,65 экв.; 33,58 ммоль; 5,19 г) и триэтиламин (10 экв.; 203,54 ммоль; 28,37 мл). Перемешивали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растирали неочищенный материал в воде в течение ночи. Отделяли твердое вещество путем фильтрования и растирали в порошок в горячем ацетонитриле, фильтровали и высушивали под вакуумом. Получали 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин (8,42 г; 18,86 ммоль; 92,66% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

Добавляли хлористый водород (1,1 экв.; 18,52 ммоль; 4,63 мл) в суспензию 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидина (7,5 г; 1,00 экв.; 16,84 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаляли растворитель под вакуумом и растирали неочищенный материал в МТБЭ в течение 1 ч. Фильтровали твердое вещество и высушивали под вакуумом в течение ночи с получением гидрохлорида 4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-3-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидина (7,99 г; 16,58 ммоль; 98,47% выход) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 14,01-13,99 (м, 1Н), 8,57-8,54 (м, 2Н), 8,26-8,19 (м, 3Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 5,23-5,20 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 3Н), 1,10 (с, 2Н).

Пример 56.

Кристаллический гидрохлорид 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидина.

Суспендировали 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин (134 мг) в ацетоне (2 мл). Нагревали суспензию до 77°С, затем добавляли метанол (1 мл). Добавляли в раствор 0,25 М НС1 (1,28 мл) и медленно охлаждали. Добавляли гептан (2 мл), а затем ацетон (6 мл). Позволяли испаряться в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли ацетон (3 мл) к полученному маслу и суспендировали полученное белое твердое вещество в ацетоне в течение 4 ч. Фильтровали суспензию и высушивали на воздухе с получением 98 мг, затем высушивали в вакуумной печи при 45°С под вакуумом. Профиль начинал принимать форму эндотермического процесса при 294°С.

Анализ рентгеновской порошковой дифрактометрии выполняли с помощью дифрактометра Ό4 Еи6еауег, оборудованного источником СиКа (λ=1,54056 А), работающим на 40 кВ и 50 мА. Образец сканировали от 4 до 40° в 2Θ, с размером шага 0,009° в 2Θ и при скорости сканирования >1,5 с на шаг. Погрешность смещения образца корректировали, применяя стандарт Национального института по стандартизации и технологии 8КМ675 (стандартный пик на 8,8° в 2Θ).

Угол 2-тета (+0,Iе)	Интенсивность, %	Угол 2-тета (±0,1°)	Интенсивность, %
7,1	39, 5	19, 8	30,7
10, 7	9,1	20,4	16, 0
12, 8	13,3	21,7	100, 0
13, 0	14, 8	22, 6	44, 1
13, 5	15,1	22,7	30, 4
15, 0	9,3	23,1	17,5
16, 1	28,1	24,6	34, 9
16, 3	20, 3	26, 0	7, 5
17,2	24,0	27,0	6,3
18,7	20, 6	29,7	11,0
18,9	9,8	30, 3	7,2
19, 4	17,3

Настоящее изобретение представляет кристаллический гидрохлорид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидина, описываемый по меньшей мере одним пиком на рентгенограмме при угле дифракции 2Θ, равном 7,1°±0,1 или 21,7°±0,1. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающий кристаллический гидрохлорид 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4

- 32 016445

б]пиримидина, описываемый по меньшей мере одним пиком на рентгенограмме при угле дифракции 2θ, равном 7,1°±0,1 или 21,7°±0,1. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение кристаллического гидрохлорида 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидина, описываемого по меньшей мере одним пиком на рентгенограмме при угле дифракции 2θ, равном 7,1°±0,1 или 21,7°±0,1, для производства лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза или лечения аденокарциномы толстой кишки.

Общая процедура получения солей и кристаллов.

Основной планшет получали путем внесения 250 мкл свободного основания обсуждаемого соединения в метаноле (0,1 М) в весь набор лунок в 96-луночном формате. Группу кислот определяли в каждую лунку в стехиометрических молярных эквивалентах. Растворитель выпаривали из всех 96 лунок, применяя испаритель Сепеуас 8епе8 II, оставляющий твердые осадки или масла в основном планшете. Группу растворителей определяли в каждую из этих лунок через уплотнительную прокладку, а затем нагревали до 55°С при перемешивании и стабилизировали в течение 60-90 мин приблизительно при 55°С. Каждый образец затем фильтровали горячим и переносили в соответствующие лунки в планшет для выпаривания, планшет для осаждения и планшет для охлаждения. Планшет для выпаривания получали путем переноса 200 мкл фильтрата из основного планшета, применяя нагретые до 55°С шприцы, в титрационный планшет с открытыми лунками, а затем оставляли испаряться досуха в течение ночи при комнатной температуре и влажности окружающей среды. Планшет для осаждения получали путем добавления 100 мкл фильтрата из основного планшета, применяя нагретые до 55°С шприцы, в герметизированный уплотнителем 96-луночный титрационный планшет, в котором каждая лунка содержала антирастворитель в виде 200 мкл гептана или воды. После стабилизации в течение 9 ч при комнатной температуре избыточный раствор удаляли, применяя предварительно разрезанную фильтровальную бумагу \νΐι;·ιΙιη;·ιη. Планшет для охлаждения получали путем переноса 200 мкл фильтрата из основного планшета в отдельные лунки, применяя нагретые до 55°С шприцы, в герметизированном уплотнителем титрационном планшете и экспоненциального охлаждения от 55 до 10°С в течение 8 ч. Делали микрофотографии по образцам в каждой лунке в 96-луночных планшетах, применяя инвертированный микроскоп проходящего света 2е188 Ахюуей 200М с 2,5 х объективом. Если вещество оказывалось кристаллическим, обнаруживалось двойное лучепреломление, которое отображалось в виде белого света на темном фоне. Аморфные твердые вещества или масла выглядели темными или имели вид непрозрачных капель или колец.

Пример 57.

п-Толуолсульфонат 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-

1- ил}-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидина.

Охлаждали раствор 4-фтор-3-(трифторметил)фенацилбромида (93% чистый, что подтвердили ВЭЖХ, 1000 г; 3,51 моль) и тетрагидрофуран (5 л) до <5°С на ледяной бане. Добавляли раствор азида натрия (239 г; 3,68 моль; 1,05 экв.) в воде (800 мл) по каплям в течение 1 ч при <5°С. После перемешивания при <5°С в течение 1 ч отделяли и удаляли водный слой. Все еще холодным органический слой медленно добавляли в течение 3 ч к раствору трифенилфосфина (920,2 г; 3,51 моль; 1,0 экв.), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1335 г; 7,02 моль; 2,0 экв.) и ТГФ (5 л). В процессе добавления поддерживали температуру на уровне <15°С и при этом одновременно осаждали твердые вещества.

Перемешивали реакционную смесь при температуре <20°С в течение 2 ч, а затем отделяли твердое вещество путем фильтрования, промывали ТГФ (3х2 л) и высушивали при 50°С под вакуумом с получением 1167,4 г (85%, 92% интерполированные по чистоте исходного материала) п-толуолсульфоната

2- амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона в виде белого кристаллического твердого вещества.

Объединяли 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанон п-толуолсульфонат (1133 г; 2,88 моль), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (795 г; 3,47 моль; 1,20 экв.), тетрагидрофуран (3450 мл) и этилацетат (7500 мл) с получением жидкой белой суспензии. Остужали суспензию до температуры <5°С на ледяной бане и добавляли ангидрид 2-пропанфосфоновой кислоты (Т₃Р) (50% раствор в ЕЮАс) (2385 г; 3,75 моль; 1,3 экв.). Затем добавляли Ν-метилморфолин (795 мл; 7,21 моль; 2,5 экв.) в течение 1 ч, поддерживая температуру на уровне <10°С. Нагревали полученную суспензию до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч.

Гасили реакцию путем добавления воды. Отделяли органическую фазу, затем промывали водным NаНСΟз, водным №С1. Нагревали органическую фазу до 50°С на роторном испарителе и добавляли н-гептан. Отгоняли растворитель под вакуумом до тех пор, пока конечный объем суспензии не достигал приблизительно 5 л. Охлаждали суспензию до комнатной температуры и отделяли твердые вещества путем фильтрования, промывали н-гептаном (2х1 л), а затем высушивали в вакуумной печи при 50°С в течение ночи с получением трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1124,8 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

Объединяли трет-бутиловый эфир 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 г; 231 ммоль), ацетат аммония (178,3 г; 2,31 моль; 10 экв.) и мета

- 33 016445 нол (1000 мл). Реактор, который использовали для этого превращения, представлял собой спиральную трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1/16 (общий внутренний объем трубки в печи составлял 541 моль). Нагревали реактор в печи до 140°С. Контролировали противодавление в этой трубке на уровне 250 фунтов/кв.дюйм с помощью регулятора, чтобы обеспечить перегревание раствора при температуре, превышающей его обычную точку кипения. Непрерывно закачивали раствор, полученный, как описано выше, через нагретую трубку под давлением при скорости 6,01 мл/мин (обеспечивая общую продолжительность нахождения в нагретой трубке, составляющую 90 мин). По мере выхода раствора из печи его снова остужали до 20°С в теплообменнике типа труба в трубе. Как только весь раствор проходил через реактор (суммарная продолжительность обработки - 8 ч), концентрировали полученный оранжевый раствор под вакуумом при 30°С до суммарного объема, равного 600 мл. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и нагревали раствор до 50°С. Добавляли воду (700 мл) по каплям с одновременным внесением затравки в течение 2 ч, чтобы кристаллизовать продукт. Охлаждали полученную суспензию до 20°С и отделяли твердое вещество путем фильтрования, затем промывали 20% МеОН в воде (2x200 мл). Высушивали полученное твердое вещество под вакуумом при 50°С. Ресуспендировали твердое вещество в ацетонитриле (200 мл) при 50°С. Охлаждали суспензию до температуры окружающей среды, отделяли твердое вещество путем фильтрования и промывали ацетонитрилом (100 мл) с получением третбутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (54,43 г; 132 ммоль; 57%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (80,02 г; 183,69 ммоль) в диметилсульфоксиде (1060 мл). Одной порцией добавляли КОН (18,47 г; 279,82 ммоль; 1,5 экв.).

Добавляли йодистый метил (27,74 г; 193,48 ммоль; 1,05 экв.) в течение 30 мин при 25°С. Перемешивали раствор при 25°С в течение 1 ч. В раствор добавляли смесь затравочных кристаллов трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты (0,17 г) и воды (80 мл) в течение 5 мин. Перемешивали полученную жидкую суспензию при 25°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество воды (240,73 мл) в течение 30 мин при 25°С. Фильтровали твердое вещество и промывали 20% ДМСО в воде (2x120 мл) и затем водой (120 мл). Высушивали твердое вещество под вакуумом при 60°С. Растворяли полученные сухие твердые вещества в этаноле (480 мл) при 50°С. Добавляли воду (240 мл) в течение 5 мин. Затем добавляли затравку трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,038 г) и дополнительное количество воды (240 мл) в течение 30 мин. Охлаждали полученную суспензию до 25°С в течение 2 ч. Фильтровали твердые вещества и промывали осадок 20% ЕЮН в воде. Высушивали твердое вещество под вакуумом при 60°С с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (72,36 г; 92%) в виде белого твердого вещества.

Готовили безводный НС1 раствор путем медленного добавления ацетилхлорида (193,14 мл; 2,71 моль; 4,00 экв.) в метанол (1160 мл) в течение 45 мин при температуре <5°С. Добавляли полученный раствор в отдельную колбу, содержащую раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (290 г; 678,46 ммоль) в метаноле (2320 мл), в течение 90 мин при 20°С. Перемешивали реакционную смесь при 20°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь под вакуумом при 30°С. Добавляли диметилсульфоксид (1080 мл; 15,20 моль; 1,08 л; 1,19 кг) и продолжали дистилляцию до тех пор, пока внутренняя температура не достигла 50°С при давлении, равном 20 мм рт.ст. Добавляли ДМСО до тех пор, пока суммарный объем не достиг 2030 мл. Затем добавляли триэтиламин (473 мл; 3,39 моль; 5 экв.) через воронку для дозирования в течение 30 мин. Вносили твердый 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (110,29 г; 713,58 ммоль; 1,05 экв.) равными частями через равные промежутки времени в течение 30 мин. Перемешивали полученную суспензию при 20°С в течение ночи. Нагревали суспензию до 80°С. Добавляли воду (229 мл) с получением прозрачного раствора. В реакционную смесь вносили затравку и добавляли дополнительное количество воды (1273 мл) медленно в течение 4 ч, чтобы полностью кристаллизовать продукт. Охлаждали суспензию до 50°С и отделяли твердое вещество путем фильтрования. Промывали осадок 30% водой в ДМСО (2x290 мл), затем водой (290 мл). Высушивали твердые вещества под вакуумом при 60°С с получением 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (301 г, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Растворяли 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (20 г; 44,9 ммоль) в смеси Н₂О:ацетон (360 мл) в соотношении 20:1. Добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (10,25 г; 53,9 ммоль; 1,2 экв.) в смеси Н2О:ацетон (40 мл) в соотношении 20:1 в реакционную смесь в течение 20 мин при 20°С. Нагревали реакционную смесь до 55°С, держали в течение 1 ч, затем охлаждали до 25°С в течение 1 ч. Отделяли твердое вещество путем фильтрования и промывали осадок водой (40 мл). Высушивали под вакуумом при 50°С с получением п-толуолсульфоната 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2

- 34 016445 ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-к]пиримидина (23,9 г, 86%) в виде белого твердого вещества. Пример 58.

Кристаллический п-толуолсульфонат 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-к] пиримидина.

В 1-литровую круглодонную колбу с верхней мешалкой загружали 60,12 г 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-к] пиримидина, а затем 250 мл 5% водного МеОН. Перемешивали полученную суспензию и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (26,88 г), а затем ополаскивали оставшимися 50 мл 5% водного МеОН. Перемешивали полученную суспензию и охлаждали кристаллы до 5°С. Через 1 ч при 5°С прекращали перемешивание и фильтровали суспензию через воронку Бюхнера. Ополаскивали сосуд 75 мл холодного 5% водного МеОН и использовали этот смыв для промывки отфильтрованного осадка. Переносили твердые вещества в чаши для взвешивания и высушивали при 50°С под вакуумом весь день и всю ночь, с медленным воздухоотводом. Конечная масса составляла 71,44 г.

Анализ рентгеновской порошковой дифрактометрии выполняли с помощью дифрактометра Ό4 Епкеауег, оборудованного источником СиКа (λ=1,54056 А), работающего на 40 кВ и 50 мА. Образец сканировали от 4 до 40° в 2θ, с размером шага, составляющим 0,009 в 2θ, и скоростью сканирования, составляющей >1,5 с на шаг.

Угол 2-тета (±0,1°)	Интенсивность, %	Угол 2-тега (±0,1°)	Интенсивность г
6,826	12	23,485	14
10,256	24	23,615	17
12,984	24	23,866	22
13,131	61	24,024	20
13,431	25	24,667	11
13,688	100	24,795	11
14,062	24	25,029	8
15, 745	6	25,552	9
17,121	15	26, 234	5
18,599	5	26, 556	10
18,919	21	27,031	6
19, за	29	27,693	11
20,603	14	27, 97	5
21,661	6	28,352	6
21,962	14	28,428	5
22,108	9	38,232	5

Настоящее изобретение обеспечивает кристаллический п-толуолсульфонат 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-к]пиримидина, описываемый по меньшей мере одним пиком на рентгенограмме при угле дифракции 2θ, равном 13,7°±0,1 или 10,3°±0,1. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую кристаллический п-толуолсульфонат 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-к]пиримидина, описываемый по меньшей мере одним пиком на рентгенограмме при угле дифракции 2θ, равном 13,7°±0,1 или 10,3°±0,1. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение кристаллического п-толуолсульфоната 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-к]пиримидина, описываемого по меньшей мере одним пиком на рентгенограмме при угле дифракции 2θ, равном 13,7°±0,1 или 10,3°±0,1, для производства лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза или лечения аденокарциномы толстой кишки.

Ингибирование р70 86 киназы.

р70 86 киназу (Т412Е) от Ир81а1е И8А, 1пс. (Шарлоттсвиль, Вирджиния) предварительно инкубировали в эксперименте с десятью концентрациями соединения в объеме 15 мкл в течение 30 мин при комнатной температуре в 96-луночных планшетах. Протеинкиназу А (РКА), протеинкиназу С (РКС), субстрат МАРКАР - К1 от Апа8рес (Сан-Хосе, Калифорния) и гамма-³³Р-АТФ от РегкшЕ1шег (Уолтхем, Массачусетс) добавляли, чтобы инициировать реакцию, которую затем проводили в течение 60 мин при комнатной температуре в конечном объеме 25 мкл при следующих условиях: 10 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 1,0 мМ ΌΤΤ, 0,082 мМ Е6ТА, 0,005% ТШТΟN Х-100™, 25 мкМ, 25 мкМ АТФ, 40 мкКи/мл, 4 мкМ субстрата и 5 нМ фермента. Реакции завершали добавлением 75 мкл 10% Н3РО4 и 85 мкл погашенной реакционной смеси переносили в фосфоцеллюлозный фильтровальный планшет

- 35 016445 (М1Шроге #МАРНМ)В50) и промывали 0,5% Н₃РО₄, применяя вакуумный коллектор. 100 мкл Мюгоксш! 20 (Раскагб #60113621) добавляли в каждую лунку и планшеты с покрытием обсчитывали, применяя счетчик Аа11ас Ве!а Соии1ег. Относительные значения Κ'Α, вычисляли с помощью нелинейной четырехпараметрической аппроксимации. Приведенные в качестве примера соединения тестировали, по существу, как описано выше, и было обнаружено, что они имеют значения ТС₅₀, меньшие или равные 0,75 мкМ. Следующие соединения тестировали, по существу, как описано выше, и было обнаружено, что они имеют следующую активность.

Эти результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами р70 86 киназы.

Анализ ангиогенеза по образованию нитей.

Неонатальные клетки фибробластов кожи человека (пео ΝΒΟΒ) высевали в 96-луночный планшет Рагкагб в первый день и инкубировали в инкубаторе при 37°С и 5% СО₂. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (НИУЕС) затем высевали поверх клеток пео ΝΉΌΕ. В начале третьего дня совместную культуру обрабатывали сериями из восьми доз тестируемого соединения (начиная с 20 мкМ, серийное разведение 1:3) в присутствии 20 нг/мл фактора роста эндотелия сосудов (УЕСЕ). Соединение и УЕСЕ добавляли каждые два-три дня. Анализ проводили в течение 12-дневного периода. Клетки фиксировали холодным 70% этанолом в течение 30 мин на 12-й день, а затем проводили иммунофлуоресцентный анализ с антителами против СЭ31 человека. Культуры инкубировали с антителом мыши против СЭ31 человека, а затем окрашивали вторичными козьими антителами против иммуноглобулинов мыши, меченных а1еха 488. Клетки также окрашивали красителем НоесПкО чтобы визуализировать ядро. После окрашивания регистрировали и определяли количественно образование нитей, применяя платформу УИ Се11отю8 Аггауксап® для анализа изображений высокой информационной емкости, использующую приложение по образованию трубочек ВюАррНсаЕоп. Два параметра, область нитей и индекс ангиогенеза применяли для расчета относительной эффективности тестируемого соединения в этом анализе на ангиогенез. Соединения из примеров 5 и 10 тестировали и анализировали, по существу, как описано выше.

ПРИМЕР	1С5о (МКМ)
5	2,92
10	4,78

Эти результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для ингибирования ангиогенеза.

Клеточные тесты.

Клетки сохраняли, затем трипсинизировали и суспендировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ЭМЕМ), содержащей 10% фетальной сыворотки теленка (ЕВ8), 25 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (НЕРЕ8), 1,0 мМ пируват натрия и 0,1 мМ заменимые аминокислоты (NЕАА). 1 х 10³ НСТ116 и 2х10³ клеток можно высеять в 50 мкл в 96-луночные планшеты и инкубировать при 5% СО2 при 37°С в течение ночи. Соединения готовили в требуемых исходных концентрациях и разбавляли методом серийных разведений в ДМСО. 4 мкл разбавленных соединений переносили в 1 мл ЭМЕМ, содержащей 10% ЕВ8, чтобы получить 2х концентрации для добавления 50 мкл к 50 мкл в присутствии клеток для введения дозы. Планшеты инкубировали при 37°С в 5% СО₂ в течение 72 ч. По окончании инкубации добавляли 10 мкл А1атаг В1ие и через 2 ч ведения реакции определяли показатель в Су1оЕ1иог при возбуждении на 530 нм, испускании на 580 нм и коэффициенте усиления 45.

Следующие соединения тестировали в следующих линиях клеток, по существу, как описано выше.

Пример	Й87МС 1С50 (мкМ)	А549 (мкМ)	А2780 (мкМ)	ИС1Н4 60 1СИ (мкМ)	РАМС-1 1С50 (мкМ)	13762 крысы (мкМ)	РСЗ 1С50 (мкН)	К562 (МКМ)
5	14,6	22	нет данных	нет данных	нет данных	нет данных	нет данных	нет данных
57	27,52	10,23	25, 05	23,99	30, 24	51, 62	31, 92	16,46

Эти результаты указывают на то, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для ингибирования пролиферации этих линий клеток посредством механизма, включающего р70 86 киназу.

- 36 016445

Определение ингибирования ίη νίνο мишени р70 86К (НСТ 116).

Клетки карциномы толстой кишки человека НСТ 116* (5х10⁶) имплантировали подкожно в бок голых мышей, лишенных вилочковой железы, в 0,2 мл Ма!пде1. Через две недели после имплантации мышам вводили дозу перорально согласно динамическому протоколу, протоколу введения единичной дозы в один момент времени или протоколу ответа на дозу для определения ТМЕЭ₅₀ (пороговой минимальной эффективной дозы). Опухоли быстро замораживали сразу после сбора и кровь собирали для определения воздействия исходного соединения на плазму и расчета ТМЕС₅₀ (пороговой минимальной эффективной концентрации) в случае исследований ответа на дозу. Опухоли или ткани гомогенизовали в лизирующем буфере ΧΥ (10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл ингибитора трипсина-химотрипсина, 10 мкг/мл тозилфенилаланилхлорметилкетона (ТРСК), 10 мкг/мл апротинина, 60 мМ бета-глицеринфосфата, 1% ТгИон Χ100, 25 мМ Тпз рН 7,5, 2,5 мМ пирофосфата, 150 мМ ИаС1, 2 мМ метилового эфира п-тозил-Ь-аргинина (ТАМЕ), 15 мМ паранитрофенилфосфата (ρΝΡΡ), 5 мМ бензамидина, 1 мМ ванадата Иа, 10 мМ ИаЕ, 50 мкг/мл фенилметансульфонилфторида (РМ8Е), 1 мМ ОТТ, 15 мМ ЕЭТА рН 8,0, 5 мМ ЕСТА рН 8,0, 1 мкМ микроцистина, 1 мкМ окадаиковой кислоты и 1 минитаблетка Сотр1е!е ингибиторов протеаз от Коске на 10 мл), применяя пробирки Ьузтд Ма!пх А (МР ВютеФсак, Солон, Огайо, номер в каталоге 6910-500) и В1О101 Ткегто 8ауаи1 Еаз! Ргер ЕР12. Лизаты разделяли на аликвоты и либо анализировали незамедлительно, либо хранили при -80°С для дальнейшего тестирования. Направленное ингибирование ίη νίνο р70 86К измеряли, используя технологию ЕБ18А Мезо 8са1е ^^8сονе^у (Гейтесбург, Мэриленд), чтобы оценить влияние соединения на фосфорилирование серина в сайте 240/244 нижележащего эффектора 86КР. Фосфорилирование р70 86К (Т389) и Ак! (8473) также оценивали, применяя эту технологию в мультиплексном формате. В нескольких словах, 20 мкг лизата добавляли в 96-луночный планшет с углеродным электродом, заранее покрытый подходящими иммобилизованными антителами. Интересующий белок исследовали, применяя меченное рутением детектирующее антитело. При прохождении тока через электрод в присутствии буфера считывания, содержащего сореагент ТРА, количественно определяли результаты электрохемилюминесценции по генерации света и регистрировали их, применяя аппарат М8Э 8ес!ог 6000. Для каждого исследования вычисляли процент ингибирования относительно контрольной группы, которой вводили среду, и выполняли дисперсионный анализ, применяя пакет программного обеспечения 1МР для определения статистической значимости. Следующие соединения тестировали, по существу, как описано выше, и было показано, что они имели следующие эффективности в отношении воздействия на плазму.

ПРИМЕР	ХСзо (мкМ)
5	7,3
7	1,92
8	47, 7
10	1,97

*В качестве альтернативы, в процедуре, описанной выше, можно применять клетки И87МС.

Эти результаты показывают способность соединений согласно настоящему изобретению ингибировать р70 86 киназу ίη νί\Ό.

Определение эффективности р70 86К ίη νί\Ό.

Клетки карциномы толстой кишки человека НСТ 116 (5х10⁶) имплантировали подкожно в бок голых мышей, лишенных вилочковой железы, в 0,2 мл Ма!пде1. Через неделю после имплантации мышам вводили перорально дозу согласно фармакокинетике и фармакодинамике молекулы, чтобы сохранялось 30-50% или 60-90% ингибирование р86 в течение 24 ч. Введение дозы продолжали в течение по меньшей мере 21 дня. Измеряли объемы опухолей дважды в неделю, чтобы оценить связанное с введением препарата снижение роста опухоли, используя стандартные способы. По окончании исследования опухоли быстро замораживали сразу после сбора и собирали кровь для определения воздействия исходного соединения на плазму. Соединение из примера 5 тестировали, по существу, как описано выше.

	Среда	30 мг/кг ПО (два раза в день х 21}	60 мг/кг ПО (два раза в день х 21)	60 мг/кг ПО (один раз в день х 21)
День	Объем опухоли8	Объем опухоли8	Объем опухоли8	Объем опухоли8
8	38,5+4,1	36,5+3,1ь	28, Θ+2,6Ь	30, 6 + 3,
13	100,9+13,7	58,7+4,8**	42,1+6,2***	57,8+10,7**
16	163,1+25,7	90,9+9,4***	72,1+11,8***	85,0+13,3***
20	287,1+31,9	134,6+13,2***	139,0+26,4***	142,5+18,4***
23	402,2+43,1	192,7+13,5***	188,4 + 25,9***	194,5+25,7***
27	545,0+41,1	296,3+30,1***	280,0+36,1***	252,7+34,4***

^а Средний объем (мм³) для 10 животных ± среднеквадратическое отклонение. ^ь Незначительное различие по сравнению с группой, которой вводили среду. **0,001<р<0,01 относительно грхины, которой вводили среду.

***р<0,001 относительно группы, которой вводили среду.

- 37 016445

Эти результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для уменьшения скоростей роста опухоли.

Пероральное введение соединений согласно настоящему изобретению является предпочтительным. Тем не менее, пероральное введение не является единственным путем или даже единственным предпочтительным путем. Например, трансдермальное введение может быть желательным для пациентов, которые рассеяны или имеют проблемы, связанные с пероральным приемом лекарства, а также внутривенный путь введения может быть предпочтительнее для большего удобства или для избежания потенциальных осложнений, связанных с пероральным введением. Соединения формулы I также можно вводить подкожным, внутримышечным, интраназальным или интраректальным путем в отдельных случаях. Конкретный путь введения может быть изменен каким-либо образом и ограничен физическими свойствами лекарственных препаратов, выбран в соответствии с более комфортными условиями для пациента и лица, осуществляющего уход за больным, и другими частными случаями (Кет1ид1ои'к РЬагтасеи!1са1 8с1еисек, 18-е изд., Маск РиЬИкЫид Со. (1990)).

Фармацевтические композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики. Носитель или эксципиент может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который может служить в качестве носителя или среды для активного ингредиента. Подходящие носители или эксципиенты хорошо известны в данной области техники. Фармацевтическая композиция может быть пригодна для перорального применения, ингаляции, парентерального или местного применения и ее можно вводить пациенту в форме таблеток, капсул, аэрозолей, ингаляторов, суппозиториев, растворов, суспензий или т. п.

Соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или, необязательно, совместно с онколитическим, цитотоксическим агентом или терапевтическим агентом, обычно вводят в форме фармацевтических препаратов, которые можно вводить перорально, например, с инертным разбавителем или в капсулах или спрессованными в таблетки. Для перорального терапевтического введения соединения могут быть включены с эксципиентами и применяться в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т. п. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 4% соединения согласно настоящему изобретению, активного ингредиента, но это количество может изменяться в зависимости от определенных форм и может составлять от 4 до приблизительно 70% от массы формы. Количество соединения, присутствующее в композициях, выбирается таким образом, чтобы обеспечить необходимую дозировку. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению можно определить с помощью способов, хорошо известных специалисту в данной области техники.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т. п. могут также содержать один или более следующих адъювантов: связующие вещества, такие как повидон, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или желатин; эксципиенты или разбавители, такие как крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или двухкальциевый фосфат; дезинтегрирующие агенты, такие как кроскармелоза, кросповидон, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал и т.п.; лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк или гидрированное растительное масло; вещества, облегчающие скольжение, такие как коллоидный диоксид кремния; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80; и можно добавить подсластители, такие как сахароза, аспартам или сахарин, или вкусовую добавку, такую как ароматизатор со вкусом перечной мяты, метилсалицилата или апельсина. Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, вдобавок к материалам указанного типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное масло. Другие единичные дозированные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму единичной дозы, например покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, гидроксипропилметилцеллюлозой, полиметакрилатами или другими покрывающими агентами. Сиропы могут содержать, вдобавок к соединениям согласно настоящему изобретению, сахарозу в качестве подслащивающего вещества и некоторые консерванты, красители и окрашивающие вещества и вкусоароматические добавки. Материалы, используемые при получении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и не токсичными в применяемых количествах.

Соединения формулы I обычно являются эффективными в широком диапазоне доз. Например, суточные дозировки обычно находятся в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела. В некоторых случаях дозировки, составляющие менее чем значение нижнего предела указанного диапазона, могут быть более чем достаточны, тогда как в других случаях могут использоваться большие дозы, выше указанного диапазона, без возникновения какого-либо вредного побочного действия, и, следовательно, указанный диапазон доз никоим образом не ограничивает объема настоящего изобретения. Очевидно, что количество фактически вводимого соединения будет определять лечащий врач на основании соответствующих фактов, которые включают болезненное состояние, от которого лечат, выбранный путь введения, конкретное соединение или соединения, которые вводят, возраст, массу и реакцию конкретного пациента и тяжесть симптомов пациента.

- 38 016445

Например, один препарат может включать соединение формулы I и 2,223 мкл 1н. №ОН на 1 мг соединения, с носителем 1% НЕС/0,25% Т\сееп 80/0,05% АпШоат 1510-И8 согласно следующему расчету: мл добавляемого носителя = (мг соединения/теоретические мг/мл) - (мг соединения/1200 мг/мл рассчитанная плотность соединения) - мл добавленного 1н №1ОН. Другой препарат может включать 5% витамина Е-ТР68, 1% гидроксиэтилцеллюлозы и 0,05% Ωο\ν Согшпд АпШоат в очищенной воде.

Биодоступность соединения согласно настоящему изобретению можно измерить с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы I вводят крысам 8ртадие Ба\\'1еу в дозах, составляющих 1 мг/кг (внутривенно) или 10 мг/кг (пероральное кормление через желудочный зонд), в стандартном препарате. Пероральный препарат может включать суспензию (0,25% Р880, 1% НЕС, 0,05% АпШоат в воде) с применением размолотого соединения формулы I. Получали образцы плазмы и измеряли концентрации соединения формулы I. Соединение из примера 57 оценивали способом, по существу аналогичным описанному выше, и обнаружили, что оно имеет биодоступность при пероральном введении, составляющую >100%.

Claims (9)

1. Соединение формулы где Υ представляет собой СН;

Ζ₁ и Ζ₂ представляют собой независимо СЯ³ или N при условии, что Ζ₁ и Ζ₂, оба, не являются Ν;

Я¹ представляет собой Н или СН₃;

К² представляет собой фенил, содержащий первый заместитель, выбранный из галогена и трифторметила, и необязательно дополнительно содержащий второй заместитель, при этом указанный второй заместитель представляет собой галоген;

Я³ представляет собой водород, галоген, С1-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или С₂-С₆-алкинил, при этом С2-С6-алкинил необязательно содержит в качестве заместителя гидроксил;

Я⁴ и Я⁵ представляют собой независимо водород или С1-С₄-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ₂ представляет собой Ν.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, которое представляет собой п-толуолсульфонат 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидина.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аденокарцином толстой кишки.

8. Способ ингибирования ангиогенеза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ лечения аденокарцином толстой кишки у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2