ES2391704T3 - Inhibidores de cinasa AKT y P70 S6 - Google Patents

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ES2391704T3 ES09744896T ES09744896T ES2391704T3 ES 2391704 T3 ES2391704 T3 ES 2391704T3 ES 09744896 T ES09744896 T ES 09744896T ES 09744896 T ES09744896 T ES 09744896T ES 2391704 T3 ES2391704 T3 ES 2391704T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **Fórmula**en la que:X es F, Cl, CF3, CN o H;Y es F, H o Cl;R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al queestán unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxien la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3;R3 es H u OH;R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido, forman un anillo de piperidina;R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido formanun anillo de pirrolidina;W es CR4R5, NR10, C>=O o C>=CH-R9;R4 y R5 son independientemente H, CH3 o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidosforman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H;R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; yR10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de cinasa AKT y P70 S6
Antecedentes de la invención
La fosfotidilinositol-3-cinasa (PI3K)/AKT/diana en mamíferos de la vía de la rapamicina (mTOR), incluye una serie de
5 puntos de señalización que son críticos en el control del crecimiento y supervivencia celular. La AKT, también conocida como proteína cinasa B, es una serina-treonina proteína cinasa que tiene una función clave en esta vía. La activación de AKT es mediada por PI3K. La PI3K genera fosfolípidos que se unen a AKT. Después de la unión, la AKT es reclutada en la membrana plasmática y activada mediante fosforilación. La activación y señalización de AKT, promueve la supervivencia, crecimiento y proliferación celular. Una mayor activación de AKT se ha relacionado con
10 una amplia variedad de cánceres. La cinasa P70 S6, es una serina-treonina proteína cinasa que es un efector corriente abajo de la vía de señalización de PI3K/AKT/mTOR. La cinasa P70 S6, fosforila la proteína ribosomal S6 en células, y regula la biogénesis del ribosoma, crecimiento celular y progresión de ciclo celular en respuesta a la estimulación mitogénica. La cinasa P70 S6 es comúnmente activada en muchos tumores sólidos.
En el documento WO 2008/075109 se divulga una serie de compuestos de piperidina sustituida que tienen actividad
15 inhibidora de AKT. Estos compuestos se describen para uso en el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que comprenden o se originan de un crecimiento anómalo de células o muerte de células anormalmente detenida, incluyendo cáncer. Existe una necesidad de proporcionar inhibidores de AKT que se puedan usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores de AKT alternativos. Compuestos preferentes de la presente invención son inhibidores de AKT más potentes que los
20 conocidos en la técnica.
Adicionalmente, existe una necesidad de proporcionar inhibidores de cinasa p70 S6 alternativos que se puedan usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores de cinasa p70 S6 alternativos. Compuestos preferentes de la presente invención son inhibidores de cinasa p70 S6 más potentes que los conocidos en la técnica.
25 Compuestos preferentes de la presente invención, son inhibidores de cinasa tanto AKT como p70 S6. Compuestos más preferentes de la presente invención son inhibidores de AKT más potentes que los inhibidores de AKT conocidos e inhibidores de cinasa p70 S6 más potentes que los inhibidores de cinasa p70 S6 conocidos.
Ciertos compuestos de la presente invención tienen menor actividad hERG que los inhibidores de AKT y/o cinasa p70 S6 conocidos en la técnica.
30 Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula:
Fórmula I en la que:
35 X es F, Cl, CF3, CN o H; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3;
40 R3 es H u OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido, forman un anillo de piperidina;
R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina;
W es CR4R5, NR10, C=O o C=CH-R9;
R4 y R5 son independientemente H, CH3 o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H;
R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y
R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme. Esta invención se refiere a un procedimiento para tratar glioblastoma multiforme en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme. Además, esta invención proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y proporciona una composición farmacéutica para tratar glioblastoma multiforme que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término “alquilo C1-C4”, se refiere a una cadena lineal o ramificada, monovalente, alifática saturada, de uno a cuatro átomos de carbono e incluye, pero sin quedar limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tbutilo. Del mismo modo, el término “alquilo C1-C3” incluye metilo, etilo e isopropilo. Metilo y etilo son grupos alquilo preferentes.
Los compuestos de esta invención son bases y, por consiguiente, reaccionan con cualquiera de una serie de ácidos orgánicos e inorgánicos formando sales farmacéuticamente aceptables, y la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para organismos vivos. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que son conocidas por el experto en la técnica. La base libre y las sales clorhidrato, tosilato, hemisuccinato y ácido tristrifluorometanosulfónico son preferentes. La base libre es especialmente preferente.
Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como también diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos los racematos, enantiómeros y diastereoisómeros, están dentro del campo de la presente invención. Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de Fórmula I se pueden preparar por un experto con habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos tales como los descritos por J. Jacques, et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel and S.H. Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, (Wiley-Interscience 1994), y la solicitud de patente europea nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
El experto en la técnica también apreciará que los compuestos de Fórmula I existen como tautómeros, por ejemplo: Aunque los tautómeros son estructuralmente distintos, el experto en la técnica apreciará que existen en equilibrio y son fácil y rápidamente interconvertibles en condiciones ordinarias. (Véase, March, Advanced Organic Chemistry, Tercera edición, Wiley Interscience, New York, New York (1985), páginas 66-70; y Allinger, Organic Chemistry,
5 Segunda edición, Worth Publishers, New York, New York, (1976), página 173). Como tal, la representación de un compuesto de Fórmula I en una forma tautomérica única contempla tanto las formas tautoméricas individualmente, como las mezclas de las mismas.
Los compuestos se divulgaron en el presente documento se nombraron usando el programa de denominación de Chem Draw Ultra versión v10 o Chem Bio Viz Ultra versión v11.
10 En una realización alternativa, se proporciona un compuesto de la fórmula:
en la que: X es F, Cl, CF3, CN, H o CHF2; Y es F, H o Cl;
15 R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3;
R3 es H u OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido forman un anillo de piperidina;
20 R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; W es CR4R5, NR10, C=O o C=CH-R9; R4 y R5 son independientemente H, CH3, o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos
forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H; 25 R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo o 4-imidazolilo; y
R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que Y es F. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que X es Cl, CF3 o F. En
particular, X es CF3. 30 En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que W es CR4R5, NR10 o C=CH-R9.
En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que W es CR4R5. En particular, R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 es H y R5 es CH2CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano. Más particularmente, R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano. Más particularmente, R4 y
5 R5 son independientemente H o CH3. Aún más particularmente, R4 y R5 son ambos H.
En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que W es NR10. En particular, R10 es metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que W es C=CH-R9. En particular, R9 es 5-tiazolilo.
10 En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3. En particular, R1 y R2 son independientemente H o CH3; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina. Más particularmente, R1 y R2 son ambos CH3.
15 En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que R3 es H.
En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que R6 es H.
En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que R7 es H; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina. En particular, R7 es H.
En otra realización más, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que R8 es H.
20 En una realización adicional, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que Y es F y X es Cl, CF3 o F. En particular, Y es F; X es Cl, CF3 o F; y W es CR4R5. Más particularmente, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es CR4R5; y R4 y R5 son independientemente H o CH3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano. Aún más particularmente, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es CR4R5; R4 y R5 son independientemente H o CH3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de
25 ciclopentano; y R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3.
En una realización adicional, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que Y es F; X es Cl, CF3 o F; y W es NR10. En particular, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es NR10; y R1 y R2 son independientemente H,
30 alquilo C1-C4 o CH2CH2OH, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3.
En una realización adicional, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I en la que Y es F; X es Cl, CF3 o F; y W es C=CH-R9. En particular, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es C=CH-R9; y R9 es 5-tiazolilo. Más particularmente, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es C=CH-R9; R9 es 5-tiazolilo; y R1 y R2 son independientemente H,
35 alquilo C1-C4 o CH2CH2OH, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3.
En una realización adicional más, compuestos de la invención incluyen los de la fórmula:
Fórmula II
40 en la que: X es F, Cl, o CF3; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3; R3 es H u OH;
R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido forman un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina;
W es CR4R5, NR10, o C=CH-R9;
R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano; R9 es 5-tiazolilo; y R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que X es CF3.
En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que W es CR4R5 y R4 y R5 son independientemente H o CH3. En particular, R4 y R5 son ambos H. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que W es NR10 y R10 es metilo
o etilo. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que R1 y R2 son
independientemente H o CH3; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina. En particular, R1 y R2 son ambos CH3. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que R3 es H. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que R6 es H. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que R7 es H, o R7 y R1 junto
con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina. En particular, R7 es H. En otra realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II en la que R8 es H. Se prefieren los siguientes compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos:
4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4-[1-(2-Amino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]
pirimidin-6-ona;
4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-((R)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6- ona; 4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]
pirimidin-6-ona;
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona; 7-Etil-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7H-purin-8(9H)-
ona; 6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8(9H)-ona; 6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8(9H)-ona; 6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-isopropil-7H-purin-8(9H)-
ona;
6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8(9H)-
ona;
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7,9-dihidro-purin-8-ona;
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]
pirimidin-6-ona;
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
6(7H)-ona;
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-6(7H)-ona; y
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]
pirimidin-6(7H)-ona.
Se prefiere de forma especial el compuesto 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2il]piperidin-1-il}-5,7-dihidro- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferente, el compuesto 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es hemihidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7- dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona cristalino. El hemihidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona cristalino, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos uno de los siguientes picos; 7,4, 14,9, 21,1, 19,8 o 10,5 (± 0,1º 28). Preferentemente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos a 7,4, 14,9, 21,1, 19,8 y 10,5 (± 0,1º 28). El hemihidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]- pirimidin-6-ona cristalino, también puede estar caracterizado por un espectro de RMN ES que comprende al menos, una de las siguientes resonancias; 179,8, 156,9, 151,9, 137,5 o 33,8 ppm. Preferentemente, caracterizado por un espectro de RMN ES que comprende resonancias a 179,8, 156,9, 151,9, 137,5 y 33,8 ppm.
En otra realización, el compuesto 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es ácido tristrifluorometanosulfónico de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin- 1il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona. El ácido tristrifluorometanosulfónico de 4-{4-[1-(2-dimetilamino- etil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona está caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos uno de los siguientes picos; 22,6, 21,7, 21,5, 21,1, 20,4, 20,2, 18,6, 18,5, 15,5, 15,0 y 13,2 (± 0,1º 28). Preferentemente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos a 22,6, 21,7, 21,5, 21,1, 20,4, 20,2, 18,6, 18,5, 15,5, 15,0 y 13,2 (± 0,1º 28). El ácido tristrifluorometanosulfónico 4-(4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)- 1Himidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, también puede estar caracterizado por un espectro de RMN ES que comprende al menos, una de las siguientes resonancias; 176,9, 155,4, 150,0, 148,0, 94,6, 57,7, 36,4, 32,0 y 27,4 ppm. Preferentemente, caracterizado por un espectro de RMN ES que comprende resonancias a 176,9, 155,4, 150,0, 148,0, 94,6, 57,7, 36,4, 32,0 y 27,4 ppm.
En otra realización, el compuesto 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es monohidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}- 5,7dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona. El monohidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5, 7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona está caracterizado por un espectro de RMN ES que comprende al menos una de las siguientes resonancias; 164,9, 150,7, 138,3 y 61,6 ppm. Preferentemente, caracterizado por un espectro de RMN ES que comprende resonancias a 164,9, 150,7, 138,3 y 61,6 ppm.
En una realización alternativa, se proporciona un compuesto seleccionado de:
Tris clorhidrato de 5-etil-4-{4-[4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-((S)-piperidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5, 7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona;
4-{4-[4-(3-Difluorometil-4-fluorofenil)-1-(((R)-1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-5,7-
dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; y
(R)-6-{4-[4-(3-Difluorometil-4-fluorofenil)-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-
purin-8(9H)-ona.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasa AKT y p70 S6 y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperaminoacidemia e hiperlipidemia. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de cáncer, particularmente glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón microcítico resistentes a cisplatino, cáncer de ovario, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de mama, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi (Sodhi et al., Cancer Cell, 10: 133-143 (2006)), linfoma de Hodgkin (Dutton et al., J. Pathol., 205: 498-506 (2005)), linfangioleiomiomatosis (Goncharova et al., J. Biol. Chem., 277:34, 30958-30967 (2002)), linfoma no Hodgkin, sarcoma y tumores endocrinos, en particular, tumores endocrinos del páncreas o del intestino delgado (Wong et al., 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract no. 174), en mamíferos. Los inhibidores de cinasa AKT y p70 S6, son también inhibidores útiles de la angiogénesis en mamíferos. Se prefiere que el mamífero a ser tratado sea un ser humano.
Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en un procedimiento para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para el tratamiento de cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente. Además, los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente. También se proporciona una composición farmacéutica para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en un procedimiento para inhibir la angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en la inhibición de la angiogénesis. Además, los compuestos de la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en la elaboración de un medicamento para la inhibición de angiogénesis. También se proporciona, una composición farmacéutica para inhibir angiogénesis que comprende, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos y en particular inhibidores de mTOR (diana en mamíferos de la rapamicina), inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), gemcitabina (Gemzar®), cisplatino, tasisulam (N-[(5-bromotiofen-2-il)sulfonil]-2,4diclorobenzamida sódica), pemetrexed (Alimta®), docetaxel (Taxotere®), doxorubicina (Doxil®) o irinotecán (Campto®; Camptosar®). Inhibidores de mTOR preferentes incluyen rapamicina (también conocida como sirolimus) y análogos de los mismos tales como everolimus (42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina; descrita en el documento EP 1 413 581), temsirolimus (42-(3-hidroxi-2-(hidroximetilo)-2-metilpropanoato)-rapamicina; Torisel®; descrito en el documento WO 95/28406) y deforolimus (42-(dimetilfosfinato)rapamicina; descrito en el documento WO 03/64383). Inhibidores de EGFR preferentes incluyen erlotinib, cetuximab (Erbitux®; descrito en el documento EP 0 359 282), panitumumab (Vectibix®; descrito en el documento EP 0 359 282) y gefinitib (Iressa®; descrito en el documento EP 0 566 226).
En una realización, la presente invención proporciona un producto que contiene un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico seleccionado de los listados anteriormente, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia. La presente invención proporciona además un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en combinación simultánea, por separado y secuencial con un agente terapéutico seleccionado de los listados anteriormente en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón microcítico resistentes a cisplatino, cáncer de ovario, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de mama, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no Hodgkin o sarcoma. La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar un cáncer, seleccionado del grupo que consiste en glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón microcítico resistente a cisplatino, cáncer de ovario, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de mama, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, Sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no Hodgkin y sarcoma, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico seleccionado de los listados anteriormente en cantidades que en combinación son eficaces.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, otros agentes terapéuticos. En particular, un agente terapéutico seleccionado de los listados anteriormente.
Se prefiere la administración oral de los compuestos de la presente invención. También se prefiere la administración intravenosa de los compuestos de la presente invención. Dependiendo de las circunstancias, se pueden usar o ser aún preferentes otras vías de administración. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para pacientes que son olvidadizos o lo les gusta tomar medicación oral. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía percutánea, intramuscular, intranasal o intratecal en circunstancias particulares. La vía de administración se puede variar de cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de los fármacos, la conveniencia del paciente y el encargado, y otras circunstancias relevantes (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co. (1990)).
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por un experto de mediana habilidad en la técnica, siguiendo las técnicas y procedimientos reconocidos en la técnica. Más específicamente, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar como se expone en los esquemas de reacción, preparaciones, y ejemplos expuestos abajo. Se reconocerá por un experto en la técnica, que las etapas individuales en los siguientes esquemas de reacción se pueden modificar proporcionando los compuestos de Fórmula I. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se especifique de otro modo, son como se definen previamente.
Esquema 1
Se calientan una imidazol piperidina sustituida de Fórmula (1), una cetona sustituida de Fórmula (2), y una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en un disolvente, tal como propanol, alcohol isopropílico (IPA), N,N-dimetilformamida (DMF), metanol, N-metil-pirrolideno (NMP) o dimetil sulfóxido (DMSO) a una temperatura elevada para formar el compuesto of Fórmula I. L es un grupo saliente, por ejemplo, cloro. De forma alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo primero combinando terc-butóxido de potasio, cloruro de paladio de N,N-bis(2, 6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden-acetilacetonato [IPrPd(acac)Cl (J. Org. Chem. 2006, 71(10), 3816-3821)] y purgando con nitrógeno. Después añadiendo 1,2-dimetoxietano (DME) anhidro y compuestos (1) y (2) y calentando a 80 ºC.
Los compuestos de Fórmula I en la que uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es hidrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de Fórmula (2), que está sustituido con un grupo bencilideno y después, subsecuentemente reduciendo el grupo bencilideno a un grupo bencilo.
El grupo P’c puede representar el fragmento amina final deseado, con sustituyentes como se define previamente (Pc), un precursor a Pc o un fragmento protegido de Pc. Todos los demás sustituyentes se han definido previamente. Si el grupo protector en P’c es un grupo carboxi bencilo, la desprotección proporcionando la amina deseada, se puede hacer previa a, o después de la reacción con un compuesto (2). El grupo protector carboxi bencilo, se puede retirar por reacción con HCl concentrado. De forma alternativa, se puede retirar en presencia de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (THF), proporcionando un sustituyente amina metilo sustituido, como se define en Pc.
Nota: en el caso de clorhidrato de 4-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol2-il}-piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5,6-diona, la oxidación del metileno en la posición 5 a cetona, se puede observar en las condiciones de reacción.
Los compuestos imidazol piperidina sustituidos de Fórmula (1), se preparan como se ilustra en el Esquema 2, en el que PG es un grupo protector de nitrógeno, y todos los demás sustituyentes son como se describen previamente.
Esquema 2
El compuesto de Fórmula (A) se puede preparar a partir del compuesto 2-bromo-feniletanona correspondiente. En la síntesis de compuestos de Fórmula I, en la que R6 y R2 forman un anillo de piperidina, el anillo de piperidina protegido está presente como un sustituyente amina en el compuesto (A) antes de la reacción para formar el compuesto (B). El compuesto de amina sustituida se sintetiza por reacción de ácido 3-amino-piperidin-1-carboxílico, con un compuesto de Fórmula (E) en presencia de una base tal como TEA en un disolvente tal como DMF. Después en la síntesis, el grupo protector en el piperidin-3-ilo, se puede retirar y reemplazar por un sustituyente metilo.
Cuando R3 = H se hace reaccionar una amina de Fórmula (A) con un ácido piperidincarboxílico protegido con nitrógeno en presencia de un agente de acoplamiento tal como cloroformiato de isobutilo, clorhidrato de 1-etil-3-[3dimetilaminopropil]-carbodiimida (EDC), anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (PPA) o cloruro de tionilo y una base tal como N-metilmorfolina (NMM), DIPEA o TEA, en un disolvente tal como THF, diclorometano (DCM) o DMF a temperaturas reducidas para formar la amida de Fórmula (B). La imidazol piperidina de Fórmula (C), se forma cuando un compuesto de Fórmula (B), acetato de amonio o cloruro de amonio y una base tal como TEA en un recipiente sellado, se expone a calor de microondas a presión reducida. Se puede preparar un intermedio del compuesto (C) en el que el fenilo está sustituido condensando 2-oxo-2-fenilacetaldehído con éster terc-butílico del ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico en amoníaco líquido durante la noche.
El compuesto de Fórmula (C) se alquila entonces proporcionando un compuesto de Fórmula (D), en la que R3 es hidrógeno. Más específicamente, el compuesto de Fórmula (C) se desprotona con una base, tal como, KOH o hidruro de sodio en un disolvente tal como DMSO, seguido por adición de P’c con un grupo saliente tal como halógeno y en particular, cloro. La mayoría de los agentes alquilantes están disponibles de forma comercial o se sintetizan por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el agente alquilante se puede preparar a partir del alcohol correspondiente en presencia de cloruro de tionilo en ácido clorhídrico acuoso o tribromuro de fósforo en benceno.
La amina del agente de alquilación puede estar además sustituida con un grupo bencilo. El grupo bencilo se puede reemplazar seguidamente por un grupo protector carboxibencilo por reacción con cloroformiato de bencilo, esto se puede llevar a cabo en una o dos etapas. El agente de alquilación puede, de forma alternativa, contener un grupo nitrilo el cual es reducido para formar una amina. La amina resultante puede entonces ser protegida por un grupo carboxibencilo.
El compuesto de Fórmula (C), se puede hacer reaccionar con 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano o (2-bromoetoxi)terc-butil-dimetil silano para formar un compuesto de Fórmula (D) en la que P’c es un grupo 2- (tetrahidro-piran-2iloxi)etilo o un grupo 2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilo, respectivamente. Estos grupos se convierten a un sustituyente 2-hidroxi-etilo y después a un sustituyente 2-metanosulfonoxi-etilo. El grupo saliente metanosulfoniloxi (mesilo), se puede reemplazar entonces por la amina deseada.
Cuando el grupo Pc deseado es pirrolidin-2-ilmetilo, el pirrolidin-2-il-metilo protegido con carboxi bencilo, se añade al compuesto de Fórmula (C) por reacción con éster bencílico del ácido 2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirroliden-1carboxílico.
De forma alternativa, se somete un 4-bromo-imidazol de Fórmula (H) a acoplamiento con un compuesto fenilboronato (I) en presencia de catalizador de paladio (0), para formar el compuesto de Fórmula (D) en la que R3 es hidrógeno. Se puede preparar un compuesto de Fórmula (H) a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(1H-imidazol-2il)-piperidin-1-carboxílico. Primero, se añade el P’c, después el compuesto se hace reaccionar con N
5 bromosuccinimida para formar un compuesto 4,5-disustituido y finalmente este se convierte al compuesto 4-bromo sustituido (H) por reacción con n-butil litio (nBuLi) a temperaturas reducidas. El P’c se puede convertir al grupo Pc deseado por los procedimientos expuestos anteriormente.
El compuesto de Fórmula (D) en la que R3 es un grupo hidroxi, se sintetiza como se muestra en la secuencia central del Esquema 2. Primero, se forma un compuesto imidazol de Fórmula (F) por reacción de un bromuro de acilo de
10 Fórmula (E) y formamida a temperaturas elevadas. El compuesto imidazol de Fórmula (I) se alquila entonces bajo condiciones de alquilación similares a como se describe anteriormente, proporcionando un compuesto de Fórmula (G). El compuesto imidazol (G) se trata con un agente de metalación, tal como nBuLi, en un disolvente tal como THF, bajo temperaturas reducidas y una atmósfera inerte, seguido por una 4-piperidinona protegida por un anillo de nitrógeno dando el compuesto de Fórmula (D).
15 El grupo protector de piperidina de Fórmula (D), se retira entonces proporcionando un compuesto de Fórmula (1).
La amina de Fórmula (A) y bromuro de acilo de Fórmula (E), están comercialmente disponibles, o se sintetizan por procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 3
20 Los intermedios de Fórmula (2), en la que W = NR10, están comercialmente disponibles, o se sintetizan por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se alquila 5-amino-4,6-dicloropirimidina (J) con un R10-haluro en presencia de una base fuerte dando la pirimidina (K) N-alquilada. Uno de los cloruros en el compuesto (K) es desplazado por amoniaco por calentamiento en un recipiente sellado dando la pirimidina diamina (L). La ciclación con fosgeno, trifosgeno o carbonildiimidazol, proporciona el intermedio (2) en el que W = NR10.
Esquema 4
Los intermedios de Fórmula (2), en la que W = CR4R5 o C=CH-R9, se sintetizan por procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
30 Por ejemplo, 2-(4, 6-dicloropirimidin-5-il)acetato de metilo, se puede preparar a partir de 2-(4, 6-dihidroxipirimidin-5il)acetato de metilo. El compuesto dihidroxi puede en cambio prepararse añadiendo éster trietílico del ácido 1,1,2etanotricarboxílico a una solución de metóxido de sodio en metanol, seguido por adición de clorhidrato de formamida.
Se hace reaccionar 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetato de metilo con 4-metoxibencilamina o 2,4-dimetoxibencilamina
35 en presencia de base, por ejemplo, DIPEA y un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo (ACN) dando el acetato de bencilo protegido (M). El tratamiento del compuesto (M) en ácido acuoso y calor proporciona la purinona protegida con bencilo (N). El compuesto (N) se desprotege en ácido fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) o HBr al 40% acuoso y calor dando el intermedio conocido de 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona. La 4-cloro-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona se puede preparar a partir de 5,5-dibromo-4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3d]pirimidin-6-ona que a su vez, se prepara de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina por reacción con perbromuro de bromuro de piridinio.
La 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona se alquila con un haluro-R4/R5-haluro y base, o se condensa con un R9-carboxaldehído dando el compuesto (2). El compuesto de Fórmula (2) en la que R4 y R5 en conjunto forman 5 un anillo de ciclopentano, se forma a partir de 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona por reacción con 1,4diyodobutano.
En un procedimiento alternativo, el compuesto protegido con bencilo (N) se usa en lugar del compuesto (2) en las reacciones de acoplamiento del Esquema 1, seguido por retirada del grupo protector bencilo.
El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I, soportarán ciertas
10 condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos se pueden introducir en un punto conveniente de la síntesis, o se pueden proteger y después desproteger como sea necesario o se desee. El experto en la técnica también apreciará que los grupos protectores se pueden retirar en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar grupos protectores de nitrógeno, son bien conocidos en la técnica; véase por ejemplo, Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic
15 Synthesis”, 3a Ed., John Wiley and Sons, New York, Capitulo 7 (1999). Además, el experto en la técnica apreciará que en muchas circunstancias el orden en el que se introducen los restos no es critico. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, depende del compuesto particular que se esté sintetizando, el compuesto de partida y la propensión relativa de los productos e intermedios sustituidos.
Preparación 1
20 4-Metilbencenosulfonato de 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona
Se añade azida de sodio (1,76 g; 1,05 equivalentes (equiv)) en una porción, a una solución de 2-bromo-1-(4-fluoro-3(trifluorometil)fenil)etanona (9,19 g; 1,00 equiv) en THF (50 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente (TA) durante la noche. Se filtran los sólidos y se lavan con THF. Se añade la azida bruta a una solución de trifenilfosfina (1,06 equiv; 8,64 g) y ácido p-toluenosulfónico (2,2 equiv; 12,0 g) en THF (50 ml) bajo 20 ºC. Se agita la mezcla
25 durante la noche. Se filtra el sólido y después se lava con THF obteniendo 5,5 g del compuesto del epígrafe. EM(EP): m/z = 217,2 [M + H].
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 1:
Preparación
Nombre del compuesto Datos Fisicoquímicos
2
4-Metilbencenosulfonato de 2-amino-1-(3cloro-4-fluorofenil)etanona RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 5: 8,25 (m, 4H), 8,05 (ddd, J= 8,7, 4,7, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 8,9 Hz 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
3
4-Metilbencenosulfonato de 2-amino-1-(3,4difluorofenil)etanona RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 5: 8,25 (s, 3H), 8,11 (ddd, J= 11,0, 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,957,90 (m, 1H), 7,70 (dt, J= 10,4, 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Preparación 4
30 Clorhidrato de 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona,
A una solución de 2-bromo-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona (60,00 g 1,00 equiv; 210,50 mmoles (mmol)) en acetato de etilo (EA) (450 ml; 4,60 moles (mol)), se añade 1,3,5,7-tetraazatriciclo-[3,3,1,13,7]decano (Metenamina, 1,10 equiv; 231,55 mmol; 32,46 g) y se agita a TA durante la noche. Se elimina el disolvente a vacío y se tritura el sólido con metil-t-butiléter (MTBE), se filtra y seca a vacío. Se añade etanol (450 ml; 7,73 mol) seguido por cloruro de
35 hidrógeno (36,5% en p/p en agua) (150 ml; 8,30 equiv; 1,75 mol) y se agita la mezcla durante la noche. Se elimina el disolvente a vacío y se seca el sólido a vacío a 50 ºC durante 1 semana, dando el compuesto del epígrafe (54,23 g; 100% de rendimiento) como un sólido blanco con alguna cantidad de sal de amonio. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,69-8,59 (m, 4H), 8,07-8,01 (m, 1H), 4,95 (d, J= 5,2 Hz, 2H). Se usa el sólido como tal.
Preparación 5
40 Éster terc-butílico del ácido 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico
A una solución de éster mono-terc-butílico del ácido piperidin-1,4-carboxílico (1,20 equiv; 252,61 mmol; 57,92 g) en THF (400 ml), se añade NMM (3 equiv; 631,52 mmol; 69,66 ml). Se enfría a -10 ºC con un baño de hielo secoacetona. Se añade cloroformiato de isobutilo (1,1 equiv; 231,56 mmol; 30,26 ml) gota a gota manteniendo a temperatura por debajo de -5 ºC. Después de 30 min desde -5 hasta 10 ºC, se añade clorhidrato de 2-amino-1-(4fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)-etanona (54,23 g; 1,00 equiv; 210,51 mmol) suspendido en THF (300 ml) y se agita la mezcla en el baño a -5 ºC durante 20 min y después 1 h a TA. Se reparte entre agua y EA; se lava la fase orgánica
5 con agua, después con NaCl acuoso saturado (salmuera), se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y concentra a vacío. Se suspende el material bruto en MTBE y se agita durante 2 h. Se filtra el sólido y se seca a vacío dando el compuesto del epígrafe (64,44 g; 70,79%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,37-8,26 (m, 3H), 7,74-7,68 (m, 1H), 4,61 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,91 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,39 (s, 12H).
10 Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 5:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H -tBu)
6
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2oxoetilcarbamoil)piperidin-1- carboxílico 343,1
7
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-(3,4-difluorofenil)-2oxoetilcarbamoil) piperidin-1-carboxílico 327,1
Preparación 8 Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
15 A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1carboxílico (29,4 g; 1,00 equiv; 67,99 mmol) en 1-butanol (150 ml; 1,64 mol), se añade acetato de amonio (15 equiv; 1,02 mol; 78,61 g) seguido por TEA (1 equiv; 67,99 mmol; 9,48 ml). Se agita la mezcla a 160 ºC en un tubo sellado. Después de 3 h, se enfría a TA y se reparte entre EA y agua y se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se concentra a vacío. Se tritura el residuo en MTBE, se filtra y seca a vacío dando el compuesto del epígrafe (18,23 g;
20 44,10 mmol; 64,86%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 12,01 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,70 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 3,99 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 8:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z [M+H]
9
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2il]-piperidin-1-carboxílico 380,1
10
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico 364,2
25 Preparación 11
2-Oxo-2-fenilacetaldehído
Se añade SeO2 (4,6 g; 0,042 mol; 1,0 equiv), ácido acético (1,2 ml; 0,021 mol; 0,5 equiv), agua (1,5 ml; 0,083 mol; 2,0 equiv) en 1,4-dioxano (15 ml) y se agita a 80 ºC hasta que la solución llega a ser clara. Se enfría la reacción a TA, se añade acetofenona (5,0 g; 0,042 mol; 1,0 equiv) y se agita a 80 ºC durante 18 h. Se enfría la reacción a TA, 30 se filtra a través de Celite®, se lava el residuo con EA y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se evapora la fase
orgánica, se purifica sobre 50 g de sílice usando EA en hexano produciendo el compuesto del epígrafe (4,0 g, 72,7%). EM (EP+): m/z = 135 (M+H).
Preparación 12
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
5 Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico (3,8 g; 0,017 mol; 0,6 equiv) y 2-oxo-2fenilacetaldehído (4,0 g; 0,29 mol; 1,0 equiv) en metanol (40 ml). Se enfría la reacción desde 0 hasta 10 ºC. Se añade solución de hidróxido de sodio (25% de solución, 40 ml) lentamente. Se agita la reacción a TA durante 16 h. Se concentra la reacción a vacío, se inactiva con agua y se extrae con éster dietílico. Se concentra la fase orgánica y se filtran los sólidos, se lava con hexano y seca a vacío dando el compuesto del epígrafe (3,0 g, 51,7% ). EM (EP+):
10 m/z = 328 (M+H)
Preparación 13
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Se añade clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (1,10 equiv; 57 9 μmol; 8 3 mg) en una porción a una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (1 equiv; 526 μmol; 15 200 mg) y KOH en polvo (2,5 equiv; 1,316 mmol; 73,8 mg) en DMSO (3 ml). Se calienta a 50 ºC y se agita durante 2
h. Se diluye con DCM, se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se evapora y se purifica en 40 g de gel de sílice con 10% de metanol/ACN proporcionando el compuesto del epígrafe (194 mg; 0,43 mmol; 82%). EM (EP+): m/z = 451 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 13:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
14
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-carboxílico 485
15
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil) -1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 476
16
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 511
17
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-dimetilamino-2-metil-propil)-4-(4-fluoro3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 513
18
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-fenil-1H-imidazol2-il)piperidin-1-carboxílico 399
Preparación 19
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (500 mg; 1,38 mmol) a una solución de NaH (110 mg; 2,76 mmol) en DMSO (50 ml) a 0 ºC y se agita durante 1 h a TA. Se añade 25 clorhidrato de cloruro de (N,N-dimetil)etilo (238 mg; 1,65 mmol) a la mezcla resultante y se deja agitar a TA durante 18 h. La reacción se controla por cromatografía de capa fina (TLC). Se inactiva la mezcla de reacción con agua helada y se extrae con EA. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con salmuera (2 x 50 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro y evapora a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60/120) usando DCM: metanol (98:2) como eluyente dando 0,5 g (86%) del compuesto del epígrafe.
30 CLEM = 484(M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 19:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
20
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1Himidazol-2-il]piperidin-1- carboxílico 462
Preparación 21
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]- 1H-imidazol-2-il}-piperidin-1carboxílico
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (5,29 g;
5 13,93 mmol); KOH en polvo (111,46 mmol; 6,95 g) en DMSO (69 ml) y se calienta a 40 ºC durante 10 min. Se añade 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (34,83 mmol; 5,48 ml) gota a gota durante 45 min, después se agita durante 30 min. Se enfría y se diluye con EA y se lava con 3 x 300 ml de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se purifica en 400 g gel de sílice con 0-10% de EA/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (6,848 g, 97%). EM (EP): m/z = 508 (M+H).
10 El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 21:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
22
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-[2-(tetrahidro- piran-2-iloxi)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 542
Preparación 23
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-(tetrahidro-piran- 2-iloxi)-etil]-1H-imidazol-2-il}
15 piperidin-1-carboxílico (6,85 g; 13,48 mmol) en THF (200 ml) y se añade cloruro de hidrógeno acuoso 1M (20 ml) y se agita 18 h a TA. Se diluye con EA, se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca con MgSO4 anhidro, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo en 330 g de gel de sílice con 2:1 DCM/EA proporcionando el compuesto del epígrafe (5,07 g; 89%) como un sólido cristalino blanco. EM (EP): m/z = 424 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 23:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
24
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-hidroxi-etil)1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 458
25
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol2-il]-piperidin-1-carboxílico 408
Preparación 2 6
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1carboxílico
Se suspende éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1
25 carboxílico (5,07 g; 11,96 mmol) y TEA (35,88 mmol; 5,0 ml) en DCM (50 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se añade cloruro de metanosulfonilo (14,35 mmol; 1,1 ml) gota a gota durante 9 min y se agita durante 30 minutos más. Se inactiva con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora proporcionando el compuesto del epígrafe (6,246 g; 104%) como una espuma. EM (EP): m/z = 502 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 26:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
27
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2metanosulfoniloxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 536
28
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metanosulfoniloxietil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-carboxílico 486
Preparación 29
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-[2-((R)-2-hidroximetilo-pirrolidin-1-il)-etil]-1Himidazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H- imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico (500 mg; 1 equiv; 933 μmol); D-prolinol (3,00 equiv; 2,80 mmol; 283 mg); DMF (1 ml) y se calienta a 50 ºC durante 18 h en un recipiente sellado. Se diluye con EA, se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se purifica en 40 g de gel de sílice con 1-10% de MeOH/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (506,9 mg; 0,94 mmol; 100%). EM (EP+): m/z = 541 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 29:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
30
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-[2(isopropil-metil-amino)-etil]-1H- imidazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 513
31
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-(isopropilmetil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 479
32
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-terc-butilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 513
33
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-terc-butilaminoetil)-4-(3-cloro-4fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-carboxílico 479
34
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-[2-(etilisopropil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 493
Preparación 35
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-110 carboxílico
Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (10,0 g; 0,028 mol; 1,0 equiv), (2-bromo-etoxi)-terc-butil-dimetil-silano (13,16 g; 0,055 mol; 2,0 equiv), KOH en polvo (7,72 g; 0,14 mol; 5,0 equiv) en THF (100 ml) y se agita a 40 ºC durante 16 h. Se inactiva la reacción con agua y se extrae con EA. Se evapora dando el compuesto del epígrafe (14,3 g, bruto). EM (EP+): m/z = 522 (M+H)
15 Preparación 36
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-4-(3,4-difluorofenil)- 1H-imidazol-2il]-piperidin-1-carboxílico (18,3 g; 0,035 mol; 1,0 equiv), fluoruro de tetrabutilamonio (20,3 g; 0,07 mol; 2,0 equiv) en THF (100 ml) y se agita a TA durante 3 h. Se concentra, se inactiva la reacción con agua y se extrae con EA. Se
20 evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (3,5 g; 24,49%). EM (EP+): m/z = 408(M+H).
Preparación 37
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-(3,4-difluorofenil)-1-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etil}-1H-imidazol-2-il)- piperidin-1carboxílico
Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H-imidazol-2-il]
25 piperidin-1-carboxílico (3,0 g; 0,0061 mol; 1,0 equiv), 2-metilamino-etanol (1,48 g; 0,031 mol; 5,0 equiv) en DMF (30 ml) y se agita a 40-50 ºC durante 16 h. Se inactiva con agua y se extrae con éster dietílico. Se evapora la fase orgánica, se purifica sobre 50 g de gel de sílice con 0 hasta 10% de MeOH/DCM. Se combinan las fracciones produciendo el compuesto del epígrafe (1,5 g; 52,2%) EM (EP+): m/z = 465 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 37:
30 Preparación 40
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
38
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-(3hidroxipirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico 477
39
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)azetidin-1-il)etil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2il)piperidin-1-carboxílico 577
Clorhidrato de bencil-(2-cloro-etil)-metilamina
5 Se combinan cloruro de hidrógeno (50 ml; 4M en dioxano), N-bencil-N-metiletanolamina (61,12 mmol; 10 g), cloruro de tionilo (73,30 mmol; 5,34 ml) y se calienta a 90 ºC. Se agita durante 2 h, se evapora y trituran los sólidos bajo éter, se somete a ultrasonidos 15 min, se filtra, se lava con éter, se seca a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (10,75 g; 80%). EM (EP): m/z = 184 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita para clorhidrato de bencil-(2-cloro-etil)10 metilamina, a partir de 1-fenilmetil-(2R)-pirrolidinmetanol:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
41
clorhidrato de (R)-1-bencil-2-clorometil-pirrolidina 210
Preparación 41a Clorhidrato de (R)-1-bencil-2-(bromometil)piperidina
15 Se carga (R)-(1-bencilpiperidin-2-il)metanol (30,0 g, 0,146 mol, aprox. 1,0 eq., bruto) en 350 ml de benceno y se añade una solución de tribromuro de fósforo (20,6 ml, 0,219 mol, 1,5 eq) en benceno a 0 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se calienta la masa de reacción a 70 ºC durante 16 h. Después de completarse la reacción, se inactiva la reacción con solución saturada de carbonato de sodio (100 ml) y se extrae el compuesto en EA (3 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentra a presión reducida y se
20 disuelve el residuo sólido en éster dietílico. Se filtra la porción disuelta y se añade lentamente HCl (1,2 eq, 2 N en éster dietílico) y se agita durante 30 minutos a TA. Se filtra la sal precipitada y se lava con EA seguido por hexano. Se seca a alto vacío dando 13,2 g de (R)-1-bencil-2-(bromometil)piperidina como la sal de clorhidrato. EM(EP): m/z = 268, 270 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 41a:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
41b
clorhidrato de (S)-1-bencil-2-(bromometil)piperidina 268, 270
Preparación 42
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1carboxílico
Se añade KOH en polvo (283 mg; 5,05 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2
30 il]-piperidin-1-carboxílico (2,02 mmol; 768 mg) a DMSO (6 ml). Después, se añade clorhidrato de bencil-(2-cloro-etil)metilamina (2,22 mmol; 0,49 ml) en una porción y se calienta a 40 ºC durante 18 h. Se enfría, se diluye con DCM/agua, se añade salmuera y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se purifica en 120 g de gel de sílice con 1% de MeOH/DCM proporcionando el
compuesto del epígrafe (840,5 mg; 79%). EM (EP): m/z = 527 (M+H). Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 42:
Preparación
Nombre del compuesto MS (ES): m/z (M+H)
43
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 561
44
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(3,4difluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 511
45
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-((S)-1-bencil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-(3cloro-4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 553
46
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(R)-1-bencil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-(3cloro-4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 553
Preparación 46a
Éster terc-butílico del ácido (R) 4-(1-((l-Bencilpiperidin-2-il)metil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2il)piperidin-1-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico (4,5 g, 0,011 mol, 1,0 eq) en DMSO (100 ml) y se añade KOH en polvo (3,0 g, 0,055 mol, 5,0 eq) a TA 10 bajo atmósfera de nitrógeno y se agita durante 30 minutos. A la solución resultante se añade clorhidrato de (R)-1bencil-2-(bromometil)piperidina (5,0 g, 0,0165 mol, 1,5 eq) y se agita la masa de reacción a TA durante 16 h. Después de completarse, se diluye la reacción con agua (100 ml) y se extrae el compuesto en EA (3 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (2 x 50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentra la fase orgánica a presión reducida y se purifica sobre sílice (malla 100-200) usando 2% de acetona - DCM dando 3,0 g
15 (46%) del compuesto del epígrafe. (ES+): m/z= 601 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 46a:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
46b
Éster terc-butílico del ácido (S) -(1-((1-bencilpiperidin-2-il)metil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico 601
Preparación 47
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
20 Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico (1,47 mmol; 775 mg); 1,8-naftalendiamina, N,N,N’,N’-tetrametilo (0,044 mmol; 9,4 mg) en 1,2dicloroetano (DCE 20 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se añade cloroformiato de 1-cloroetilo (4,41 mmol; 0,48 ml) gota a gota durante un par de min dando una solución incolora; se agita 15 min; después se retira el baño de hielo y se calienta a 70 ºC durante 2 h. Se enfría a TA y se evapora. Se disuelve el residuo en metanol (20 ml) y se
25 calienta a reflujo durante 40 min, se evapora y se disuelve el residuo en DCM, se lava con bicarbonato de sodio, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se evapora proporcionando el compuesto del epígrafe (681 mg; 106%). EM (EP): m/z = 437 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 47:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
48
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 471
49
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxílico 463
50
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 463
5 Preparación 51
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-etil]-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-metilaminoetil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico (1,56 mmol; 680 mg) en DCM (10 ml) y se añade cloroformiato de bencilo (1,56 mmol; 0,23 ml) y DIPEA
10 (3,11 mmol; 0,54 ml). Se agita 15 min y se evapora. Se purifica el residuo en 120 g de gel de sílice con DCM a 20% de EA/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (741 mg; 83%). EM (EP): m/z = 571 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 51:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
52
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(Benciloxicarbonil-metil-amino)etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico 605
53
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-((S)-1-Benciloxicarbonil-pirrolidin-2ilmetil)-4-(3-cloro-4-fluoro fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico 597
54
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-((R)-1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2ilmetil)-4-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico 597
Preparación 55
15 Éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(benciloxicarbonil-metil-amino)-etil]-4-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
Se carga éster terc-butílico del ácido 4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin1-carboxílico (1,8 g; 0-0035 mol; 1,0 equiv) en ACN (40 ml) bajo nitrógeno y se añade cloroformiato de bencilo gota a gota a 0 ºC. Se agita la reacción durante 30 min y se lleva a TA. Se agita a TA durante 1,5 h. Después de
20 completarse, se inactiva la reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae en EA. Se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a vacío. Se purifica en columna de sílice usando 15% de EA/hexano dando el compuesto del epígrafe (1,6 g; 82%). (ES+): m/z = 555 (M+H).
Preparación 55a
2-((2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1- 25 carboxilato de (R)-bencilo
Se disuelve éster terc-butílico del ácido (R) 4-(1-((1-bencilpiperidin-2-il)metil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1Himidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico (3,0 g, 0,005 mol, 1,0 eq) en tolueno (15 ml) y se añade cloroformiato de bencilo (8,5 ml, 50% en tolueno, 0,025 mol, 5,0 eq) a 0 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se agita la masa de reacción a TA
5 durante 16 h. Después de completarse, se inactiva la masa de reacción con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae en EA (3 x 100 ml) y se lava la fase orgánica con solución acuosa de bicarbonato de sodio (3 x 50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentra a presión reducida y se purifica el compuesto bruto en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando 2,5% de acetona-DCM como eluyente dando 2,6 g (81%) del compuesto del epígrafe como un líquido gomoso amarillo-verdoso. (ES+): m/z= 645 (M+H).
10 El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 55a:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP): m/z (M+H)
55b
2-((2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo 645
Preparación 56
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(1-Benciloxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)- 1H-imidazol2-il]-piperidin-1-carboxílico
15 En un matraz de fondo redondo seco, se carga éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1Himidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (1,5 g; 0,0036 mol; 1,0 equiv) en DMF seco (30 ml) y se enfría a 0 ºC. Se añade NaH (0,26 g; 0,011 mol; 3,0 equiv) en porciones bajo nitrógeno y se agita a TA durante 30 min. Se añade éster bencílico del ácido 2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (2,46 g; 0,0072 mol; 2,0 equiv) a TA y se calienta a 40 ºC durante la noche. Se inactiva con agua fría y se extrae en EA. Se lava la fase orgánica con agua y
20 salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo bruto sobre sílice (malla 100200) con 10 hasta 20% de EA/hexanos dando el compuesto del epígrafe (1,14 g; 51,6%). (ES+): m/z = 631 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 56:
Preparación
Nombre del compuesto
57
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(1-Benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il-metil)-4-(3,4-difluorofenil)1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxílico
Preparación de referencia 58
25 Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-benciloxicarbonilaminoetil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-aminoetil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1carboxílico (0,94 mmol; 396,7 mg) en DCM (20 ml) y se añade DIPEA (1,41 mmol; 0,25 ml) y cloroformiato de bencilo (0,94 mmol; 0,14 ml). Se agita 20 min y se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre MgSO4, se
30 filtra y se evapora. Se purifica sobre 40 g de gel de sílice con 0-40% de EA/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (222 mg; 42%). EM (EP): m/z = 557 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la Preparación de referencia 58: Preparación de referencia 60
Preparación
Nombre del compuesto
59
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-benciloxicarbonilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-cianometil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (2,55
5 mmol; 969 mg), bromuro de tetra-N-butilamonio (0,25 mmol; 82 mg), 50% en peso de hidróxido de sodio acuoso (8,42 mmol; 0,45 ml) y DCM (25 ml). Se añade bromoacetonitrilo (5,11 mmol; 0,35 ml) gota a gota durante 10 min. Se agita 45 min y se diluye con DCM, se lava con salmuera, 50% de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se purifica sobre 150 g de gel de sílice con 20% de EA/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (812 mg; 76%). EM (EP): m/z = 419 (M+H).
10 El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la Preparación de referencia 60:
Preparación
Nombre del compuesto
61
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(cianometil)-4-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)fenil)-1H-imidazol-2il)piperidin-1-carboxílico
Preparación de referencia 62
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(2-amino-etil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-cianometil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1
15 carboxílico (0,94 mmol; 392,9 mg) en metanol (20 ml). Se añade dicloruro de níquel (1,03 mmol; 135 mg). Se añade tetrahidroborato de sodio (18,8 mmol; 717 mg) en varias porciones. Se evapora y se reparte entre agua/DCM y se agita 20 min. Se añade Celite®, se agita 30 min y se filtra. Se aclaran los sólidos con DCM, 10% de MeOH/DCM. Se añaden 2 ml de NH3-MeOH 2 M a la fase orgánica y se evapora. Se disuelve el residuo en DCM, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra a través de Celite® y se evapora proporcionando el compuesto del epígrafe
20 (498 mg; 125%). EM (EP): m/z = 423 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la Preparación de referencia 62:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
63
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-aminoetil)-4-(4-fluoro-3(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico 457
Preparación 64 4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol
Se carga 2-bromo-1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-etanona (40,0 g; 0,14 mol; 1,0 equiv) y formamida (175 ml; 4,38
25 mol; 31,3 equiv) en un recipiente a presión. Se calienta a 180 ºC durante 3 h. Se inactiva con solución saturada de bicarbonato de sodio y se filtra a través de Celite®. Se extrae con EA y se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se concentra y se purifica en una columna de sílice con 0-10% de MeOH-EA dando el compuesto del epígrafe. (15,2 g; 47,0%). (ES+): m/z = 231 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 64:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
65
4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol 197
Preparación 66 {2-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-imidazol-1-il]-etil}-dimetilamina 21
Se carga un matraz de fondo redondo con 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol (1,85 g; 1,00 equiv; 9,41 mmol), KOH (3,00 equiv; 28,23 mmol; 1,58 g, se tritura a un polvo fino), en DMSO (281,56 mmol; 20,00 ml). Se añade clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (1,20 equiv; 11,29 mmol; 1,63 g) en una porción y la solución ve vuelve amarilla. Se calienta a 45 ºC durante 2 días. Se diluye la reacción con EA y se lava con agua, salmuera y se secan los orgánicos sobre MgSO4, se filtra y se concentra a un aceite anaranjado. Se purifica el material bruto con cromatografía ISCO sobre una columna Biotage 40M eluyendo con un gradiente de 5% de MeOH/DCM a 10% de MeOH/DCM a un caudal de 40 ml/min dando el compuesto del epígrafe (1,09 g; 4,07 mmol; 43,27%) como un aceite ligeramente anaranjado. EM(EP): (m/z) = 268,0 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 66:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
67
4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol 294
68
4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)1H-imidazol 328
69
2-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)-N,N- dimetiletanamina 302
Preparación 70
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]- 4-hidroxi-piperidin-1carboxílico
Se disuelve {2- [4-(3-cloro-4-fluorofenil)-imidazol-1-il]-etil}-dimetilamina (1,00 equiv; 4,07 mmol; 1,09 g) en THF
15 anhidro (15 ml; 184,33 mmol) y se enfría la mezcla a -78 ºC. Lentamente se añade n-butil litio (1,40 equiv; 5,70 mmol; 3,56 ml) (1,6M Aldrich) y se agita a -78 ºC durante 30 min, después se añade una solución en THF (10 ml) de N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (1,20 equiv; 4,89 mmol; 973,43 mg) gota a gota durante 10 min. Después de 20 min, se calienta la reacción a TA y se agita 3 h. Se reparte entre EA y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, NaCl ac. (50/50) y se seca sobre MgSO4. Se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía ISCO sobre una
20 columna Biotage 40M eluyendo con 100% de DCM a 10% de MeOH/DCM dando 785 mg (41%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. ES(MS): (m/z) = 467,0 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 70:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): (m/z) (M+H)
71
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-4-hidroxi-piperidin-1carboxílico 493
72
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H- imidazol-2-il)-4-hidroxipiperidin-1carboxílico 527
73
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-2-il)-4-hidroxipiperidin1-carboxílico 501
Preparación 74
25 Diclorhidrato de 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-4-ol
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H- imidazol-2-il]-4hidroxipiperidin-1-carboxílico (1,00 equiv; 1,68 mmol; 785,00 mg) en 5 ml DCM y lentamente se añade cloruro de hidrógeno (24,00 mmol; 6,00 ml de 4M en dioxano) a TA. Después de 5 min, la solución se vuelve turbia, se obtiene después un sólido blanco aceitoso de la solución. Se añaden 2 ml de metanol dando el sólido negro en solución. A
30 los 30 min, la HPLC muestra 25% de material de partida. Se añade 1 ml de solución adicional de HCl. Después de un total de 2 horas de agitación a TA, se concentra a vacío. Se disuelve nuevamente en DCM y se evapora a vacío a un sólido blanco; Se seca el sólido blanco en un horno a vacio a 45 ºC hasta 900 mg del compuesto del epígrafe. ES(MS): (m/z) = 367,0 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 74: Preparación 78
Preparación
Nombre del compuesto MS (ES): m/z (M+H)
75
Diclorhidrato de 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)1H-imidazol-2-il]- piperidin-4-ol 393,2
76
Diclorhidrato de 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-4-ol 427
77
Diclorhidrato de 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-4-ol 401
Tris clorhidrato de 2-(4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico:
5 Se añade éster terc-butílico del ácido 4-(1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico (40 g; 0,16 mol; 1,0 equiv), KOH en polvo (35,6 g; 0,64 mol; 4,0 equiv), 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano (66,2 g; 0,32 mol; 2,0 equiv) a DMSO (250 ml) y se agita a TA durante 2 h. Se inactiva la reacción con agua y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (58 g; 97%).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(4,5-dibromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-110 carboxílico:
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1carboxílico (58,2 g; 0,15 mol; 1,0 equiv) en DCM (500 ml) y se enfría a -10 ºC. Se añade N-bromosuccinimida (54,6 g; 0,31 mol; 2,0 equiv) y se deja llegar la reacción a TA. Se inactiva la reacción con agua y se extrae con DCM. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (78,2 g; 95%)
15 C. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol- 2-il)piperidin-1carboxílico:
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-{4,5-dibromo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-carboxílico (39,0 g; 0,073 mol; 1,0 equiv) a THF (600 ml) y se enfría a -78 ºC bajo una atmósfera de argón. Se añade solución de n-BuLi (1,6 M en ciclohexano) (53,7 ml; 0,087 mol; 1,2 equiv) gota a gota en 1 h y
20 se deja llegar a -30 ºC en 2 h. Se inactiva la reacción con solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica y se purifica el residuo con cromatografía de gel de sílice dando el compuesto del epígrafe (13,2 g; 39%).
D. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico:
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-{4-bromo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-imidazol-2-il}- piperidin
25 1-carboxílico (13,2 g; 0,029 mol; 1,0 equiv), ácido p-toluenosulfónico (6,5 g; 0,034 mol; 1,2 equiv) a metanol (200 ml) y se agita a TA durante 30 min. Se concentra y se reparte entre NaHCO3 acuoso saturado y EA. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (10,0 g; 93%)
E. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-1-(2-(metilsulfoniloxi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico:
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-[4-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (10,0
30 g; 0,027 mol; 1,0 equiv), TEA (11,6 ml; 0,080 mol; 3,0 equiv) a DCM (150 ml) y se enfría a 0 ºC. Se añade gota a gota cloruro de mesilo (2,6 ml; 0,032 mol; 1,2 equiv) y se agita durante 30 min. Se inactiva la reacción con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con DCM. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (10,2 g; 84 I).
F. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico:
35 Se añade éster terc-butílico del ácido 4-[4-bromo-1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1carboxílico (10,2 g; 0,023 mol; 1,0 equiv), dimetil amina (40% solución acuosa, 22 ml; 0,18 mol; 8,0 equiv) en ACN (100 ml) y se agita a 100 ºC durante 3h. Se concentra, se inactiva la reacción con solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EA. Se concentra la fase orgánica; se purifica sobre una columna de gel de sílice con EA/hexano dando el compuesto del epígrafe (7,5 g; 83,33%).
40 G. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-(4-clorofenil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico:
Se añade éster terc-butílico del ácido 4-[4-bromo-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (1,0 g; 0,0024 mol; 1,0 equiv), ácido 4-clorofenilborónico (0,58 g; 0,0037 mol; 1,5 equiv), solución Na2CO3 3M (0,79 g; 0,0074 mol; 3,0 equiv) a etanol (5 ml) y tolueno (5 ml) y se desgasifica la reacción con argón. Se añade Pd(PPh3)4 (0,29 g; 0,00024 mol; 0,1 equiv) y microondas a 110 ºC durante 20 min. Se añade EA y se filtra a través de un lecho de Celite®. Se añade NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con EA. Se evapora la fase
5 orgánica y se purifica el residuo sobre una columna de gel de sílice con metanol en DCM dando el compuesto del epígrafe (0,8 g; bruto).
H. Tris clorhidrato de 2-(4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina:
Se añade HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml) a éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-cloro-fenil)-1-(2-dimetilaminoetil)1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (0,8 g; 0,0018 mol; 1,0 equiv), en DCM y se agita a TA durante 6 h. Se
10 concentra la reacción, se cristaliza el éster dietílico y filtra dando el compuesto del epígrafe (0,6 g; 74,07%). EM (EP+): m/z = 333 (M+H)
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación de tris clorhidrato de 2(4-(4-clorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina A. hasta H.:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z
79
Tris clorhidrato de 2-(4-(3-clorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1Himidazol-1-il)-N,N- dimetil-etanamina 333 (M+H)
80
Tris clorhidrato de N,N-dimetil-2-(2-(piperidin-4-il)-4-(3(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)etanamina 367 (M+H)
81
Tris clorhidrato de 3-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-(piperidin-4-il)1H-imidazol-4-il) benzonitrilo 324
82
Diclorhidrato de 2-(4-(4-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1Himidazol-1-il)-N,N- dimetil-etanamina 317
15 Preparación 83 Bis trifluoroacetato de [4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-acetonitrilo Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-cianometil-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1
carboxílico (399 mg; 0,95 mmol) en TFA (10 ml), se agita 15 min y se evapora proporcionando el compuesto del epígrafe (607 mg; 110%). EM (EP): m/z = 319 (M+H). 20 Preparación 84
Diclorhidrato de {2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-2-il) piperidin1-carboxílico (194 mg; 0,43 mmol) en DCM (5 ml) y metanol (3 ml) y se añade cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 ml; 20 mmol). Se agita 30 min y se evapora; se añade DCM/MeOH y se evapora a vacío proporcionando el
25 compuesto del epígrafe (245 mg) como un sólido blanco. EM (EP): m/z = 351 (M+H). Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 84:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
85
Diclorhidrato de {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1il]-etil}-dimetil- amina 385
86
Diclorhidrato de 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol2-il]-piperidina 376
(continuación) (continuación)
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
87
Diclorhidrato de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil) -1Himidazol-2-il]-piperidina 411
88
Tris clorhidrato de {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol1-il]-1,1-dimetil-etil}-dimetil-amina 413
89
Tris clorhidrato de 4-(4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2il)piperidina 361
90
Clorhidrato de 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1Himidazol-1-il)etil- carbamato de bencilo 401
91
Tris clorhidrato de éster bencílico del ácido {2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}-metil-carbámico 471
92
Tris clorhidrato de éster bencílico del ácido {2-[4-(3,4-difluorofenil)-2-piperidin4-il-imidazol-1-il]-etil}-metil-carbámico 455
93
Bis clorhidrato de éster bencílico del ácido (S)-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2piperidin-4-il-imidazol-1-ilmetil]-pirrolidin-1- carboxílico 497
94
Tris clorhidrato de éster bencílico del ácido (R)-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2piperidin-4-il-imidazol-1-ilmetil]-pirrolidin-1- carboxílico 497
95
Diclorhidrato de éster bencílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2piperidin-4-il-imidazol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico 531
96
Diclorhidrato de éster bencílico del ácido 2-((4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4il)-1H-imidazol-1-il)metil)pirrolidin-1- carboxílico
97
Diclorhidrato de éster bencílico del ácido {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}-metil- carbámico 505
98
Tris clorhidrato de ((R)-1-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-ilimidazol-1-il]-etil}- pirrolidin-2-il)-metanol 441
99
Tris clorhidrato de (2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol1-il]-etil}-isopropil- metil-amina 413
100
Tris clorhidrato de {2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil]isopropil-metil- amina 379
101
tris clorhidrato de terc-butil-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil) -2-piperidin-4-ilimidazol-1-il]-etil}-amina 413
102
Tris clorhidrato de terc-butil-{2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-ilimidazol-1-il]-etil}-amina 379
103
Tris clorhidrato de {2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}etil-isopropil-amina 393
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
104
Diclorhidrato de dimetil-[2-(4-fenil-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il) -etil] -amina 299
105
Tris clorhidrato de 2-({2-[4-(3,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}metil-amino)-etanol 365
106
Diclorhidrato de 2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,Ndimetiletanamina 335
107
Tris clorhidrato de 1-(2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1il)etil)pirrolidin-3-ol 377
108
Tris clorhidrato de 1-(2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1il)etil)azetidin-3-ol 363
Preparación 108a
Triclorhidrato de 2-((4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-bencilo
Se disuelve carboxilato de 2-((2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1il)metil)piperidin-1-(R)-bencilo (2,6 g, 0,004 mol, 1,0 eq) en DCM (15 ml). Se enfría la masa de reacción a 0 ºC y se añade HCl (4,0 M en dioxano, 5 ml, 0,020 mol) gota a gota. Se deja la reacción calentar a TA y se agita durante 16
10 h. Después de completarse, se concentra la reacción y se evapora junto con metanol (5 x 20 ml) a alto vacío dando 2,2 g (83,6%) del compuesto del epígrafe. (ES+): m/z= 545 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 108a:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
108b
Triclorhidrato de 2-((4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2(piperidin-4-il)-1H- imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo 545
Preparación 108c 15 (R)-2-((4-(3-(Difluorometil)-4-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)-1-metilpiperidina
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,638 g, 0,0168 mol, 5,0 eq) en 20 ml THF a 0 ºC, se añade (R)bencil-2-((4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato en porciones
pequeñas (2,2 g, 0,0033 mol, 1,0 eq). Se agita la reacción a TA durante 4 horas. Después de completarse, se enfría la reacción y se inactiva con agua enfriada en hielo, seguida por 10% de solución de NaOH y se agita a TA y se filtra la suspensión resultante a través de Celite®, se lava la torta sólida con EA. Se seca el filtrado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida dando 1,6 g del compuesto del epígrafe. (ES+): m/z 407 (M+H).
5 Preparación 109
4-Cloro-5-(tiazol-2-ilmetilen)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6 (7H)-ona
Se combinan 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,3 g; 0,0017 mol), tiazol-2-carbaldehído (0,23 ml, 0,0026 mol) en metanol (1,5 ml). Se añade gota a gota pirrolidina (0,073 ml; 0,0008 mol). Se agita a TA durante 15 min. Se filtran los sólidos dando el compuesto del epígrafe (0,35 g; 76,08%).
10 Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 109:
Preparación
Nombre del compuesto EM(EP): m/z (M+H)
110
4-Cloro-5-(piridin-4-ilmetilen)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6 (7H)-ona 259
111
4-Cloro-5-((2-metiltiazol-4-il)metilen)-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 279 (M+1)
112
5-Benciliden-4-cloro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona 258 (M+1)
113
5-((1H-Imidazol-5-il)metilen)-4-cloro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 248 (M+1)
114
5-((1H-Imidazol-2-il)metilen)-4-cloro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 248 (M+1)
115
4-Cloro-5-(tiazol-5-ilmetilen)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona 265 (M+1)
Preparación 116
5-Benciliden-4-(4-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo [2,3d]pirimidin-6(7H)-ona
15 Se combinan tris clorhidrato de {2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina (0,5 g; 0,0013 mol; 1,0 equiv); 5-benciliden-4-cloro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (0,33 g; 0,0013 mol; 1,0 equiv); DIPEA (1,7 ml 0,0098 mol; 7,6 equiv); 2-propanol (10 ml) y microondas a 100 ºC durante 30 min. Se enfría y se concentra a vacío. Se diluye con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentra el compuesto bruto y se
20 purifica por HPLC de fase inversa dando el compuesto del epígrafe como una mezcla de isómeros E y Z (0,09 g; 12,2%). EM (EP+): m/z = 572 (M+H)
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 116:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z
117
5-Benciliden-4-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona 607
118
5-Benciliden-4-(4-(4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona 557
Preparación 119
25 4-Cloro-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Procedimiento A: Se añade 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,25 g; 0,0015 mol) a THF (7,5 ml). Se enfría a 0 ºC y se añade gota a gota NaH (0,12 g; 0,0029 mol). Se agita a 0 ºC durante 30 min. Se añade gota a gota yoduro de metilo (0,18 ml, 0,0029 mol). Se agita a 0 ºC durante 30 min y después a TA durante 1 h. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica y se purifica el residuo sobre una columna de gel de sílice usando acetona:hexano como eluyente dando el compuesto del epígrafe (172 mg; 59,03%). EM (EP+): m/z = 196 (M-H)
Procedimiento B: Se añade 4-cloro-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1 g; 0,0058 mol), terc-butóxido de potasio (3,31 g; 0,029 mol), CuBrMe2S (0,12 g; 0,00059 mol) a THF (20 ml). Se enfría a 0 ºC y se añade gota a gota yoduro de metilo (0,99 ml; 0,016 mol). Se lleva la reacción a TA y se agita durante 10 min. Se inactiva con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (0,91 g; 78,4%). EM (EP+): m/z = 196 (M-H)
Preparación 120
4-Cloro-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se añade 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,5 g; 0,0029 mol; 1,0 equiv) en THF (20 ml) y se enfría a 78 ºC bajo atmósfera de argón. Se añade gota a gota hexametil-disilazida de litio (5,89 ml, 0,0059 mol; 2,0 equiv; 1 M en THF). Se agita a -78 ºC durante 30 min. Se añade gota a gota yoduro de etilo (0,48 ml; 0,0059 mol; 2,0 equiv) y se deja la temperatura de reacción llegar a 0 ºC lentamente. Se agita durante 4 h. Se inactiva con cloruro de amonio 15 acuoso saturado y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (0,24 g; 41,38%).
Preparación 121
4-Cloro-5-metil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se añade 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,4 g; 0,0023 mol; 1,0 equiv) en THF (15 ml) y se enfría a
20 78 ºC bajo una atmósfera de argón. Se añade gota a gota hexametildisilazida de litio (4,7 ml; 0,0047 mol; 2,0 equiv; 1 M en THF). Se agita la reacción a -78 ºC durante 30 min. Se añade gota a gota yoduro de metilo (0,29 ml; 0,0047 mol; 2,0 equiv), se deja llegar la temperatura de reacción a -20 ºC lentamente y se agita a -20 ºC durante 2 h. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (0,24 g; 41,38%).
25 Preparación 122
4’-Cloroespiro[ciclopentan-1,5’-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’ (7H)-ona
Se añade 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,6 g; 0,0035 mol; 1,0 equiv) en THF anhidro (20 ml) y se
enfría la reacción a -78 ºC, bajo una atmósfera inerte. Se añade gota a gota hexametildisilazida de litio (8,8 ml; 30 0,0088 mol; 2,5 equiv; 1M en THF). Se agita a -78 ºC durante 30 min. Se añade gota a gota 1,4-diyodobutano (0,56
ml; 0,0042 mol; 1,2 equiv), se deja que la temperatura de reacción alcance 0 ºC lentamente, y se agita durante 2 h.
Después se deja que la reacción alcance TA y se agita durante 1 h adicional. Se inactiva la reacción con solución
saturada de cloruro de amonio y se extrae con EA. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, y se seca sobre
sulfato de sodio anhidro. Se evapora la fase orgánica y se purifica sobre 10 g de una columna de sílice con acetona 35 (5%) en DCM. Se combinan las fracciones dando el compuesto del epígrafe (0,34 g; 43,09%). RMN de 1H (DMS0
d6): 11,68 (1H, s), 8,53(1H, s), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,91-1,99(m, 6H).
Preparación 123
4,6-Dicloro-N-metilpirimidin-5-amina
Se añade 5-amino-4,6-dicloropirimidina (2 g; 0,012 mol) a THF (60 ml). Se enfría a 0 ºC y se añade en porciones 40 NaH (0,53 g; 0,013 mol). Se agita a 0 ºC durante 30 min. Se añade gota a gota yoduro de metilo (0,7 ml, 0,012 mol).
Se agita a 0 ºC durante 1 h y después a TA durante 30 min. Se inactiva con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica y se purifica el residuo a través de de una columna de gel de sílice usando acetona y hexano como eluyente dando el compuesto del epígrafe (0,6 g; 27,64%).
Se preparan los siguientes intermedios como se describe en la preparación 123:
Preparación
Nombre del compuesto Datos Físicos
124
4,6-Dicloro-N-etilpirimidin-5-amina RMN de 1H (400MHz, DMSO): 8 8,25 (s, 1H), 5,51-5,48 (t, 1H, J=6Hz), 3,48-3,41 (m, 2H), 1,09-1,07 (t, 3H, J=3,6Hz)
125
4,6-Dicloro-N-isopropilpirimidin-5amina RMN de 1H (400MHz, CDCl3): 8 8,23 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,20 (d, 6H)
5 Preparación 126 6-Cloro-N5-metilpirimidin-4,5-diamina Se combinan 4,6-dicloro-N-metilpirimidin-5-amina (0,6 g; 0,0034 mol), y amoniaco liquido (6 ml) y se agita a 80 ºC
durante 4 h. Se extrae con E/A y se evapora dando el compuesto del epígrafe (0,41 g; 76,78%). 10 Se preparan los siguientes intermedios como se describe en la preparación 126:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z (M+1)
127
6-cloro-N5-etilpirimidin-4,5-diamina 173
128
6-cloro-N5-isopropilpirimidin-4,5-diamina 187
Preparación 129 6-Cloro-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona
15 Se añade 6-cloro-N-metil-pirimidin-4,5-diamina (0,41 g, 0,0025 mol) a THF (12,3 ml). Se enfría a 0 ºC, se añade TEA (0,51 g; 0,005 mol), trifosgeno (0,92 g; 0,0031 mol) y se agita a TA durante 1 h. Se inactiva con agua y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica dando el compuesto del epígrafe (0,2 g; 42%).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 129:
Preparación
Nombre del compuesto Datos Físicos
130
6-Cloro-7-etil-7H-purin-8 (9H)-ona RMN de 1H (400MHz DMSO): 8 12,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,03-3,97 (q, 2H, J=7,2Hz), J=7,2Hz) 1,27-1,23 (t, 3H,
20 Preparación 131
6-Cloro-7,9-dihidro-purin-8-ona
Se combinan 6-cloro-pirimidin-4,5-diamina (7,46 mmol; 1,08 g); 1,1’-carbonilimidazol (2 equiv; 14,92 mmol; 2,42 g) y 1,4-dioxano (20 ml) y se calienta a reflujo bajo nitrógeno por 50 min. Se evapora la solución amarilla a un aceite. Se añade DCM (80 ml), se deja sedimentar 1 h, se filtra y seca en horno a vacio a 45 ºC proporcionando el compuesto
del epígrafe (1,22 g; 7,15 mmol; 96%) EM (EP+): m/z = 169 (M-H). El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita para la preparación 131:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z (M+1)
132
6-Cloro-7-isopropil-7H-purin-8(9H)-ona 213
Preparación 133
5 Éster bencílico del ácido (2-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-[1-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-imidazol-1-il}-etil)-metil-carbámico
Se combinan diclorhidrato de éster bencílico del ácido {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1il]-etil}-metil-carbámico (277 μmol; 160 mg); 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1,30 equiv; 360 μmol; 61,1 mg); DMF (3 ml); TEA (7 equiv; 1,94 mmol; 270 μl) y se calienta a 160 ºC en microondas por 45 min. Se
10 evapora, se disuelve el residuo en DCM, se lava con bicarbonato de sodio saturado y se evapora la fase orgánica. Se purifica el residuo en 40 g de gel de sílice con 3% de MeOH/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (138,2 mg; 0,22 mmol; 78%). EM (EP+): m/z = 638 (M+H).
Los siguientes intermedios se preparan de una forma similar a la descrita en la preparación 133:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z (M+H)
134
Éster bencílico del ácido (2-{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-[1-(6-oxo-6,7dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-imidazol-1-il}-etil)metil-carbámico 604
135
Éster bencílico del ácido (2-{4-(3,4-difluorofenil)-2-[1-(7-etil-8-oxo- 8,9-dihidro-7H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-imidazol-1-il}-etil)- metilcarbámico 617
136
éster bencílico del ácido (S)-(2-{4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-[1-(7-etil-8oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-imidazol-1-ilmetilpirrolidin-1-carboxílico 659
137
éster bencílico del ácido (R)-(2-{4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-[1-(7-etil-8oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-imidazol-1-ilmetilpirrolidin-1-carboxílico 659
138
éster bencílico del ácido 2-{4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-[1-(6oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-imidazol1-ilmetil}-pirrolidin-1- carboxílico 664
139
éster bencílico del ácido 2-((4-(3,4-Difluorofenil)-2-(1-(6-oxo-6,7dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1H-imidazol-1il)metil)pirrolidin-1- carboxílico
140
2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(1-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)etilcarbamato de bencilo
15 Preparación 141
5,5-Dibromo-4-cloro-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se añade perbromuro de bromuro de piridinio (3 equiv; 70,5 g; 266 mmol) a una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (66,1 mmol; 10,16 g) en alcohol t-butílico (400 ml) a 40 ºC. Se agita 4 h, después se añade perbromuro de bromuro de piridinio (1 equiv; 23,5 g) y se agita 18 h. Se reparte 1 l de EA/1,5 l de agua, se extrae tres veces con
20 EA, se combinan los orgánicos y se lava con agua (3 X 200 ml), dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se suspende en DCM caliente (200 ml), se enfría, se filtra y seca a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (13,00 g; 39,7 mmol, 60%) como un sólido color tostado. EM (EP+): m/z = 328 (M+H).
Preparación 142
4-Cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se añade zinc (2 equiv; 12,12 mmol; 792 mg) a una suspensión de 5,5-dibromo-4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3d]pirimidin-6-ona (6,06 mmol; 1,98 g) en THF (20 ml) y se añade cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml) a 20 ºC (exotérmica). Se agita 20 min, después se filtra a través de Celite®, se aclara con THF, se lava la fase orgánica dos veces con cloruro de amonio saturado. Se extraen las fases acuosas combinadas cuatro veces con 100 ml de THF:EA 1:1, se lavan las fases orgánicas combinadas con cloruro de amonio saturado, se secan sobre MgSO4, se filtran a través de un obturador de gel de sílice, se aclaran con 1 l de MeOH al 5%/DCM y se evaporan los filtrados. Se suspende el sólido bruto en mezclas sometidas a reflujo de DCM/EA y se carga sobre 330 g de gel de sílice seco. Se somete a cromatografía con 0 hasta 2% de MeOH/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe 3,89 g (22,93 mmol; 59%). EM (EP+): m/z = 168 (M-H).
Preparación 143
Éster bencílico del ácido (R)-3-amino-piperidin-1-carboxílico
Se añade HCl 4M en dioxano (100 ml) a una solución de éster bencílico del ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-carboxílico (71,65 mmol; 23,96 g) en DCM (100 ml) y MeOH (10 ml). Se agita 60 min y evapora. Se reparte el sólido entre DCM y bicarbonato de sodio saturado acuoso, se extrae tres veces con DCM, se lavan los extractos con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran a través de Celite® y se evaporan dando el compuesto del epígrafe 17,39 g (74,22 mmol; 104%). EM (EP+): m/z = 235 (M+H).
Preparación 144
Clorhidrato de éster bencílico del ácido (R)-3-[2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-oxo-etilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se combinan 2-bromo-1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-etanona (1,00 equiv; 22,57 mmol; 6,43 g) en 15 ml DMF gota a gota con una solución de éster bencílico del ácido (R)-3-amino-piperidin-1-carboxílico (1 equiv; 22,57 mmol; 5,29 g) y TEA (1 equiv; 22,57 mmol; 3,15 ml) en DMF (30 ml). Se agita 10 min. Se diluye con EA, se lava 3X con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se añade 1 equiv de HCl 1M en éter y se evapora dando 10,56 g de un residuo anaranjado. Se disuelve en IPA (100 ml), se enfría en un baño de hielo, se filtran los sólidos, aclaran con éster dietílico, secan en un horno a vacio a 40 ºC proporcionando el compuesto del epígrafe (3,49 g; 7,35 mmol; 33%). EM (EP+): m/z = 439 (M+H).
Preparación 145
Éster terc-butílico del ácido 4-{((R)-1-benciloxicarbonil-piperidin-3-il)-[2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-oxo-etil]carbamoil}-piperidin-1-carboxílico
Se añade cloruro de tionilo (1,2 equiv; 10,5 mmol; 765 μl) gota a gota durante 3 min a 20 ºC a una solución de éster mono-terc-butílico del ácido piperidin-1,4-carboxílico (1,00 equiv; 8,75 mmol; 2,03 g) y piridina (5 equiv; 43,74 mmol; 3,54 ml) en DCM (60 ml). Se agita 90 min. Se añade clorhidrato de éster bencílico del ácido (R)-3-[2-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-2-oxo-etilamino]-piperidin-1-carboxílico (0,80 equiv; 7,00 mmol; 3,32 g) seguido por TEA (3,5 equiv; 30,62 mmol; 4,3 ml) gota a gota durante 3 min y se agita 18 h. Se lava la fase orgánica 3X con HCl 1N, agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo en 150 g de gel de sílice con 20-50% de EA/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (2,86 g; 4,41 mmol; 50%). EM (EP+): m/z = 672 (M+Na).
Preparación 146
Éster terc-butílico del ácido 4-[1-((R)-1-Benciloxicarbonil-piperidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2il]-piperidin-1-carboxílico
Se calienta una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{((R)-1-benciloxicarbonil-piperidin-3-il)-[2-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-2-oxo-etil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (4,40 mmol; 2,86 g) en DMF (2,5 ml) y acetato de amonio saturado en ácido acético (15 ml) a 90 ºC durante 8 h. Se diluye con EA, se lava la fase orgánica 3X con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre MgSO4 y se filtra. Se purifica el residuo en 80 g de gel de sílice con 5-20% de EA/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (2,08 g; 3,30 mmol; 75%). EM (EP+): m/z = 631 (M+H).
Preparación 147
Éster terc-butílico del ácido 4-[(R)-4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-piperidin-3-il-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1carboxílico
Se somete a hidrogenación una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[1-( (R)-1-benciloxicarbonil-piperidin-3-il)-4(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (1,71 mmol; 1,08 g) en metanol (20 ml) con 10% de paladio en carbono (100 mg) y 1 atmósfera de gas de hidrógeno durante 60 min. Se añade Celite® y se filtra, se aclara con DCM y se evapora proporcionando el compuesto del epígrafe (834,3 mg; 1,68 mmol; 98%). EM (EP+): m/z = 497 (M+H).
Preparación 148
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-((R)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-imidazol- 2-il]-piperidin5 1-carboxílico
Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-[(R)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-piperidin-3-il-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico (1,49 mmol; 741 mg); formaldehído (5 equiv; 7,46 mmol; 560 μl); triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv; 2,98 mmol; 632 mg) y THF (25 ml) y se agita a 20 ºC durante 20 min. Se diluye con EA, se lava la fase orgánica 2X con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora
10 proporcionando el compuesto del epígrafe (790,3 mg; 1,55 mmol; 104%). EM (EP+): m/z = 511 (M+H).
Preparación 149
(R)-3-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-1-metil-piperidina
Se añade HCl 4M en dioxano (6 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)1-((R)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (1,55 mmol; 790 mg) en metanol (2 ml) y DCM (5
15 ml) y se agita 1 h. Se evapora proporcionando 847 mg de sal de tris HCl. Se reparten 712 mg de sal de tris HCl entre DCM/bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora proporcionando el compuesto del epígrafe (529,6 mg; 1,29 mmol; 94%). EM (EP+): m/z -411 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 149:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z (M+H)
150
3-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-bencilo 531
20 Preparación 151
Éster bencílico del ácido (R)-2-{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-[1-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- piperidin-4-il]-imidazol-1-ilmetil}-pirrolidin-1-carboxílico
Se combinan terc-butóxido de potasio (1,1 equiv; 321 μmol; 36,8 mg); IPrPd (acac) Cl (0,08 equiv; 23,4 μmol; 14,8 mg) y una barra agitadora en un matraz de 25 ml de tres bocas y se purga con nitrógeno por 5 min. Se añade DME 25 anhidro (3 ml) seguido por 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1 equiv; 292 μmol; 50 mg); tris clorhidrato de éster bencílico del ácido (R)-2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico (1,1 equiv; 321 μmol; 159,6 mg) y 0,5 ml de 1,2-DME y se calienta a 80 ºC durante 18 h. Se diluye con EA, se lava la fase orgánica con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo en 40 g de gel de sílice con 5% de MeOH/DCM proporcionando el compuesto del epígrafe (124,7
30 mg; 0,198 mmol; 68%). EM (EP+): m/z = 630 (M+H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 151:
Preparación
Nombre del compuesto EM (EP+): m/z (M+1)
152
3-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(1-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)piperidin-1- carboxilato de (R)-bencilo 664
Preparación 153
2-(4,6-Dihidroxipirimidin-5-il)acetato de metilo
35 Se añade etan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo (74,75 g; 1,00 equiv; 303,54 mmol; 69,41 ml) a una solución de metóxido de sodio (139,6 ml de 25% peso en MeOH, 4,35M) (131,2 g; 2,00 equiv; 607 mmol) en metanol (224,8 ml), después se añade clorhidrato de formamidina (25,19 g, 1,01 equiv; 306,58 mmol) a TA. Se agita la mezcla durante la noche. Se acidifica con HCl al 37% a 0 ºC; se filtran los sólidos y se secan a vacío durante la noche dando el compuesto del epígrafe (55,89 g; 99,99% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO):
40 8,03 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,24-3,15 (m, 2H).
Preparación 154
2-(4,6-Dicloropirimidin-5-il)acetato de metilo
Se añade una suspensión de 2-(4,6-dihidroxipirimidin-5-il)acetato de metilo (46,65 g; 1,00 equiv; 253,33 mmol) a cloruro de fosforilo (235,41 ml; 10,00 equiv; 2,53 mol) y se agita a reflujo 3 h. Se destila a vacío a 1/3 del volumen
5 original y se vierte la mezcla en una solución a 4 ºC de fosfato de potasio, dibásica (2M) (2,53 l; 20 equiv; 5,07 mol). Se extrae con EA, se seca sobre MgSO4, se filtra y concentra a vacío. Se purifica el material bruto mediante un tapón de sílice usando DCM como eluyente dando el compuesto del epígrafe (30,32 g; 137,17 mmol; 54,15% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,89 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
Preparación 155
10 2-(4-Cloro-6-(4-metoxibencilamino)pirimidin-5-il)acetato de metilo
A una solución de 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetato de metilo (1,00 equiv; 65,10 mmol; 14,39 g) en DMF (0,5 M; 1,68 mol; 130,20 ml), se añade 4-metoxibencilamina (1,10 equiv; 71,61 mmol; 9,36 ml) y DIPEA (1,20 equiv; 78,12 mmol; 13,62 ml) y se agita la mezcla a 60 ºC durante 1 h. Se inactiva con agua helada, se extrae con EA, y se lava la fase orgánica con HCl 1N, agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y concentra a vacío al compuesto del
15 epígrafe (54,98 mmol; 17,69 g; 84,45%) como un sólido amarillo y se usa sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,20 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 4,53 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
El siguiente intermedio se prepara de una forma similar a la descrita en la preparación 155:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos
156
2-(4-cloro-6-(2,4-dimetoxibencilamino)pirimidin5-il)acetato de metilo RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8,33 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,4Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J1=8,4 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 6,07 (s ancho, 1H), 4,62 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 2H),
20 Preparación 157
4-Cloro-7-(4-metoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Se añade una solución de 2-(4-cloro-6-(4-metoxibencilamino)pirimidin-5-il)acetato de metilo (16,21 g, 1,00 equiv; 50,38 mmol) a HCl (4M en dioxano) (126 ml; 10 equiv; 503,79 mmol) y agua (4,54 ml; 5 equiv; 251,89 mmol) y se agita a 100 ºC durante 2 h. Se removió el dioxano a vacío y se extrae con EA. Se lava la fase orgánica con NaHCO3
25 saturado, agua, después salmuera. Se seca sobre MgSO4, se filtra y concentra a vacío. Se purifica el residuo por ISCO 330 g usando EA:hex 20 hasta 70% como eluyente obteniendo el compuesto del epígrafe (11,15 g; 38,4 9 mmol; 76,39% ) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,65 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Preparación 158
30 4-Cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Se combinan una solución de 2-(4-cloro-6-(2,4-dimetoxibencilamino)pirimidin-5-il)acetato de metilo (1,00 equiv; 2,23 mol; 783 g) en ácido p-toluenosulfónico (0,5 equiv; 1,10 mol; 212 g) con tolueno (12 l) y se agita a reflujo. Después de 1 h, se elimina el tolueno a vacío y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con NaHCO3(ac) saturado y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y concentra a vacío. Se suspende el residuo en metanol (2 l) y se
35 concentra a vacío hasta aproximadamente 1 l. La suspensión se enfría hasta 10 ºC, se filtra, se lava con metanol frío, y se seca obteniendo el compuesto del epígrafe (1,65 mol; 527 g; 74,05%) como un sólido amarillo-anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8,59 (s, 1H), 7,13 (d, J= 8,4Hz, 1H), 6,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,92 (d, s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (s, 2H) .
Preparación 159
40 Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il) piperidin-1carboxílico
Se combinan una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico (25,00 g; 1,00 equiv; 60,47 mmol) en DMSO (200,00 ml; 2,82 mol) con KOH (en polvo) (9,98 g; 151,18 mmol) y la mezcla se calienta a 45 ºC. A esta solución, se añade clorhidrato de 2-cloro-N,N45 dimetiletanamina (10,45 g; 1,20 equiv; 72,57 mmol). La mezcla se agita a 45 ºC durante 3 h. La mezcla se vierte en hielo-agua, se agita a TA y se extrae con EA. Se lava la fase orgánica con agua (3x) y salmuera; se seca sobre
MgSO4, se filtra y concentra a vacío dando el compuesto del epígrafe (28,00 g; 57,79 mmol; 95,56%) como un aceite amarillo y se usa sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,04-8,00 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (t, J= 9,9 Hz, 1H), 4,06-3,99 (m, 4H), 3,03-2,93 (m, 3H), 2,57 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,42 (s, 9H) .
Preparación 160
Diclorhidrato de 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina
Se combinan una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico (28,00 g; 1,00 equiv; 57,79 mmol) en DCM (280,00 ml; 4,37 mol) con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en metanol (50,56 ml; 3,50 equiv; 202,25 mmol). Se agita la suspensión verde a TA durante 3 h. Se evapora el disolvente, y se añade EA (100 ml) y se evapora nuevamente. Se añade EA (200 ml) y la suspensión se agita durante 30 m. Se filtra en un embudo de frita de vidrio obteniendo el compuesto del epígrafe (26,00 g; 56,85 mmol; 98,38% de rendimiento) como un sólido verde. m/z (M+H): 385,2
Preparación 161
4-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Se añade una solución de 4-cloro-7-(4-metoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (18,11 g; 1,05 equiv; 62,52 mmol) en NMP (156,50 ml; 1,62 mol) a TA a diclorhidrato de 2-(4-(4-fluoro- 3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1Himidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina (31,30 g; 1,00 equiv; 59,54 mmol) y DIPEA (51,92 ml; 297,71 mmol) y se agita durante la noche a 50 ºC. Se inactiva la reacción con agua (900 ml) y EA (200 ml) y se ajusta el pH de la mezcla a 12 con H3PO4 [85% acuoso (ac.)]. Se agita durante 15 min y las fases se separan. Se extrae la fase orgánica con una solución de H3PO4 (15% ac. 3x100 ml). Se lavan las fases acuosas combinadas con EA/éter terc-butílico (tBuOMe) (4/1) (3x150 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 9 con K2CO3 sólido y se extrae con EA (3x15 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se decoloraron con carbón mineral y se filtran sobre Celite®. Los filtrados se combinan y evaporan. Se cristaliza el residuo en EA/tBuOMe obteniendo el compuesto del epígrafe (17,00 g; 26,66 mmol; 44,77% de rendimiento) como un sólido rosa pálido. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 8,36 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,56 (d, J= 13,4 Hz, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,21-3,05 (m, 3H), 2,74 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,402,35 (m, 6H), 2,09-1,99 (m, 2H).
Preparación 162
4-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Se combinan una mezcla de 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (1,10 equiv; 868,3 mmol; 277,63 g) en metanol (62,44 mol; 2,53 l) a TA, una solución de diclorhidrato de 2-(4-(4-fluoro-3(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina (1,00 equiv; 789,35 mmol; 361,0 g) y TEA (9077 mmol; 1265 ml) en metanol (62,44 mol; 2,53 l) y se agita la mezcla durante la noche a 55-60 ºC. Se reparte la mezcla de reacción entre agua (10 l) y EA (10 l). Se extrae la fase orgánica con HCl 2 N (5 l). Se separa y se extrae la fase acuosa con EA (5 l). Se separa un aceite en la fase acuosa. Se decanta el liquido acuoso y se mantuvo el aceite para recuperación del producto. Se agita la fase acuosa decantada con EA (5 l) y se ajusta el pH de la mezcla a 10-11 con NaOH 2 N. La fase orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Se filtra y se evapora el disolvente dando el compuesto del epígrafe (473,3 mmol; 316,0 g; 60%). Se disuelve el aceite decantado en agua (15 l) y se lava con EA (5 l). Se agita la fase acuosa con EA (5 l) y se ajusta el pH de la mezcla a 10-11 con NaOH 2N. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se filtra y se evapora el filtrado. Se cristaliza el residuo en EA; se filtra y lava con MTBE. Se seca obteniendo más compuesto del epígrafe (46,42 mmol; 31,0 g; 5,88% ) como un sólido rosa pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 8,18 (s, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 6,76 (d, J=7,1 Hz 1H), 6,54 (d, J= 2 Hz 1H), 6,38- 6,35 (m, 1H), 4,67 (S, 2H), 4,49 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 4,03 (t, J=6,52, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, 3H), 2,57 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,89-1,74 (m, 4H) .
Preparación 162a
2-((2-(1-(5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de (2S)-bencilo
Se combinan triclorhidrato de 2-((4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1carboxilato de (S)-bencilo (1,1 g, 0,00168 mol, 1,0 eq); 4-cloro-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3d] pirimidin-6-ona (0,4 g, 0,002 mol, 1,2 eq); DIPEA (2 ml, 0,011 mol, 7,0 eq) y 2-propanol (20 ml) en un tubo de presión y se calienta a 120 ºC
5 durante la noche bajo condiciones selladas. Se enfría la masa de reacción y se diluye con agua. Se extrae en EA y se lava la fase orgánica con salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra el compuesto bruto. Se purifica en columna de gel de sílice (100-200 malla) usando acetona al 10%-DCM como eluyente. Se combinan las fracciones que contienen el compuesto deseado y se concentra a vacío al compuesto del epígrafe. EM (EP+): m/z =706 (M+H).
10 Ejemplo 1
Tris clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se disuelve éster bencílico del ácido (2-{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-[1-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [2,3
15 d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-imidazol-1-il}-etil)-metil-carbámico (213 μmol; 136 mg) en HCl conc. (8 ml) y se calienta a 50 ºC durante 60 min. Se enfría a TA, se extrae 2 veces con éter, se evapora la fase orgánica, se evapora el residuo 2 veces junto con MeOH, se evapora el residuo 2 veces junto con DCM/MeOH proporcionando 129,6 mg (0,21 mmol; 99%) del compuesto del epígrafe. EM (EP+): m/z = 504 (M+H).
Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe para tris clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-320 trifluorometilfenil)-1-(2-metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z
2
Tris clorhidrato de 4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 470 (M+H)
(continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z
3
Tris clorhidrato de 4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(R)-1pirrolidin-2-ilmetil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6- ona 496 (M+H)
4
4-{4-[1-(2-Amino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6- ona 490
5
4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-metilaminoetil)-1Himidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6- ona 504
6
Tris clorhidrato de (R)-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1(piperidin-3-il)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6(7H)-ona 530 (M+1)
7
Clorhidrato de (S)-6-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(pirrolidin-2ilmetil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8(9H)ona 526
Ejemplo
Nombre del compuesto
Estructura
EM (EP+): m/z
Clorhidrato de (R)-6-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(pirrolidin-2
526 ilmetil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8 (9H)ona
Clorhidrato de 6-{4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-(metilamino)etil)
483 1H-imidazol-2-il] -piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8(9H)-ona
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-
480 il]-piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H) -ona
Clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1
530 (M+1) (pirrolidin-2-ilmetil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Ejemplo 11a
Tris clorhidrato de 5-Etil-4-{4-[4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-((S)-piperidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se carga 2-((2-(1-(5-etil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de (2S)-bencilo (0,45 g; 1,0 eq) en HCl concentrado (10. ml) y se
calienta a 50 ºC durante 1 hora. Después de completarse, se concentra la masa de reacción, se destila con tolueno y se tritura y lava con éter dietílico seguido por DCM y pentano. Se seca a vacío obteniendo 0,39 g (90%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. (ES+): m/z= 572 (M+H).
Ejemplo 12
5 Clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-((R)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7- dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se combinan terc-butóxido de potasio (1,1 equiv; 321 μmol; 36,8 mg); IPrPd (acac)Cl (0,1 equiv; 29,2 μmol; 18,4 mg) y una barra agitadora en un vial de 4 ml y se purga con nitrógeno por 10 min. Se añade DME anhidro (2,5 ml) 10 seguido por 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1 equiv; 292 μmol; 50 mg); (R)-3- [4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)- 2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-1-metil-piperidina (1,1 equiv; 321 μmol; 131,8 mg) y se calienta a 80 ºC durante 18 h. Se diluye con 15 ml de agua, se filtra y se aclara con agua. Se disuelve el sólido púrpura en EA, se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca con MgSO4 anhidro, se filtra, se evapora y se purifica en gel de sílice 40 g con 2-10% de MeOH/DCM proporcionando 99,5 mg (0,18 mmol; 53%) del compuesto del
15 epígrafe como la base libre. Se disuelve en DCM, se añade 1 equiv de HCl 1M en éter y se evapora proporcionando 101 mg del compuesto del epígrafe. EM (EP+): m/z = 544 (M+H).
Ejemplo 13
Clorhidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilamino-2-metil-propil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5, 7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se combinan tris clorhidrato de {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-1,1-dimetil-etil}dimetilamina (247 μmol; 200 mg); 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1,5 equiv; 575 μmol; 97,5 mg); TEA (1,92 mmol; 267 μl); DMF (2 ml) y se calienta en reactor de microondas a 160 ºC durante 30 min. Se evapora y se purifica sobre 40 g de gel de sílice con 2-7,5% de MeOH/DCM proporcionando 137,3 mg (0,25 mmol; 66%) del
25 compuesto del epígrafe como la base libre. Se disuelve en DCM/MeOH, se añade 1 equiv de HCl 1M en éter y se evapora proporcionando 162,4 mg del compuesto del epígrafe. EM (EP+): m/z = 546 (M+H).
Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe para clorhidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilamino-2metil-propil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+H)
14
Clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2(isopropil-metil- amino)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 546
(continuación)
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+H)
15
Bis clorhidrato de 4-{4-[1-(2-terc-butilaminoetil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona 546
16
Clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7- dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona 574
17
Clorhidrato de 4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(etilisopropil-amino)-etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona 527
18
Clorhidrato de 4-{4-[1-(2-terc-butilaminoetil)-4-(3-cloro-4fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 512
19
Clorhidrato de 4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2(isopropil-metil-amino)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-5, 7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 512
20
6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7,9dihidro-purin-8-ona 519
Ejemplo 21
Clorhidrato de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-(isopropil-metil-amino)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin- 1-il}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5,6-diona
Se combinan tris clorhidrato de {2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}- isopropil-metilamina (265 μmol; 138 mg); 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1,3 equiv; 344 μmol; 58,4 mg); DMF saturado con nitrógeno (1 ml) y TEA (10 equiv; 2,65 mmol; 369 μl) y se calienta a 160 ºC en microondas durante 30 5 min. Se evapora y se disuelve el residuo en MeOH, se carga en 10 g de SCX; se lava con MeOH y después DCM; se eluye con NH3/MeOH 2M. Se evapora dando 189 mg del residuo rojizo oscuro. Se disuelve el residuo en NH3/MeOH 7N y se agita en recipiente de presión a 50 ºC durante 4 h y se evapora. Se purifica el residuo dos veces en 40 g de gel de sílice con 5-10% de MeOH/DCM proporcionando 26,3 mg (0,047 mmol; 18%) del compuesto del epígrafe como la base libre. Se disuelve en DCM y se añaden 2 equiv de HCl/dioxano (23,5 μl) 4M y se evapora
10 proporcionando 27,9 mg del compuesto del epígrafe. EM (EP+): m/z = 560 (M+H).
Ejemplo 22
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-ilmetilen-5,7-dihidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
15 Se combinan tris clorhidrato de {2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina (0,5 g; 0,0013 mol; 1,0 equiv ); 4-cloro-5-[1-piridin-4-il-metiliden]-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,34 g; 0,0013 mol; 1,0 equiv); DIPEA (1,7 ml; 0,0098 mol; 7,6 equiv); 2-propanol (15 ml) y microondas a 80 ºC durante 20 min. Se enfría y se diluye con agua. Se extrae con EA y lava con salmuera. Se concentra el material bruto y se purifica por HPLC de fase inversa dando el compuesto del epígrafe como una mezcla de isómeros E y Z (0,04 g; 5,4%). EM (EP+): m/z
20 = 573 (M+H). (Nota: Todos los compuestos de olefina son mezclas de isómeros E y Z).
Los siguientes ejemplos se preparan de una forma similar a la descrita para 4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil) -1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-ilmetilen-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona.
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+H)
23
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5-(1H-imidazol-2-ilmetilen)5,7-dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona 596
(continuación)
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+H)
24
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5-tiazol-5-ilmetilen-5,7dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona 613
25
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin1-il}-5-tiazol-5-ilmetilen-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona 563
26
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5-(3H-imidazol-4-ilmetilen)5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 596
27
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetil aminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5tiazol-2-ilmetilen-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona 579
28
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetil aminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5tiazol-5-ilmetilen-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona 579
29
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin1-il}-5-((2- metiltiazol-4-il)metilen)-5Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 578
Ejemplo 30
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona
5 Se combinan tris clorhidrato de 2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il-N,N-dimetil etanamina (0,28 g; 0,00064 mol), 4-cloro-5,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,15 g; 0,00076 mol), TEA (0,74 ml; 0,0053 mol) en DMF (8,43 ml) y se calienta en microondas a 150 ºC durante 3 h; se enfría a TA y se evapora a vacío. Se inactiva la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrae con EA. Se evapora la capa de EA y se purifica sobre una columna de sílice (60-120 malla) rellena en DCM, primero con dos volúmenes de 10%
10 de acetona/DCM, seguido por 1-5% de MeOH/DCM como eluyente, dando el compuesto del epígrafe (0,05 g; 15,92%). EM (EP+): m/ z = 496 (M+H).
El siguiente ejemplo se prepara de una forma similar a la descrita para 4-{4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+) m/z (M+1)
31
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluoro metilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5, 5dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 546
15 Ejemplo 32
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo [2,3d]pirimidin-6-ona
Se combinan tris clorhidrato de 4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina (0,3 g;
20 0,00062 mol), 4-cloro-5,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,16 g; 0,0008 mol), 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 0,76 ml; 0,0051 mol) en IPA (10 ml) y se agita a 120 ºC durante 16 h; se enfría y se concentra. Se inactiva la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrae con EA. Se evapora la capa EA y se purifica por cromatografía en columna usando 0-5% de MeOH/DCM como eluyente proporcionando el compuesto del epígrafe (0,045 g; 13,5%). EM (EP+): m/z = 538 (M+1).
El siguiente ejemplo se prepara de una forma similar a la descrita para 4-{4-[4-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1)
33
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,5- dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6- ona 522
Ejemplo 34
5-Bencil-4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona
Se combinan 5-benciliden-4-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il)5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,3 g; 0,00050 mol), PtO2/C (0,15 g; 0,00055 mol) en etanol (5 ml) y se agita
10 bajo una atmósfera de balón de hidrógeno a 80 ºC durante 16 h. Se enfría la reacción a TA, se filtra a través de Celite® y se concentra. Se purifica sobre columna gel de sílice usando metanol en DCM como eluyente dando el compuesto del epígrafe (105 mg; 35%). EM (EP+): m/z = 608 (M+1).
Los siguientes ejemplos se preparan de una forma similar a la descrita para 5-bencil-4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1)
35
5-Bencil-4-{4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 558
36
5-Bencil-4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2- dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-5,7- dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona 574
Ejemplo 37
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 43
Se combinan tris clorhidrato de 4-(4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il)-piperidina (0,3 g; 0,00065 mol), 4-cloro-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,15 g; 0,00083 mol), DIPEA, (1,00 ml, 0,0057 mol) en IPA (9 ml) y se calienta en un microondas a 80 ºC durante 1 h; se enfría y se concentra. Se inactiva con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrae con EA. Se evapora la EA y se purifica por cromatografía en columna usando 0-10% de MeOH/DCM como eluyente dando el compuesto del epígrafe (0,05 g; 15,67%). EM (EP+): m/z = 494 (M+1).
Los siguientes ejemplos se preparan de una forma similar a la descrita para 4-{4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+) m/z (M+1)
38
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluoro metilfenil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1- il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona 534
39
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetil aminoetil)1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7- dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 468
40
4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2- pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidroxi- piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6ona 560
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+) m/z (M+1)
41
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7- dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 510
42
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 500
43
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 484
44
Diclorhidrato de 4-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1(2-pirrolidin-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidroxipiperidin-l-il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]pirimidin-6ona 526
45
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}5,7- dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona 518
46
7-Etil-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il] -piperidin-1il}-7H-purin-8(9H)-ona 573
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+) m/z (M+1)
47
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-isopropil-7Hpurin-8(9H)-ona 537
48
6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1il)etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H- purin-8(9H)-ona 540
49
6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-metil-7H- purin-8(9H)-ona 500
50
6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H- purin-8(9H)-ona 514
51
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-isopropil-7Hpurin-8(9H)-ona 511
52
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-7-isopropil-7H-purin-8(9H)-ona 587
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+) m/z (M+1)
53
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin- 8(9H)-ona 523
54
6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-isopropil- 7H-purin-8(9H)-ona 528
55
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-metil-7H-purin8(9H)-ona 509
56
6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluoro metilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil7H- purin-8(9H)-ona 547
57
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7H-purin-8(9H)- ona 495
Ejemplo 57a
4-{4-[4-(3-Difluorometil-4-fluorofenil)-1-(((R)-1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-5,7- dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
Se combinan (R)-2-((4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)metil)-1-metilpiperidina (0,8 g, 0,0018 mol, 1,0 eq ); 4-cloro-5-etil-5,7 dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,425 g, 0,00216 mol, 1,2 eq); DIPEA (2,3 ml, 0,0126 mol, 7,0 eq) y IPA (15 ml) en un tubo de presión y se calienta a 120 ºC durante la noche en condiciones
5 selladas. Se enfría la masa de reacción y se diluye con agua (25 ml). Se extrae en EA (2 x 50 ml) y se lava la fase orgánica con salmuera (2 x 50 ml). Se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra el compuesto bruto. Se filtra el producto bruto a través de un lecho corto de sílice (100-200 malla) usando 0-8% de MeOH-DCM). La CLEM del producto bruto concentrado muestra 70% del producto deseado (m/z = 568 [M+H]). Se purifica a través de HPLC preparativa de fase inversa obteniendo 0,055 g del compuesto del epígrafe. EM (EP+): m/z = 568 (M+H).
10 El siguiente ejemplo se prepara de una forma similar a la descrita para 4-{4-[4-(3-difluorometil-4-fluorofenil)-1-(((R)-1metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+) m/z (M+1)
57b
(R)-6-{4-[4-(3-Difluorometil-4-fluorofenil)-1-((1- metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-7-etil-7H-purin-8(9H)-ona 569
Ejemplo 58
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona
Se combinan 2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il-N,N-dimetil etanamina, 3HCl (0,3 g; 0,00068 mol), 6-cloro-7-metil-7, 9-dihidro-purin-8-ona (0,15 g; 0,00081 mol), DIPEA (1,07 ml; 0,0062 mol) en NMP (9 ml) y se agita a 150 ºC en microondas durante 45 min. Se enfría y se inactiva la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrae con EA. Se evapora la capa de EA y se purifica sobre gel de sílice usando DCM y
20 metanol como eluyente dando el compuesto del epígrafe (0,032 g; 9,3%). EM (EP+): m/z = 484 (M+1).
Ejemplo 59
6-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-7-etil-7,9-dihidro-purin-8-ona Se combinan 2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il-N,N-dimetil etanamina, 3HCl (0,25 g; 0,00057 mol); 6-cloro-7-etil-7,9-dihidro-purin-8-ona (0,15 g; 0,00074 mol); TEA (0,46 ml; 0,0033 mol) en metanol (5 ml) y se calienta en un microondas a 160 ºC durante 60 min. Se enfría, se concentra, se inactiva con agua y se extrae con EA. Se evapora la capa EA, y se purifica el residuo con cromatografía sobre gel de sílice usando 0-10% de MeOH/DCM como eluyente, dando el compuesto del epígrafe (0,03 g, 10%). EM (EP+): m/z = 497 (M+1).
Ejemplo 60
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin6-ona
Se combinan 2-(4-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il-N,N-dimetil etanamina (0,35 g; 0,0010 mol; 1,0 equiv), 4-cloro-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (0,23 g; 0,0011 mol; 1,1 equiv), DIPEA (0,72 ml; 0,0041 mol; 4,0 equiv) en IPA (10 ml) y se agita a 90 ºC durante 16 h. Se inactiva la reacción con agua desmineralizada y se extrae con EA. Se evapora la fase orgánica, se purifica sobre una columna de gel de sílice con 0-10% de
15 MeOH/DCM dando el compuesto del epígrafe (0,13 g; 24,13%). EM (EP+): m/z = 496 (M+H).
Los siguientes ejemplos se preparan de una forma similar a la descrita para 4-{4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1) Condiciones de reacción
61
3-{l-[2-Dimetilaminoetil)-2-(1-(6-oxo-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) piperidin-4-il]-1H-imidazol-4-il} benzonitrilo 457 Calentamiento convencional 100 ºC, 2 h
62
4’-(4-(4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetil- aminoetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il) espiro[ciclopentano-1,5’-pirrolo[2,3-d] pirimidin]-6’(7’H)-ona 522 Convencional 150 ºC, 20 h
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1) Condiciones de reacción
63
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-dimetil- aminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona 482 Convencional 100 ºC, 20 h
64
Clorhidrato de 4-{4-[4-(3,4-difluorofenil)1-(2-(3-hidroxi pirrolidin-1-il)etil)-1Himidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5Hpirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona 510 Convencional 80 ºC, 20 h
65
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-fenil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6(7H)-ona 432 Convencional 80 ºC, 6 h
66
Clorhidrato de 4-{4-[4-(3,4-difluorofenil)1-(2-(3-hidroxi- pirrolidin-1-il)etil)-1Himidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5,5-dimetil5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona 538 Convencional 80 ºC, 20 h
67
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-((2-hidroxi etil)(metil)amino)etil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6(7H)-ona 526 Convencional 130 ºC, 20 h
68
4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6(7H)-ona 572 Convencional 150 ºC, 16 h
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1) Condiciones de reacción
69
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-((2-hidroxi etil)(metil)amino)etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 6(7H)-ona 498 Convencional 80 ºC, 16 h
70
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil) -1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,5-dimetil-5H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6(7H)-ona 512 Microondas 220 ºC, 2 h NMP, DBU
71
4-{4-[4-{4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin6(7H)-ona 544 Microondas 90 min, 80 ºC
72
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5-etil-5,7-dihidropirrolo[2,3d]pirimidin-6-ona 546 Convencional 110 ºC, 16 h
73
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5-metil-5,7dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona 532 Convencional 150 ºC, 16 h
74
4-{4-[4-(3-Cloro-fenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il)-5,7- dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona 466 Convencional 80 ºC, 2 h
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1) Condiciones de reacción
75
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3d]pirimidin-6-ona 500 Microondas 135 ºC (DMF como disolvente), 20 min
76
4-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-1-(2-dimetilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5,7- dihidro-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-ona 466 Convencional
77
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 525 Convencional
78
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2dimetilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6{7H)- ona 499 Convencional
79
4-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1- (2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5-metil-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 558 Convencional
80
4-{4-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin6(7H)-ona 496 Convencional
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura EM (EP+): m/z (M+1) Condiciones de reacción
81
4-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-5-etil-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6(7H)-ona 539 Convencional
82
4-{4-[1-(2-Dimetil-aminoetil)-4-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1il}-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona 450 Convencional
83
6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-7-metil-7H-purin-8(9H)-ona 533 Convencional
84
6-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-7-metil-7H-purin-8(9H)-ona 526 Convencional
85
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-1- (2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-7-metil-7H-purin-8(9H)-ona 559 Convencional
Ejemplo 86
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona
53 Procedimiento A: Se carga un tubo de presión con una mezcla de 4-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-7-(4-metoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (1,00 equiv; 24,46 mmol; 15,60 g) en HBr ac al 48% (1,39 mol; 156,00 ml) y ácido acético (816,72 mmol; 46,80 ml). Se agita la reacción a 115 ºC durante 36 h. Se filtra en una frita, y se lava el solido con agua (100 ml). Se precipitan los filtrados con una solución de Na2HPO4 (10% p/p (312 ml)) y se filtran en una frita obteniendo un sólido color tostado. Se seca el solido a vacío y se suspende en ACN y se filtra el filtrado en una frita. Se vuelve a suspender el sólido en ACN (70 ml) y se filtra en una frita obteniendo el compuesto del epígrafe (11,05 mmol; 5,72 g; 45,18%) como un sólido color crema. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 10,96 (s ancho, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,05 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,34-3,35 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,59 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,83-1,73 (m, 2H) .
Procedimiento B: En un matraz de presión, se carga una mezcla de 4-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4- fluoro-3(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)- ona (1,00 equiv; 148,3 mmol; 99,0 g) en TFA (1,98 mol; 150 ml) y anisol ( 2,75 mol; 300 ml). Se agita a 120-125 ºC durante 20 h, después a 140 ºC durante 3 h. Se enfría a TA y se añade DCM (2,5 l) y H2O (2,0 l). Se aclara el matraz de reacción con HCl 0,5 N (0,5 l). Se extrae la fase orgánica con HCl 0,3 N (500 ml). Se extraen las fases acuosas combinadas con DCM (500 ml) y se extraen las fases orgánicas combinadas con HCl 0,1N (500 ml). El matraz de separación contiene un residuo alquitranado, y este se aclara del matraz con DMF. Se agitan las fases ácidas acuosas combinadas, que contienen el producto, con DCM (4 l), y se ajusta el pH a 5 con la adición de NaOH (solución acuosa al 50%, 130 ml). Se ajusta el pH adicionalmente a 11,5-12 con NaOH (solución 5N ac. 25 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con DCM (2,5 l y 1,5 l). Se combinan las fases de DCM y se lavan con solución acuosa de NaCl al 15% (2 l). Se extrae la fase acuosa con DCM (1 l). Se combinan las fases orgánicas y se evapora a vacío hasta un sólido color gris/rosa. Se agita el solido en un bote (800 ml) y se calienta a 60 ºC formando una suspensión. Se añade agua (800 ml) y se calienta nuevamente a 60 ºC. Se deja agitar y llegar a TA. Se filtra, se lava con ACN: agua 1:1, y después con ACN. Se filtra en una frita obteniendo el compuesto del epígrafe (116 mmol; 60,05 g; 78,3%) como un sólido color rosa claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 10,96 (s ancho, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 4,554,47 (m, 2H), 4,05 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,34-3,35 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,59 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,83-1,73 (m, 2H) .
Ejemplo 87
Preparación de hemihidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona cristalino
En un vial de centelleo de 20 ml provisto de barra agitadora se cargan 211 mg de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]- pirimidin-6-ona, seguido por 2 ml de una mezcla de disolvente IPA/H2O 3:1. Se siembra la suspensión con 12 mg de cristales iniciadores de hemihidrato (véase preparación posterior. Se agita (~600 RPM) a TA durante aproximadamente 4 días. Se aísla el producto por filtración a vacio.
Preparación de cristales iniciadores de hemihidrato:
En un vial de centelleo de 20 ml provisto de barra agitadora se cargan 134 mg de 4-{4-[1-(2- dimetilaminoetil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, seguido por 13 ml de THF. Se agita (~600 RPM) la suspensión resultante durante 50 ºC se calienta durante ~15 minutos hasta que se produce la disolución. Después se filtra la solución caliente usando un filtro de 0,25 μm. A la solución caliente, se añaden 5 ml de heptano, gota a gota, hasta persiste la turbidez. Se añaden 2 ml de heptano adicional para incrementar el rendimiento y se enfría la solución naturalmente a TA. Se aísla el producto por filtración a vacio.
Difracción en polvo de rayos X:
El análisis de difracción en polvo de rayos X se lleva a cabo en un difractómetro en polvo de rayos X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa (A=1,54056 Å) y un detector Vantec, y que opera a 40 kV y 50 mA, con 0,6 mm de divergencia y ranuras de detección. Los análisis se realizan a TA. La muestra se explora de 4º hasta 40º en 28, con un tamaño de etapa de 0,009 en 28 y una velocidad de exploración de 0,2 segundos por etapa.
El hemihidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona cristalino se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos a 7,4, 14,9, 21,1, 19,8 y 10,5 (± 0,1º 28) .
RMN de 13C en estado sólido:
5 Se obtiene el espectro de RMN (RMN o RMN ES estado sólido) de rotación de ángulo mágico/polarización cruzada de 13C (CP/MAS) usando un espectrómetro de RMN Bruker Avanced II 400 MHz que opera a una frecuencia de carbono de 100,622 MHz y está equipado con una sonda de resonancia doble de 4 mm Bruker. Se usa supresión de banda lateral TOSS junto con polarización cruzada empleando desacoplamiento SPINAL64 (95,4 vatios) y un pulso CP de núcleo en forma H RAMP100. Los parámetros de adquisición son como siguen: anchura de pulso de rf de
10 protón 90º de 2,5 μs, tiempo de contacto es 0,5 ms, tiempo de repetición del pulso de 5 s, frecuencia MAS de 10 kHz, amplitud espectral de 30 kHz, tiempo de adquisición es 34 ms. Los desplazamientos químicos tienen como referencia adamantano (8 = 29,5 ppm) en un experimento separado.
Se caracteriza hemihidrato 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona cristalino por espectro de RMN ES que comprende resonancia a 179,8,
15 156,9, 151,9, 137,5 y 33,8 ppm.
Ejemplo 88
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-
pirimidin-6-ona
20 Etan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo:
Se cargan 400 l de acetona en un reactor. Se cargan 71,17 kg de carbonato de potasio en polvo manteniendo la temperatura a 25-30 ºC. Se cargan 55 kg de malonato de dietilo en el reactor bajo agitación, manteniendo la temperatura a 25-30 ºC. Se calienta la reacción a 55-60 ºC durante 2,5 horas. Se enfría la reacción a 50-54 ºC y 25 lentamente se añaden 5,225 kg de yoduro de sodio en el reactor manteniendo la temperatura a 52-54 ºC. Se añaden lentamente 71,5 kg de bromo acetato de etilo manteniendo la temperatura a 52-54 ºC. Se agita durante 12-14 horas manteniendo la temperatura entre 55-60 ºC(reflujo). Se enfría la reacción a 10-15 ºC, se filtra la masa de reacción y la torta de filtro resultante se lava con 110 l de acetona (a 10-15 ºC). Se carga el filtrado en el reactor, se calienta a 45-50 ºC y se concentra hasta que no se observa destilado. Se aplica vacio al destilado concentrado y se destila el
30 exceso de malonato de dietilo sin reaccionar a vacío (0,4-0,5 mmHg) con una temperatura externa de 80 ºC. Se incrementa la temperatura a 135 ºC y se destila el producto proporcionando 45,5 kg de etan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo (53,72%) con un 93,2% de pureza por CG.
2-(4,6-Dihidroxipirimidin-5-il)acetato de etilo:
35 Se cargan 394,5 l de metanol en el reactor a temperatura ambiente. Se cargan 0,3682 kg de metóxido de sodio en el reactor a TA, seguido por etan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo (93,31 kg). Se agita a TA durante 3 horas. Se calienta la reacción a 40-50 ºC y se destila el metanol completamente a vacío. Se cargan 263 l de metanol en el reactor a 4050 ºC y se destila el metanol completamente a vacío a 40-50 ºC. Se cargan 263 l de metanol en el reactor a 40
50 ºC, se enfría lentamente a 10-15 ºC para promover la cristalización. Se cargan 54,54 kg de metóxido de sodio
manteniendo la temperatura a 10-15 ºC. Se calienta la reacción lentamente a TA y se agita durante 1 hora. Se
cargan 2 6,3 kg de acetato de formamidina en el reactor a TA y lentamente se eleva la temperatura de la masa de
5 reacción a reflujo (65-68 ºC). Se agita durante 2-9 horas manteniendo la temperatura a 65-68 ºC. Lentamente se
disminuye la temperatura de reacción a 10-15 ºC y se ajusta el pH de reacción a 1,5-2,0 añadiendo lentamente HCl
metanólico (15-18%) manteniendo la temperatura a 10-15 ºC. Se enfría la reacción a 0-5 ºC y manteniéndola durante
1 hora. Se filtran los sólidos resultantes por centrifugación a 0-5 ºC y secando por centrifugación la torta húmeda
durante 30 minutos. Se lava la torta húmeda con 26,3 l de metanol enfriado (0-5 ºC) y se seca por centrifugación la 10 torta húmeda durante 30 min. Se seca el material a vacío a 40-45 ºC proporcionando 2-(4,6-dihidroxipirimidin-5
il)acetato de etilo (35,65 kg, 76,6%) como un sólido.
2-(4,6-Dicloropirimidin-5-il)acetato de etilo:
Se cargan 525 l de tolueno y 2-(4,6-dihidroxipirimidin-5-il)acetato de etilo (35 kg) en el reactor a TA. Se enfría la
15 reacción a 10-15 ºC y se cargan 87,5 kg de oxicloruro de fósforo mientras se mantiene la temperatura a 10-15 ºC. Se enfrían los contenidos del reactor a 0-5 ºC y se cargan 38,5 kg de TEA en el reactor mientras se mantiene la temperatura entre 0-5 ºC. Se calienta a reflujo (110-115 ºC) y se agita durante 3 horas. Se destilan 175 l de tolueno a de la reacción a 110-115 ºC a presión atmosférica. Se cargan 175 l de tolueno a temperatura de 45-50 ºC, después se destila hasta el mismo volumen de tolueno, se carga a 110-115 ºC a presión atmosférica. Se enfría la masa de
20 reacción a 20-22 ºC y se cargan 175 l de agua mientras se mantiene la temperatura a 20-22 ºC. Se agita durante 15 minutos a 20-22 ºC. Se filtra la emulsión marrón oscura resultante (fase orgánica) a partir del reactor a través de Hyflo y se recoge el filtrado. Se lava el lecho de Hyflo con 157,5 l de tolueno. Se separa la fase acuosa del fondo de la fase orgánica superior. Se lava la fase acuosa con 105 l de tolueno y se combinan las fases orgánicas. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 175 l de solución al 3% de hidróxido sódico (2x). Se lava la fase orgánica con
25 175 l de agua (2x) después con solución de salmuera al 15% (175 l). Se cargan 175 l de solución de salmuera al 15%. Se destila la fase orgánica totalmente a vacío manteniendo la temperatura entre 4 5-50 ºC. Se cargan 35 l de hexano en la masa de reacción, mientras se mantiene la temperatura a 45-50 ºC y se destila la reacción (2x). Se enfría la reacción a 0-5 ºC y se filtran los sólidos resultantes. Se seca el material a vacío proporcionando 2-(4,6dicloropirimidin-5-il)acetato de etilo (25 kg, 59,5%) como un sólido amarillo.
30 4-Cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
Se cargan 175 l de DMF y 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il) acetato de etilo (25 kg) en un reactor a TA. Se cargan 17,55 kg de DIPEA en el reactor durante un periodo de 5-10 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 25-28 ºC. Se enfrían los contenidos del reactor a 10-15 ºC y se agita la reacción durante 5-10 minutos. Se cargan 20,8 kg de 2,435 dimetoxibencilamina en el reactor, mientras se mantiene la temperatura a 10-15 ºC. Se calienta la reacción lentamente a una temperatura de 60-65 ºC y se agita 3 horas. Se enfría la reacción lentamente a 25-28 ºC y se añaden 250 l de agua en el reactor mientras se mantiene la temperatura a 10-15 ºC. Se agita la masa de reacción durante 10-15 minutos, después se calienta la reacción a 25-28 ºC. Se cargan 125 l de DCM en la reacción, se agita durante 15 minutos y se separan las fases. Se lava la fase acuosa con 75 l de DCM. Se lavan las fases orgánicas 40 combinadas con 75 l de solución de HCl 1N seguido por agua (100 l) y finalmente con salmuera al 15% (100 l). Se destila la fase orgánica a vacío a 45-50 ºC. Se cargan 50 l de hexano en la reacción a 45-50 ºC y se destila la reacción a vacío a 45-50 ºC (2x). Se enfría la reacción a 0-5 ºC y se agita durante 30 minutos. Se filtra el sólido resultante y se lava la torta húmeda con 50 l de n-hexano enfriado (0-5 ºC). Se seca el sólido resultante a vacío a 4045 ºC. Se cargan tolueno (375 l), los sólidos secos y 1,025 kg de para-tolueno en un reactor. Se calienta la reacción 45 a 85-90 ºC durante 2 h. Se enfría la reacción a 80-85 ºC y se ajusta el pH a 6,5-7,0 añadiendo solución de bicarbonato de sodio al 10%. Se destila la reacción a vacío a 45-50 ºC. Se enfrían los contenidos del reactor a 2528 ºC, se carga 3x l de tolueno en la reacción y se calienta a 85-90 ºC. Se agita durante 1 hora, después se enfrían los contenidos del reactor a 25-28 ºC. A continuación se enfría a 0-5 ºC y se filtran los sólidos. Se lava la torta húmeda con 75 l de tolueno enfriado (0-5 ºC). Se suspenden los sólidos con 75 l de agua enfriada (0-5 ºC) y se
filtran. Se lava la torta húmeda con 37,5 l de agua enfriada (0-5 ºC) y se seca el material a vacío a 40-45 ºC proporcionando 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencil) -5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (26,5 Kg, 73% de rendimiento, 98,89% pureza por HPLC).
4-Metilbencenosulfonato de 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona:
Se enfría una solución de 2-bromo-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona (93% de pureza por HPLC, 1000 g; 3,51 mol) y THF (5 l) a <5 ºC en un baño de hielo. Se añade una solución de azida de sodio (239 g; 3,68 mol, 1,05 eq) en agua (800 ml) gota a gota durante una hora a < 5 ºC. Después de agitar a < 5 ºC durante una hora, se separa y desecha la fase acuosa. Mientras todavía está frió se añade la fase orgánica lentamente durante 3 horas a una solución de trifenilfosfina (920,2 g, 3,51 mol, 1,0 eq), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1335 g, 7,02 mol, 2,0 eq), y THF (5 l). Se mantiene la temperatura a < 15 ºC a través de esta adición y los sólidos precipitan durante la adición. Se agita la mezcla de reacción a <20 ºC durante 2 horas y después se filtra el solido, se lava con THF (3 x 2 l), y se seca a 50 ºC a vacío dando 1167,4 g (85%, 92% corregido por pureza de material de partida) de 4metilbencenosulfonato de 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona, como un sólido cristalino blanco. EMAR (IEP) m/z (M+H) 222,0531 calculado para C9H8F4NO 222,0537.
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico:
Se combinan 4-metilbencenosulfonato de 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona, (1133 g; 2,88 mol), mono-terc-butil éster del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (795 g; 3,47 mol, 1,20 eq), THF (3450 ml) y EA (7500 ml) para formar una suspensión blanca fina. La suspensión se enfría a < 5 ºC en un baño de hielo y se añade ácido 2propanfosfónico anhidro (T3P) (solución al 50% en EtOAc) (2385 g; 3,75 mol, 1,3 eq). Después se añade NMM (795 ml; 7,21 mol, 2,5 eq) durante 1 hora, manteniendo la temperatura < 10 ºC. Se calienta la suspensión resultante a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se inactiva la reacción por adición de agua. Se separa la fase orgánica, después se lava con NaHCO3 acuoso, NaCl acuoso. Se calienta la fase orgánica a 50 ºC en un evaporador rotatorio y se añade n-heptano. Se destila el disolvente a vacío hasta que el volumen final de la suspensión es aproximadamente 5 l. La suspensión se enfría a TA y se filtran los sólidos, se lava con n-heptano (2 x 1 l) y después se seca en un horno a vacío a 50 ºC durante la noche, dando el éster terc-butílico del ácido 4-(2-(4fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico (1124,8 g, 90%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,37-8,26 (m, 3H), 7,74-7,68 (m, 1H), 4,61 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,91 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,39 (s, 12H).
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico:
Se combinan éster terc-butílico del ácido 4-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilcarbamoil)piperidin-1carboxílico (100 g, 231 mmol), acetato de amonio (178,3 g; 2,31 mol, 10 eq) y metanol (1000 ml). El reactor usado para esta transformación es un tubo de acero inoxidable con serpentín de 1/16” I.D. (volumen interno total de la tubería en el horno es 541 mol). Se calienta el reactor en un horno a 140 ºC. Se controla la presión posterior en este tubo a 1723,69 kPa por un regulador para permitir el sobrecalentamiento de la solución por encima de su punto de ebullición normal. Se bombea la solución preparada anteriormente continuamente a través del tubo calentado a presión a 6,01 ml/min (proporcionando un tiempo de residencia total en el tubo calentado de 90 minutos). Cuando la solución sale del horno, se enfría nuevamente a 20 ºC en un intercambiador de calor en el tubo. Una vez que toda la solución pasa a través del reactor (8 horas de tiempo de procesamiento total), se concentra la solución anaranjada resultante a vacío a 30 ºC hasta un volumen total de 600 ml. Se añade ACN (200 ml) y se calienta la solución a 50 ºC. Se añade agua (700 ml) gota a gota con iniciador durante 2 horas para recristalizar el producto. Se enfría la suspensión resultante a 20 ºC y se filtra el solido, después se lava con 20% de MeOH en agua (2 x 200 ml). Se seca el sólido resultante a vacío a 50 ºC. El sólido se resuspende en ACN (200 ml) a 50 ºC La suspensión se enfría a temperatura ambiente, se filtra el solido y se lava con ACN (100 ml) proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-[4(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (54,43 g, 132 mmol, 57%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 12,01 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,70 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 3,99 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) .
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1carboxílico:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 22 l equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar, se cargan DMSO (1385 ml) y éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H -imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico (206,71 g, 0,5 mol, 1 eq). Se calienta la suspensión resultante a 43-48 ºC después se añade hidróxido de sodio en polvo (50 g, 1,25 mol, 2,5 eq) en una porción. Se agita la suspensión resultante durante 1 hora a 43-48 ºC. A esta suspensión se añade clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (90 g, 0,625 mol, 1,25 eq). Se agita la suspensión resultante durante 35-40 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a 1823 ºC y se añade agua fría (227,4 ml). Una vez que se completa la adición de agua, se lleva la temperatura de la mezcla de reacción a 20-25 ºC, se agita durante 60-90 minutos y se filtra la suspensión. Se lavan los sólidos con una mezcla de DMSO (103,4 ml) y agua (51,7 ml) dos veces. Se lavan los sólidos con agua (2 x 517 ml) y se secan los sólidos en un filtro con succión proporcionando el compuesto deseado (219,9 g, 87,5% de rendimiento) como un sólido color tostado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 8,04-8,00 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (t, J= 9,9 Hz, 1H), 4,063,99 (m, 4H), 3,03-2,93 (m, 3H), 2,57 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Triclorhidrato de 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l con un agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno, se carga etanol (339,2 ml) y se enfría a -5 a 5 ºC. Se añade gota a gota cloruro de acetilo puro (78,5 g, 1 mol, 5 eq) a una velocidad tal que se mantiene la temperatura a 0-15 ºC. Se enfría la solución resultante a 0-5 ºC y se agita durante 30 minutos. Se añade éster terc-butílico del ácido 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)1H- imidazol-2-il)piperidin-1-carboxílico (96,9 g, 0,2 mol, 1 eq) durante 5-10 minutos. Se calienta la solución de reacción a TA (tiene lugar la cristalización) y se agita la suspensión resultante durante 20-28 horas a TA. Una vez que la reacción se considera completa, se filtra la mezcla de reacción y se lavan los sólidos con etanol (3 x 58 ml) después con heptano (2 x 96,9 ml). Se secan los sólidos a vacío a 35-40 ºC proporcionando el compuesto deseado (105,13 g, >100% de rendimiento) como un sólido color ligeramente tostado, m/z (M+H): 385,2.
4-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona:
Se combinan triclorhidrato de 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,Ndimetiletanamina (98,76 g, 1 eq), DMSO (395 ml) y 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)ona (1,1 eq). Se calienta la suspensión resultante a 60-65 ºC después se añade TEA (6 eq). Se agita durante 6 horas. Se añade DMSO (395 ml) y agua (150 ml) como una corriente y se agita la suspensión resultante durante 1 hora a 45-38 ºC. Se filtra la suspensión y se lavan los sólidos con una mezcla de DMSO (1 vol) y agua (1 vol) dos veces. Además se lavan los sólidos con agua (3 x 200 ml), metanol (3 x 200 ml) y heptano (3 x 200 ml). Se seca la torta en el filtro proporcionando el compuesto deseado (106,5 g, 79,75% de rendimiento) como un sólido color tostado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 8,18 (s, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 6,76 (d, J=7,1 Hz 1H), 6,54 (d, J= 2 Hz 1H), 6,38-6,35 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,49 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 4,03 (t, J=6,52, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, 3H), 2,57 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,89-1,74 (m, 4H).
Ácido tristrifluorometanosulfónico de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona:
Se combinan una solución de 4-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol- 2il)piperidin-1-il)-7-(2,4-dimetoxibencil)-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (1,00 equiv; 1500 g) en DCM (10,125 l, 6,4 volúmenes). Se filtra para separar los insolubles y se enfría el filtrado a 0-5 ºC. Se añade anisol (3,0 l) seguido por TFA (3,3 l). Se enfría la solución a 0-5 ºC y se agita durante la noche. Se añade ácido tríflico (3,3 l) durante 10 minutos (resultando en un exotermia a ~25 ºC) y se agita 10 minutos antes de calentar la mezcla a ~30 ºC y agitar durante 6h. Se enfría la reacción a -18 ºC y se añade agua (11,25 l). Se agita la suspensión resultante durante 35 minutos y se filtra. Se filtra la suspensión resultante de las dos reacciones (como se describe en el Ejemplo 86) en conjunto y se lavan los sólidos combinados con agua (6 l) y DCM (2 x 6 l). Se suspenden los sólidos con una mezcla de agua (6 l) y DCM (12 l) y se agitan durante 30 minutos. Se filtran los sólidos y se lavan con agua (4 x 3 l) y DCM (4 x 3 l) proporcionando el producto, ácido trisfluorometanosulfónico de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona, como un sólido color tostado (4062 g, 93,5% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 11,32 (s, 1H), 9,50 (s ancho, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14-8,18 (m, 1H), 7,75-8,12 (m, 1H), 7,76 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,55-4,67 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,58-3,65 (m, 3H), 3,16 (t, J= 12 Hz, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,80-2,04 (m, 2H); RMN de 119F (400 MHz, d6-DMSO): -60,13 (s, 3F, Aril-CF3), -77,80 (s, 9F, 3 x HOSO2CF3), -114,75 (s ancho, 1F, Aril-F) .
Difracción en polvo de rayos X: Se realiza análisis de difracción en polvo de rayos X en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente CuKa (A = 1,54056 Å) y un detector Vantec, que opera a 35 kV y 50 mA, con 0,6 mm de divergencia y ranuras detectoras. El análisis se realiza a TA. La muestra se explora de 4º a 40º en 28, con un tamaño de etapa de 0,009 en 28 y una velocidad de exploración de 0,5 segundos por etapa.
El ácido trisfluorometanosulfónico 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos a 22,6, 21,7, 21,5, 21,1, 20,4, 20,2, 18,6, 18,5, 15,5, 15,0 y 13,2 (± 0,1° 28).
RMN de 13C de estado sólido: Se realiza la RMN de 13C de estado sólido como se describe en el Ejemplo 87. El ácido trisfluorometanosulfónico de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]-pirimidin-6-ona se caracteriza por un espectro de RMN ES que comprende resonancias a 176,9, 155,4, 150,0, 148,0, 94,6, 57,7, 36,4, 32,0 y 27,4 ppm.
Monohidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona:
Se suspende ácido trisfluorometanosulfónico de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)- 1Himidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d] -pirimidin-6-ona (4060 g, 4,2 mol, 1 eq) con agua (32,5 l, 8 vol).
Se añade solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (1014 g, 3,1 eq) y se agita 16h a TA (pH = 7). Se añade solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (33,6 g, 0,1 eq) y se agita 1 h (pH=9-10). Se filtra la suspensión resultante y lava con agua (4,06 l, 1 vol). Se suspenden los sólidos en agua (20,3 l, 5 vol) y se agitan 1 h. Se filtra la suspensión resultante y lava con agua (4,06 l, 1 vol). Se suspenden los sólidos en agua (20,3 l, 5 vol) y se agitan 1 h. Se filtra la suspensión resultante y lava con agua (4,06 l, 1 vol). Se suspenden los sólidos en agua (20,3 l, 5 vol) y se agitan 1 h. Se secan los sólidos a vacío a 30-35 ºC proporcionando monohidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]- pirimidin-6-ona como un sólido blanquecino (2087,9 g, 98,1%).
RMN de 13C de estado sólido: Se realiza la RMN de 13C de estado sólido como se describe en el Ejemplo 87. El monohidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona se caracteriza por un espectro de RMN ES que comprende resonancias a 164,9, 150,7, 138,3 y 61,6 ppm.
4-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona:
Se suspende monohidrato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] piperidin-1il}-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona (2056 g, 1 eq) en DCM (25,7 l). Se añade 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidropirrolo [2,3-d]-pirimidin-6-ona (14,4 g) como iniciador a la suspensión y se calienta a reflujo durante 5h. Se enfría la reacción a TA, se agita durante 30 minutos y se filtra. Se lava la torta de filtro resultante con DCM (2 x 4,11 l) y se seca el solido a vacío a 37-42 ºC proporcionando 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin- 1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona (1840 g, 79,18% de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): 10,96 (s ancho, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,05 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,34-3,35 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 3H), 2,59 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,83-1,73 (m, 2H).
Ejemplo 89
Hemisuccinato de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona
Se añaden 2,5 g de 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5, 7dihidropirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona a un vial. Se añaden 10 ml de ácido succínico 1M en metanol (exceso de ácido) y 2 ml de agua. Se suspende a temperatura ambiente durante al menos, 1 hora, se separa la suspensión rosablanca y se recuperan los sólidos por filtración a vacío. Los sólidos se aclaran repetidamente con porciones alternantes (~5 ml cada una) de acetona fresca, metanol, seguido con un aclarado final de >100 ml (alícuotas múltiples) de agua. Se produce el monohidrato, se suspenden los sólidos en agua a temperatura ambiente durante al menos 24 horas y se seca en un horno a vacío ambiente durante la noche. Rendimiento: 92%.
Ensayo in vitro de enzima de cinasa p70 S6
Los valores de CI50 del compuesto contra la cinasa p70 S6 objetivo se determinan usando el ensayo ADP-FP de Cinasa p70 S6 Transcreener™. Este ensayo valora la actividad de la cinasa p70 S6 en presencia de inhibidores de compuesto, midiendo la concentración de difosfato de adenosina (ADP) formado en una reacción de cinasa. Las reacciones de cinasa (volúmenes de reacción de 25 μl), se forman en placas de poliestireno negras de media área de 96 pocillos. Se añade trifosfato de adenosina (ATPP) para iniciar las reacciones. Las condiciones de reacciónfinal son, 10 milimolar de ácido N-2-hidroxietil-piperazin-N’-2-etanosulfónico (HEPES) pH 7,5, TRITÓN™ X-100 0,005%, 0,082 milimolar de ácido etilenglicol tetraacético (EGTA), 1 milimolar de ditiotreitol, 10 milimolar de cloruro de magnesio, 4 micromolar de sustrato peptídico, 25 micromolar de ATP, cinasa p70 S6 activa (Humana recombinante, aminoácidos 1-421, T412E, histidina con marca N-terminal), DMSO al 4% y diluciones en serie del compuesto (diluidas 1:3 desde 20 000 hasta 1 nanomolar). Después de la adición de ATP, las reacciones se incuban a TA durante 60 minutos y después se inactivan mediante la adición de 25 μl de un reactivo de detección de inactivación que contiene 52 milimolar de HEPES pH 7,5, 20 milimolar de ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), 0,4 molar de cloruro de sodio, BRIJ-35™ 0,02%, 10 μg/ml de anticuerpo anti-ADP, y 4 nanomolar de indicador Rojo de ADP Far. Las reacciones inactivadas se incuban durante 4-16 horas, y después se leen en un lector de placa Tecan Ultra Evolution en modo de Polarización de Fluorescencia usando filtros polarizantes de longitud de onda Ex612nm y Em633nm. Los datos brutos de milipolarización (mP) se convierten a ADP micromolar usando una curva patrón de ADP/ATP preparada (Huss et al, Development of a Transcreener™ Kinase Assay for Protein Kinase A and Demonstration of Concordance of Data with a Filter-Binding Assay Format, Journal of Biomolecular Screening, 12(4); 2007, 578-584). El valor de CI50 para cada compuesto se obtiene usando los datos de porcentaje de inhibición que se calculan usando los datos de reacción de ADP micromolares, con relación a controles en placa (enzima activa frente a controles de enzima inhibida 100 milimolar). El porcentaje de inhibición y los datos de concentración de compuesto de diez puntos, se ajustan entonces a una ecuación logística de cuatro parámetros usando ACTIVITYBASE 4.0 {Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center).
Los compuestos ejemplificados se probaron esencialmente como se describe anteriormente y se encontró que tienen valores de CI50 menores o iguales a 0,3 μM. El ejemplo 31 se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró que tenía una CI50 de 0,007 μM.
Esto demuestra que los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasa p70 S6.
Ensayo in vitro de enzima AKT1
Los valores de CI50 del compuesto contra AKT1 objetivo, se determinan usando el ensayo ADP-FP de AKT1 Transcreener™. Este ensayo valora la actividad de AKT1 en presencia de inhibidores de compuesto, midiendo la concentración de ADP formada en una reacción de cinasa. Las reacciones de cinasa (volúmenes de reacción de 25 μl), se forman en placas de poliestireno negras de media área de 96 pocillos. Se añade ATPP para iniciar lasreacciones. Las condiciones de reacción final son 56 milimolar de HEPES pH 7,4, TRITÓN™ X-100 al 0,008%, 5 milimolar de cloruro de magnesio, 30 micromolar de péptido Crosstide, 20 micromolar de ATP, hAKTl Humano Recombinante, Homólogo 1 de Oncogen Viral de Timoma Murino V-AKT, histidina marcada, expresada en células de insecto, DMSO al 4% y diluciones en serie de compuesto (diluidas 1:3 desde 20 000 hasta 1 nanomolar). Después de la adición de ATP, las reacciones se incuban a TA durante 60 minutos y después se inactivan mediante la adición de 25 μl de un reactivo de detección de inactivación que contiene 52 milimolar de HEPES pH 7,5, 20 milimolar de EDTA, 0,4 molar de cloruro de sodio, 0,02% BRIJ-35™, 10 microgramos/mililitro de anticuerpo anti-ADP, y 4 nanomolar de indicador Rojo de ADP Far. Las reacciones inactivadas se incuban durante 4-16 horas, y después se leen en un lector de placa Tecan Ultra Evolution en modo de Polarización de Fluorescencia usando filtros polarizantes de longitud de onda Ex612nm y Em633nm. Los datos brutos de milipolarización (mP) se convierten a ADP micromolar usando una curva patrón ADP/ATP preparada (Huss et al, Development of a Transcreener™ Kinase Assay for Protein Kinase A and Demonstration of Concordance of Data with a Filter-Binding Assay Format, Journal of Biomolecular Screening, 12(4);2007, 578-584). El valor de CI50 para cada compuesto se obtiene usando los datos de porcentaje de inhibición, que cuales se calculan usando los datos de reacción ADP micromolares, con relación a controles en placa (enzima activa frente a controles de enzima inhibida 100 milimolar). El porcentaje de inhibición y los datos de concentración de compuesto de diez puntos, se ajustan entonces a una ecuación logística de cuatro parámetros usando ACTIVITYBASE 4.0 {Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center).
Los compuestos ejemplificados se probaron esencialmente como se describe anteriormente y se encontró que tenían valores de CI50 menores o iguales a 0,3 μM. El ejemplo 31 se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró que tenía una CI50 de 0,006 μM. Esto demuestra que los compuestos de la presente invención son inhibidores de AKT1.
Detección por AlphaScreen SureFire de proteína ribosomal S6 fosforilada (S240/244) y GSK3ß fosforilada (S9) en células U87MG
El efecto de compuestos en la formación de proteína serina ribosomal S6 fosforilada endógena 240/244 (pS6) y serina 9 pGSK3ß fosforilada (pGSK30), se mide usando el Alphascreen SureFire ® para pS6 (TGR Biosciences, TGRS6P2S10OK) o pGSK3ß(TGRGBS10K). Este es un formato de ensayo homogéneo que usa captura inmunointercalada del analito fosforilado seguido por detección usando perlas de Alphascreen revestidas de anticuerpo para generar una señal amplificada.
Las células U87MG se mantienen en medio de crecimiento U87MG que consiste en DMEM suplementado con Suero Bovino Fetal (FBS) al 10%, aminoácidos no esenciales al 1% y piruvato de sodio al 1%. Para el ensayo, las células se recolectan por procedimientos convencionales y después se cuentan usando Vi-Cell. Las células (50 000/pocillo), se siembran en 100 μl de medio de crecimiento U87MG en placas Costar #3596 de 96 pocillos. Las placas se incuban durante la noche a 37 ºC, 5% de CO2.
El día del ensayo, las células se tratan entonces 20 μl/pocillo de compuesto diluido en medio que contiene 6% de DMSO. Después de 1 hora a 37 ºC, el medio se retira y se añaden 50 μl de tampón de lisis SureFire (componente de Kit TGR Biosciences SureFire®), por pocillo y se continúa la incubación a TA durante 10 minutos con agitación suave. El lisado (6,0 μl) se transfiere a ProxiPlate® de 384 pocillos (Perkin Elmer #6006280). Para el ensayo de pS6, se añade a cada cavidad, una mezcla que contiene 1,3 μl de tampón de activación, 0,15 μl de cada una de perlas donantes y aceptoras (Kit de detección de IgG Perkin Elmer AlphaScreen 6760617R) y 8,3 μl de tampón de reacción para detección de pS6 (TGR Biosciences, TGRS6P2S10K). Para el ensayo de pGSK3ß, se añade a cada cavidad una mezcla que contiene 0,96 μl de tampón de activación, 0,19 μl de cada una de perlas donantes y aceptoras, y 8,7 μl de tampón de reacción para el ensayo de pGSK3ß (TGR Biosciences, TGRGBS10K). La placa se sella con papel aluminio, se incubada a TA durante 4 horas con agitación suave y después se lee en un lector Perkin Elmer EnVision equipado con un TurboModule usando ajustes convencionales AlphaScreen® (Ex680nm y Em520-620nm). El porcentaje de inhibición determinado a partir de los controles en cada placa y datos de concentración de compuesto de diez puntos, se ajustan entonces una ecuación logística de cuatro parámetros usando ACTIVITYBASE 4,0 {Assay Guidance Manual Versión 5,0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center).
El siguiente compuesto se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró por tener la siguiente actividad:
EJEMPLO
pS6 – CI50 (µM) pGSK3ß - CI50 (µM)
31
0,065 0,331
Esto demuestra la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de p70 S6 y la actividad de AKT.
5 Ensayo de proliferación celular
El ensayo de proliferación celular usa el Sistema de Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo (comercialmente disponible de Promega), para determinar el número de células viables en cultivos basados en cuantificación de ATP presente que señala la presencia de células metabólicamente activas.
Las células se siembran en placas de 96 pocillos a 2000 células/pocillo en un volumen de 50 μl de medio (DMEM,
10 10% de FBS, 25 mM de HEPES, 1,0 mM de piruvato de sodio y 0,1 mM de aminoácidos no esenciales), excepto la columna 1 con medio solamente como control blanco. Las placas se incuban durante la noche a 37 ºC y 5% de CO2. Al siguiente día, se preparan las soluciones base de compuesto a 40 mM en DMSO (500X) y se diluyen en serie en DMSO en una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Los compuestos se prueban a 10 concentraciones por duplicado, 4 compuestos por placa.
15 Se transfieren 4 μl de las diluciones en serie de DMSO a una placa de 96 pocillos profundos y se añade 1 ml de medio de cultivo completo para crear soluciones base 2X para dosificación. Se transfieren 50 μl de cada solución base 2X de dosificación a la cavidad correspondiente de la placa celular que da lugar a una concentración 0,2% de DMSO y un volumen final de 100 μl. Se añaden 50 ml de medio a las columnas de control (Columna 12) y columnas anteriores (Columna 1). Las células se incuban con el compuesto a 37 ºC, 5% de CO2 durante 72 h.
20 Después de la incubación, se añaden en cada cavidad, 100 μl del reactivo de CellTiter-Glo previamente preparado (Promega, Cat: G7571) y entonces se homogenizan las células mezclando en un agitador orbital durante 2 minutos y se incuban a TA durante 10 minutos para permitir la estabilización de la señal luminiscente. Los datos brutos luminiscentes se registran en un lector de placas Victor V Wallac y el valor de CI50 para cada compuesto se genera usando los datos de porcentaje de inhibición. Se ajusta una curva logística de cuatro parámetros para cada
25 respuesta de dosis.
Se probó el siguiente compuesto en las siguientes líneas de células esencialmente como se describe anteriormente:
EJEMPLO
A2780 CI50 (µM) H1155 CI50 (µM) OPM-2 CI50 (µM) U87MG CI50 (µM) BT474 CI50 (µM)
45
5,9 4,9 2,3 >10 7,9
EJEMPLO
HCT116 CI50 (µM) PC3 CI50 (µM) H69 CI50 (µM) 69AR CI50 (µM) 786-O CI50 (µM)
45
7,5 6,2 6,3 9,4 3,4
Esto indica que los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de la proliferación de estas líneas 30 celulares a través de un mecanismo que implica la cinasa p70 S6 y/o AKT.
Estudios de Combinación:
Los estudios de combinación usan el procedimiento de relación fija, en el que el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico están presentes en relaciones fijas de las concentraciones que corresponden a las equivalentes de CI50 de agentes únicos. La lectura para los estudios de combinación es la proliferación celular en
35 líneas de células respectivas usando reactivos Cell Titer Glo. Los controles se procesan de manera similar, pero sin el compuesto de la presente invención o el otro agente terapéutico. Los análisis de los datos se realizan de conformidad con el procedimiento descrito en Zhao et. al., Clinical Cancer Research, 10, 7994-8004 (2004), usando una herramienta basada en la red. Se calcula un índice de combinación para un intervalo de niveles de actividad de inhibición de proliferación celular, de conformidad con la siguiente ecuación.
40 Índice de combinación a nivel de actividad x = [Concentración de otro agente terapéutico en la combinación al nivel de actividad x/ICx del otro agente terapéutico] + [Concentración del compuesto de la presente invención en la combinación al nivel de actividad x/ICx del compuesto de la presente invención]
Por claridad, los valores de Índice de combinación a 50% de inhibición, son resumidos abajo.
EJEMPLO
OTRO AGENTE TERAPÉUTICO LÍNEA CELULAR ÍNDICE DE COMBINACIÓN A 50% DE INHIBICIÓN INTERVALO DE CONFIANZA AL 95%
45
Rapamicina CAKI-1 0,33 0,096-0,97
45
Rapamicina ACHN 0,12 0,029-0,50
45
Rapamicina 786-0 0,41 0,23-0,79
45
Erlotinib H1155 0,43 0,32-0,55
45
Gemcitabina H1155 0,87 0,72-1,03
45
Cisplatino H1155 0,58 0,48-0,69
45
Erlotinib Calu6 0,10 0,074-,014
45
Cisplatino Calu6 0,57 0,44-0,73
45
Gemcitabina Calu6 1,13 0,58-2,14
45
Tasisulam Calu6 1,19 0,83-1,69
45
Pemetrexed Calu6 1,96 0,99-6,67
45
Pemetrexed Calu6 0,91 0,67-1,21
45
Docetaxel Calu6 0,94 0,67-1,32
45
Pemetrexed NCIH460 0,97 0,65-1,45
45
Cisplatino NCIH460 0,56 0,48-0,67
45
Docetaxel NCIH460 0,67 0,61-0,73
45
Gemcitabina NCIH460 0,86 0,76-0,97
45
Erlotinib NCIH460 0,38 0,34-0,43
45
Cisplatino A2780 1,04 0,75-1,46
45
Cisplatino A2780 0,64 0,50-0,83
45
Doxorubicina·HCl A2780 0,65 0,51-0,84
45
Doxorubicina·HCl A2780 0,96 0,61-1,60
45
Cetuximab HCT116 2,02 0,23-14,72
45
Irinotecán HCT116 0,82 0,58-1,15
Determinación de la inhibición objetivo in vivo de p70 S6K/AKT
Se implantan células de glioblastoma humano U87MG (5 x 106) subcutáneamente en el costado de ratones atímicos en 0,2 ml de Matrigel. Dos semanas después de la implantación se dosifica a los ratones oralmente o parenteralmente de acuerdo a un tiempo transcurrido, dosis única/punto de tiempo único, o protocolo de respuesta a 10 la dosis para la determinación de UMDE50 (Umbral de Dosis Efectiva Mínima). Los tumores se congelan intermitentemente y se recogen y la sangre se recoge para la determinación de la exposición de plasma del compuesto original y el cálculo de la UMCE50 (Umbral de Concentración Eficaz Mínima) en el caso de estudios de respuesta a la dosis. Los tumores o tejidos se pulverizan en N2 líquido y se someten a lisis en 400 μl de tampón de lisis XY (10 μg/ml de Leupeptina, 10 μg/ml de inhibidor de tripsina-quimotripsina, 10 μg/ml de tosilfenil-alanil 15 clorometil cetona, 10 μg/ml de aprotinina, 60 mM Beta-Glicerol Fosfato, Triton X100 al 1%, 25 mM de Tris pH 7,5, pirofosfato 2,5 mM, NaCl 150 mM, p-tosil-1-arginina metiléster 2 mM, para-nitrofenil fosfato 15 mM, benzamidina 5 mM, vanadato sódico 1 mM, NaF 10 mM, 50 μg/ml de fluoruro de difenil-metanosulfonilo, 1,4-ditiotreitol (DTT) 1 mM, EDTA 15 mM pH 8,0, EGTA 5 mM pH 8,0, microcistina 1 μM , ácido ocadáico 1 μM y 1 mini-tableta de inhibidor de proteasa Completa Roche para 10 ml) usando tubos Matrix A de Lisis (MP Biomedicals, Solon, OH, nº de cat 36910500) y BIO101 Thermo Savant Fast Prep FP12. Los lisados se separan en alícuotas y se someten a ensayo inmediatamente o se almacenan a -80 ºC para su posterior prueba. Se mide la Inhibición Objetivo in vivo de p70 S6K y AKT utilizando tecnología de ELISA Meso Scale Discovery (Gaithersburg, MD) para valorar los efectos del 5 compuestos en la fosforilación del sitio 240/244 de serina del efector S6RP corriente abajo. La fosforilación de p70 S6K (T389), AKT(S473) y GSK3P (S9) también se valora usando esta tecnología en un formato multiplexado. En resumen, se añaden 20 μl del lisado a una placa de 96 pocillos de electrodo de carbono previamente manchada con los anticuerpos de captura apropiados. La proteína de interés se prueba usando un anticuerpo de detección marcado con rutenio. Después del paso de corriente sobre el electrodo en presencia del tampón de lectura que contiene el
10 TPA coreactivo, la electroquimioluminiscencia da lugar a la generación de luz que se cuantifica y registra usando el instrumento Sector 6000 MSD. Para cada estudio, se calculan los porcentajes de inhibición en relación al vehículo del grupo de control y se realiza en análisis ANOVA usando el paquete de software JMP para la determinación de significación estadística.
El Ejemplo 31 se probó esencialmente como se describe anteriormente en el ensayo de inhibición objetivo in vivo y 15 se encontró que tenía la siguiente actividad:
Dosis IV (mpk)
Dosis después de IV % de inhibición de (S240) S6 % de inhibición de p(T389) p70 % de inhibición de p(S9)GSK3ß % de inhibición de pAKT S473 -
12,5
1 79,2 77,3 48,4 4,0
12,5
2 87,6 76,1 12,6 -22,3
12,5
4 94,9 76,1 20,5 -19,2
12,5
6 91,7 76,1 51,7 -26,3
12,5
8 96,4 70,7 20,1 -9,4
12,5
24 45,0 61,6 6,0 22,6
Esto demuestra la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la cinasa p70 S6 y AKT in vivo.
Ensayo HERG
La evaluación de la afinidad de los compuestos para el canal de K+ humano HERG en células HEK-293
20 transfectadas se determina en un ensayo de unió a radioligando. Se incuban homogeneizados de membrana celular (40 μg de proteína) durante 75 minutos a 22 ºC con 2 nM de [3H]astemizol en ausencia o presencia del compuesto de prueba en un tampón que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), KCl 10 mM, MgCl2 1,2 mM y 0,1% de Albúmina de Suero Bovino (BSA). El enlace no específico se determina en presencia de 10 μM de astemizol. Después de la incubación, las muestras se filtran rápidamente a vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard)
25 previamente empapados con 0,3% de PEI y aclarados varias veces con Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo usando un recolector de células de 96 muestras (Unifilter, Packard). Los filtros se secan y después se recuentan para determinar la radioactividad en un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando un cóctel de centelleo (Microscint 0, Packard). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de la unión especifica de radioligando control. El compuesto de referencia patrón es astemizol, que se prueba en cada experimento en varias
30 concentraciones obteniendo una curva de competición a partir de la cual se calcula su CI50. (Finalayson et al, [3H]dofetilide binding in SHSY5Y and HEK293 cell expressing a HERG-like K+ channels, Eur. J. Pharmacol., 412: 203 (2001)).
El Ejemplo 37 se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró que tenía una CI50 de 13,9 μM.
Los compuestos preferentes de la presente invención tienen baja actividad hERG.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula:
    5 en la que: X es F, Cl, CF3, CN o H; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que
    están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi
    10 en la posición 3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición 3; R3 es H u OH;
    R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que R2 está unido, forman un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que R1 está unido forman un anillo de pirrolidina;
    15 W es CR4R5, NR10, C=O o C=CH-R9;
    R4 y R5 son independientemente H, CH3 o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H; R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es F.
  2. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es Cl, CF3 o F.
  3. 4.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, en el que W es CR4R5.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 y R5 son independientemente H o CH3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentano.
  5. 6.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo, en el que W es NR10.
  6. 7.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es C=CH-R9.
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R9 es 5-tiazolilo.
    35 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición 2 o hidroxi en la posición 3.
  8. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en el que R3 es H.
  9. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-6-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 12.
    Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
    10 reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
  12. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo, por uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme.
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