MX2011005000A - Inhibidores de cinasa akt y p70 s6. - Google Patents

Inhibidores de cinasa akt y p70 s6.

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Abstract

La presente invención proporciona inhibidores de cinasa p70 S6 y AKT de la fórmula (I) . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, usos de compuestos de Fórmula I y métodos para usar compuestos de Fórmula I. (Ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE CINASA AKT Y P70 S6 Antecedentes de la invención La fosfotidilinositol-3-cinasa ( PI3K) /AKT/mamífero objetivo de la trayectoria de rapamicina (mTOR) , abarca un número de puntos de señalización los cuales son críticos en el control del crecimiento y supervivencia celular. La AKT, también conocida como proteína cinasa B, es una proteína cinasa de serina-treonina, la cual tiene un papel clave en esta trayectoria. La activación de AKT es mediada por PI3K. La PI3K genera fosfolípidos los cuales se enlazan a AKT. Después del enlace, la AKT es reclutada en la membrana plasmática y es activada a través de fosforilación. La activación de AKT y señalización, promueve la supervivencia, crecimiento y proliferación celular. La activación incrementada de AKT ha sido implicada en una amplia variedad de cánceres. La cinasa P70 S6, es una proteína cinasa de serina-treonina, la cual es un efector corriente abajo de la trayectoria de señalización de PI3K/AKT/mT0R. La cinasa P70 S6, fosforila la proteína ribosomal S6 en células, y regula la biogénesis del ribosoma, crecimiento celular y progresión de ciclo celular en respuesta a la estimulación mitogénica. La cinasa P70 S6 es comúnmente activada en muchos tumores sólidos .
Una serie de compuestos de piperidina sustituida que tiene actividad inhibidora de AKT, se describen en el documento WO 2008/075109. Estos documentos son descritos para uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones que comprenden o se originan a partir de crecimiento anormal de células o muerte de células anormalmente detenidas, que incluyendo cáncer. Permanece una necesidad para proporcionar inhibidores AKT, los cuales puedan ser usados en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores AKT alternativos. Compuestos preferidos de la presente invención son inhibidores AKT más potentes que aquellos conocidos en la técnica .
Adicionalmente, existe una necesidad de proporcionar inhibidores de cinasa p70 S6 alternativos, los cuales puedan ser usados en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. La presente invención proporciona inhibidores de cinasa p70 S6 alternativos. Compuestos preferidos de la presente invención, son inhibidores de cinasa p70 S6 más potentes que aquellos conocidos en el arte.
Compuestos preferidos de la presente invención, son inhibidores de cinasa tanto AKT como p70 S6. Compuestos más preferidos de la presente invención, son inhibidores AKT más potentes que aquellos inhibidores AKT conocidos e inhibidores más potentes de cinasa p70 S6 que inhibidores de cinasa p70 S6 conocidos.
Ciertos compuestos de la presente invención, tienen actividad hERG inferior que AKT y/o inhibidores de cinasa p70 S6 conocidos en la técnica.
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula : Fórmula I en donde : X es F, Cl, CF3, CN o H; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición-3; R3 es H o OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R2 está unido, forma un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, forman un anillo de pirrolidina; W es CR4R5, NR10, C=0 o C=CH-R9; R4 y R5 son independientemente H, CH3, o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H; R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; R10 es H o alquilo Ci-C3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona, un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
La presente invención proporciona, un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme. Esta invención proporciona además, un método para tratar glioblastoma multiforme en un mamífero que comprende, administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme. Además, esta invención proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y proporciona una composición farmacéutica para tratar glioblastoma multiforme que comprende, un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores, tiene sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C4", se refiere a una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada, de uno a cuatro átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y t-butilo. Del mismo modo, el término "alquilo C1-C3" incluye metil, etilo, e isopropilo. Metilo y etilo son grupos alquilo preferidos.
Los compuestos de esta invención son bases, y por consiguiente, reaccionan con cualquiera de un número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables, y la presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I que son sustancialmente no tóxicos a organismos vivos. Tales sales incluyen, las sales farmacéuticamente aceptables listadas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), los cuales se conocen por el experto en la técnica. La base libre y las sales de clorhidrato, tosilato, hemisuccinato y ácido tristrifluorometansulfónico, son preferidas. La base libre es especialmente preferida.
Algunos de los compuestos de la presente invención, tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, asi como también diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Todos los racematos, enantiómeros y diastereoisómeros , están dentro del campo de la presente invención. Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions " , John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen, técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
El experto en la técnica, también apreciará que los compuestos de Fórmula I existen como tautómeros, por ejemplo: Aunque los tautómeros son estructuralmente distintos, el experto en la técnica apreciará que existen en equilibrio y son fácilmente rápidamente interconvertibles bajo condiciones ordinarias. (Véase, March, Advanced Organic Chemistry, Tercera edición, Wiley Interscience, New York, New York (1985), páginas 66-70; y Allinger, Organic Chemistry, Segunda edición, Worth Publishers, New York, New York, (1976), página 173) . Como tal, la representación de un compuesto de Fórmula I en una forma tautomérica única, contempla tanto formas tautoméricas individualmente, como mezclas de las mismas. compuestos son descritos en la presente, nombrados usando el programa de designación dentro del Chem ¦ Draw Ultra versión vlO o Chem Bio Viz Ultra versión vil.
En una modalidad alternativa, se proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : X es F, Cl, CF3, CN, H o CHF2; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición-3; R3 es H o OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R2 está unido, forman un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, forman un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; W es CR R5, NR10, C=0 o C=CH-R9; R4 y R5 son independientemente H, CH3, o CH2CH3 ; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H; R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde Y es F.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde X es Cl, CF3 o F. En particular, X es CF3.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde W es CR4R5, NR10 o C=CH-R9.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde W es CR4R5. En particular, R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 es H y R5 es CH2CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano . Más particularmente, R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano. Más particularmente, R4 y R5 son independientemente H o CH3. Aún más particularmente, R4 y R5 son ambos H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde W es NR10. En particular, R10 es metilo o etilo.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde W es C=CH-R9. En particular, R9 es 5-tiazolilo.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3. En particular, R1 y R2 son independientemente H o CH3; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina. Más particularmente, R1 y R2 son ambos CH3.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde R3 es H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde R6 es H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde R7 es H; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, forman un anillo de pirrolidina. En particular, R7 es H.
Todavía en otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde R8 es H.
En una modalidad adicional, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde Y es F y X es Cl, CF3 o F. En particular, Y es F; X es Cl, CF3 o F; y W es CR4R5. Más particularmente, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es CR R5; y R4 y R5 son independientemente H o CH3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano . Aún más particularmente, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es CR4R5; R4 y R5 son independientemente H o CH3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano; y R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3.
En una modalidad adicional, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde Y es F; X es Cl, CF3 o F; y W es NR10. En particular, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es NR10; y R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3.
En una modalidad adicional, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, en donde Y es F; X es Cl, CF3 o F; y es C=CH-R9. En particular, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es C=CH-R9; y R9 es 5-tiazolilo. Más particularmente, Y es F; X es Cl, CF3 o F; W es C=CH-R9; R9 es 5-tiazolilo; y R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3.
En una modalidad aún adicional, compuestos de la invención incluyen aquellos de la fórmula: Fórmula II en donde : X es F, Cl, o CF3; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3; R3 es H o OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R2 está unido, forman un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, forman un anillo de pirrolidina; W es CR4R5, NR10, o C=CH-R9; R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano; R9 es 5-tiazolilo; y R10 es H o alquilo C1-C3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde X es CF3.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde W es CR R5 y R4 y R5 son independientemente H o CH3. En particular, R4 y R5 son ambos H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde es NR10 y R10 es metilo o etilo .
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde R1 y R2 son independientemente H o CH3; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina. En particular, R1 y R2 son ambos CH3.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde R3 es H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde R6 es H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde R7 es H, o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, forman un anillo de pirrolidina. En particular, R7 es H.
En otra modalidad, la presente invención comprende compuestos de Fórmula II, en donde R8 es H.
Los siguientes compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, son preferidos : 4-{4- [4- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1- (2-metilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona ; 4- {4- [1- (2-Amino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5, 7-di-hidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4- [4- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1- ( (R) -1-metil-piperidin-3-il) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4- [1- (2-Dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5, 5-dimetil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5 , 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4- {4- [1- (2-Dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona; 7-Etil-6-{ 4- [4- ( 4- fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-(2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -7H-purin-8 (9H) -ona; 6-{4- [4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -1- ( 2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -7-etil-7H-purin-8 (9H) -ona; 6-{4-[4-(3, -Di fluorofenil) -1- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -7-etil-7H-purin-8 (9H) -ona; 6- { 4- [4- ( 3-Cloro-4-fluorofenil) -1- ( 2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -7-isopropil-7H-purin-8(9H)-ona; 6-{4- [1- (2-Dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -7-etil-7H-purin-8 (9H) -ona; 6-{4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- ( 2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -7 -etil-7, 9-dihidro-purin-8-ona; - { - [ 4 - (3, -Difluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5-etil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4- [4- (3, 4-Difluorofenil) -1- ( 2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5-metil-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona; 4- { 4- [4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -1- (2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5 , 5-dimetil-5H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona; y 4- {4- [4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -1- (2- (pirrolidin-1-il ) etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5-metil-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona .
El compuesto 4- { 4- [ 1- (2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es especialmente preferido En una modalidad preferida, el compuesto 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es hemihidrato de 4- { 4- [ 1- (2-dimetilamino-etil ) -4-( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il] piperidin-l-il}-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona cristalina. El hemihidrato de 4- { - [ 1- (2-dimetilamino-etil) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona cristalina, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos X, que comprende, al menos uno de los siguientes picos; 7.4, 14.9, 21.1, 19.8 o 10.5 (± 0.1° 2T) . Preferiblemente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende picos a 7.4, 14.9, 21.1, 19.8 y 10.5 (± 0.1° 2T) . El hemihidrato de 4- { 4- [ 1- (2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-1-il}-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona cristalino, también puede ser caracterizado por un espectro de SSNMR que comprende al menos, una de las siguientes resonancias; 179.8, 156.9, 151.9, 137.5 o 33.8 ppm. Preferiblemente, caracterizado por un espectro de SSNMR que comprende resonancias a 179.8, 156.9, 151.9, 137.5 y 33.8 ppm.
En otra modalidad, el compuesto 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es ácido tristrifluorometansulfónico de 4-{4-[l-( 2-dimetilamino-etil ) -4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona . Ácido tristrifluorometansulfónico de 4-{4-[1- ( 2-Dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona es caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende al menos, uno de los siguientes picos; 22.6, 21.7, 21.5, 21.1, 20.4, 20.2, 18.6, 18.5, 15.5, 15.0 y 13.2 (± 0.1°2?) . Preferiblemente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende picos a 22.6, 21.7, 21.5, 21.1, 20.4, 20.2, 18.6, 18.5, 15.5, 15.0 y 13.2 (± 0.1°2?) . El ácido tristrifluorometansul fónico 4— { 4— [ 1— ( 2 -Dimeti lamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-1-il} -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona, también puede ser caracterizado por un espectro de SSNMR que comprende al menos, una de las siguientes resonancias; 176.9, 155.4, 150.0, 148.0, 94.6, 57.7, 36.4, 32.0 y 27.4 ppm. Preferiblemente, caracterizado por un espectro de SSNMR que comprende resonancias a 176.9, 155.4, 150.0, 148.0, 94.6, 57.7, 36.4, 32.0 y 27.4 ppm.
En otra modalidad, el compuesto 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, es monohidrato de 4- { 4- [ 1- ( 2-dimetilamino-etil ) -4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il] piperidin-l-il}-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona . El monohidrato de 4-{4- [1- (2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, es caracterizado por un espectro de SSNMR que comprende al menos, una de las siguientes resonancias; 164.9, 150.7, 138.3 y 61.6 ppm. Preferiblemente, caracterizado por un espectro de SSNMR que comprende resonancias a 164.9, 150.7, 138.3 y 61.6 ppm.
En una modalidad alternativa, se proporciona un compuesto seleccionado a partir de: Tris clorhidrato de 5-Etil-4- { 4- [ 4- ( -fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil) -1- ( (S) -piperidin-2-ilmetil ) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; 4-{4- [4- (3-Difluorometil-4-fluorofenil) -1- ( ( (R) -1-metilpiperidin-2-il ) metil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5-eti1-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona; y (R) -6-{4- [4- (3-Difluorometil-4-fluorofenil) -1- ( (1-metilpiperidin-2-il) metil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -7-etil-7H-purin-8 (9H) -ona .
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasa AKT y p70 S6, y son por lo tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes, síndrome metabólico, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperaminoacidemia e hiperlipidemia . Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de cáncer, particularmente glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas resistentes a cisplatina, cáncer de ovario, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, Sarcoma Kaposi (Sodhi et al., Cáncer Cell, 10: 133-143 (2006)), linfoma de Hodgkin (Dutton et al., J. Pathol., 205: 498-506 (2005)), linfangioleiomiomatosis (Goncharova et al., J. Biol. Chem., 277:34, 30958-30967 (2002)), linfoma no de Hodgkin, sarcoma y tumores endocrinos, en particular, tumores endocrinos del páncreas o intestino delgado (Wong et al., 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract no. 174), en mamíferos. Los inhibidores de cinasa AKT y p70 S6, son también inhibidores útiles de angiogénesis en mamíferos. Se prefiere que el mamífero a ser tratado sea un humano.
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en un método para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados para el tratamiento de cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente. Además, los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente. También se proporciona una composición farmacéutica para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en un método para inhibir la angiogénesis en un mamífero que comprende, administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en la inhibición de la angiogénesis. Además, los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en la manufactura de un medicamento para la inhibición de angiogénesis. También se proporciona, una composición farmacéutica para inhibir angiogénesis que comprende, un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención, pueden ser usados en combinación con otros agentes terapéuticos y en particular, inhibidores de mTOR (objetivo mamífero de rapamicina), inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermal) , gemcitabina (Gemzar®) , cisplatina, tasisulam (N- [ (5-bromotiofen-2-il) sulfonil] -2, 4-diclorobenzamida sódica) , pemetrexed (Alimta®) , docetaxel (Taxotere®) , doxorubicina (Doxil®) o irinotecano (Campto®; Camptosar®) . Inhibidores mTOR preferidos incluyen, rapamicina (también conocida como sirolimus) y análogos de los mismos tales como everolimus (42-0- (2-hidroxi) etil-rapamicina; descrita en el documento EP 1 413 581), temsirolimus (42- (3-hidroxi-2- (hidroximetilo) -2-metilpropanoate ) -rapamicina; Torisel®; descrito en el documento WO 95/28406) y deforolimus ( 42- (dimetilfosfinato) rapamicina; descrito en el documento WO 03/64383) . Inhibidores EGFR preferidos incluyen erlotinib, cetuximab (Erbitux®; descrito en el documento EP 0 359 282), panitumumab (Vectibix®; descrito en el documento EP 0 359 282) y gefinitib (Iressa®; descrito en el documento EP 0 566 226) .
En una modalidad, la presente invención proporciona, un producto que contiene, un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente terapéutico seleccionado a partir de aquellos listados anteriormente, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. La presente invención además, proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada y secuencial con un agente terapéutico seleccionado a partir de aquellos listados anteriormente, en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas resistentes a cisplatina, cáncer de ovario, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, sarcoma Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma. La presente invención además proporciona un método para tratar un cáncer, seleccionado a partir del grupo que consiste de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas resistentes a cisplatina, cáncer de ovario, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de células renales, mieloma múltiple, Sarcoma Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin y sarcoma, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente terapéutico seleccionado a partir de aquellos listados anteriormente en cantidades que en combinación son efectivas.
En otra modalidad, la presente invención proporciona, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, junto con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, otros agentes terapéuticos. En particular, un agente terapéutico seleccionado de aquellos listados anteriormente.
La administración oral de los compuestos de la presente invención es preferida. La administración intravenosa de los compuestos de la presente invención es también preferida. Dependiendo de las circunstancias, otras rutas de administración pueden ser usadas o aún preferidas. Por ejemplo, la administración transdermal puede ser muy deseable para pacientes quienes son olvidadizos o petulantes acerca de tomar medicina oral. Los compuestos de la presente invención, también pueden ser administrados por la ruta percutánea, intramuscular, intranasal o intratecal, en circunstancias particulares. La ruta de administración puede ser variada en cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de los fármacos, la conveniencia del paciente y el cuidador, y otras circunstancias relevantes (Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, ack Publishing Co. (1990) ) .
Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en el arte, siguiendo las técnicas y procedimientos reconocidos en el arte. Más específicamente, los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados como se expone en los esquemas de reacción, preparaciones, y ejemplos expuestos abajo. Se reconocerá por uno de habilidad en la técnica, que las etapas individuales en los siguientes esquemas de reacción, pueden ser variados para proporcionar los compuestos de Fórmula I. Los reactivos y materiales de partida son ya disponibles para uno de habilidad en la técnica. Todos los sustituyentes , a menos que se especifique de otro modo, son como se definen previamente.
Esquema de reacción 1 Fórmula I Una imidazol piperidina de Fórmula (1), una cetona sustituida de Fórmula (2), y una base tal como trietilamina (TEA) , diisopropiletilamina ( DIPEA) o 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) en un solvente, tal como propanol, alcohol isopropilico (IPA), NN-dimetilformamida (DMF) , metanol, N-metil-pirrolideno (NMP) o dimetil sulfóxido (DMSO) se calientan a una temperatura elevada para formar el compuesto of Fórmula I. L es un grupo saliente, por ejemplo, cloro. Alternativamente, esta reacción puede llevarse a cabo primero combinando ter-butóxido de potasio, cloruro de paladio de N, N* -bis (2, 6-diisopropilfenil) imidazol-2-iliden-acetilacetonato [ IPrPd (acac) Cl (J. Org. Chem. 2006, 71(10), 3816-3821)] y purgando con nitrógeno. Después agregando 1,2-dimetoxietano (DME) anhidro y compuestos (1) y (2) y calentando a 80°C.
Los compuestos de Fórmula I en donde uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es hidrógeno, pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de Fórmula (2), el cual es sustituido con un grupo bencilideno y después, subsecuentemente reduciendo el grupo bencilideno a un grupo bencilo.
El grupo P'c puede representar el fragmento amina final deseado, con sustituyentes como se define previamente (Pc)/ un precursor a Pc o un fragmento protegido de Pc. Todos los otros sustituyentes son definidos previamente. Si el grupo protector en P'c es un grupo carboxi bencilo, la desprotección para proporcionar la amina deseada, puede hacerse previo a, o después de la reacción con un compuesto (2) . El grupo protector carboxi bencilo, puede ser removido por reacción con HC1 concentrado. Alternativamente, puede ser removido en la presencia de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (THF) , para proporcionar un sustituyente amina metilo sustituido, como se define en Pc.
Nota: en el caso de clorhidrato de 4- ( 4- { 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- [2- ( isopropil-metil-amino) -etil] -1H-imidazol-2-il } -piperidin-l-il ) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5, 6-diona, la oxidación del metileno en la posición 5 a cetona, puede ser observada bajo las condiciones de reacción.
Los compuestos imidazol piperidina sustituidos de Fórmula (1), son preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 2, en donde PG es un grupo protector de nitrógeno, y todos los otros sustituyentes son como se describen previamente.
El compuesto de Fórmula (A) puede ser preparado a partir del compuesto 2-bromo-fenil etanona correspondiente. En la síntesis de compuestos de Fórmula I, en la cual R6 y R2 forman un anillo de piperidina, el anillo de piperidina protegido está presente como un sustituyente amina en el compuesto (A) , previo a la reacción para formar el compuesto (B) . El compuesto amina sustituida es sintetizado por reacción de ácido 3-amino-piperidin-l-carboxílico, con un compuesto de Fórmula (E) en la presencia de una base tal como TEA en un solvente tal como DMF. Después en la síntesis, el grupo protector en el piperidin-3-ilo, puede ser removido y reemplazado con un sustituyente metilo.
En donde R3 = H una amina de Fórmula (A) se hace reaccionar con un ácido piperidin carboxílico protegido con nitrógeno en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como, cloroformiato de isobutilo, clorhidrato de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil ] -carbodiimida (EDC) , anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (PPA) o cloruro de tionilo y una base tal como N-metilmorfolina (NMM) , DIPEA o TEA, en un solvente tal como THF, diclorometano (DCM), o DMF a temperaturas reducidas para formar amida de Fórmula (B) . El imidazol piperidina de Fórmula (C) , es formado cuando un compuesto de Fórmula (B) , acetato de amonio o cloruro de amonio, y una base tal como TEA en un recipiente sellado, se expone a calor de microondas bajo presión reducida. Un intermediario del compuesto (C) en donde el fenilo es sustituido, puede ser preparado condensando 2-oxo-2-fenilacetaldehído con éster ter-butilico del ácido 4-formil-piperidin-l-carboxílico en amoníaco líquido durante la noche.
El compuesto de Fórmula (C) es entonces alquilado para proporcionar un compuesto de Fórmula (D), en donde R3 es hidrógeno. Más específicamente, el compuesto de Fórmula (C) es des-protonado con una base, tal como, KOH o hidruro de sodio en un solvente tal como DMSO, seguido por adición de P'c con un grupo saliente tal como halógeno y en particular, cloro. La mayoría de los agentes alquilantes son comercialmente disponibles o sintetizados por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el agente alquilante puede ser preparado a partir del alcohol correspondiente en la presencia de cloruro de tionilo en ácido clorhídrico acuoso o tribromuro de fósforo en benceno.
La amina del agente de alquilación puede ser además sustituido por un grupo bencilo. El grupo bencilo puede ser subsecuentemente reemplazado por un grupo protector carboxibencilo por reacción con bencilcloroformiato, esto puede llevarse a cabo en una o dos etapas. El agente de alquilación puede, alternativamente, contener un grupo nitrilo el cual es reducido para formar una amina. La amina resultante puede entonces ser protegida por un grupo carboxibencilo.
El compuesto de Fórmula (C) , puede hacerse reaccionar con 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano o (2-bromoetoxi )- ter-butil-dimetil silano para formar un compuesto de Fórmula (D) en la cual P'c es un grupo 2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) etilo o un grupo 2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etilo, respectivamente. Estos grupos son convertidos a un sustituyente 2-hidroxi-etilo y después a un sustituyente 2-metansulfonoxi-etilo . El grupo saliente metansulfoniloxi (mesilo) , puede entonces ser reemplazado por la amina deseada.
Donde el grupo Pc deseado es pirrolidin-2-ilmetilo, el pirrolidin-2-il metilo carboxi bencilo protegido, es agregado al compuesto de Fórmula (C) por reacción con éster bencílico del ácido 2- ( toluen-4-sulfoniloximetil ) -pirroliden-1-carboxílico .
Alternativamente, un 4-bromo-imidazol de Fórmula (H) se somete a acoplamiento con un compuesto fenilboronato (I) en la presencia de catalizador de paladio (0), para formar el compuesto de Fórmula (D) en donde R3 es hidrógeno. Un compuesto de Fórmula (H) puede ser preparado a partir de éster tere butílico del ácido 4- ( lH-imidazol-2-il ) -piperidin-1-carboxílico . Primero, se agrega el Prc, después el compuesto se hace reaccionar con N-bromosuccinimida para formar un compuesto , 5-disustituido y finalmente este es convertido al compuesto 4-bromo sustituido (H) por reacción con n-butil litio (nBuLi) a temperaturas reducidas. El P'c puede ser convertido al grupo Pc deseado por los métodos expuestos anteriormente.
El compuesto de Fórmula (D) en donde R3 es un grupo hidroxi, es sintetizado como se muestra en la secuencia media del Esquema de reacción 2. Primero, un compuesto imidazol de Fórmula (F) es formado por reacción de un bromuro de acilo de Fórmula (E) y formamida a temperaturas elevadas. El compuesto imidazol de Fórmula (I) es entonces alquilado bajo condiciones de alquilación similares como se describe anteriormente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (G) . El compuesto imidazol (G) es tratado con un agente de metalación, tal como nBuLi, en un solvente tal como THF, bajo temperaturas reducidas y una atmósfera inerte, seguido por una 4-piperidinona protegida por un anillo de nitrógeno para dar el compuesto de Fórmula (D) .
El grupo de protección de piperidina de Fórmula (D) , es entonces removido para proporcionar un compuesto de Fórmula (1) .
La amina de Fórmula (A) y bromuro de acilo de Fórmula (E), son ya sea comercialmente disponibles, o son sintetizados por métodos conocidos en la técnica.
Esquema de reacción 3 Los intermediarios de Fórmula (2), en donde W = NR10, son ya sea comercialmente disponibles, o son sintetizados por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, 5-amino-4 , 6-dicloropirimidina (J) es alquilada con un R10-haluro en la presencia de una base fuerte para dar la pirimidina (K) N-alquilada. Uno de los cloruros en el compuesto (K) es desplazado por amoniaco por calentamiento en un recipiente sellado para dar la pirimidina diamina (L) . La ciclización con fósfeno, trifósgeno o carbonildiimidazol, proporciona el intermediario ( 2 ) en donde W = NR10.
Esquema de reacción 4 Los intermediarios de Fórmula (2), en donde W = CR4R5 o C=CH-R9, son sintetizados por métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, 2- ( , 6-dicloropirimidin-5-il ) acetato de metilo, puede ser preparado a partir de 2- ( 4 , 6-dihidroxipirimidin-5-il) acetato de metilo. El compuesto dihidroxi puede en cambio, ser preparado agregando ester trietilico del ácido 1,1,2-etan tricarboxilico a una solución de metóxido de sodio en metanol, seguido por adición de clorhidrato de formamida. 2- (4, 6-dicloropirimidin-5-il ) acetato de metilo, se hace reaccionar con 4-metoxibencilamina o 2,4-dimetoxibencilamina en la presencia de base, por ejemplo, DIPEA y un solvente, por ejemplo, acetonitrilo (ACN) para dar el acetato bencilo protegido (M) . El tratamiento del compuesto (M) en ácido acuoso y calor, proporciona la purinona bencilo protegida (N) . El compuesto (N) es desprotegido en ácido fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) o 40% de HBr acuoso y calor para dar el intermediario conocido de 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona . La 4-Cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona puede ser preparada a partir de 5,5-dibromo-4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona la cual es en cambio, preparada de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina por reacción con perbromuro de bromuro de piridinio.
La 4-Cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona es ya sea alquilada con un haluro-R4/R5-haluro y base, o condensada con un R9-carboxaldehido para dar el compuesto (2). El compuesto de Fórmula (2) en donde R4 y R5 en conjunto forman un anillo de ciclopentano , es formado a partir de 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona por reacción con 1 , 4-diyodobutano .
En un método alternativo, el compuesto bencilo protegido (N) es usado en lugar del compuesto (2) en las reacciones de acoplamiento del Esquema de reacción 1, seguido por remoción del grupo bencilo protector.
El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I, tolerará ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estas porciones pueden ser introducidas a un punto conveniente en la síntesis, o pueden ser protegidas y después des-protegidas como sea necesario o se desee. El experto en la técnica también apreciará que los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los métodos para introducir y remover grupos protectores de nitrógeno, son bien conocidos en la técnica; véase por ejemplo, Greene and uts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley and Sons, New York, Capitulo 7 (1999) . Además, el experto en la técnica apreciará que en muchas circunstancias, el orden en el cual las porciones son introducidas, no es critico. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular siendo sintetizado, el compuesto de partida y la conflabilidad relativa de los productos e intermediarios sustituidos.
Preparación 1 4-metilbencensulfonato de 2-Amino-l- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona, Se agregó azida de sodio (1.76 g; 1.05 equivalentes (equiv) ) en una porción, a una solución de 2-bromo- 1- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona (9.19 g; 1.00 equiv) en THF (50 mL) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente (TA) durante la noche. Se filtraron los sólidos y se lavaron con THF. Se agregó la azida cruda a una solución de trifenilfosfina (1.06 equiv; 8.64 g) y ácido p-toluensulfónico (2.2 equiv; 12.0 g) en THF (50 mL) bajo 20°C. Se agitó la mezcla durante la noche. Se filtró el sólido, y después se lavó con THF para obtener 5.5 g del compuesto del título. MS(ES) : m/z = 217.2 [M + H] .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 1: Preparación 4 Clorhidrato de 2-Amino-l- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona, A una solución de 2-bromo-l- (4-fluoro-3-(trifluorometil ) fenil ) etanona (60.00 g 1.00 equiv; 210.50 mmoles (mmol)) en etilacetato (EA) (450 mL; 4.60 moles (mol)), se agregó 1, 3, 5, 7-tetraazatriciclo- [ 3.3.1.13, 7 ] decano (Metenamina, 1.10 equiv; 231.55 mmol; 32.46 g) y se agitó at TA durante la noche. Se removió el solvente in vacuo y se trituró el sólido con metil-t-butiléter (MTBE) , se filtró y secó in vacuo. Se agregó etanol (450 mL; 7.73 mol) seguido por cloruro de hidrógeno (36.5 % en p/p en agua) (150 mL; 8.30 equiv; 1.75 mol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se removió el solvente in vacuo y se secó el sólido in vacuo a 50 °C por 1 semana, para dar el compuesto del titulo (54.23 g; 100% de rendimiento) como un sólido blanco con alguna cantidad de sal de amonio. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8.69-8.59 (m, 4H), 8.07-8.01 (m, 1H) , 4.95 (d, J= 5.2 Hz, 2H) . Se usa el sólido como es.
Preparación 5 Ester ter-butilico del ácido 4- (2- (4-Fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil ) -2-oxoetilcarbamoil ) piperidin-1- carboxilico A una solución de éster mono-ter-butilico del ácido piperidin-1, -carboxilico (1.20 equiv; 252.61 mmol; 57.92 g) en THF (400 mL) , se agregó NMM (3 equiv; 631.52 mmol; 69.66 mL) . Se enfrió a -10 °C con un baño de hielo seco-acetona.
Se agregó cloroformiato de isobutilo (1.1 equiv; 231.56 mmol; 30.26 mL) por goteo manteniendo a temperatura por debajo de -5 °C. Después de 30 min desde -5 hasta 10 °C, se agregó clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3- ( trifluorometil ) -fenil ) -etanona (54.23 g; 1.00 equiv; 210.51 mmol) suspendido en THF (300 mL) y se agitó la mezcla en el baño a -5 °C por 20 min y después 1 h a TA. Se dividió entre agua y EA; se lavó la capa orgánica con agua, después NaCl acuoso saturado (salmuera), se secó sobre gSCj anhidro, se filtró y concentró in vacuo. Se suspendió lo crudo en MTBE y se agitó por 2 h. Se filtró el sólido y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (64.44 g; 70.79 %) . XH NMR (300 MHz, DMSO) : 8.37-8.26 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m, 1H) , 4.61 (d, J= 5.5 Hz, 2H) , 3.91 (d, J= 12.9 Hz, 2H) , 2.75-2.64 (m, 2H) , 2.46-2.37 (m, 1H) , 1.69-1.60 (m, 2H) , 1.39 (s, 12H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 5: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H - tBu) Ester ter-butilico del ácido 4- (2- (3- Cloro-4-fluorofenil) -2- 6 343.1 oxoetilcarbamoil) piperidin-1- carboxilico Ester ter-butilico del ácido 4- (2- (3, 4- 7 Difluorofenil ) -2-oxoetilcarbamoil ) 327.1 piperidin-l-carboxilico Preparación 8 Ester ter-butilico del ácido 4- [4- ( -Fluoro-3-trifluorometil- fenil) -lff-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico A una solución de Ester ter-butilico del ácido 4-(2- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil) -2-oxoetilcarbamoil)piperidin-l-carboxilico (29.4 g; 1.00 equiv; 67.99 mmol) en 1-butanol (150 mL; 1.64 mol), se agregó acetato de amonio (15 equiv; 1.02 mol; 78.61 g) seguido por TEA (1 equiv; 67.99 mmol; 9.48 mL) . Se agitó la mezcla a 160 °C en un tubo sellado. Después de 3 h, se enfrió a TA y se dividió entre EA y agua y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Se concentró in vacuo. Se trituró el residuo en MTBE, se filtró y secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (18.23 g; 44.10 mmol; 64.86 %) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO) : 12.01 (s, 1H) , 8.08-8.04 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 1.4 Hz, 1H) , 7.49-7.43 (m, 1H) , 3.99 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.64-1.51 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 8: Preparación 11 2-Oxo-2-fenilacetaldehido Se agregó Se02 (4.6 g; 0.042 mol; 1.0 equiv) , ácido acético (1.2 mL; 0.021 mol; 0.5 equiv), agua (1.5 mL; 0.083 mol; 2.0 equiv) en 1,4-dioxano (15 mL) y se agitó a 80 °C hasta que la solución llegó a ser clara. Se enfrió la reacción a TA, se agregó acetofenona (5.0 g; 0.042 mol; 1.0 equiv) y se agitó a 80 °C por 18 h. Se enfrió la reacción a TA, se filtró a través de Celite®, se lavó el residuo con EA, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó la capa orgánica, se purificó sobre 50 g de sílice usando EA en hexano para producir el compuesto del título (4.0 g, 72.7%). MS (ES+) : m/z = 135 (M+H) .
Preparación 12 Ester ter-butílico del ácido 4- ( 4-Fenil-lH-imidazol-2-il) - piperidin-l-carboxí1ico Se combinó Ester ter-butílico del ácido 4-formil-piperidin-l-carboxílico (3.8 g; 0.017 mol; 0.6 equiv) y 2-???-2-fenilacetaldehído (4.0 g; 0.29 mol; 1.0 equiv) en metanol (40 mL) . Se enfrió la reacción desde 0 hasta 10 °C. Se agregó solución de hidróxido de sodio (25% de solución, 40 mL) lentamente. Se agitó la reacción a TA por 16 h. Se concentró la reacción bajo vacío, se apagó con agua y se extrajo con éster dietílico. Se concentró la capa orgánica y se filtraron los sólidos, se lavó con hexano y secó bajo vacío para dar el compuesto del título (3.0 g, 51.7% ). MS (ES+) : m/z = 328 (M+H) Preparación 13 Éster ter-butílico del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l- carboxílico Se agregó clorhidrato de ( 2-cloro-etil ) -dimetil-amina (1.10 equiv; 579 µp???; 83 mg) en una porción a una mezcla de Éster ter-butílico del ácido 4- [ 4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico (1 equiv; 526 mol; 200 mg) y KOH en polvo (2.5 equiv; 1.316 mmol; 73.8 mg) en DMSO (3 mL) . Se calentó a 50 °C y se agitó por 2 h. Se diluyó con DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSC>4 , filtró, evaporó y purificó en 4 0 g de gel de sílice con 10 % metanol/ACN para proporcionar el compuesto del titulo ( 194 mg; 0 . 43 mmol; 82%). MS (ES+ ) : m/z = 451 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 13: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butilico del ácido 4-[l-(2- Dimetilamino-etil ) -4- (4-fluoro-3- 14 485 trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxilico Ester ter-butílico del ácido 4- [ 4- ( 3-Cloro- 15 4-fluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) - 476 lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (4- Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1- (2- 16 511 pirrolidin-l-il-etil ) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4-[l-(2- Dimetilamino-2-metil-propil) -4- (4-fluoro-3- 17 513 trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4-(l-(2- 18 ( Dimetilamino) etil) -4-fenil-lH-imidazol-2- 399 il) piperidin-l-carboxílico Preparación 19 Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2- dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico Se agregó Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (3,4-difluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico (500 mg; 1.38 mmol) a una solución de NaH (110 mg; 2.76 mmol) en DMSO (50 mL) a 0 °C, y se agitó por 1 h a TA. Se agregó clorhidrato de cloruro de (??, A-dimetil ) etilo (238 mg; 1.65 mmol) a la mezcla resultante y se dejó agitar a TA por 18 h. Se monitoreó la reacción por cromatografía de capa delgada (TLC) . Se apagó la mezcla de reacción con agua helada y se extrajo con EA. Se separó la capa orgánica, se lavó dos veces con salmuera (2 x 50 mL) , se secó sobre Na2SC>4 anhidro y evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60/120) usando DCM: Metanol (98:2) como eluyente para dar 0.5 g (86%) del compuesto del título. LCMS = 484 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 19: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3,4- Difluoro-fenil) -1- (2- (pirrolidin-1- 20 462 il) etil) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-1- carboxílico Preparación 21 Ester ter-butílico del ácido 4- {4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-imidazol-2-il } - piperidin-l-carboxí1ico Se disolvió Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxílico (5.29 g; 13.93 mmol); KOH en polvo (111.46 mmol; 6.95 g) en DMSO (69 mL) y se calentó a 40 °C por 10 min. Se agregó 2- ( 2-bromoetoxi ) tetrahidro-2H-pirano (34.83 mmol; 5.48 mL) por goteo durante 45 min, después se agitó por 30 min. Se enfrió y se diluyó con EA y se lavó con 3 x 300 mL de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgSOí, filtró y evaporó. Se purificó en 400 g gel de sílice con 0-10 % EA/DC para proporcionar el compuesto del título (6.848 g, 97%) . S (ES) : m/z = 508 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 21: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butílico del ácido 4- {4- (4- Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1- [2- 22 542 (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H- imidazol-2-il } -piperidin-l-carboxílico Preparación 23 Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxí lico Se disolvió Ester ter-butilico del ácido 4-{4-(3-cloro-4-fluoro-fenil ) -1- [2- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil] -lH-imidazol-2-il} -piperidin-l-carboxílico (6.85 g; 13.48 mmol) en THF (200 mL) y se agregó cloruro de hidrógeno acuoso 1M (20 mL) y se agitó 18 h a TA. Se diluyó con EA, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó con MgSÜ4 anhidro, filtro, y evaporó. Se purificó el residuo en 330 g de gel de sílice con 2:1 DCM/EA para proporcionar el compuesto del título (5.07 g 89 %) como un sólido cristalino blanco. MS (ES) : m/z = 424 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 23: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (4- Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- (2- 24 458 hidroxi-etil ) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3,4- 25 Difluoro-fenil) -1- (2-hidroxi-etil) -1H- 408 imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico Preparación 26 Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-Cloro- 4-fluoro-fenil) -1- (2-metansulfoniloxi-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico Se suspendió Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- ( 2-hidroxi-etil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico (5.07 g; 11.96 mmol) y TEA (35.88 mmol; 5.0 mL) en DCM (50 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de metansulfonilo (14.35 mmol; 1.1 mL) por goteo durante 9 min y se agitó por 30 minutos adicionales. Se apagó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgS04, filtró y evaporó para proporcionar el compuesto del título (6.246 g; 104 %) como una espuma. MS (ES) : m/z = 502 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 26: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (4- Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- ( 2- 27 536 metansulfoniloxi-etil ) -lH-imidazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3,4- Difluoro-fenil) -1- (2-metansulfoniloxi- 28 486 etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico Preparación 29 Ester ter-butilico del ácido 4- { - ( 4-Fluoro-3-trifluorometil- fenil) -1- [2- ( (R) -2-hidroximetilo-pirrolidin-l-il ) -etil ] -1H- imidazol-2-il } -piperidin-l-carboxilico Se agregó Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- (2-metansulfoniloxi-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico (500 mg; 1 equiv; 933 µp???); D-prolinol (3.00 equiv; 2.80 mmol; 283 mg) ; DMF (1 mL) y se calentó a 50 °C por 18 h en un recipiente sellado. Se diluyó con EA, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, secó MgS04, filtró y se purificó en 40 g de gel de sílice con 1-10% MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (506.9 mg; 0.94 mmol; 100%) . MS (ES+ ) : m/z = 541 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 29: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butílico del ácido 4- { 4- (4-Fluoro- 3-trifluorometil-fenil ) -1- [2- (isopropil- 30 513 metil-amino) -etil] -lH-imidazol-2-il } - piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4- { 4- ( 3-Cloro- 4-fluoro-fenil) -1- [2- ( isopropil-metil- 31 479 amino) -etil] -lH-imidazol-2-il } -piperidin-l- carboxílico MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester ter-butilico del ácido 4-[l-(2- ter-Butilamino-etil) -4- (4-fluoro-3- 32 513 trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2- il] -piperidin-l-carboxilico Ester ter-butilico del ácido 4-[l-(2- ter-Butilamino-etil ) -4- (3-cloro-4- 33 479 fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxilico Ester ter-butilico del ácido 4-{4-(3- Cloro-4-fluoro-fenil) -1- [2- (etil- 34 493 isopropil-amino) -etil] -lH-imidazol-2- il } -piperidin-l-carboxilico Preparación 35 Ester ter-butilico del ácido 4- [ 1- [2- ( ter-Butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-4-(3, 4-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] - piperidin-l-carboxí lico Se combinó Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3,4-difluoro- enil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico (10.0 g; 0.028 mol; 1.0 equiv) , ( 2-bromo-etoxi ) - ter-butil-dimetil-silano (13.16 g; 0.055 mol; 2.0 equiv), KOH en polvo (7.72 g; 0.14 mol; 5.0 equiv) en THF (100 mL) y se agitó a 40 °C por 16 h. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con EA. Se evaporó para dar el compuesto del titulo (14.3 g, crudo) . MS ( ES+ ) : m/z = 522 (M+H) Preparación 36 Ester ter-butilico del ácido 4- [ 4- ( 3 , 4-Difluoro-fenil ) -1- (2- hidroxi-etil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxí lico Se combinó Ester ter-butilico del ácido 4-[l-[2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil]-4-(3,4 -difluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico (18.3 g; 0.035 mol; 1.0 equiv) , fluoruro de tetrabutilamonio (20.3 g; 0.07 mol; 2.0 equiv) en THF (100 mL) y se agitó a TA por 3 h. Se concentró, se apagó la reacción con agua y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del titulo (3.5 g; 24.49 %) . MS (ES+) : m/z = 408 (M+H) .
Preparación 37 Ester ter-butilico del ácido 4- (4- (3, 4-Difluoro-fenil ) -l-{2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -etil } -lH-imidazol-2-il) - piperidin-l-carboxilico Se combinó Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (3,4-difluoro-feni 1) -1- ( 2-metansulfoniloxi-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico (3.0 g; 0.0061 mol; 1.0 equiv), 2-metilamino-etanol (1.48g; 0.031 mol; 5.0 equiv) en DMF (30 mL) y se agitó a 40-50 °C por 16 h. Se apagó con agua y se extrajo con éster dietilico. Se evaporó la capa orgánica, se purificó sobre 50 g de gel de sílice con 0 hasta 10 % MeOH/DCM. Se combinaron las fracciones para producir el compuesto del título (1.5 g; 52.2 %) MS (ES+ ) : m/z = 465 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 37: Preparación 40 Clorhidrato de Bencil- (2-cloro-etil) -metilamina Se combinó cloruro de hidrógeno (50 mL; 4M en dioxano) , N-bencil-N-metiletanolamina (61.12 mmol; 10 g) , cloruro de tionilo (73.30 mmol; 5.34 mL) y se calentó a 90 °C. Se agitó por 2 h, se evaporó y trituraron los sólidos bajo éter, sonicado 15 min, filtró, se lavó con éter, secó bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (10.75 g; 80 %) . MS (ES) : m/z = 184 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita para clorhidrato de bencil- (2- cloro-etil ) -metilamina, a partir de 1-fenilmetil- ( 2R) - pirrolidinmetanol : MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) clorhidrato de (R) -l-Bencil-2- 41 210 clorometil-pirrolidina Preparación 41a Clorhidrato de (R) -l-Bencil-2- (bromometil ) piperidina Se cargó (R) -( l-bencilpiperidin-2-il ) metanol (30.0 g, 0.146 mol, ~1.0 eq., crudo) en 350 mL de benceno y se agregó una solución de tribromuro de fósforo (20.6 mL, 0.219 mol, 1.5 eq) en benceno a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la masa de reacción a 70°C por 16 h. Después de la terminación de la reacción, se apagó la reacción con solución saturada de carbonato de sodio (100 mL) y se extrajo el compuesto en EA (3 x 100 mL) . Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida y se disolvió el residuo sólido en éster dietilico. Se filtró la porción disuelta y se agregó lentamente HCl (1.2 eq, 2 N en éster dietilico) y se agitó por 30 minutos a TA. Se filtró la sal precipitada y se lavó con EA seguido por hexano. Secó bajo alto vacio para dar 13.2g de (R) -l-bencil-2- (bromometil) piperidina como la sal de clorhidrato. MS(ES) : 270 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 41a: Preparación 42 Ester ter-butilico del ácido 4- [ 1- [2- (Bencil-metil-amino) -etil] -4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin- 1-carboxílico Se agregó KOH en polvo (283 mg; 5.05 mmol) y Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico (2.02 mmol; 768 mg) a D SO (6 mL) . Después, se agregó clorhidrato de bencil-(2-cloro-etil ) -metilamina (2.22 mmol; 0.49 mL) en una porción y se calentó a 40 °C por 18 h. Se enfrió, se diluyó con DCM/agua, se agregó salmuera y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre gS04, filtró y evaporó. Se purificó en 120 g de gel de sílice con 1 % MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (840.5 mg; 79 %) . MS (ES): m/z = 527 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 42: Preparación 46a Ester ter-butílico del ácido (R) 4- ( 1- ( ( l-Bencilpiperidin-2 il)metil) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2 il ) piperidin-l-carboxílico A una solución de Ester ter-butilico del ácido 4-[4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico (4.5 g, O.Ollmol, 1.0 eq) en DMSO (100 mL) y se agregó KOH en polvo (3.0 g, 0.055 mol, 5.0 eq) a TA bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó por 30 minutos. A la solución resultante se agregó clorhidrato de (R) -1-bencil-2- (bromometil ) piperidina (5.0 g, 0.0165 mol, 1.5 eq) y se agitó la masa de reacción a TA por 16 h. Después de la terminación, se diluyó la reacción con agua (100 mL) y se extrajo el compuesto en EA (3 x 100 mL) . Se lavó la capa orgánica con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó en sílice (malla 100-200) usando 2% de acetona - DC para dar 3.0 g (46%) del compuesto del título. (ES+) : m/z= 601 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 46a: MS Preparación Nombre de Compuesto (ES) : m/z (M+H) Ester ter-butílico del ácido (S) 4-(l-((l- Bencilpiperidin-2-il)metil) -4- (4-fluoro-3- 46b 601 trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2- il ) piperidin-l-carboxílico Preparación 47 Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-metilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico Se disolvió Ester ter-butílico del ácido 4-[l-[2- (bencil-metil-amino) -etil] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico (1.47 mmol; 775 mg) ; 1, 8-naftalendiamina, N, , N' , N' -tetrametilo- (0.044 mmol; 9.4 mg) en 1 , 2-dicloroetano (DCE 20 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (4.41 mmol; 0.48 mL) por goteo durante un par de min para dar una solución incolora; se agitó 15 min; después se removió el baño de hielo y se calentó a 70 °C por 2 h. Se enfrió a TA y evaporó. Se disolvió el residuo en metanol (20 mL) y se calentó a reflujo por 40 min, se evaporó y se disolvió el residuo en DCM, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre MgS04, filtró, se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (681 mg; 106%). MS (ES): m/z = 437 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 47: Preparación 51 Éster ter-butilico del ácido 4- [1- [2- (Benciloxicarbonil- metil-amino) -etil] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2- il] -piperidin-l-carboxilico Se disolvió Éster ter-butilico del ácido 4- [4- (3- cloro-4-fluoro-fenil ) -1- ( 2-metilamino-etil ) -lH-imidazol-2- il] -piperidin-l-carboxilico (1.56 mmol; 680 mg) en DCM (10 mL) y se agregó cloroformiato de bencilo (1.56 mmol; 0.23 mL) y DIPEA (3.11 mmol; 0.54 mL) . Se agitó 15 min y evaporó. Se purificó el residuo en 120 g de gel de sílice con DCM a 20% EA/DCM para proporcionar el compuesto del titulo (741 mg; 83%) . MS (ES) : m/z = 571 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 51: Preparación 55 Éster ter-butilico del ácido 4- [1- [2- (Benciloxicarbonil- metil-amino) -etil] -4- (3, -difluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il] - piperidin-l-carboxilico Se cargó Éster ter-butilico del ácido 4-[l-[2- (bencil-metil-amino) -etil] -4- (3, 4-difluoro-fenil ) -1H- imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico (1.8 g; 0-0035 mol; 1.0 equiv) en ACN (40 mL) bajo nitrógeno y se agregó cloroformiato de bencilo por goteo a 0 °C . Se agitó la reacción por 30 min y se llevó a TA. Se agitó a TA por 1.5 h. Después de la terminación, se apagó la reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en EA. Se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente bajo vacío. Se purificó en columna de sílice usando 15% EA/hexano para dar el compuesto del título (1.6 g; 82 %). (ES+) : m/z = 555 (M+H) .
Preparación 55a 2- ( (2- ( 1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il ) -4- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-l-il) metil) piperidin-1- carboxilato de (R) -Bencilo Se disolvió Ester ter-butílico del ácido (R) 4-(l-( (l-bencilpiperidin-2-il)metil) -4- (4-fluoro-3-trifluorornetilfenil ) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxílico (3.0 g, 0.005 mol, 1.0 eq) en tolueno (15 mL) y se agregó cloroformiato de bencilo (8.5 mL, 50% en tolueno, 0.025 mol, 5.0 eq) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la masa de reacción a TA por 16 h. Después de la terminación, se apagó la masa de reacción con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo en ?? (3 x 100 mL) y se lavó la capa orgánica con solución acuosa de bicarbonato de sodio (3 x 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró bajo presión reducida y se purificó el compuesto crudo en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando 2.5% de acetona-DCM como eluyente para dar 2.6 g (81%) del compuesto del titulo como un líquido gomoso amarillo-verdoso. (ES+) : m/z= 645 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 55a: Preparación 56 Éster ter-butílico del ácido 4- [1- (1-Benciloxicarbonil pirrolidin-2-ilmetil ) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxí lico En un matraz de fondo redondo seco, se cargó Ester ter-butilico del ácido 4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico (1.5 g; 0.0036 mol; 1.0 equiv) en DMF seco (30 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (0.26 g; 0.011 mol; 3.0 equiv) en porciones bajo nitrógeno y se agitó a TA por 30 min. Se agregó éster bencílico del ácido 2-(toluen-4-sulfoniloximetil) -pirrolidina-l-carboxílico (2.46 g; 0.0072 mol; 2.0 equiv) a TA y se calentó a 40 °C durante la noche. Se apagó con agua fría y se extrajo en EA. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo crudo en sílice (malla 100-200) con 10 hasta 20 % EA/hexanos para dar el compuesto del título (1.14 g; 51.6 %). (ES+) : m/z = 631 ( +H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 56: Preparación de Referencia 58 Éster ter-butílico del ácido 4-[l-(2- Benciloxicarbonilamino-etil) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil ) -1H- imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico Se disolvió Ester ter-butílico del ácido 4-[l-(2- amino-etil) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxílico (0.94 mmol; 396.7 mg) en DCM (20 mL) y se agregó DIPEA (1.41 mmol; 0.25 mL) y cloroformiato de bencilo (0.94 mmol; 0.14 mL) . Se agitó 20 min y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre gSC , filtró y evaporó. Se purificó sobre 40 g de gel de sílice con 0-40 % EA/DCM para proporcionar el compuesto del título (222 mg; 42%). MS (ES): m/z = 557 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la Preparación de Referencia 58: Preparación de Referencia 60 Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1 cianometil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico Se combinó Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3 cloro-4-fluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1- carboxilico (2.55 mmol; 969 mg) , bromuro de tetra-N-butilamonio (0.26 mmol; 82 mg) , 50% en peso de hidróxido de sodio acuoso (8.42 mmol; 0.45 mL) y DCM (25 mL) . Se agregó bromoacetonitrilo (5.11 mmol; 0.36 mL) por goteo durante 10 min. Se agitó 45 min y se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, 50% de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre MgSC^, filtró y evaporó. Se purificó sobre 150 g de gel de sílice con 20% EA/DCM para proporcionar el compuesto del título (812 mg; 76%) . MS (ES) : m/z = 419 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la Preparación de Referencia 60: Preparación de Referencia 62 Ester ter-butílico del ácido 4- [1- (2-Amino-etil) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico Se disolvió Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil ) -l-cianometil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico (0.94 mmol; 392.9 mg) en metanol (20 mL) . Se agregó dicloruro de níquel (1.03 mmol; 135 mg) . Se agregó tetrahidroborato de sodio (18.8 mmol; 717 mg) en forma de porciones. Se evaporó y se dividió entre agua/DCM y se agitó 20 min. Se agregó Celite®, se agitó 30 min y filtró. Se enjuagaron los sólidos con DCM, 10% MeOH/DCM. Se agregó 2 mL 2 NH3-MeOH a la capa orgánica y evaporó. Se disolvió el residuo en DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró a través de Celite® y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (498 mg; 125%) . MS (ES) : m/z = 423 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la Preparación de Referencia 62 : Preparación 64 4- (4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol Se cargó 2-bromo-l- ( -fluoro-3-trifluorometil- fenil ) -etanona (40.0 g; 0.14 mol; 1.0 equiv) y for amida (175 mL; 4.38 mol; 31.3 equiv) en un recipiente a presión. Se calentó a 180 °C por 3 h. Se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se filtró a través de Celite®. Se extrajo con EA y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Se concentró y se purificó en una columna de sílice con 0-10 % MeOH-EA para dar el compuesto del título. (15.2 g; 47.0 %). (ES+) : m/z = 231 (M+H).
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 64 : Preparación 66 {2- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil ) -imidazol-l-il ] -etil}- dimetilamina Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenil) -lH-imidazol (1.85 g; 1.00 equiv; 9.41 mmol), OH (3.00 equiv; 28.23 mmol; 1.58 g, se trituró a un polvo fino), en DMSO (281.56 mmol; 20.00 mL) . Se agregó clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (1.20 equiv; 11.29 mmol; 1.63 g) en una porción y la solución llegó a ser amarilla. Se calentó a 45 °C por 2 días. Se diluyó la reacción con EA y se lavó con agua, salmuera y secaron los orgánicos durante gSO,}; filtró, y se concentró a un aceite anaranjado. Se purificó lo crudo con cromatografía ISCO sobre una columna Biotage 40M eluyendo con un gradiente de 5 % eOH/DCM a 10 % MeOH/DCM a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (1.09 g; 4.07 mmol; 43.27 %) como un aceite ligeramente anaranjado. MS(ES) : [m/z) = 268.0 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 66: Preparación 70 Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il] -4-hidroxi-piperidin- 1-carboxílico Se disolvió {2- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) - imidazol-l-il] -etil} -dimetilamina (1.00 equiv; 4.07 mmol; 1.09 g) en THF anhidro (15 mL; 184.33 mmol) y se enfrió la mezcla a -78 °C. Lentamente se agregó n-butil litio (1.40 equiv; 5.70 mmol; 3.56 mL) (1.6M Aldrich) , y se agitó a -78 °C por 30 min, después se agregó una solución de THF (10 mL) de N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (1.20 equiv; 4.89 mmol; 973.43 mg) por goteo durante 10 min. Después de 20 min, se calentó la reacción a TA y se agitó 3 h. Se dividió entre EA y agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera, NaCl ac. (50/50) y se secó sobre MgS04. Se filtró y concentró. Se purificó el residuo por cromatografía ISCO durante una columna Biotage 40 eluyendo con 100 % DCM a 10 % MeOH/DCM para dar 785 mg (41%) del compuesto del título como un sólido blanco. ES(MS): (m/z) = 467.0 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 70: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto (m/z) (M+H) Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (3- Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin--1- 71 493 il-etil) -lH-imidazol-2-il] -4-hidroxi- piperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4- (4- (4- Fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -1- (2- 72 527 (pirrolidin-l-il) etil) -lH-imidazol-2- il ) -4-hidroxipiperidin-l-carboxílico Ester ter-butílico del ácido 4-(l- (2- (Dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- 73 501 (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-2- il) -4-hidroxipiperidin-l-carboxílico Preparación 74 Diclorhidrato de 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2- dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-4-ol Se disolvió Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- ( 2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico (1.00 equiv; 1.68 mmol; 785.00 mg) en 5 mL DCM y lentamente se agregó cloruro de hidrógeno (24.00 mmol; 6.00 mL de 4M en dioxano) a TA. Después de 5 min, la solución llegó a ser turbia, después un sólido blanco aceitoso salió de la solución. Se agregaron 2 mL de metanol para dar el sólido negro en solución. A 30 min, la HPLC mostró 25% de material de partida. Se agregó 1 mL de solución adicional de HC1. Después de un total de 2 horas de agitación a TA, se concentró bajo vacio. Se disolvió nuevamente en DCM y se evaporó bajo vacio a un sólido blanco; Se secó el sólido blanco en un horno a vacio a 45 °C a 900 mg del compuesto del titulo. ES(MS): (m/z) = 367.0 ( +H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 74: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Diclorhidrato de 4- [ 4- ( 3-Cloro-4-fluoro- 75 fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H- 393.2 imidazol-2-il] -piperidin-4-ol Diclorhidrato de 4- (4- (4-Fluoro-3- 76 (trifluorometil) fenil) -1- (2- (pirrolidin-1- 427 il) etil) -lH-imidazol-2-il) piperidin-4-ol Diclorhidrato de 4-(l-(2- (Dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- 77 401 (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-2- il) piperidin-4-ol Preparación 78 Tris clorhidrato de 2- (4- (4-Clorofenil ) -2- (piperidin-4-il) - lH-imidazol-l-il) -N, -dimetiletanamina A. Éster ter-butilico del ácido 4-(l-(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxílico : Se agregó Éster ter-butílico del ácido 4-(lH-imidazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico (40 g; 0.16 mol; 1.0 equiv), KOH en polvo (35.6 g; 0.64 mol; 4.0 equiv) , 2- (2-bromo-etoxi) -tetrahidropirano (66.2 g; 0.32 mol; 2.0 equiv) a DMSO (250 mL) y se agitó a TA por 2 h. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del título (58 g; 97 %).
B. Ester ter-butilico del ácido 4- ( 4 , 5-Dibromo-l- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) etil) -lH-imidazol-2-il) piperidin-l-carboxilico : Se agregó Ester ter-butilico del ácido 4-{l-[2- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil ] -lH-imidazol-2-il } -piperidin-l-carboxilico (58.2 g; 0.15 mol; 1.0 equiv) en DCM (500 mL) y se enfrió a -10 °C. Se agregó N-bromosuccinimida (54.6 g; 0.31 mol; 2.0 equiv) y se dejó llegar la reacción a TA. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con DCM. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del titulo (78.2 g; 95 %) · C. Ester ter-butilico del ácido 4- (4-Bromo-l- (2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) etil) -lH-imidazol-2-il) piperidin-l-carboxilico: Se agregó Ester ter-butilico del ácido 4-{4,5-dibromo-1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil] -lH-imidazol-2-il } -piperidin-l-carboxilico (39.0 g; 0.073 mol; 1.0 equiv) a THF (600 mL) y se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de argón. Se agregó solución de n-BuLi (1.6 M en ciclohexano) (53.7 mL; 0.087 mol; 1.2 equiv) por goteo en 1 h y se dejó llegar a -30 °C en 2 h. Se apagó la reacción con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica y se purificó el residuo con cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título (13.2 g; 39%) .
D. Ester ter-butílico del ácido 4- ( 4-Bromo-l- ( 2-hidroxietil ) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxilico : Se agregó Ester ter-butílico del ácido 4- { 4-bromo- 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -etil] -lH-imidazol-2-il } -piperidin-l-carboxílico (13.2 g; 0.029 mol; 1.0 equiv) , ácido p-toluen sulfónico (6.5 g; 0.034 mol; 1.2 equiv) a metanol (200 mL) y se agitó a TA por 30 min. Se concentró y se dividió entre NaHCC>3 acuoso saturado y EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del título (10.0 g; 93 %) · E. Ester ter-butílico del ácido 4- (4-Bromo-l- (2-(metilsulfoniloxi ) etil) -lH-imidazol-2-il) piperidin-l-carboxílico : Se agregó Ester ter-butílico del ácido 4-[4-bromo-1- (2-hidroxi-etil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico (10.0 g; 0.027 mol; 1.0 equiv), TEA (11.6 mL; 0.080 mol; 3.0 equiv) a DCM (150 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó por goteo cloruro de mesilo (2.6 mL; 0.032 mol; 1.2 equiv) y se agitó por 30 min. Se apagó la reacción con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del título (10.2 g; 84 %) .
F. Ester ter-butílico del ácido 4- ( 4-Bromo-l- ( 2- (dimetilamino) etil) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxílico : Se agregó Ester ter-butílico del ácido 4-[4-bromo-1- ( 2-metansulfoniloxi-etil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico (10.2 g; 0.023 mol; 1.0 equiv), dimetil amina (40 % solución acuosa, 22 mL; 0.18 mol; 8.0 equiv) en ACN (100 mL) y se agitó a 100 °C por 3h. Se concentró, se apagó la reacción con solución saturada de NaHCC>3 y se extrajo con EA. Se concentró la capa orgánica; se purificó sobre un de una columna de gel de sílice con EA/hexano para dar el compuesto del título (7.5g; 83.33 %).
G. Ester ter-butílico del ácido 4- (4- (4-Clorofenil ) -1- (2- (dimetilamino) etil ) -lH-imidazol-2-il) iperidin-l-carboxílico : Se agregó Ester ter-butílico del ácido 4-[4-bromo-1- (2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico (1.0 g; 0.0024 mol; 1.0 equiv), ácido 4-cloro fenil borónico (0.58 g; 0.0037 mol; 1.5 equiv) , solución Na2C03 3M (0.79 g; 0.0074 mol; 3.0 equiv) a etanol (5 mL) y tolueno (5 mL) y se desgasificó la reacción con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.29 g; 0.00024 mol; 0.1 equiv) y microondas a 110 °C por 20 min. Se agregó EA y se filtró a través de un lecho de Celite®. Se agregó NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica, y se purificó el residuo sobre un de una columna de gel de sílice con metanol en DCM para dar el compuesto del título (0.8 g; crudo) .
H. Tris clorhidrato de 2- (4- (4-Clorofenil) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ) -N, -dimetiletanamina : Se agregó HC1 4M en 1,4-dioxano (2 mL) a Ester ter-butílico del ácido 4- [4- (4-cloro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxí lico (0.8 g; 0.0018 mol; 1.0 equiv) , en DCM y se agitó a TA por 6 h. Se concentró la reacción, se cristalizó de éster dietílico y filtró para dar el compuesto del título (0.6 g; 74.07 %) . MS (ES+) : m/z = 333 (M+H) Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación de tris clorhidrato de 2- (4- ( 4-clorofenil ) -2- (piperidin-4-il) -1H-imidazol-l-il ) -N, N-dimetiletanamina A. hasta H.: MS Preparación Nombre de Compuesto (ES+) : m/z tris clorhidrato de 2- (4- (3-Clorofenil) - 333 79 2- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il ) -N, N- (M+H) dimetiletanamina tris clorhidrato de N, N-Dimetil-2- ( 2- (piperidin-4-il) -4- (3- 80 367 (M+H) (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-1- il ) etanamina tris clorhidrato de 3-(l-(2- 81 (Dimetilamino) etil ) -2- (piperidin-4-il ) - 324 lH-imidazol-4-il) benzonitrilo diclorhidrato de 2- ( 4- (4-Fluorofenil) -2- 82 (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il ) -N, N- 317 dimetiletanamina Preparación 83 Bis trifluoroacetato de [ 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenil ) -2- piperidin-4-il-imidazol-l-il] -acetonitrilo Se disolvió Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil ) -l-cianometil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico (399 mg; 0.95 mmol) en TFA (10 itiL) , se agitó 15 min y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (607 mg; 110%). MS (ES): m/z = 319 (M+H).
Preparación 84 Diclorhidrato de { 2- [4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenil ) -2-piperidin- 4-il-imidazol-l-il ] -etil } -dimetil-amina Se disolvió Ester ter-butilico del ácido 4-(4-(3-cloro-4-fluorofenil) -1- (2- (dimetilamino) etil) -lH-imidazol-2-il) piperidin-l-carboxílico (194 mg; 0.43 mmol) en DCM (5 mL) y metanol (3 mL) y se agregó cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5 mL; 20 mmol) . Se agitó 30 min y evaporó; se agregó DCM/MeOH y se evaporó bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (245 mg) como un sólido blanco. MS (ES) : m/z = 351 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 84: MS(ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) diclorhidrato de { 2- [4- (4-Fluoro-3- 85 trifluorometil-fenil) -2-piperidin-4-il- 385 imidazol-l-il ] -etil } -dimetil-araina diclorhidrato de 4- [4- (3-Cloro-4-fluoro- 86 fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H- 376 imidazol-2-il ] -piperidina diclorhidrato de 4- [4- (4-Fluoro-3- 87 trifluorometil-fenil ) -1- (2-pirrolidin-l- 411 il-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidina tris clorhidrato de { 2- [ 4- ( 4-Fluoro-3- trifluorometil-fenil) -2-piperidin-4-il- 88 413 imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-etil } - dimetil-amina tris clorhidrato de 4- (4- (3,4- 89 Difluorofenil) -1- (2- (pirrolidin-1- 361 il) etil) -lH-imidazol-2-il) piperidina clorhidrato de 2- (4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -2- (piperidin-4- 90 491 il) -lH-imidazol-l-il) etilcarbamato de bencilo tris clorhidrato de éster bencílico del ácido {2- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -2- 91 471 piperidin-4-il-imidazol-l-il] -etil } - metil-carbámico tris clorhidrato de éster bencílico del ácido {2- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -2- 92 455 piperidin-4-il-imidazol-l-il ] -etil } - metil-carbámico MS(ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) bis clorhidrato de éster bencílico del ácido (S) -2- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) - 93 497 2-piperidin-4-il-imidazol-l-ilmetil] - pirrolidine-l-carboxílico tris clorhidrato de éster bencílico del ácido (R) -2- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) - 94 497 2-piperidin-4-il-imidazol-l-ilmetil] - pirrolidine-l-carboxílico diclorhidrato de éster bencílico del ácido 2- [4- (4-Fluoro-3-trifluorometil- 95 531 fenil) -2-piperidin-4-il-imidazol-l- ilmetil ] -pirrolidine-l-carboxílico diclorhidrato de éster bencílico del ácido 2- ( (4- (3, 4-Difluorofenil) -2- 96 (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-1- il) metil) pirrolidine-l-carboxílico diclorhidrato de éster bencílico del ácido {2- [4- (4-Fluoro-3-trifluorometil- 97 505 fenil) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il ] - etil } -metil-carbámico tris clorhidrato de ( (R) -1- { 2- [4- ( 4- Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -2- 98 441 piperidin-4-il-imidazol-l-il ] -etil } - pirrolidin-2-il) -metanol tris clorhidrato de ( 2- [4- (4-Fluoro-3- trifluorometil-fenil) -2-piperidin-4-il- 99 413 imidazol-l-il ] -etil } -isopropil-metllantina MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) tris clorhidrato de {2- [4- (3-Cloro-4- fluoro-fenil ) -2-piperidin-4-il- 100 379 imidazol-l-il] -etil } -isopropil-metil- amina tris clorhidrato de ter-Butil- { 2- [4- (4- fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2- 101 413 piperidin-4-il-imidazol-l-il] -etil } - amina tris clorhidrato de ter-Butil- { 2- [ - ( 3- 102 cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperidin-4-il- 379 imidazol-l-il] -etil [-amina tris clorhidrato de { 2- [4- (3-Cloro-4- fluoro-fenil ) -2-piperidin-4-il- 103 393 imidazol-l-il] -etil } -etil-isopropil- amina diclorhidrato de Dimetil- [2- (4-fenil-2- 104 piperidin-4-il-imidazol-l-il ) -etil] - 299 amina tris clorhidrato de 2- ( { 2- [ 4- ( 3 , 4- Difluoro-fenil) -2-piperidin-4-il- 105 365 imidazol-l-il] -etil } -metil-amino) - etanol diclorhidrato de 2- (4- (3,4- 106 Difluorofenil) -2- (piperidin-4-il ) -1H- 335 imidazol-l-il) -N, N-dimetiletanamina tris clorhidrato de 1- (2- (4- (3, 4- 107 Difluorofenil) -2- (piperidin-4-il) -1H- 377 imidazol-l-il) etil) pirrolidin-3-o1 tris clorhidrato de 1- (2- (4- (3, 4- 108 Difluorofenil) -2- (piperidin-4-il) -1H- 363 imidazol-l-il ) etil) azetidin-3-ol Preparación 108a Triclorhidrato de 2- (( 4- ( 4-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil ) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ) metil ) piperidin-1- carboxilato de (R)-Bencilo Se disolvió carboxilato de 2- ( ( 2- ( 1- ( ter- butoxicarbonil) piperidin-4-il ) -4- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil ) -lH-imidazol-l-il ) metil ) piperidin-1- (R)-bencilo (2.6 g, 0.004 mol, 1.0 eq) en DCM (15 mL) . Se enfrió la masa de reacción a 0°C y se agregó HC1 (4.0 M en dioxano, 5 mL, 0.020 mol) por goteo. Se dejó la reacción calentar a TA y se agitó por 16 h. Después de la terminación, se concentró la reacción y se co-evaporó con metanol (5 x 20 mL) bajo alto vacio para dar 2.2 g (83.6 %) del compuesto del titulo. (ES+) : m/z= 545 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 108a: MS (ES) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) triclorhidrato de 2- ( (4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -2- (piperidin-4-il) - 108b 545 lH-imidazol-l-il) metil ) piperidin-1- carboxilato de (S)-Bencilo Preparación 108c (R) -2- ( (4- (3- (Difluorometil) -4-fluorofenil ) -2- (piperidin-4- il) -lH-imidazol-l-il ) metil) -1-metilpiperidina A una suspensión de Hidruro de litio y aluminio (0.638 g, 0.0168 mol, 5.0 eq) en 20 mL THF a 0°C, se agregó (R) -bencil-2- ( (4- (4-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil) -2-(piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ) metil) piperidin-1-carboxilato en porciones pequeñas (2.2 g, 0.0033 mol, 1.0 eq) . Se agitó la reacción a TA por 4 horas. Después de la terminación, se enfrió la reacción y se apagó con agua enfriada en hielo, seguida por 10% de solución de NaOH y se agitó a TA y filtró la suspensión resultante a través de Celite®, se lavó la torta sólida con EA. Secó lo filtrado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 1.6 g del compuesto del titulo. (ES+) : m/z 407 (M+H) .
Preparación 109 -Cloro-5- ( tiazol-2-ilmetilen) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 6 (7H) -ona Se combinó 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.3 g; 0.0017 mol), tiazol-2-carbaldehido (0.23 mL, 0.0026 mol) en metanol (1.5 mL) . Se agregó por goteo pirrolidina (0.073 mL; 0.0008 mol) . Se agitó a TA por 15 min. Se filtraron los sólidos para dar el compuesto del titulo (0.35 g; 76.08 %) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 109: MS (ES+) : Preparación Nombre de Compuesto m/z 4-Cloro-5- (piridin-4-ilmetilen) -5H- 110 259 pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona 4-Cloro-5-( (2-metiltiazol-4- 111 il) metilen) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 279 (M+l) 6(7H)-ona 5-Benciliden-4-cloro-5H-pirrolo [2, 3- 112 258 (M+l) d] pirimidin-6 (7H) -ona MS (ES+) : Preparadón Nombre de Compuesto m/z 5- ( (lH-Imidazol-5-il)metilen) -4-cloro- 113 248 (M+l) 5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona 5- ( ( lH-Imidazol-2-il ) metilen) -4-cloro- 114 248 (M+l) 5H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6 (7H) -ona 4-Cloro-5- (tiazol-5-ilmetilen) -5H- 115 265 (M+l) pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona Preparación 116 5-Benciliden-4- (4- (4- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -1- (2- (dimetilamino) etil ) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-il ) -5H- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona Se combinó tris clorhidrato de { 2- [ 4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il ] -etil } -dimetil-amina (0.5 g; 0.0013 mol; 1.0 equiv) ; 5-benciliden-4-cloro-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona (0.33 g; 0.0013 mol; 1.0 equiv); DIPEA (1.7 mL 0.0098 mol; 7.6 equiv); 2-propanol (10 mL) y microondas a 100 °C por 30 min. Se enfrió y se concentró in vacuo. Se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DC . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró el compuesto crudo y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo como una mezcla de isómeros E y Z (0.09 g; 12.2 %) . MS (ES+) : m/z = 572 (M+H) Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 116: Preparación 119 4-Cloro-5, 5-dimetil-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 ( 7H) -ona Método A: Se agregó 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.25 g; 0.0015 mol) a THF (7.5 mL) . Se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo NaH (0.12 g; 0.0029 mol) . Se agitó a 0 °C por 30 min. Se agregó por goteo yoduro de metilo (0.18 mL, 0.0029 mol) . Se agitó a 0 °C por 30 min y después a TA por 1 h. Se apagó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica y se purificó el residuo sobre un de una columna de gel de sílice usando acetona : hexano como eluyente para dar el compuesto del título (172 mg; 59.03 %). MS (ES+) : m/z = 196 (M-H) Método B: agregó 4-cloro-5 , 7-dihidro pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (1 g; 0.0058 mol), ter-butóxido de potasio(3.31 g; 0.029 mol), CuBrMe2S (0.12 g; 0.00059 mol) a THF (20 mL) . Se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo yoduro de metilo (0.99 mL; 0.016 mol) . Se llevó la reacción a TA y se agitó por 10 min. Se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del titulo (0.91 g; 78.4%). MS (ES+ ) : m/z = 196 (M-H) Preparación 120 -Cloro-5-etil-5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin- Se agregó 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-ona (0.5 g; 0.0029 mol; 1.0 equiv) en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón. Se agregó por goteo hexametil-disilazida de litio (5.89 mL, 0.0059 mol; 2.0 equiv; 1 M en THF). Se agitó a -78 °C por 30 min. Se agregó por goteo yoduro de etilo (0.48 mL; 0.0059 mol; 2.0 equiv) y se dejó la temperatura de reacción llegar a 0 °C lentamente. Se agitó por 4 h. Se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del titulo (0.24 g; 41.38 %).
Preparación 121 -Cloro-5-meti1-5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona Se agregó 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona (0.4 g; 0.0023 mol; 1.0 equiv) en THF (15 mL) y se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de argón. Se agregó por goteo hexametildisilazida de litio (4.7 mL; 0.0047 mol; 2.0 equiv; 1 M en THF) . Se agitó la reacción a -78 °C por 30 min. Se agregó por goteo yoduro de metilo (0.29 mL; 0.0047 mol; 2.0 equiv), de dejó la temperatura de reacción llegar a -20 °C lentamente y se agitó a -20 °C por 2 h. Se apagó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del título (0.24 g; 41.38 %) .
Preparación 122 4 ' -Cloroespiro [ciclopentan-1, 5 ' -pirrólo [2, 3-d] pirimidin] - 6' (VH)-ona Se agregó 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.6 g; 0.0035 mol; 1.0 equiv) en THF anhidro (20 mL) y se enfrió la reacción a -78 °C, bajo una atmósfera inerte. Se agregó por goteo hexametildisilazida de litio (8.8 mL; 0.0088 mol; 2.5 equiv; 1M en THF). Se agitó a -78 °C por 30min. Se agregó por goteo 1 , -diyodobutano (0.56 mL; 0.0042 mol; 1.2 equiv), se dejó la temperatura de reacción alcanzar 0 °C lentamente, y se agitó por 2 h. Después se dejó la reacción alcanzar TA y se agitó por 1 h adicional. Se apagó la reacción con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EA. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó la capa orgánica y se purificó sobre 10 g de una columna de sílice con acetona (5%) en DCM . Se combinaron las fracciones para dar el compuesto del título (0.34 g; 43.09 %). H NMR (DMS0-d6) : 11.68 (1H, s), 8.53(1H, s), 2.0-2. l(m, 2H), 1.91-1.99(m, 6H) .
Preparación 123 4, 6-Dicloro-N-metilpirimidin-5-amina Se agregó 5-amino-4 , 6-dicloropirimidina (2 g; 0.012 mol) a THF (60 mL) . Se enfrió a 0 °C y se agregó por porciones NaH (0.53 g; 0.013 mol). Se agitó a 0 °C por 30 min. Se agregó por goteo yoduro de metilo (0.7 mL, 0.012 mol) . Se agitó a 0 °C por 1 h y después a TA por 30 min. Se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica y se purificó el residuo a través de de una columna de gel de sílice usando acetona y hexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.6 g; 27.64 %) .
Se prepararon los siguientes intermediarios como se describe en la preparación 123: Preparación 126 6-Cloro-N5-metilpirimidin-4 , 5-diamina Se combinó 4 , 6-dicloro-N-metilpirimidin-5-amina (0.6 g; 0.0034 mol), y amoníaco líquido (6 mL) y se agitó a 80 °C por 4 h. Se extrajo con EA y se evaporó para dar el compuesto del título (0.41 g; 76.78 %) .
Se prepararon los siguientes intermediarios como se describe en la preparación 126: MS (ES+) : m/z Preparación Nombre de Compuesto (M+l) 6-cloro-Nb-etilpirimidin- , 5- 127 173 diamina 6-cloro-N5-isopropilpirimidin- , 5- 128 187 diamina Preparación 129 -Cloro-7-metil-7 , 9-dihidro-purin Se agregó 6-cloro-N5-metil-pirimidin-4 , 5-diamina (0.41 g, 0.0025 mol) a THF (12.3 mL) . Se enfrió a 0 °C, se agregó TEA (0.51 g; 0.005 mol), trifósgeno (0.92 g; 0.0031 mol) y se agitó a TA por 1 h. Se apagó con agua y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del titulo (0.2 g 42 %) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 129: Nombre de Preparación Datos Físicos Compuesto 1? N R (400MHz, DMSO) : d 12.51 (s, 6-Cloro-7-etil- 1H), 8.39 (s, 1H), 4.03-3.97 (q, 130 7H-purin-8 (9H) - 2H, J=7.2Hz), 1.27-1.23 (t, 3H, ona J=7.2Hz) Preparación 131 6-Cloro-7, 9-dihidro-purin-8-ona Se combinó 6-cloro-pirimidin-4 , 5-diamina (7.46 mmol; 1.08 g) ; 1 , 11 -carbonilimidazol (2 equiv; 14.92 mmol; 2.42 g) y 1,4-dioxano (20 mL) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 50 min . Se evaporó la solución amarilla a un aceite. Se agregó DC (80 mL) , se dejó sedimentar 1 h, se filtró y secó en horno a vacio a 45 °C para proporcionar el compuesto del titulo (1.22 g; 7.15 mmol; 96%) MS (ES+) : m/z = 169 (M-H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita para la preparación 131: Preparación 133 Ester bencílico del ácido (2- { 4- ( -Fluoro-3-trifluorometil- fenil) -2- [1- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4- il) -piperidin-4-il] -imid zol-l-il } -etil) -metil-carbámico Se combinó Diclorhidrato de éster bencílico del ácido {2- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il] -etil } -metil-carbámico (277 µp???; 160 mg); 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (1.30 equiv; 360 µp???; 61.1 mg) ; DMF (3 mL) ; TEA (7 equiv; 1.94 mmol; 270 ]iL) y se calentó a 160 °C en microondas por 45 min. Se evaporó, se disolvió el residuo en DC , se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se evaporó la capa orgánica. Se purificó el residuo en 40 g de gel de sílice con 3 % MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (138.2 mg; 0.22 mmol; 78%) . MS (ES+) : m/z = 638 (M+H) .
Se prepararon los siguientes intermediarios en una manera similar a aquella descrita en la preparación 133: MS (ES+) : Preparación Nombre de Compuesto m/z (M+H) Ester bencílico del ácido (2-{ 4- (3-Cloro- 4-fluoro-fenil ) -2- [ 1- ( 6-oxo-6, 7-dihidro- 134 5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) - 604 piperidin-4-il] -imidazol-l-il } -etil) - metil-carbámico Ester bencílico del ácido (2-{4-(3,4- Difluoro-fenil) -2- [1- (7-etil-8-oxo-8, 9- 135 617 dihidro-7H-purin-6-il) -piperidin-4-il ] - imidazol-l-il } -etil) - metil-carbámico éster bencílico del ácido (S) - (2-{ - (3- Cloro-4-fluoro-fenil) -2- [1- (7-etil-8-oxo- 136 8, 9-dihidro-7H-purin-6-il ) -piperidin-4- 659 il ] -imidazol-l-ilmetil-pirrolidina-1- carboxílico éster bencílico del ácido (R) - (2-{ 4- (3- Cloro-4-fluoro-fenil) -2- [1- (7-etil-8-oxo- 137 8, 9-dihidro-7H-purin-6-il ) -piperidin-4- 659 il] -imidazol-l-ilmetil-pirrolidina-1- carboxílico éster bencílico del ácido 2- { 4- (4-Fluoro- 3-trifluorometil-fenil) -2- [1- (6-oxo-6, 7- 138 dihidro-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) - 664 piperidin-4-il] -imidazol-l-ilmetil } - pirrolidina-l-carboxílico éster bencílico del ácido 2- ((4- (3,4- Difluorofenil) -2- (1- (6-oxo-6, 7-dihidro- 139 5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4- il) piperidin-4-il) -lH-imidazol-1- il) metil ) pirrolidina-l-carboxílico 2- (4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) - 2- (1- (6-0x0-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3- 140 d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-il ) -1H- imidazol-l-il) etilcarbamato de bencilo Preparación 141 Dibromo-4-cloro-5 , 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- Se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (3 equiv; 70.5 g; 266 nvmol) a una solución de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (66.1 mmol; 10.16 g) en alcohol t-butílico (400 mL) a 40°C. Se agitó 4 h, después se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (1 equiv; 23.5 g) y se agitó 18 h. Se dividió 1L EA/1.5 L agua, se extrajo tres veces con EA, se combinaron los orgánicos y se lavó con agua (3 X 200 mL) , dos veces con salmuera, se secó sobre MgS04, filtró y evaporó. Se suspendió en DCM caliente (200 mL) , se enfrió, se filtró y secó bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (13.00 g; 39.7 mmol, 60%) como un sólido color tostado. MS (ES+) : m/z = 328 (M+H) .
Preparación 142 4-Cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se agregó zinc (2 equiv; 12.12 mmol; 792 mg) a una suspensión de 5, 5-dibromo-4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (6.06 mmol; 1.98 g) en THF (20 mL) y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (3 mL) a 20 °C (exotérmica) . Se agitó 20 min, después se filtró a través de Celite®, se enjuagó con THF, se lavó la fase orgánica dos veces con cloruro de amonio saturado. Se extrajeron las capas acuosas combinadas cuatro veces con 100 mL 1:1 THF : EA, se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de amonio saturado, se secaron sobre gS04, se filtraron a través de un obturador de gel de sílice, se enjuagaron con 1 L 5% MeOH/DCM y se evaporaron los filtrados. Se suspendió el sólido crudo en mezclas sometidas a reflujo de DCM/EA y se cargó sobre 330 g de gel de sílice seco. Se cromatografió con 0 hasta 2% MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título 3.89 g (22.93 mmol; 59%). MS (ES+) : m/z = 168 (M-H) .
Preparación 143 Ester bencílico del ácido (R) -3-Amino-piperidin-l-carboxílico Se agregó 4M HC1 en dioxano (100 mL) a una solución de éster bencílico del ácido (R) -3- ter-butoxicarbonilamino-piperidin-l-carboxílico (71.65 mmol; 23.96 g) en DCM (100 mL) y MeOH (10 mL) . Se agitó 60 min y evaporó. Se dividió el sólido entre DCM y bicarbonato de sodio saturado acuoso, se extrajo tres veces con DCM, Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron sobre MgSC , se filtraron a través de Celite® y se evaporaron para dar el compuesto del título 17.39 g (74.22 mmol; 104%). MS (ES+) : m/z = 235 (M+H) .
Preparación 144 Clorhidrato de éster bencílico del ácido (R) -3- [ 2- ( 4-Fluoro- 3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-etilamino] -piperidin-1- carboxílico Se combinó 2-bromo-l- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etanona (1.00 equiv; 22.57 mmol; 6.43 g) en 15 mL DMF por goteo a una solución de éster bencílico del ácido (R)-3-amino-piperidin-l-carboxí lico (1 equiv; 22.57 mmol; 5.29 g) y TEA (1 equiv; 22.57 mmol; 3.15 mL) en DMF (30 mL) . Se agitó 10 min. Se diluyó con EA, se lavó 3X con salmuera, se secó sobre MgS04, filtró, se agregó 1 equiv 1M HC1 en éter y se evaporó para dar 10.56 g de un residuo anaranjado. Se disolvió en IPA (100 mL) , se enfrió en un baño de hielo, se filtraron los sólidos, enjuagaron con éster dietílico, secaron en un horno a vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (3.49 g; 7.35 mmol; 33%). MS (ES+) : m/z = 439 (M+H) .
Preparación 145 Éster ter-butílico del ácido 4- { ( (R) -1-Benciloxicarbonil- piperidin-3-il) - [2- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo- etil ] -carbamoil } -piperidin-l-carboxí lico Se agregó cloruro de tionilo (1.2 equiv; 10.5 mmol; 765 pL) por goteo durante 3 min a 20 °C a una solución de éster mono-ter-butílico del ácido piperidin-1, 4-carboxí lico (1.00 equiv; 8.75 mmol; 2.03 g) y piridina (5 equiv; 43.74 mmol; 3.54 mL) en DCM (60 mL) . Se agitó 90 min. Se agregó clorhidrato de éster bencílico del ácido (R) -3- [2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-etilamino] -piperidin-1-carboxílico (0.80 equiv; 7.00 mmol; 3.32 g) seguido por TEA (3.5 equiv; 30.62 mmol; 4.3 mL) por goteo durante 3 min y se agitó 18 h. Se lavó la fase orgánica 3X con 1N HC1, agua, salmuera, se secó sobre MgSC filtró y evaporó. Se purificó el residuo en 150 g de gel de sílice con 20-50% EA/DCM para proporcionar el compuesto del título (2.86 g; 4.41 mmol; 50%) . MS (ES+) : m/z = 672 (M+Na) .
Preparación 146 Ester ter-butílico del ácido 4- [1- ( (R) -1-Benciloxicarbonil- piperdin-3-il ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H- imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico Se calentó una solución de Ester ter-butílico del ácido 4-{ ( (R) -l-benciloxicarbonil-piperidin-3-il ) - [2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etil ] -carbamoil } -piperidin-l-carboxílico (4.40 mmol; 2.86 g) en DMF (2.5 mL) y acetato de amonio saturado en ácido acético (15 mL) a 90 °C por 8 h. Se diluyó con EA, se lavó la fase orgánica 3X con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y filtró. Se purificó el residuo en 80 g de gel de sílice con 5-20 % EA/DCM para proporcionar el compuesto del título (2.08 g; 3.30 mmol; 75%). MS (ES+) : m/z = 631 (M+H) .
Preparación 147 Éster ter-butílico del ácido 4- [ (R) -4- ( 4-Fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -l-piperidin-3-il-lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxílico Se hidrogenó una solución de Ester ter-butilico del ácido 4 - [ 1- ( (R) -l-benciloxicarbonil-piperdin-3-il ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil } -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxilico (1.71 mmol; 1.08 g) en metanol (20 mL ) con 10 % de paladio en carbono (100 mg) y 1 atmósfera de gas de hidrógeno por 60 min. Se agregó Celite® y filtró, se enjuagó con DCM y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (834.3 mg; 1.68 mmol; 98%). MS (ES+) : /z = 497 (M+H) .
Preparación 148 Ester ter-butilico del ácido 4- [4- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil- fenil) -1- ( (R) -l-metil-piperidin-3-il ) -lH-imidazol-2-il ] - piperidin-l-carboxilico Se combinó Ester ter-butilico del ácido 4-[(R)-4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-piperidin-3-il-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico (1.49 mmol; 741 mg); formaldehido (5 equiv; 7.46 mmol; 560 iL) ; triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv; 2.98 mmol; 632 mg) y THF (25 mL) y se agitó a 20 °C por 20 min. Se diluyó con EA, se lavó la fase orgánica 2X con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgSC>4, filtró y evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (790.3 mg; 1.55 mmol; 104%). MS (ES+) : m/z = 511 (M+H) .
Preparación 149 (R) -3- [4- ( -Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -2-piperidin-4-il- imidazol-l-il ] -1-metil-piperidina Se agregó 4M HC1 en dioxano (6 mL) a una solución de Ester ter-butilico del ácido 4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- ( (R) -l-metil-piperidin-3-il) -1H-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxilico (1.55 mmol; 790 mg) en metanol (2 mL) y DCM (5 mL) y se agitó 1 h. Se evaporó para proporcionar 847 mg de sal de tris HC1. Se dividió 712 mg de sal de tris HC1 entre DCM/bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSCj, filtró y evaporó para proporcionar el compuesto del título (529.6 mg; 1.29 mmol; 94%). MS (ES+) : m/z = 411 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 149: Preparación 151 Ester bencílico del ácido (R) -2- { 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenil ) - 2- [ 1- ( 6-0x0-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -piperidin-4-il] -imidazol-l-ilmetil } -pirrolidina-l-carboxílico Se combinó ter-butóxido de potasio (1.1 equiv; 321 pmol; 36.8 mg) ; IPrPd (acac) Cl (0.08 equiv; 23.4 µp???; 14.8 mg) y barra agitadora en un matraz de 25 mL de tres cuellos y se purgó con nitrógeno por 5 min. Se agregó DME anhidro (3 mL) seguido por 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 6-ona (1 equiv; 292 pmol; 50 mg) ; tris clorhidrato de éster bencílico del ácido (R) -2- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-ilmetil ] -pirroliden-l-carboxí lico (1.1 equiv; 321 µ????; 159.6 mg) y 0.5 mL 1,2-DME y se calentó a 80 °C por 18 h. Se diluyó con EA, se lavó la fase orgánica con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, filtró y evaporó. Se purificó el residuo en 40 g de gel de sílice con 5 % MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (124.7 mg; 0.198 mmol; 68%) . S (ES+) : m/z = 630 (M+H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 151: Preparación 153 2- ( 4 , 6-dihidroxipirimidin-5-il ) acetato de metilo Se agregó etan-1, 1, 2-tricarboxilato de trietilo (74.75 g; 1.00 equiv; 303.54 mmol; 69.41 mL) a una solución de metóxido de sodio (139.6 mL de 25% peso en MeOH, 4.35M) (131.2 g; 2.00 equiv; 607 mmol) en metanol (224.8 mL) , después se agregó clorhidrato de formamidina (25.19 g, 1.01 equiv; 306.58 mmol) a TA. Se agitó la mezcla durante la noche. Se acidificó con 37 % HC1 a 0 °C; se filtraron los sólidos y secaron in vacuo durante la noche para dar el compuesto del título (55.89 g; 99.99% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H N R (300 MHz, DMSO) : 8.03 (s, 1H) , 3.55 (s, 3H) , 3.24-3.15 (m, 2H) .
Preparación 154 2- (4, 6-dicloropirimidin-5-il) acetato de metilo Se agregó una suspensión de 2- (4, 6-dihidroxipirimidin-5-il) acetato de metilo (46.65 g; 1.00 equiv; 253.33 mmol) a cloruro de fosforilo (235.41 mL; 10.00 equiv; 2.53 mol) y se agitó a reflujo 3 h. Se destiló bajo vacío a 1/3 del volumen original y se vertió la mezcla en una solución a 4 °C de fosfato de potasio, dibásica (2M) (2.53 L; 20 equiv; 5.07 mol). Se extrajo con EA, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. Se purificó lo crudo por obturador de sílice usando DCM como eluyente para dar el compuesto del título (30.32 g; 137.17 mmol; 54.15% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO): 8.89 (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) .
Preparación 155 2- ( 4-eloro- 6- ( -metoxibencilamino) pirimidin-5-il ) acetato de metilo A una solución de 2- ( 4 , 6-dicloropirimidin-5-il) acetato de metilo (1.00 equiv; 65.10 mmol; 14.39 g) en DMF (0.5 M; 1.68 mol; 130.20 mL) , se agregó 4-metoxibencilamina (1.10 equiv; 71.61 mmol; 9.36 mL) y DIPEA (1.20 equiv; 78.12 mmol; 13.62 mL) y se agitó la mezcla a 60 °C por 1 h. Se apagó con agua helada, se extrajo con EA, y se lavó la capa orgánica con 1N HC1, agua y salmuera, se secó sobre MgSC>4, se filtró y concentró in vacuo al compuesto del titulo (54.98 mmol; 17.69 g; 84.45 %) como un sólido amarillo y se usó sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, DMSO) : 8.20 (s, 1H) , 7.21-7.18 (m, 2H) , 6.89-6.85 (m, 2H) , 4.53 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) .
Se preparó el siguiente intermediario en una manera similar a aquella descrita en la preparación 155: Preparación Nombre de Compuesto Datos Físicos NMR (400 MHz, CDC13) : 8.33 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 8.4Hz, 1H) , 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 2- (4-cloro-6-(2, 4- 6.42 (d, 156 dimetoxibencilamino) pirimidin-5- Hz, J2=2.0 Hz, il) acetato de metilo 1H) , 6.07 (bs, 1H) , 4.62 (d , J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.61 (s, 2H), Preparación 157 4-Cloro-7- ( -metoxibencil) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 6 (7H) - ona Se agregó una solución de 2- (4-cloro-6- (4-metoxibencilamino) pirimidin-5-il) acetato de metilo (16.21 g, 1.00 equiv; 50.38 mmol) a HC1 (4M en dioxano) (126 mL; 10 equiv; 503.79 mmol) y agua (4.54 mL; 5 equiv; 251.89 mmol) y se agitó a 100 °C por 2 h. Se removió el dioxano in vacuo y se extrajo con EA. Se lavó la capa orgánica con NaHC03 saturado, agua, después salmuera. Se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. Se purificó el residuo por ISCO 330 g usando EA:hex 20 hasta 70% como eluyente para obtener el compuesto del titulo (11.15 g; 38.49 mmol; 76.39 % ) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, DMSO) : 8.65 (s, 1H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 6.89-6.85 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) .
Preparación 158 4-Cloro-7- (2, 4-dimetoxibencil ) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 6(7H)-ona Se combinó una solución de 2- (4-cloro-6- (2, 4-dimetoxibencilamino) pirimidin-5-il ) acetato de metilo (1.00 equiv; 2.23 mol; 783 g) en ácido p-toluensulfónico (0.5 equiv; 1.10 mol; 212 g) con Tolueno (12 L) y se agitó a reflujo. Después de 1 h, se removió tolueno in vacuo y se extrajo con DCM. Se lavó la capa orgánica con NaHC03(aC) saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se sometió a residuo en metanol (2 L) y concentrado in vacuo a aproximadamente 1 L. La suspensión se enfrió a 10 °C, se filtró, lavó con metanol frío, y se secó para obtener el compuesto del titulo (1.65 mol; 527 g; 74.05 %) como un sólido amarillo-anaranjado. 1H NMR (400 Hz, CDC13) : 8.59 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 8.4Hz, 1H) , 6.43 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 6.40 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 4.92 (d, s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) .
Preparación 159 Ester ter-butilico del ácido 4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -4- ( 4 -flúoro-3- ( trifluorometil ) fenil ) -lH-imidazol-2- il) piperidin-l-carboxilico Se combinó una solución de éster ter-butilico del ácido 4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico (25.00 g; 1.00 equiv; 60.47 mmol) en DMSO (200.00 mL; 2.82 mol) con KOH (en polvo) (9.98 g; 151.18 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C. A esta solución, se agregó clorhidrato de 2-cloro-N, -dimetiletanamina (10.45 g; 1.20 equiv; 72.57 mmol) . La mezcla se agitó a 45 °C por 3 h. La mezcla se vertió en hielo-agua, se agitó a TA y se extrajo con EA. Se lavó la capa orgánica con agua (3x) y salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (28.00 g; 57.79 mmol; 95.56%) como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional. XH NMR (300 Hz, DMSO) : 8.04-8.00 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H), 7.46 (t, J= 9.9 Hz, 1H) , 4.06-3.99 (m, 4H) , 3.03-2.93 (m, 3H), 2.57 (t, J= 6.3 Hz, 2H) , 2.19 (s, 6H) , 1.81-1.77 (m, 2H) , 1.70-1.55 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Preparación 160 Diclorhidrato de 2- (4- (4-Fluoro-3- ( trifluorometil) fenil) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ) -N, N-dimetiletanamina Se combinó una solución de éster ter-butilico del ácido 4- (1- (2- (dimeti lamino) etil ) -4- ( 4-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil ) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-1-carboxilico (28.00 g; 1.00 eguiv; 57.79 mmol) en DCM (280.00 mL; 4.37 mol) con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en metanol (50.56 mL; 3.50 equiv; 202.25 mmol) .
Se agitó la suspensión verde a TA por 3 h. Se evaporó el solvente, y se agregó EA (100 mL) y se evaporó nuevamente. Se agregó EA (200 mL) y la suspensión se agitó por 30 m. Se filtró en un embudo para frita de vidrio para obtener el compuesto del titulo (26.00 g; 56.85 mmol; 98.38% de rendimiento) como un sólido verde, m/z (M+H) : 385.2 Preparación 161 4- (4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-il ) -7- (4- metoxibencil) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona Se agregó una solución de 4-cloro-7- ( 4-metoxibencil) -5H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-6 ( 7H) -ona (18.11 g; 1.05 equiv; 62.52 mmol) en NMP (156.50 mL; 1.62 mol) a TA para diclorhidrato de 2- (4- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil) -2- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il) -N, N-dimetiletanamina (31.30 g; 1.00 equiv; 59.54 mmol) y DIPEA (51.92 mL; 297.71 mmol) y se agitó durante la noche a 50 °C. Se apagó la reacción con agua (900 mL) y EA (200 mL) y se ajustó el pH de la mezcla a 1-2 con H3P04 [85% acuoso (ac. ) ] . Se agitó por 15 min y las fases se separaron. Se extrajo la fase orgánica con una solución H3PO4 (15% ac. 3x100 mL) . Se lavaron las fases acuosas combinadas con EA/éter ter-butílico (tBuOMe) (4/1) (3x150 mL) . Se ajustó el pH de la fase acuosa a 9 con K2C03 sólido y se extrajo con EA (3x15 mL) . Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se decoloraron con carbón mineral, y se filtraron sobre Celite®. Los filtrados se combinaron y evaporaron. Se cristalizó el residuo a partir de EA/tBuOMe para obtener el compuesto del titulo (17.00 g; 26.66 mmol; 44.77% de rendimiento) como un sólido rosa pálido. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 8.36 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H) , 7.43-7.40 (m, 2H) , 7.17-7.11 (m, 2H) , 6.86-6.81 (m, 2H) , 4.87 (s, 2H) , 4.56 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.63 (s, 2H) , 3.40-3.36 (m, 2H) , 3.21-3.05 (m, 3H) , 2.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.40-2.35 (m, 6H) , 2.09-1.99 (m, 2H) .
Preparación 162 4- (4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-il ) -7- (2, 4-dimetoxibencil ) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona Se combinó una mezcla de 4-cloro-7- (2, 4-dimetoxibencil) -5H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona (1.10 equiv; 868.3 mmol; 277.63 g) en metanol (62.44 mol; 2.53 L) a TA, una solución de diclorhidrato de 2- ( 4- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ) -N, N-dimetiletanamina (1.00 equiv; 789.35 mmol; 361.0 g) y TEA (9077 mmol; 1265 mL) en metanol (62.44 mol; 2.53 L) y se agitó la mezcla durante la noche a 55-60 °C. Se dividió la mezcla de reacción entre agua (10 L) y EA (10 L) . Se extrajo la capa orgánica con HC1 2 N (5 L) . Se separó y se extrajo la capa acuosa con EA (5 L) . Se separó un aceite en la capa acuosa. Se decantó el liquido acuoso y se mantuvo el aceite para recuperación del producto. Se agitó la capa acuosa decantada con EA (5 L) y se ajustó el pH de la mezcla a 10-11 con NaOH 2 N. Se separó la capa orgánica, lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SC>4 . Se filtró y se evaporó el solvente para dar el compuesto del titulo (473.3 mmol; 316.0 g; 60 %) .
Se disolvió el aceite decantado en agua (15 L) y lavó con EA (5 L) . Se agitó la capa acuosa con EA (5 L) y se ajustó el pH de la mezcla a 10-11 con NaOH 2N. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO Se filtró, y se evaporó lo filtrado. Se cristalizó el residuo EA; se filtró y lavó con MTBE. Se secó para obtener compuesto del titulo adicional (46.42 mmol; 31.0 g; 5.88 % ) como un sólido rosa pálido. t? NMR (400 Hz, DMSO) : 8.18 (s, 1H) , 7.99-7.95 (m, 2H) , 7.71 (s,lH), 7.43-7.39 (m, 2H) , 6.76 (d, J=7.1 Hz 1H), 6.54 (d, J= 2 Hz 1H) , 6.38- 6.35 (m, 1H) , 4.67 (s, 2H), 4.49 (d, J= 13.1 Hz, 2H) , 4.03 (t, J=6.52,2H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) , 3.15-3.09 (m, 3H) , 2.57 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H) , 1.89-1.74 (m, 4H) .
Preparación 162a 2- ( (2- ( 1- (5-etil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 3- d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-il ) -4-(4-fluoro-3- ( triflúorometil ) fenil ) -lH-imidazol-l-il ) metil ) piperidin-1- carboxilato de (2S)-bencilo Se combinó triclorhidrato 2- ( (4- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil ) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-1-il) metil ) piperidin-l-carboxilato de (S)-bencilo (1.1 g , 0.00168 mol, 1.0 eq) ; 4-cloro-5-etil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3d] pirimidin-6-ona (0.4 g, 0.002 mol, 1.2 eq) ; DIPEA (2 mL, 0.011 mol, 7.0 eq) y 2-propanol (20mL) en un tubo de presión y se calentó a 120°C durante la noche bajo condición sellada. Se enfrió la masa de reacción y se diluyó con agua. Se extrajo en EA y se lavó la capa orgánica con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró el compuesto crudo. Se purificó en columna de gel de sílice (100-200 malla) usando 10% acetona-DCM como eluyente. Se combinaron las fracciones que contienen el compuesto deseado y se concentró bajo vacío al compuesto del título. S (ES+) : m/z =706 ( +H) .
Ejemplo 1 Tris clorhidrato de 4- { - [ 4- (4-Fluoro-3-trifluorometil- fenil) -1- (2-metilamino-etil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1- il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona Se disolvió éster bencílico del ácido (2-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2- [1- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -piperidin-4-il] -imidazol-l-il } -etil ) -metil-carbámico (213 mol; 136 mg) en HC1 conc . (8 mL) y se calentó a 50°C por 60 min. Se enfrió a TA, se extrajo 2 veces con éter, se evaporó la capa orgánica, se co-evaporó el residuo 2 veces con MeOH, se co-evaporó el residuo 2 veces con DCM/ eOH para proporcionar 129.6 mg (0.21 mmol; 99%) del compuesto del título. MS (ES+) : m/z = 504 (M+H) .
Se prepararon los siguientes ejemplos esencialmente como se describe para tris clorhidrato de 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1- (2-metilamino-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona : Ejemplo lia Tris clorhidrato de 5-Etil-4- { 4- [ 4- ( -fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -1- ( (S) -piperidin-2-ilmetil ) -1H- imidazol-2-il] -piperidin-l-il} -5, 7-dihidro-pirrolo [2,3- d] pirimidin-6-ona Se cargó 2- ( (2- (1- (5-etil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-il ) -4- ( -fluoro-3-( trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-l-il)metil) piperidin-1-carboxilato de (2S)-bencilo (0.45 g; 1.0 eq) en HCl concentrado (10. mL) y se calentó a 50°C por 1 hora. Después del término, se concentró la masa de reacción, se retiró con tolueno y se trituró y lavó con éter dietilico seguido por DCM y pentano. Se secó bajo vacío para conseguir 0.39 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blancuzco. (ES+) : m/z= 572 (M+H) .
Ejemplo 12 Clorhidrato de 4- { 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- ( (R) -l-metil-piperidin-3-il ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1- il}-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se combinó ter-butóxido de potasio (1.1 equiv; 321 µp???; 36.8 mg) ; IPrPd (acac) Cl (0.1 equiv; 29.2 µp???; 18.4 mg) y barra agitadora en un vial de 4 mL y se purgó con nitrógeno por 10 min. Se agregó DME anhidro (2.5 mL) seguido por 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (1 equiv; 292 umol; 50 mg) ; (R) -3- [4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il] -1-metil-piperidina (1.1 equiv; 321 µ????; 131.8 mg) y se calentó a 80 °C por 18 h. Se diluyó con 15 mL agua, se filtró, y se enjuagó con agua. Se disolvió el sólido púrpura en EA, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró, se evaporó y se purificó en gel de sílice 40 g con 2-10% MeOH/DCM para proporcionar 99.6 mg (0.18 mmol; 63%) del compuesto del título como la base libre. Se disolvió en DCM, se agregó 1 equiv de HC1 1M en éter y se evaporó para proporcionar 101 mg del compuesto del título. MS (ES+) : m/z = 544 ( +H) .
Ejemplo 13 Clorhidrato de 4- { 4- [ 1- (2-Dimetilamino-2-metil-propil ) -4- ( 4- fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1- il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona Se combinó tris clorhidrato de { 2- [ 4- (4-fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il] -1, 1- dimetil-etil } -dimetilamina (247 µp???; 200 mg) ; 4-cloro-5,7- dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (1.5 equiv; 575 µ? >1; 97.5 mg) ; TEA (1.92 mmol; 267 ]iL) ; DMF (2 mL) y se calentó en reactor de microondas a 160°C por 30 min. Se evaporó y se purificó en 40 g de gel de sílice con 2-7.5% MeOH/DCM para proporcionar 137.3 mg (0.25 mmol; 66%) del compuesto del título como la base libre. Se disolvió en DCM/MeOH, se agregó 1 equiv HC1 1M en éter y se evaporó para proporcionar 162.4 mg del compuesto del título. MS (ES+) : m/z = 546 ( +H) .
Se prepararon los siguientes ejemplos esencialmente como se describe para clorhidrato de 4- { 4- [ 1- ( 2-dimetilamino- 2-metil-propil) -4- ( 4-fluoro-3-tri fluorometil-fenil ) -1H- imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona : Ejemplo 21 Clorhidrato de 4- { 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1- (2- (isopropil-metil-amino) -etil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin- 1-il } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5 , 6-diona Se combinó tris clorhidrato de { 2- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il] -etil } -isopropil-metil-amina (265 µp???; 138 mg) ; 4-cloro-5,7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (1.3 equiv; 344 µp???; 58.4 mg) ; DMF saturado con nitrógeno (1 mL) y TEA (10 equiv; 2.65 mmol; 369 uL) y se calentó a 160°C en microondas por 30 min. Se evaporó y se disolvió el residuo en eOH, se cargó en 10 g SCX; se lavó con MeOH después DCM; se eluyó con H3/MeOH 2M. Se evaporó para dar 189 mg del residuo rojizo oscuro. Se disolvió el residuo en NH3/MeOH 7N y se agitó en recipiente de presión a 50°C por 4 h y se evaporó. Se purificó el residuo dos veces en 40 g de gel de sílice con 5-10% de MeOH/DCM para proporcionar 26.3 mg (0.047 mmol; 18%) del compuesto del título como la base libre. Se disolvió en DCM y se agregó 2 equiv de HCl/dioxano (23.5 µ?.) 4M y se evaporó para proporcionar 27.9 mg del compuesto del titulo. MS (ES+) : m/z = 560 (M+H) .
Ejemplo 22 4- {4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -1H- imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5-piridin-4-ilmetilen-5, 7- dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se combinó tris clorhidrato de { 2 - [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperidin-4-il-imidazol-l-il] -etil } -dimetil-amina (0.5 g; 0.0013 mol; 1.0 equiv ) ; 4-cloro-5- [ 1-piridin-4-il-metiliden] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.34 g; 0.0013 mol; 1.0 equiv); DIPEA (1.7 mL; 0.0098 mol; 7.6 equiv); 2-propanol (15 mL) y microondas a 80°C por 20 min. Se enfrió y se diluyó con agua. Se extrajo con EA y lavó con salmuera. Se concentró lo crudo y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo como una mezcla de isómeros E y Z (0.04 g; 5.4 %). MS (ES+) : m/z = 573 (M+H) . (Nota: Todos los compuestos de olefina son mezclas de isómeros E y Z) .
Se prepararon los siguientes ejemplos en una manera similar a la descrita para 4- { 4- [ 4- ( 3-Cloro- -fluoro-fenil ) - 1- (2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5- piridin-4-ilmetilen-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6- ona .
Ejemplo 30 4-{4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -1H- imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5, 5-dimetil-5, 7-dihidro- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se combinó tris clorhidrato de 2- (4- (3, 4-difluorofenil ) -2- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il-N, N-dimetil etanamina (0.28 g; 0.00064 mol), 4-cloro-5, 5-dimetil-5, 7-dihidro-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.15 g; 0.00076 mol), TEA (0.74 mL; 0.0053mol) en DMF (8.43 mL) y se calentó en microondas a 150 °C por 3 h; se enfrió a TA y se evaporó bajo vacio. Se apagó la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa de EA y se purificó en columna de sílice (60-120 malla) envasada en DCM, primero con dos volúmenes de 10% Acetona/DCM, seguido por 1-5% MeOH/DCM como eluyente, para dar el compuesto del título (0.05g; 15.92 %) . MS (ES+) : m/ z = 496 (M+H) .
Se preparó el siguiente ejemplo en manera similar a la descrita para 4-{ - [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5 , 5-dimetil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona : Ejemplo 32 4- {4- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) - lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il}-5, 5-dimetil-5, 7-dihidro- pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-ona 5 Se combinó tris clorhidrato de 4- [4- (3-Cloro-4 fluoro-fenil ) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-imidazol-2-il] -piperidina (0.3 g; 0.00062 mol), 4-cloro-5, 5-dimetil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.16 g; 0.0008 mol), 1, 8-diazabiciclo[5. .0] undec-7-eno (DBU, 0.76 mL; 0.0051 mol) en IPA (10 mL) y se agitó a 120°C por 16 h; se enfrió y se concentró. Se apagó la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa EA y se purificó por cromatografía en columna usando 0-5% MeOH/DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.045 g; 13.5 %). MS (ES+) : m/z = 538 (M+l) .
Se preparó el siguiente compuesto en manera similar a la descrita para 4- { 4- [ 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenil ) -1- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5, 5-dimetil-5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona : MS (ES+) : Ejemplo Nombre del compuesto Estructura m/z (M+l) 4-{4-[4-(3,4- Difluoro-fenil) -1- (2- pirrolidin-l-il- etil) -lH-imidazol-2- 33 522 il] -piperidin-l-il } - 5, 5-dimetil-5, 7- dihidro-pirrolo [2,3- d] pirimidin-6-ona 0, H Ejemplo 34 5-Bencil-4- { 4- [1- (2-dimetilamino-etil ) -4- (4-fluoro-3 trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } - dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se combinó 5-benciliden-4- ( - ( 1- (2-dimetilamino-etil) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il) -piperidin-l-il ) -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona (0.3 g; 0.00050 mol), Pt02/C (0.15 g; 0.00055 mol) en etanol (5 mL) y se agitó bajo una atmósfera de balón de hidrógeno a 80°C por 16 h. Se enfrió la reacción a TA, se filtró a través de Celite® y se concentró. Se purificó sobre columna gel de sílice usando metanol en DCM como eluyente para dar el compuesto del título (105 mg; 35 %) . MS (ES+ ) : m/z = 608 (M+l) .
Se prepararon los siguientes ejemplos en manera similar a la descrita para 5-bencil-4- { 4- [ 1- (2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il} -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona : Ejemplo 37 4- {4- [4- (3, -Difluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2,3- d] pirimidin-6-ona Se combinó tris clorhidrato de 4- (4- (3, 4-difluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-imidazol-2-il ) -piperidina (0.3 g; 0.00065 mol), 4-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.15 g; 0.00083 mol), DIPEA, (1.00 mL, 0.0057 mol) en IPA (9 mL) y se calentó en un microondas a 80°C por 1 h; se enfrió y se concentró. Se apagó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la EA y se purificó por cromatografía en columna usando 0-10% MeOH/DCM como eluyente para dar el compuesto del título (0.05 g; 15.67 %) . MS (ES+) : m/z = 494 (M+l) .
Se prepararon los siguientes ejemplos en manera similar a la descrita para 4-{4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pir olo [2, 3-d] pirimidin-6-ona : Nombre del MS (ES+) Ejemplo Estructura compuesto m/z (M+1) 4-{4-[4-(3-Cloro- 4-fluoro-fenil ) -1- (2-dimetilamino- etil) -lH-imidazol- 42 2-il] -4-hidroxi- 500 piperidin-l-il } - 5, 7-dihidro- pirrolo [2,3- d] pirimidin-6-ona 4- { - [ 4- (3-Cloro- 4-fluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino- etil) -lH-imidazol- 43 484 2-il] -piperidin-1- il}-5, 7-dihidro- pirrolo [2,3- d] pirimidin-6-ona diclorhidrato de 4-{4- [4- (3-Cloro- 4-fluoro-fenil) -1- (2-pirrolidin-l- il-etil) -1H- 44 526 imidazol-2-il] -4- ] HCI HCI hidroxi-piperidin- N l-il}-5,7-dihidro- pirrolo [2,3- d] pirimidin-6-ona Nombre del MS (ES+) E emplo Estructura compuesto m/z (M+l) 4- { 4- [ 1- (2- Dimetilamino- etil) -4- (4-fluoro- 3-trifluorometil- fenil) -1H- 45 imidazol-2-il] 518 piperidin-l-il } - 5, 7-dihidro- pirrolo [2, 3-d] - pirimidin-6-ona N N H F 7-Etil-6-{4- [4-(4- fluoro-3- trifluorometil- fenil) -1- (2- 46 (pirrolidin-1- 573 il) etil) -1H- imidazol-2-il ] - piperidin-l-il} - 7H-purin-8 (9H) -ona F 6-{4-[4-(3,4- Difluorofenil) -1- (2- (pirrolidin-1- —N— ( il) etil) -1H- 47 537 imidazol-2-il] - piperidin-l-il } -7- isopropil-7H- purin-8 (9H) -ona 6-{4-[4-(3-Cloro- 4-fluorofenil) -1- (2- (pirrolidin-1- il) etil) -1H- 8 540 imidazol-2-il ] - piperidin-l-il} -7- etil-7H-purin- 8 (9H) -ona Nombre del MS (ES+) Ejemplo Estructura compuesto m/z (M+l) 6-{4- [4- (3-Cloro- 4-fluorofenil) -1- (2-dimetilamino- 49 etil) -lH-imidazol- 500 2-il] -piperidin-1- il }-7-metil-7H- purin-8 ( 9H) -ona 6-{4-[4-(3-Cloro- 4-fluorofenil) -1- (2-dimetilamino- 50 etil) -lH-imidazol- 514 2-il] -piperidin-1- il}-7-etil-7H- purin-8 ( 9H) -ona 6-{4-[4-(3,4- Difluorofenil) -1- ( 2-dimetilamino- 51 etil) -lH-imidazol- 511 2-il] -piperidin-1- il } -7-isopropil- 7H-purin-8 (9H) -ona 6-{4- [4- (4-Fluoro- 3-trifluorometil- fenil) -1- (2- (pirrolidin-1- 2 il) etil) -1H- 587 imidazol-2-il] - piperidin-1-il } -7- isopropil-7H- purin-8 (9H) -ona Ejemplo 57a 4-{4- [4- (3-Difluorometil-4-fluorofenil) -1- ( ( (R)-l-metilpiperidin-2-il ) metil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1 5-etil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se combinó (R) -2- ( (4- (3- (difluorometil) -4-fluorofenil ) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ) metil ) -1-metilpiperidina (0.8 g, 0.0018 mol, 1.0 eq ) ; 4-cloro-5-etil-5,7 dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.425 g, 0.00216 mol, 1.2 eq) ; DIPEA (2.3 mL, 0.0126 mol, 7.0 eq) y IPA (15 mL) en un tubo de presión y se calentó a 120°C durante la noche bajo condición sellada. Se enfrió la masa de reacción y se diluyó con agua (25 mL) . Se extrajo en EA (2 x 50 mL) y se lavó la capa orgánica con salmuera (2 x 50 mL) . Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró el compuesto crudo. Se filtró el producto crudo a través de una almohadilla de sílice corta (100-200 malla) usando 0-8% MeOH-DC ) . LCMS del producto crudo concentrado mostró 70% del producto deseado (m/z = 568 [ +H] ) . Se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa para conseguir 0.055 g del compuesto del título. MS (ES+) : m/z = 568 (M+H) .
Se preparó el siguiente ejemplo en una manera similar a la descrita para 4- { 4- [ 4- ( 3-difluorometil-4-fluorofenil) -1- ( ( (R) -l-metilpiperidin-2-il ) metil ) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5-etil-5, 7-dihidro-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona : Ejemplo Nombre del Estructura MS (ES+) compuesto m/z (M+l) (R)-6-{4-[4-(3- Difluorometil-4- fluorofenil) -1- ( (í- metilpiperidin-2- 57b 569 il)metil) -1H- imidazol-2-il] - piperidin-l-il } -7- etil-7H-purin- 8 (9H) -ona Ejemplo 58 6- {4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -1H- imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -7-metil-7 , 9-dihidro-purin-8- ona Se combinó etanamina de 2- (4- (3, 4-difluorofenil) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il-N, N-dimetilo .3HC1 (0.3 g; 0.00068 mol), 6-cloro-7-metil-7, 9-dihidro-purin-8-ona (0.15 g; 0.00081 mol), DIPEA (1.07 mL; 0.0062 mol) en NMP (9 mL) y se agitó a 150 °C en microondas por 45 min . Se enfrió, y se apagó la reacción con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EA. Se evaporó la capa EA y se purificó en gel de sílice usando DCM y metanol como eluyente para dar el compuesto del título (0.032 g; 9.3 %) . MS (ES+) : m/z = 484 (M+l) .
Ejemplo 59 6-{ - [4- (3, -Difluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) -1H-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -7-etil-7 , 9-dihidro-purin-8-ona Se combinó etanamina de 2- (4- ( 3, 4-difluorofenil ) -2- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il-N, N-dimetilo .3HC1 (0.25 g; 0.00057 mol); 6-cloro-7-etil-7 , 9-dihidro-purin-8-ona (0.15 g; 0.00074 mol); TEA (0.46 mL; 0.0033 mol) en metanol (5 mL) y se calentó en un microondas a 160 °C por 60 min. Se enfrió, se concentró, se apagó con agua y se extrajo con EA. Se evaporó la capa EA, y se purificó el residuo con cromatografía en gel de sílice usando 0-10% MeOH/DC como eluyente, para dar el compuesto del título (0.03g, 10%) . MS (ES+) : m/z = 497 (M+l) .
Ejemplo 60 4-{4- [4- (3, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-dimetilamino-etil) imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5-etil-5, 7-dihidro pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona Se combinó etanamina de 2- ( 4- ( 3, 4-difluorofenil ) -2- (piperidin-4-il ) -lH-imidazol-l-il-N, N-dimetilo (0.35 g; 0.0010 mol; 1.0 equiv) , 4-cloro-5-etil-5 , 7-dihidro-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (0.23 g; 0.0011 mol; 1.1 equiv), DI PEA (0.72 mL; 0.0041 mol; 4.0 equiv) en IPA (10 mL) y se agitó a 90°C por 16 h. Se apagó la reacción con agua desmineralizada y se extrajo con EA. Se evaporó la capa orgánica, se purificó sobre una columna de gel de sílice con 0 - 10% MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.13 g; 24.13 %) . MS (ES+) : m/z = 496 (M+H) .
Se prepararon los siguientes ejemplos en manera similar a la descrita para 4- { 4- [ 4- ( 3, 4-difluoro-fenil ) -1- ( 2-dimetilamino-etil) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -5-etil-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona : Ejemplo 86 4-{ - [1- (2-Dimeti lamino-etil) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil- fenil) -lH-iraidazol-2-il] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro- pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona Método A: Se cargó un tubo de presión con una mezcla de 4- (4- ( 1- (2- (dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil) -lH-imidazol-2 -i 1 ) piperidin-l-il ) -7- (4-metoxibencil) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona (1.00 equiv; 24.46 mmol; 15.60 g) en 48% HBr ac (1.39 mol; 156.00 mL) y ácido acético (816.72 mmol; 46.80 mL) . Se agitó la reacción a 115°C por 36 h. Se filtró en una frita, y se lavó lo sólido con agua (100 mL) . Se precipitaron los filtrados con una solución de Na2HP04 (10% p/p (312mL)) y se filtraron en una frita para obtener un sólido color tostado. Se secó lo sólido bajo vacio y se suspendió en ACN y se filtró filtrado en una frita. Se re-suspendió lo sólido en ACN (70 mL) y se filtró en una frita para obtener el compuesto del titulo (11.05 mmol; 5.72 g; 45.18 %) como un sólido color crema. 1H NMR (300 MHz, D SO) : 10.96 (bs, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.02-7.98 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H) , 4.55-4.47 (m, 2H) , 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.34-3.35 (m, 2H) , 3.21-3.07 (m, 3H) , 2.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.21 (s, 6H) , 1.83-1.73 (m, 2H) .
Método B: En un matraz de presión, se cargó con una mezcla de 4- ( 4- ( 1- (2- (dimetilamino) etil ) -4- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil ) -lH-imidazol-2-il ) piperidin-l-il ) -7- (2, -dimetoxibencil) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona (1.00 equiv; 148.3 mmol; 99.0 g) en TFA (1.98 mol; 150 mL) y anisol ( 2.75 mol; 300 mL) . Se agitó a 120-125 °C por 20 h, después a 140°C por 3 h. Se enfrió a TA y se agregó DCM (2.5 L) y H20 (2.0 L) . Se enjuagó el matraz de reacción con HCl 0.5 N (0.5 L) . Se extrajo la capa orgánica con HCl 0.3 N (500 mL) . Se extrajeron las capas acuosas combinadas con DCM (500 mL) , y se extrajeron las capas orgánicas combinadas con HCl 0.1N (500 mL) . El matraz de separación contiene un residuo alquitranado, y este se enjuagó del matraz con DMF. Se agitaron las capas acidicas acuosas combinadas, que contienen el producto, con DCM (4L), y se ajustó el pH a 5 con la adición de NaOH (50% solución ac . , 130 mL) . Se ajustó el pH adicionalmente a 11.5-12 con NaOH (5 N solución, ac. 25 mL) . Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con DCM (2.5 L y 1.5 L) . Se combinaron las capas de DCM y se lavaron con 15 % NaCl solución ac. (2 L) . Se extrajo la capa acuosa con DCM (1 L) . Se combinaron las capas orgánicas y se evaporaron in vacuo a un sólido color gris/rosa. Se agitó lo sólido con una lata (800 mL) y se calentó a 60 °C para formar una suspensión. Se agregó agua (800 mL) y se calentó nuevamente a 60°C. Se dejó agitar y llegar a TA. Se filtró, lavó con 1:1 ACN: agua, y después con ACN. Se filtró en una frita para obtener el compuesto del titulo (116 mmol; 60.05 g; 78.3 %) como un sólido color rosa ligero. 1H NMR (300 MHz, D SO) : 10.96 (bs, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.02-7.98 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.48-7.41 (m, 1H) , 4.55-4.47 (m, 2H) , 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H) , 3.34-3.35 (m, 2H) , 3.21-3.07 (m, 3H), 2.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.21 (s, 6H) , 1.83-1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 87 Preparación de hemihidrato 4- { 4- [ 1- (2-dimetilamino-etil) -4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona cristalino A un vial de escintilación de 20 mi sometido a frita, barra agitadora se cargó con 211 mg de 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-2-il] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona, seguido por 2 mL de una mezcla de solvente 3:1 IPA/H20. Se sembró la suspensión con 12 mg de cristales sembrados de hemihidrato (véase preparación posterior. Se agitó (~600 RPM) a TA por aproximadamente 4 días. Se aisló el producto por filtración a vacio.
Preparación de Cristales Sembrados de Hemihidrato: A un vial de escintilación de 20 mi sometido a frita con barra agitadora, se cargó con 134 mg de 4- { — [ 1— (2-dimetilamino-etil ) -4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [ 2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, seguido por 13 mL de THF. Se agitó (~600 RPM) la suspensión resultante durante 50°C calentada por ~15 minutos hasta que ocurre disolución. Después se filtró la solución caliente usando un filtro 0.25 µp?. A la solución caliente, se agregó 5 mL de heptano por goteo hasta persiste la turbidez. Se agregó 2 mL de heptano adicional para incrementar el rendimiento y se enfrió la solución naturalmente a TA. Se aisló el producto por filtración a vacio .
Difracción en polvo de rayos X: Se realizó el análisis de difracción en polvo de rayos X en un difractómetro en polvo de rayos X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa (?=1.54056 Á) y un detector Vantec, y que opera a 40 kV y 50 mA, con 0.6 mm de divergencia y laminillas detectoras. Los análisis se realizan a TA. La muestra se explora a 4o hasta 40° en 2T, con un tamaño de etapa de 0.009 en 2T y una velocidad de exploración de 0.2 segundos por etapa.
Hemihidrato de 4- { - [ 1- (2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos a 7.4, 14.9, 21.1, 19.8 y 10.5 (± 0.1° 2T) .
NMR en estado sólido 13C: Se obtuvo el espectro NMR (NMR o SSNMR estado sólido) de rotación de ángulo mágico/polarización cruzada 13C (CP/MAS) usando un espectrómetro Bruker Avanced II 400 MHz NMR que opera a una frecuencia de carbono de 100.622 MHz y equipado con una sonda de resonancia doble de 4 mm Bruker. Se usó supresión de banda lateral TOSS junto con polarización cruzada empleando desacoplamiento SPINAL64 (95.4 Watts) y un pulso CP de núcleo en forma H RAMP100. Los parámetros de adquisición son como siguen: 90° protón r.f., amplitud de pulido 2.5 µe, tiempo de contacto es 0.5 ms, tiempo de repetición del pulso de 5 s, frecuencia MAS de 10 KHz, amplitud espectral de 30 kHz, tiempo de adquisición es 34 ms . Cambios químicos son referenciados a adamantano (d = 29.5 ppm) en un experimento separado.
Hemihidrato 4-{4- [1- (2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il] piperidin-1-il}-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona cristalino se caracterizó por espectro SSNMR que comprende resonancia a 179.8, 156.9, 151.9, 137.5 y 33.8 ppm.
Ejemplo 88 4- {4- [1- (2-Dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5,7- dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona Trietil etan-1, 1, 2-tricarboxilato: Se cargó 400 L de acetona en un reactor. Se cargó 71.17 Kg de carbonato de potasio en polvo manteniendo la temperatura a 25-30°C. Se cargó 55 Kg de Dietilmalonato en el reactor bajo agitación, manteniendo la temperatura a 25-30°C. Se calentó la reacción 55 - 60°C por 2.5 horas. Se enfrió la reacción a 50-54 °C y lentamente se agregó 5.225 Kg de yoduro de sodio en el reactor manteniendo la temperatura a 52-54 °C. 15. Lentamente se agregó 71.5 Kg de bromo acetato de etil manteniendo la temperatura a 52-54 °C. Agitándolo por 12-14 horas manteniendo la temperatura entre 55-60°C (reflujo) . Se enfrió la reacción a 10-15°C, se filtró la masa de reacción y la pasta resultante lavado se filtró con 110 L de acetona (a 10-15°C) . Se cargó lo filtrado en el reactor, se calentó a 45-50°C y se concentró hasta que no se observó destilado. Se aplicó vacio a lo destilado concentrado y se destilo el exceso de dietil malonato sin reaccionar bajo vacio (0.4-0.5 mmHg) con una temperatura externa de 80°C. Se incrementó la temperatura a 135°C y se destiló el producto para proporcionar 45.5 kg de etan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo (53.72%) en 93.21 de pureza por GC. 2- (4, 6-dihidroxipirimidin-5-il) acetato de etilo: Se cargó 394.5 L metanol en el reactor a temperatura ambiente. Se cargó 0.3682 Kg de metóxido de sodio en el reactor a RUT, seguido por etan-1, 1, 2-tricarboxilato de trietilo (93.31 Kg) . Se agitó a TA por 3 horas. Se calentó la reacción a 40-50°C y se destiló el metanol completamente bajo vacio. Se cargó 263 L de metanol en el reactor a 40-50°C y se destiló metanol completamente bajo vacio a 40-50°C. Se cargó 263 L de metanol en el reactor a 40-50°C se enfrió lentamente a 10-15°C para promover la cristalización. Se cargó 54.54 Kg de metóxido de sodio manteniendo la temperatura a 10-15°C. Se calentó la reacción lentamente a TA y se agitó por 1 hora. Se cargó 26.3 Kg de acetato de formamidina en el reactor a TA y lentamente se elevó la temperatura de la masa de reacción a reflujo (65-68 °C) . Se agitó por 2-9 horas manteniendo la temperatura a 65-68 °C. Lentamente disminuyó la temperatura de reacción a 10-15 °C y se ajustó el pH de reacción a 1.5-2.0 agregando lentamente el HC1 metanólico (15-18%) manteniendo la temperatura a 10-15 °C. Se enfrió la reacción a 0-5°C y manteniéndola por 1 hora. Se filtraron los sólidos resultantes vía centrifugación a 0-5 °C y secando por giro la pasta húmeda por 30 minutos. Se lavó la pasta húmeda con 26.3 L de metanol enfriado (0-5°C) y se secó por filtro la pasta húmeda por 30 min. Se secó el material bajo vacio a 40-45°C para proporcionar 2- (4, 6-dihidroxipirimidin-5-il) acetato de etilo (35.65 Kg, 76.6%) como un sólido. 2- (4, 6-dicloropirimidin-5-il) acetato de etilo: Se cargó 525 L de tolueno y 2- (4, 6-dihidroxipirimidin-5-il ) acetato de etilo (35 kg) en el reactor a TA. Se enfrió la reacción a 10-15°C y se cargó 87.5 Kg de oxicloruro de fósforo mientras se mantiene la temperatura a 10-15°C. Se enfriaron los contenidos del reactor a 0-5°C y se cargó 38.5 Kg de TEA en el reactor mientras se mantiene la temperatura entre 0-5°C. Se calentó a reflujo (110-115 °C) y se agitó por 3 horas. Se destiló 175 L de tolueno a partir de la reacción a 110-115°C bajo presión atmosférica. Se cargó 175 L de tolueno a la temperatura de 45-50°C, después se destiló al mismo volumen de tolueno, se cargó a 110-115°C bajo presión atmosférica. Se enfrió la masa de reacción a 20-22 °C y se cargó 175 L de agua mientras se mantiene la temperatura a 20-22°C. Se agitó por 15 minutos a 20-22°C. Se filtró la emulsión marrón oscura resultante (capa orgánica) a partir del reactor a través de hyflo y se recolectó lo filtrado. Se lavó el lecho de hyflo con 157.5 L de tolueno. Se separó la capa acuosa del fondo de la capa orgánica superior. Se lavó la capa acuosa con 105 L de tolueno y se combinaron las capas orgánicas. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 175 L de 3% solución de (2x) . Se lavó la capa orgánica con 175 L de agua (2x) después con 15% solución de salmuera (175 L) . Se cargó 175 L de 15% solución de salmuera. Se destiló la capa orgánica completamente bajo vacio manteniendo la temperatura entre 45-50°C. Se cargó 35 L de Hexano en la masa de reacción, mientras se mantiene la temperatura a 45-50°C y se destiló la reacción (2x) . Se enfrió la reacción 0-5°C y se filtraron los sólidos resultantes. Se secó el material bajo vacio para proporcionar 2- ( , 6-dicloropirimidin-5-il ) acetato de etilo (25 kg, 59.5%) como un sólido amarillo. 4-Cloro-7- (2, 4-dimetoxibencil ) -5H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin- 6 (7H) -ona: Se cargó 175 L de DMF y 2- ( 4 , 6-dicloropirimidin-5-il) acetato de etilo (25 kg) en un reactor a TA. Se cargó 17.55 Kg de DIPEA en el reactor durante un periodo de 5-10 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 25-28°C. Se enfriaron los contenidos del reactor a 10-15°C y se agitó la reacción por 5-10 minutos. Se cargó 20.8 Kg de 2,4-Dimetoxibencilamina en el reactor, mientras se mantiene la temperatura a 10-15 °C. Se calentó la reacción lentamente a una temperatura de 60-65°C y se agitó 3 horas. Se enfrió la reacción lentamente a 25-28°C y se agregó 250 L de agua en el reactor mientras se mantiene la temperatura a 10-15°C. Se agitó la masa de reacción por 10-15 minutos, después se calentó la reacción a 25-28°C. Se cargó 125 L de DCM en la reacción, se agitó por 15 minutos y se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con 75 L de DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 75 L de solución HC1 1N seguido por agua (100 L) y finalmente con 15% de salmuera (100 L) . Se destiló la capa orgánica bajo vacio a 45-50°C. Se cargó 50 L de Hexano en la reacción a 45-50°C y se destiló la reacción bajo vacio a 45-50°C (2x) . Se enfrió la reacción a 0-5°C y se agitó por 30 minutos. Se filtró el sólido resultante y se lavó la torta húmeda con 50 L de n-Hexano enfriado (0-5°C). Se secó el sólido resultante bajo vacio a 40-45 °C. Se cargó tolueno (375 L) , los sólidos secos y 1.025 Kg de para-Tolueno a un reactor. Se calentó la reacción a 85-90°C por 2 h. Se enfrió la reacción a 80-85°C y se ajustó el pH a 6.5-7.0 agregando 10% de solución de bicarbonato de sodio. Se destiló la reacción bajo vacio a 45-50°C. Se enfriaron los contenidos del reactor a 25-28°C, se cargó 3X L de Tolueno en la reacción y se calentó a 85-90°C. Se agitó por 1 hora, después se enfriaron los contenidos del reactor a 25-28°C. Además se enfrió a 0-5°C y se filtraron los sólidos. Se lavó la torta húmeda con 75 L de Tolueno enfriado (0-5°C) . Se suspendieron los sólidos con 75 L de agua enfriada (0-5°C) y se filtraron. Se lavó la torta húmeda con 37.5 L de agua enfriada (0-5°C) y se secó el material bajo vacio a 40-45 °C para proporcionar 4-cloro-7- ( 2 , 4-dimetoxibencil ) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona (26.5 Kg, 73% de rendimiento, 98.89% pureza por HPLC) . 4-metilbencensulfonato de 2-Amino-l- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil ) etanona : Se enfrió una solución de 2-bromo-l- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona (93% pura por HPLC, 1000 g; 3.51 mol) y THF (5 L) a <5 °C en un baño de hielo. Se agregó una solución de azida de sodio (239 g; 3.68 mol, 1.05 eq) en agua (800 mL) por goteo durante una hora a < 5 °C. Después de agitar a < 5 °C por una hora, se separó y desechó la capa acuosa. Mientras todavía está frío se agregó la capa orgánica lentamente durante 3 horas a una solución de triphenilfosfina (920.2g, 3.51 mol, 1.0 eq) , monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1335g, 7.02 mol, 2.0 eq) , y THF (5L) . Se mantiene la temperatura a < 15 ° C a través de esta adición y los sólidos precipitan durante la adición. Se agita la mezcla de reacción a <20 °C por 2 horas y después se filtra lo sólido, lava con THF (3 x 2 L) , y se seca a 50 °C bajo vacío para dar 1167.4g (85%, 92% corregido por pureza de material de partida) de 4-metilbencensulfonato de 2-amino-l-(4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona, como un sólido cristalino blanco. HRMS (ESI) m/z (M+H) 222.0531 calculado por C9H8F4NO 222.0537 Ester ter-butilico del ácido 4- (2- (4-Fluoro-3- (trifluorometil ) fenil ) -2-oxoetilcarbamoil ) piperidin-1-carboxilico : Se combinó 4-metilbencensulfonato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona, (1133 g; 2.88 mol), mono-ter-butil éster del ácido piperidin-l, -dicarboxilico (795 g; 3.47 mol, 1.20 eq) , THF (3450 mL) , y EA (7500 mL) para formar una suspensión blanca delgada. La suspensión se enfrió a < 5 °C en un baño de hielo y se agregó ácido 2-propanfosfónico anhidro (T3P) (50% de solución en EtOAc) (2385 g; 3.75 mol, 1.3 eq) . Después se agregó NMM (795 mL; 7.21 mol, 2.5 eq) durante 1 hora, manteniendo la temperatura < 10°C. Se calentó la suspensión resultante a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. Se apagó la reacción por adición de agua. Se separó la fase orgánica, después se lavó con NaHC03 acuoso, NaCl acuoso. Se calentó la fase orgánica a 50 °C en un evaporador rotatorio y se agregó n-heptano. Se destiló el solvente bajo vacio hasta que el volumen final de la suspensión es aproximadamente 5 L. La suspensión se enfrió a TA y se filtraron los sólidos, se lavó con n-heptano (2 x 1L) y después se secó en un horno a vacio a 50°C durante la noche, resultando en éster ter-butilico del ácido 4- (2- (4- flúor0-3- (tri flúorornetil) fenil) -2-oxoetilcarbamoil ) piperidin-1-carboxílico (1124.8g, 90%) como un sólido blanco. XH N R (300 MHz, D SO) : 8.37-8.26 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m, 1H) , 4.61 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 12.9 Hz, 2H) , 2.75-2.64 (m, 2H) , 2.46-2.37 (m, 1H) , 1.69-1.60 (m, 2H) , 1.39 (s, 12H) .
Ester ter-butilico del ácido 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) - 1H -imidazol-2-il ] -piperidin-1-carboxilico : Se combinó éster ter-butilico del ácido 4- (2- (4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil) -2-oxoetilcarbamoil ) piperidin-1-carboxilico (100 g, 231 mmol), acetato de amonio (178.3 g; 2.31 mol, 10 eq) , y metanol (1000 mL) . El reactor usado para esta transformación es un tubo de acero inoxidable bobinado 1/16" I.D. (volumen interno total de la tubería en el horno es 541 mol) . Se calentó el reactor en un horno a 140°C. Se controló la presión posterior en este tubo a 17.575 kg/cm2 (250 psig) por un regulador para permitir el super-calentamiento de la solución arriba de su punto de ebullición normal. Se bombeó la solución preparada anteriormente continuamente a través del tubo calentado bajo presión a 6.01 mL/min (proporcionando un tiempo de residencia total en el tubo calentado de 90 minutos) . Como la solución sale del horno, se enfría nuevamente a 20°C en un intercambiador de calor en el tubo. Una vez del proceso de la solución completa a través del reactor (8 horas de tiempo de procesamiento total), se concentra la solución anaranjada resultante bajo vacio a 30°C a un volumen total de 600 mL. Se agregó ACN (200 mL) y se calentó la solución a 50 °C. Se agregó agua (700 mL) por goteo con sembrado durante 2 horas para recristalizar el producto. Se enfrió la suspensión resultante a 20°C y se filtró lo sólido, después lavó con 20% MeOH en agua (2 x 200 mL) . Se secó el sólido resultante bajo vacio a 50 °C. El sólido se resuspendió en ACN (200 mL) a 50 °C La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró lo sólido y lavó con ACN (100 mL) para proporcionar éster ter-butilico del ácido 4- [4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxilico (54.43g, 132 mmol, 57%) como un sólido blancuzco. :H NMR (300 MHz, DMSO) : 12.01 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 1.4 Hz, 1H) , 7.49-7.43 (m, 1H) , 3.99 (d, J= 12.6 Hz, 2H) , 2.92-2.85 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.64-1.51 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . Éster ter-butilico del ácido 4-(l-(2-(Dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -1H-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxilico : En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 22 L equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar, se cargó DMSO (1385 mL) y éster ter-butilico del ácido 4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) - 1H -imidazol-2-il ] -piperidin-l-carboxílico (206.71 g, 0.5 mol, 1 eq) . Se calentó la suspensión resultante a 43-48°C después se agregó hidróxido de sodio en polvo (50 g, 1.25 mol, 2.5 eq) en una porción. Se agitó la suspensión resultante por 1 hora a 43-48°C. A esta suspensión se agregó clorhidrato de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina (90 g, 0.625mol, 1.25 eq) . Se agitó la suspensión resultante por 35-40 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a 18-23°C y se agregó agua fría (227.4 mL) . Una vez que la adición de agua se completa, se lleva la temperatura de la mezcla de reacción a 20-25°C, se agita por 60-90 minutos y se filtra la suspensión. Se lavan los sólidos con una mezcla de DIVISO (103.4 mL) y agua (51.7 mL) dos veces. Se lavan los sólidos con agua (2 X 517 mL) y se secan los sólidos en un filtro con succión para proporcionar el compuesto objetivo (219.9 g, 87.5% de rendimiento) como un sólido color tostado. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8.04-8.00 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.46 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 4H) , 3.03-2.93 (m, 3H) , 2.57 (t, J= 6.3 Hz, 2H) , 2.19 (s, 6H) , 1.81-1.77 (m, 2H) , 1.70-1.55 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Triclorhidrato de 2- (4- (4-Fluoro-3- (trifluorometil ) fenil) -2- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il) -N, N-dimetiletanamina : En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L, con un agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno, se cargó etanol (339.2 mL) y se enfrió a -5 a 5°C. Se agregó por goteo cloruro de acetilo puro (78.5 g, 1 mol, 5 eq) a una velocidad para mantener la temperatura a 0-15°C. Se enfrió la solución resultante a 0-5°C y se agitó por 30 minutos. Se agregó éster ter-butilico del ácido 4-(l-(2- (dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil) -1H-imidazol-2-il ) piperidin-l-carboxí lico (96.9 g, 0.2 mol, 1 eq) durante 5-10 minutos. Se calentó la reacción solución a TA (tiene lugar la cristalización) y se agitó la suspensión resultante por 20-28 horas a TA. Una vez que la reacción se considera completa, se filtra la mezcla de reacción y se lavan los sólidos con etanol (3 x 58 mL) después con heptano (2 x 96.9 mL) . Se secan los sólidos bajo vacio a 35-40°C para proporcionar el compuesto objetivo (105.13g, >100% de rendimiento) como un sólido color ligeramente tostado, m/z (M+H) : 385.2. 4- (4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -4- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -lH-imidazol-2-il) piperidin-l-il) -7-(2, -dimetoxibencil ) -5H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6 ( 7H) -ona : Se combinó triclorhidrato de 2- ( 4- ( 4-fluoro-3-( trifluorometil ) fenil) -2- (piperidin-4-il) -lH-imidazol-l-il) -N,N-dimetiletanamina (98.76 g, 1 eq) , DMSO (395 mL) y 4-cloro-7- (2, 4-dimetoxibencil) -5H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 6(7H)-ona (1.1 eq) . Se calentó la suspensión resultante a 60-65°C después se agregó TEA (6 eq) . Se agitó por 6 horas. Se agregó DMSO (395 mL) y agua (150 mL) como una corriente y se agitó la suspensión resultante por 1 hora a 45-38°C. Se filtró la suspensión y se lavaron los sólidos con una mezcla de DMSO (1 vol) y agua (1 vol) dos veces. Además se lavaron los sólidos con agua (3 x 200 mL) , metanol (3 x 200 mL) y heptano (3 x 200 mL) . Se secó la torta en el filtro para proporcionar el compuesto objetivo (106.5 g, 79.75% de rendimiento) como un sólido color tostado. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.18 (s, 1H) , 7.99-7.95 (m, 2H), 7.71 (s,lH), 7.43-7.39 (m, 2H) , 6.76 (d, J=7.1 Hz 1H) , 6.54 (d, J= 2 Hz 1H) , 6.38-6.35 (m, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 4.49 (d, J= 13.1 Hz, 2H) , 4.03 (t, J=6.52, 2H), 3.89 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 3H) , 2.57 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.89-1.74 (m, 4H) . Ácido tristrifluorometansulfónico de 4-{4-[l-(2-Dimetilamino-etil ) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona : Se combinó una solución de 4-(4-(l-(2-(dimetilamino) etil) -4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -1H-imidazol-2-il ) piperidin-l-il ) -7- (2, -dimetoxibencil ) -5H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6 (7H) -ona (1.00 equiv; 1500 g) en DCM (10.125 L, 6.4 volúmenes). Se filtró para remover los insolubles y se enfrió lo filtrado a 0-5 °C. Se agregó anisol (3.0 L) seguido por TFA (3.3 L) . Se enfrió la solución a 0-5 °C y se agitó durante la noche. Se agregó ácido triflico (3.3 L) durante 10 minutos (resultando en un exoterma a ~25 °C) y se agitó 10 minutos antes de calentar la mezcla a ~30 °C y agitar por 6h. Se enfrió la reacción a -18 °C y se agregó agua (11.25L). Se agitó la suspensión resultante por 35 minutos y se filtró. Se filtró la suspensión resultante de las dos reacciones (como se describe en el Ejemplo 86) en conjunto y se lavaron los sólidos combinados con agua (6L) y DCM (2 x 6L) . Se suspendieron los sólidos con una mezcla de agua (6 L) y DCM (12 L) y se agitaron por 30 minutos. Se filtraron los sólidos y lavaron con agua (4 x 3L) y DCM (4 x 3L) para proporcionar el producto, ácido trisfluorometansulfónico de 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona, como un sólido color tostado (4062 g, 93.5% de rendimiento). JH NMR (400 MHz , d6-DMSO) : 11.32 (s, 1H) , 9.50 (bs, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.14-8.18 (m, 1H) , 7.75-8.12 (m, 1H) , 7.76 (t, J=9.2 Hz, 1H) , 4.55-4.67 (m, 4H) , 3.85 (s, 2H), 3.58-3.65 (m, 3H) , 3.16 (t, J= 12 Hz, 2H) , 2.95 (s, 6H) , 2.00-2.07 (m, 2H) , 1.80-2.04 (m, 2H) ; 119F NMR (400 MHz, d6-DMSO) : -60.13 (s, 3F, Aril-CF3) , -77.80 (s, 9F, 3 x HOS02CF3) , -114.75 (bs, 1F, Aril-F) .
Difracción en polvo de rayos-X: Se realizó análisis de Difracción en polvo de rayos-X en un difractómetro de rayos-X en polvo Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente CuKa (?=1.54056 Á) y un detector Vantec, y que opera a 35 kV y 50 mA, con 0.6 mm de divergencia y ranuras detectoras. El análisis se realizó a TA. La muestra es escaneada de 4o a 40° en 2T, con un tamaño de etapa de 0.009 en 2T y una velocidad de exploración de 0.5 segundos por etapa.
El ácido trisfluorometansulfónico 4-{4-[l-(2- Dimetilamino-etil ) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona es caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende picos a 22.6, 21.7, 21.5, 21.1, 20.4, 20.2, 18.6, 18.5, 15.5, 15.0 y 13.2 (± 0.1°2?).
NMR de Estado Sólido 13C: Se realiza NMR de Estado Sólido 13C como se describe en el Ejemplo 87. El ácido trisfluorometansulfónico 4- { 4- [1- ( 2-Dimetilamino-etil ) -4 - ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-1-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona se caracteriza por un espectro SSNMR que comprende resonancias a 176.9, 155.4, 150.0, 148.0, 94.6, 57.7, 36.4, 32.0 y 27.4 ppm.
Monohidrato de 4- { 4- [ 1- (2-Dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il] piperidin-1- il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona : Se suspendió ácido trisfluorometansul ónico de 4-{4- [1- (2-dimetilamino-etil) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrólo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona (4060 g, 4.2 mol, 1 eq) con agua (32.5 L, 8 vol) . Se agregó 50% de solución acuosa de hidróxido de sodio (1014 g, 3.1 eq) y se agitó 16h a TA (pH = 7) . Se agregó 50% de solución acuosa de hidróxido de sodio (33.6 g, 0.1 eq) y se agitó lh (pH=9-10) . Se filtró la suspensión resultante y lavó con agua (4.06L, lvol). Se suspendieron los sólidos en agua (20.3 L, 5 vol) y se agitaron lh. Se filtró la suspensión resultante y lavó con agua (4.06L, lvol). Se suspendieron los sólidos en agua (20.3 L, 5 vol) y se agitaron lh. Se filtró la suspensión resultante y lavó con agua (4.06L, lvol). Se suspendieron los sólidos en agua (20.3 L, 5 vol) y se agitaron lh. Se secaron los sólidos bajo vacío a 30-35 °C para proporcionar monohidrato de 4- { 4- [ 1- ( 2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5,7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona como un sólido blancuzco (2087.9 g, 98.1%).
N R de Estado Sólido 13C: Se realizó NMR de Estado Sólido 13 como se describe en el Ejemplo 87. El monohidrato de 4-{ 4- [1- (2-Dimetilamino-etil) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il]piperidin-l-il}-5, 7-dihidro- pirrólo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona se caracteriza por un espectro SSNMR que comprende resonancias a 164.9, 150.7, 138.3 y 61.6 ppm. 4-{4- [1- (2-Dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il}-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona : Se suspendió monohidrato de 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-2-il] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona (2056 g, leq) en DCM (25.7 L) . Se agregó 4-{4- [1- (2-dimetilamino-etil) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona (14.4 g) como siembra a la suspensión y se calentó a reflujo por 5h. Se enfrió la reacción a TA, se agitó por 30 minutos y se filtró. Se lavó la torta de filtro resultante con DCM (2 x 4.11 L) y se secó lo sólido bajo vacio a 37-42 °C para proporcionar 4-{4-[l-(2-dimetilamino-etil) -4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il] piperidin-l-il }-5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona (1840 g, 79.18% de rendimiento) como un sólido blancuzco. H NMR (300 MHz, DMSO) : 10.96 (bs, 1H) , 8.20 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.48-7.41 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H) , 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H), 3.34-3.35 (m, 2H) , 3.21-3.07 (m, 3H) , 2.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.83-1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 89 Hemisuccinato de 4- { - [ 1- ( 2-Dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7- dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona Se agregó 2.5g de 4- { 4- [ 1- ( 2-dimetilamino-etil ) -4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-l-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona a un vial. Se agregaron 10 mL de ácido succinico 1M en metanol (exceso de ácido) y 2 mL de agua. Se suspendió a temperatura ambiente por al menos, 1 hora, se removió la suspensión rosa-blanca y se recuperaron los sólidos por filtración a vacio. Los sólidos se enjuagaron repetidamente con porciones alternantes (~5 mL cada una) de acetona fresca, metanol y seguido con un enjuague final de >100 mL (alícuotas múltiples) de agua. Para producir el monohidrato, se suspendieron los sólidos en agua a temperatura ambiente por al menos 24 horas y se secó en ambiente de horno a vacío durante la noche. Rendimiento: 92%.
Ensayo in vitro de Enzima de Cinasa p70 S6 Los valores IC50 del compuesto contra la cinasa p70 S6 objetivo, se determinaron usando el ensayo ADP-FP de Cinasa p70 S6 Transcreener™. Este ensayo valora la actividad de la cinasa p70 S6 en la presencia de inhibidores de compuesto, midiendo la concentración de difosfato adenosina (ADP) formada en una reacción de cinasa. Las reacciones de cinasa (25 L de volúmenes de reacción) , se formaron en placas de poliestireno negras de media área de 96 cavidades. Se agregó trifosfato adenosina (ATPP) para iniciar las reacciones. Las condiciones de reacción final son, 10 milimolar de ácido ?-2-hidroxietil-piperazin-N' -2-etansulfónico (HEPES) pH 7.5, 0.005% TRITON™ X-100, 0.082 milimolar de ácido etilenglicol tetraacético (EGTA) , 1 milimolar de ditiotreitol, 10 milimolar de cloruro de magnesio, 4 micromolar de sustrato peptidico, 25 micromolar de ATP, cinasa p70 S6 activa (Humano recombinante, amino ácidos 1-421, T412E, histidina etiquetada N-terminal) , 4% DMSO y diluciones seriales del compuesto (diluidas 1:3 desde 20,000 hasta 1 nanomolar) . Después de la adición de ATP, las reacciones son incubadas a TA por 60 minutos y después apagadas con la adición de 25 L de un reactivo de detección de apagado que contiene 52 milimolar de HEPES pH 7.5, 20 milimolar de ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) , 0.4 molar de cloruro de sodio, 0.02% BRIJ-35™, 10 g/mL de anticuerpo anti-ADP, y 4 nanomolar de indicador Rojo de ADP Far. Las reacciones apagadas son incubadas por 4-16 horas, y después leídas en un lector de placa Tecan Ultra Evolution en modo de Polarización de Fluorescencia usando filtros polarizantes de longitud de onda Ex6i2nm y ?p?633???· Los datos brutos de milipolarización (mP) se convierten a ADP micromolar usando una curva estándar ADP/ATP preparada (Huss et al, Development of a Transcreener™ Kinase Assay for Protein Kinase A and Demonstration of Concordance of Data with a Filter-Binding Assay Format, Journal of Biomolecular Screening, 12(4); 2007, 578-584). El valor IC50 para cada compuesto se deriva usando los datos de porcentaje de inhibición, los cuales se calculan usando los datos de reacción ADP micromolares, con relación a controles en placa (enzima activa contra 100 milimolares de controles de enzima inhibida) . El porcentaje de inhibición y los datos de concentración de compuesto de diez puntos, son entonces ajustados a una ecuación logística de cuatro parámetros usando ACTIVITYBASE 4.0 (Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center) .
Los compuestos e emplificados son probados esencialmente como se describe anteriormente y se encuentran por tener valores IC5o de menos de o igual a 0.3µ?. El ejemplo 31 se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró por tener un IC5o de 0.007µ?.
Esto demuestra que los compuestos de la presente invención son inhibidores de cinasa p70 S6.
Ensayo in vitro de enzima AKT1 Los valores IC50 del compuesto contra AKT1 objetivo, se determinaron usando el ensayo ADP-FP de AKT1 Transcreener™. Este ensayo valora la actividad de AKT1 en la presencia de inhibidores de compuesto, midiendo la concentración de ADP formada en una reacción de cinasa. Las reacciones de cinasa (25 L de volúmenes de reacción) , se formaron en placas de poliestireno negras de media área de 96 cavidades. Se agregó ???? para iniciar las reacciones. Las condiciones de reacción final son, 56 milimolar de HEPES pH 7.4, 0.008% TRITON™ X-100, 5 milimolar de cloruro de magnesio, 30 micromolar de péptido Crosstide, 20 micromolar de ATP, hAKTl Humano Recombinante, Homólogo 1 de Oncogen Viral de Timoma Murino V-AKT, histidina etiquetada, expresada en células de insecto, 4% de DMSO y diluciones seriales de compuesto (diluidas 1:3 desde 20,000 hasta 1 nanomolar) . Después de la adición de ATP, las reacciones son incubadas a TA por 60 minutos y después apagadas con la adición de 25 L de un reactivo de detección de apagado que contiene 52 milimolar de HEPES pH 7.5, 20 milimolar de EDTA, 0.4 molar de cloruro de sodio, 0.02% BRIJ-35™, 10 microgramos/mililitro de anticuerpo anti-ADP, y 4 nanomolar de indicador Rojo de ADP Far. Las reacciones apagadas son incubadas por 4-16 horas, y después leídas en un lector de placa Tecan Ultra Evolution en modo de Polarización de Fluorescencia usando filtros polarizantes de 1ongitud de onda Ex6i2nm y Emg33nm. Los datos brutos de milipolarización (mP) se convierten a ADP micromolar usando una curva estándar ADP/ATP preparada (Huss et al, Development of a Transcreener™ Kinase Assay for Protein Kinase A and Demonstration of Concordance of Data with a Filter-Binding Assay Format, Journal of Biomolecular Screening, 12(4);2007, 578-584). El valor IC50 para cada compuesto se deriva usando los datos de porcentaje de inhibición, los cuales se calculan usando los datos de reacción ADP micromolares, con relación a controles en placa (enzima activa contra 100 milimolares de controles de enzima inhibida) . El porcentaje de inhibición y los datos de concentración de compuesto de diez puntos, son entonces ajustados a una ecuación logística de cuatro parámetros usando ACTIVITYBASE 4.0 {Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center) .
Los compuestos e emplificados son probados esencialmente como se describe anteriormente y se encuentran por tener valores IC50 de menos de o igual a 0.3µ?. El ejemplo 31 se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró por tener un IC50 de 0.006 µ?. Esto demuestra que los compuestos de la presente invención son inhibidores de AKT1.
Detección por AlphaScreen SureFire de Proteína Ribosomal S6 fosforilada (S240/244) y GSK3p fosforilada (S9) en células U87MG El efecto de compuestos en la formación de proteina serina ribosomal S6 fosforilada endógena 240/244 (pS6) y serina 9 GSK3 fosforilada (pGSK3P) , se midió usando el AlphaScreen SureFire ® para ya sea pS6 (TGR Biosciences, TGRS6P2S10K) o pGSK3p (TGRGBS10K) . ~. Este es un formato de ensayo homogéneo usando captura inmuno-intercalada del analito fosforilado seguido por detección usando perlillas de Alphascreen revestidas de anticuerpo para generar una señal amplificada.
Las células U87MG son mantenidas en medio de crecimiento U87MG que consiste de DMEM suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal (FBS), 1% de aminoácidos no esenciales y 1% de piruvato de sodio. Para el ensayo, las células se recolectan por procedimientos estándares y después se cuentan usando Vi-Cell. Las células (50, 000/cavidad) , son platinadas en 100 µL de medio de crecimiento U87MG en placas Costar #3596 de 96 cavidades. Las placas son incubadas durante la noche a 37°C, 5% de C02.
Al día del ensayo, las células son entonces tratadas con 20 µL/cavidad de compuesto diluido en medio que contiene 6% de DMSO. Después de 1 hora a 37°C, el medio es removido y se agregan 50 µL de amortiguador de lisis SureFire (componente de it TGR Biosciences SureFire ®) , por cavidad y se continúa la incubación a TA por 10 minutos sacudimiento suave. El lisado (6.0 µ??) es transferido a ProxiPlate de 384 cavidades (Perkin Elmer #6006280) . Para el ensayo de pS6, se agrega a cada cavidad, una mezcla que contiene 1.3 µ?. de amortiguador de activación, 0.15 µL cada uno de perlillas donadoras y aceptoras (Kit de detección de IgG Perkin Elmer AlphaScreen 6760617R) y 8.3 µL de Amortiguador de Reacción para detección de pS6 (TGR Biosciences, TGRS6P2S10K) . Para el ensayo de pGS-?ß, se agrega a cada cavidad una mezcla que contiene 0.96 µ??, de amortiguador de activación, 0.19 µ??. cada uno de perlillas donadoras y aceptoras, y 8.7µ1? de Amortiguador de Reacción para ensayo de pGSK3 (TGR Biosciences, TGRGBS10 ) . La placa es sellada con papel aluminio, incubada a TA por 4 horas con sacudimiento suave y después leída en un Perkin Elmer EnVision equipado con un TurboModule usando ajustes estándares AlphaScreen® (Ex680nm y Eiri52o-620nm) · El porcentaje de inhibición se determina a partir de los controles en cada placa y después los datos de concentración de compuesto de diez puntos, son entonces ajustados una ecuación logística de cuatro parámetros usando ACTIVITYBASE 4.0 (Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center) .
El siguiente compuesto se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró por tener la siguiente actividad: EJEMPLO pS6 - ICso(pM) pGSK3p - ICso( M) 31 0.065 0.331 Esto demuestra la capacidad de compuestos de la presente invención, para inhibir la actividad de p70 S6 y actividad de AKT.
Ensayo de Proliferación Celular El ensayo de proliferación celular usa el Sistema de Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo (comercialmente disponible de Promega) , para determinar el número de células de células viables en cultivos basados en cuantificación de ATP presente, el cual señala la presencia de células metabólicamente activas.
Las células son platinadas en placas de 96 cavidades a 2000 células /cavidad en un volumen de 50uL de medio (DMEM, 10% de FBS, 25 mM de HEPES, 1.0 mM de piruvato de sodio, y 0.1 mM de aminoácidos no esenciales), excepto la columna 1 con medio solamente como blanco de control. Las placas son incubadas durante la noche a 37 °C y 5% de CO2. Al siguiente dia, las soluciones base de compuesto son preparadas a 40 mM en DMSO (500X) y diluidas serialmente en DMSO en una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 cavidades. Los compuestos son ensayados a 10 concentraciones por duplicado, 4 compuestos por placa. 4µ?? de las diluciones seriales de DMSO son transferidos a una placa de 96 cavidades profundas y 1 mi de medio de cultivo completo se agrega para crear soluciones base 2X para dosificación. 50µ1_ de cada solución base 2X de dosificación, es suavemente transferido a la cavidad correspondiente de la placa celular que resulta en una concentración de 0.2% de DMSO y un volumen final de ???µ??.. Se agregan 50 mL de medio a las columnas de control (Columna 12) y columnas antecedentes (Columna 1) . Las células son incubadas con el compuesto a 37°C, 5% de C02 por 72 hr.
Después de la incubación, se agregan en cada cavidad, 100 µ? del reactivo de CellTiter-Glo previamente preparado (Promega, Cat: G7571) y entonces las células son homogenizadas por mezclado en un sacudidor orbital por 2 minutos y se incuban a TA por 10 minutos para permitir la estabilización de señal luminiscente. Los datos brutos luminiscentes son registrados en un lector de placa Víctor V Wallac y el valor IC50 para cada compuesto se genera usando los datos de porcentaje de inhibición. Se ajusta una curva logística de cuatro parámetros para cada respuesta de dosis.
Se probó el siguiente compuesto en las siguientes líneas de células esencialmente como se describe anteriormente : EJEMPLO A2780 H1155 OPM-2 U87MG BT474 IC50 (µ ) IC50 (µ?) IC50 (pM) IC50 (µ?) ICso (µ?) 45 5.9 4.9 2.3 >10 7.9 EJEMPLO HCT116 PC3 H69 69AR 786-0 IC50 (µ?) ICso (pM) ICso (µ?) IC50 (µ?) IC50 (µ?) 45 7.5 6.2 6.3 9.4 3.4 Esto indica que los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de la proliferación de estas lineas celulares vía un mecanismo que involucra la cinasa p70 S6 y/o AKT .
Estudios de Combinación: Los estudios de combinación usan el método de relación fija, en donde el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico están presentes en relaciones fijas de las concentraciones que corresponden a las equivalentes de IC50 de agentes únicos. La lectura para los estudios de combinación es proliferación celular en lineas de células respectivas usando reactivos Cell Titer Glo. Los controles son procesados de manera similar, pero sin el compuesto de la presente invención pero con el compuesto de la presente o el otro agente terapéutico. Los análisis de los datos se hacen de conformidad con el método descrito en Zhao et. al., Clinical Cáncer Research, 10, 7994-8004 (2004), usando una herramienta basada en la red. Se calcula un índice de combinación para un intervalo de niveles de actividad de inhibición de proliferación celular, de conformidad con la siguiente ecuación. índice de Combinación a nivel de actividad x = [Concentración de otro agente terapéutico en la combinación al nivel de actividad x/ICx del otro agente terapéutico] + [Concentración del compuesto de la presente invención en la combinación al nivel de actividad x/ICx del compuesto de la presente invención] Por claridad, los valores de índice de combinación a 50% de inhibición, son resumidos abajo.
EJEMPLO OTRO AGENTE LINEA INDICE DE INTERVALO TERAPÉUTICO CELULAR COMBINACIÓN DE A 50% DE CONFIANZA INHIBICIÓN AL 95% 45 Rapamicina CAKI-1 0.33 0.096-0.97 45 Rapamicina ACHN 0.12 0.029-0.50 45 Rapamicina 786-0 0.41 0.23-0.79 45 Erlotinib H1155 0.43 0.32-0.55 45 Gemcitabina H1155 0.87 0.72-1.03 45 Cisplatina H1155 0.58 0.48-0.69 45 Erlotinib Calu6 0.10 0.074-.014 45 Cisplatina Calu6 0.57 0.44-0.73 45 Gemcitabina Calu6 1.13 0.58-2.14 45 Tasisulam Calu6 1.19 0.83-1.69 45 Pemetrexed Calu6 1.96 0.99-6.67 45 Pemetrexed Calu6 0.91 0.67-1.21 45 Docetaxel Calu6 0.94 0.67-1.32 45 Pemetrexed NCIH460 0.97 0.65-1.45 45 Cisplatina NCIH460 0.56 0.48-0.67 45 Docetaxel NCIH460 0.67 0.61-0.73 45 Gemcitabina NCIH460 0.86 0.76-0.97 45 Erlotinib NCIH460 0.38 0.34-0.43 45 Cisplatina A2780 1.04 0.75-1.46 45 Cisplatina A2780 0.64 0.50-0.83 45 Doxorubicina . HC1 A2780 0.65 0.51-0.84 45 Doxorubicina . HC1 A2780 0.96 0.61-1.60 45 Cetuximab HCT116 2.02 0.23-14.72 45 Irinotecano HCT116 0.82 0.58-1.15 Determinación de p70 S6K/AKT en inhibición objetivo in vivo Células de glioblastoma humano U87MG (5 x 106) se implantan subcutáneamente en el costado de ratones puros atímicos en 0.2 mi de matrigel. Dos semanas después de la implantación, los ratones se dosifican con oralmente o parenteralmente de acuerdo a un tiempo transcurrido, dosis única/punto de tiempo único, o protocolo de respuesta a la dosis para la determinación de TMED50 (umbral de dosis efectiva mínima) . Los tumores se congelan intermitentemente y se recolectan y la sangre se recolecta para la determinación de exposición de plasma del compuesto original y el cálculo de TMEC50 (umbral de concentración efectiva mínima) en el caso de estudios de respuesta a la dosis. Los tumores o tejidos son pulverizado en N2 lí quido y se someten a lisis en 400 µ? de Amortiguador Lisis XY (10 pg/ml Leupeptina, 10 ]ig/ml Inhibidor Tripsin-Quimotripsina, 10 pg/ml de tosilfenil-alanil clorometil cetona, 10 pg/ml Aprotinina, 60 mM Beta-Glicerol Fosfato, 1% Tritón X100, 25 mM de Tris pH 7.5, 2.5 mM de Pirofosfato, 150 mM de NaCl, 2 mM de p-tosil-L-arginina metiléster, 15 mM de para-nitrofenil fosfato, 5 mM de Benzamidina, 1 mM de Na Vanadato, 10 mM de NaF, 50 pg/ml de fluoruro difenil-metan sulfonilo, 1 mM de 1, -ditiotreitol (DTT), 15 mM de EDTA pH 8.0, 5 mM de EGTA pH 8.0, 1 µ? de Microcistina, 1 µ? de Ácido Ocadáico y 1 mini-tableta de inhibidor de proteasa Completa Roche por 10 mi) usando tubos Matrix A de Lisis (MP Biomedicals, Solón, OH, cat#36910-500) y BIOIOI Thermo Savant Fast Prep FP12. Los lisados se someten a alícuotas y ya sea se someten a ensayo inmediatamente o almacenan a -80°C para ser probados posteriormente. Se mide la Inhibición Objetivo in vivo de p70 S6 y AKT utilizando tecnología de ELISA Meso Scale Discovery (Gaithersburg, MD) para valorar los efectos del compuestos en fosforilación del sitio 240/244 de serina del efector S6RP corriente abajo. La fosforilación de p70 S6K (T389) , AKT(S473) y GSK3P (S9) también se valora usando esta tecnología en un formato multiplexo. En resumen, se agrega 20 µ? del lisado a una placa de 96 cavidades de electrodo de carbono pre-ubicado con los anticuerpos de captura apropiados. La proteína de interés se prueba usando un anticuerpo de detección etiquetado de rutenio. Después del paso de corriente sobre el electrodo en la presencia del amortiguador de lectura que contienen el TPA co-reactivo, la electro-quimioluminiscencia resulta en la generación de luz la cual se cuantifica y registra usando el instrumento Sector 6000 MSD. Para cada estudio, se calculan los porcentajes de inhibición en relación al vehículo del grupo de control y se realiza en análisis ANOVA usando el software JMP empaquetado para la determinación de significancia estadística.
El ejemplo 31 se probó esencialmente como se describe anteriormente en el ensayo de inhibición objetivo in vivo y se encontró por tener la siguiente actividad: % de % de % de Dosi % de Dosis inhibición inhibición inhibición s inhibición IV de de de pAKT post de p(T389) (mpk) (S240) S6 p(S9)GSK3p S473 - -IV p70 - 12.5 1 79.2 77.3 48.4 4.0 12.5 2 87.6 76.1 12.6 -22.3 12.5 4 94.9 76.1 20.5 -19.2 12.5 6 91.7 76.1 51.7 -26.3 12.5 8 96.4 70.7 20.1 -9.4 12.5 24 45.0 61.6 6.0 22.6 Esto demuestra la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la cinasa p70 S6 y AKT in vivo.
Ensayo HERG La evaluación de la afinidad de los compuestos para el canal humano HERG K+ en células HEK-293 transfectadas , se determina en un ensayo de enlace de radioligando . Los homogenados de membrana celular (40 µg de proteína) son incubados por 75 minutos a 22°C con 2 nM de [3H] astemizol en la ausencia o presencia del compuesto de prueba en un amortiguador que contiene 50 mM de Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM de KC1, 1.2 mM de MgCl2 y 0.1% de Albúmina de Suero Bovino (BSA) . El enlace no específico es determinado en la presencia de 10 µ? de astemizol. Después de la incubación, las muestras son filtradas rápidamente bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) pre remojados con 0.3% de PEI y enjuagados varias veces con 50 mM de Tris-HCl enfriado en hielo usando un cosechador de células de 96-muestras (Unifilter, Packard) . Los filtros son secados y después contados para determinar la radioactividad en un contador de escintilación (Topcount, Packard) usando un cóctel de escintilación (Microscint 0, Packard) . Los resultados son expresados como un porcentaje de inhibición del enlace especifico de radioligando de control. El compuesto de referencia estándar es astemizol, el cual es probado en cada experimento a varias concentraciones para obtener una curva de competición a partir de la cual se calcula su IC50. (Finalayson et al, enlace de [3H] dofetilido en células SHSY5Y y HE 293 que expresan calanes K+ similares a HER293, Eur. J. Pharmacol., 412: 203 (2001)).
El ejemplo 37 se probó esencialmente como se describe anteriormente y se encontró por tener un IC50 de 13.9µ?.
Los compuestos preferidos de la presente invención tienen baja actividad hERG.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: X es F, Cl, CF3, CN o H; Y es F, H o Cl; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3, o un anillo de azetidina sustituido con hidroxi en la posición-3; R3 es H o OH; R6 es H; o R6 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R2 está unido, forman un anillo de piperidina; R7 y R8 son independientemente H o CH3; o R7 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, forman un anillo de pirrolidina; W es CR4R5, NR10, C=0 o C=CH-R9; R4 y R5 son independientemente H, CH3, o CH2CH3; R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano; o uno de R4 o R5 es bencilo y el otro es H; R9 es 2-tiazolilo, 4-piridilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-imidazolilo, 5-tiazolilo, o 4-imidazolilo; y R10 es H o alquilo Ci~C3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Y es F.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque X es Cl, CF3, o F.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es CRR5.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 y R5 son independientemente H o CH3; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopentano.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es NR10.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es C=CH-R9.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es 5-tiazolilo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo Ci~C4 o CH2CH2OH; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido con hidroximetilo en la posición-2 o hidroxi en la posición-3.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 es H.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- { - [ 1- ( 2-dimetilamino-etil ) -4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] piperidin-1-il } -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme.
15. A método por tratar glioblastoma multiforme en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica para uso en terapia, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica por tratar glioblastoma multiforme, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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