CN117940410A - 一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

提供一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。具体而言，提供式(I)化合物的盐酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、酒石酸盐及其制备方法，以及结晶形式。

Description

一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
本申请要求申请日为2021年9月17日的中国专利申请2021110899907的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于医药技术领域，涉及一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。
背景技术
蛋白激酶B(PKB,又名AKT)处于细胞中PI3K/AKT/mTOR信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。
在细胞中，AKT能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的PI3K，磷酸化–磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5–biphosphate，PIP2)形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)和AKT征召到细胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的变异和PTEN的缺失、变异都会持续激活AKT蛋白，令该通路被持续激活。AKT在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化AKT还会抑制细胞凋亡，并且参与化疗耐药的机制，影响临床治疗的效果。在临床统计中，具有高活性的AKT的肿瘤在各个不同肿瘤中的占比均能达到40％或以上。
AKT酶有3个亚型(AKT1,AKT2和AKT3),在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。AKT1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，AKT2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现AKT3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期AKT1/2选择性抑制剂MK2206的处理中，会产生耐药性，而AKT3的表达量在该耐药细胞中明显上升。
针对AKT靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。已经公开的AKT抑制剂的专利申请包括WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801和WO2009006040。AKT1/2的选择性抑制剂MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物 的联用对三阴性乳腺癌，ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。
申请PCT/CN2021/081033公开了一种式I所示化合物，为满足药物开发的需要，对其药学上可接受的盐及对应晶型进行研究是必要的，
发明内容
本公开提供了式I所示化合物的可药用盐，其中，所述可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐或酒石酸盐，
在可选的实施方案中，式I所示化合物与酸根的物质的量比选自1:2～3:1，优选1:1和2:1。
本公开还提供了制备式I所示化合物可药用盐的方法，包括：式I所述化合物与酸成盐的步骤。在可选的实施方案中，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇、水、乙酸异丙酯中的至少一种。在可选的实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
本公开提供了式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为10.6、11.4、13.6、17.6、18.2、18.8处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射 谱图在2θ角为10.6、11.4、13.6、15.0、17.1、17.6、18.2、18.8、20.5、22.0、27.5处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为10.6、11.0、11.4、12.3、13.6、14.3、15.0、17.1、17.6、18.2、18.8、20.2、20.5、21.3、22.0、23.0、23.7、24.4、25.0、25.4、26.1、26.6、27.5、28.3、28.7、29.4、30.4、31.4、31.9、32.2、33.3、34.9、38.1、39.9、41.0处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开进一步提供了制备式I所示化合物盐酸盐的A晶型的方法，包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、盐酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、乙腈、水/乙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种。
本公开还提供了式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为9.1、11.0、14.9、16.2、17.0处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为9.1、11.0、14.9、16.2、17.0、20.1、20.9、21.2、24.3、27.4处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为9.1、10.1、11.0、12.2、13.6、14.9、15.4、15.8、16.2、17.0、18.0、18.6、19.3、20.1、20.9、21.2、22.2、23.1、23.6、24.3、24.5、24.9、25.0、25.2、26.0、27.4、27.7、28.8、29.4、29.8、30.2、30.8、31.3、32.1、32.8、33.8处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开进一步提供了制备式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型的方法，包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、甲磺酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、乙腈、乙醇、水/乙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种。
本公开还提供了式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为8.9、11.0、14.9、15.7、17.0、19.7处有特征峰。
在可选的实施方案中，式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为8.9、11.0、14.9、15.7、17.0、19.1、19.7、20.4、23.6、23.9、27.2处有特征峰。
在可选的实施方案中，式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为8.9、10.3、11.0、13.6、14.9、15.7、17.0、18.1、18.6、19.1、19.7、20.4、20.8、21.3、22.2、23.6、23.9、24.9、26.0、27.2、28.3、28.7、29.0、30.8、32.4、33.6、33.9、34.5、35.3、36.4、37.0、37.4、38.4处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开进一步提供了制备式I所示化合物的醋酸盐的α晶型的方法，包括：将式I所 示化合物与适量的溶剂、醋酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、乙腈、水/乙醇中的一种或多种。
本公开还提供了式I所示化合物的酒石酸盐的I晶型，其X-射线粉末衍射谱图在7.9、8.6、10.0、10.9、11.7、13.9、14.2、14.4、15.3、16.4、17.4、17.8、19.0、20.1、21.2、21.5、22.3、23.7、24.0、24.6、25.1、26.3、27.7、28.7、29.3、30.6、30.9处有特征峰。
在可选的实施方案中，所述式I所示化合物的酒石酸盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开进一步提供了制备式I所示化合物的酒石酸盐的I晶型的方法，包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、酒石酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、水/乙醇中的一种或多种。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本公开盐或晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开进一步提供一种药物组合物，其包含如下组分：(a)式I所示化合物的可药用盐，或式I所示化合物的可药用盐的晶型；和(b)任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供一种药物组合物的制备方法，包括将：(a)式I所示化合物的可药用盐，或式I所示化合物的可药用盐的晶型；和(b)任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开进一步提供前述的式I所示化合物的可药用盐，或式I所示化合物可药用盐的晶型，或前述的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途，其中癌症优选选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X 射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“热重分析或TGA”是指在程序控制温度下，连续测量样品的质量随温度或时间的变化。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为 或埃。
附图说明
图1为式I所示化合物无定型的XRPD图谱；
图2为实施例2式I所示化合物盐酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图3为实施例6式I所示化合物甲磺酸盐的A晶型的XRPD图谱；
图4为实施例10式I所示化合物醋酸盐的α晶型的XRPD图谱；
图5为实施例13式I所示化合物酒石酸盐的I晶型的XRPD图谱；
图6为实施例2式I所示化合物盐酸盐的A晶型的DSC图谱；
图7为实施例6式I所示化合物甲磺酸盐的A晶型的DSC图谱；
图8为实施例10式I所示化合物醋酸盐的α晶型的DSC图谱；
图9为实施例13式I所示化合物酒石酸盐的I晶型的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)，电压：40kV，电流：40mA。扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～45°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-200或25-300℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱(多为25-350℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：检测采用SMS DVS Advantage，在25℃，湿度变化为50％-95％-0％-95％-50％，步进为10％(最后一步为5％)(湿度具体范围以相应图谱为准，此处所列为大多使用方法)，判断标准为dm/dt不大于0.002％。
离子色谱检测：仪器：美国DIONEX INTERGRION离子色谱仪，检测方式：电导；分离柱:IonPac AS27；淋洗液:30mM KOH；流速：1.5mL/min。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1：式I化合物的制备
4-((1R,5S)-8-(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮I
第一步
(1R,5S)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1c
将(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1b(250mg，1.18mmol，毕得医药科技有限公司)，4-氯-5,5-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-酮1a(233mg，1.18mmol，毕得医药科技有限公司)，N,N-二异丙基乙胺(457mg，3.53mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，120℃搅拌过夜。冷至室温，减压浓缩，用柱层析色谱法以展开剂体系C纯化得到标题化合物1c(220mg)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1]。
第二步
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮1d
将化合物1c溶解于氯化氢二氧六环溶液(4M，5mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物1d，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):274.1[M+1]。
第三步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1R,5S)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯1f
将化合物1d(160mg，585umol)，(S)-3-((叔丁基氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸1e(200mg，585umol，采用“J.Med.Chem.2012,55,8110-8127”公开的方法制备而得)溶于5mL二氯甲烷中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(334mg,878umol)，三乙胺(237mg，2.34mmol)，搅拌反应过夜。反应液乙酸乙酯(20mL) 稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物1f(130mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):597.1[M+1]。
第四步
4-((1R,5S)-8-(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮I
将粗品化合物1f溶解于乙酸乙酯(2mL)，室温搅拌下加入氯化氢二氧六环溶液(4M，5mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，制备纯化得到标题化合物I(30mg)，产率：27.7％。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]。
1H NMR(600MHz,CD 3OD):δ8.21(d,1H),7.41-7.35(m,4H),4.83-4.82(m,1H),4.56-4.43(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.17-4.09(m,1H),3.90-3.87(m,1H),2.99-2.97(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.11-2.07(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.51-1.50(m,2H),1.41(s,2H),1.32(s,2H),1.13-1.09(m,6H)。
经X-射线粉末衍射检测，该产物为无定型，其XRPD谱图如图1。
测试例1：生物学评价
以下方法用来测定式I化合物在体外对AKT1/AKT2/AKT3激酶活性的抑制作用。实验方法简述如下：
AKT1(Invitrogen，P2999)、AKT2(Invitrogen，PV3184)和AKT3(Invitrogen，PV3185)的酶活性使用KinEASE-STK S3kit(Cisbio，62ST3PEC)测定。首先用DMSO将待测化合物从500μM开始进行3倍梯度稀释，共11个浓度点。将kit中的5×缓冲液稀释成1×缓冲液，并加入DTT(Sigma，43816-10ML)和MgCl 2，使缓冲液中含1mM DTT和5mM MgCl 2。用1×缓冲液将化合物稀释20倍待用。用1×缓冲液稀释AKT1/AKT2/AKT3激酶得到酶溶液。用1×缓冲液稀释ATP(Invitrogen，PV3227)和kit中的S3-biotin得到底物ATP混合物溶液待用。在384孔板(Corning，4513)中每孔加入2μL酶溶液和4μL化合物溶液，室温孵育30分钟，再加入4μL ATP和S3-biotin混合物溶液，室温孵育90分钟。AKT1酶反应的条件为，酶终浓度为2nM，ATP终浓度为10μM，S3-biotin终浓度为2μM。AKT2酶反应的条件为，酶终浓度为5nM，ATP终浓度为10μM，S3-biotin终浓度为2μM。AKT3酶反应的条件为，酶终浓度为0.4nM，ATP终浓度为45μM，S3-biotin终浓度为2μM。使用kit中的detection buffer 稀释S3-cryptate和Streptavidin-XL665配制成detection溶液。孵育后，每孔加入10μL detection溶液，S3-cryptate终浓度为stock稀释200倍，Streptavidin-XL665的终浓度为125nM。室温孵育60分钟，使用多功能微孔板检测仪(BMG Labtech，PHERAstar FS)的HTRF模块读取337nm激发，650nm和620nm发射的信号值，读数的比值乘以10000得到ratio值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和ratio值绘制量效曲线，并计算化合物抑制活性的IC 50值。
实验数据
式I化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表1。
表1式I化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶抑制的IC 50值。
结论：式I化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。
式I化合物的药代动力学测试
1、摘要
以Balb/c裸鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了裸鼠灌胃(i.g.)给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究式I化合物在裸鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
式I化合物。
2.2试验动物
Balb/c裸鼠18只，雌性，分为2组，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，在化合物里加入99.8％(0.5％甲基纤维素)，然后加入0.2％吐温超声，配置成混悬溶液，搅拌给药。
2.4给药
裸鼠灌胃给药，给药剂量分别为50mg/kg或100mg/kg，给药体积均为0.2mL/10g。
3、操作
裸鼠灌胃给药待测化合物，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h 内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物灌胃给药后裸鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的裸鼠血浆20μL，加入内标溶液(喜树碱100ng/ml)50μL，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
结果见表2。
表2式I化合物的药代动力学参数
结论：式I化合物的药代吸收好，且随着剂量增加，药代吸收也相应增加。
式I化合物的大鼠药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠注射(i.v.)给予待测化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究式I化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
式I化合物。
2.2试验动物
SD大鼠8只，雌雄各半，分为2组，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配置成澄明溶液。
2.4给药
大鼠注射给药，给药剂量分别为1mg/kg，给药体积均为5mL/kg。
3、操作
大鼠注射给药待测化合物，于给药前及给药后5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物注射给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液(喜树碱100ng/ml)50μL，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液3μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数
结果见表3。
表3式I化合物的药代动力学参数
结论：式I化合物的药代好。
实施例2式I化合物盐酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL异丙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M盐酸溶液，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为A晶型，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表4所示。经离子色谱测定，其中氯离子含量为6.22％。DSC谱图如图6所示。
表4盐酸盐A晶型的XRD特征峰位置
实施例3式I化合物盐酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL乙腈，搅拌溶清，加入11μL 2M盐酸溶液，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例4式I化合物盐酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL 7％水/乙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M盐酸溶液，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例5式I化合物盐酸盐的制备
称取约300mg式I所示化合物，加入3ml异丙醇，搅拌溶清，加入330μL 2M盐酸溶液，加入10ml乙酸异丙酯，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例6式I化合物甲磺酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL异丙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M甲磺酸溶液，加入600μL乙酸异丙酯，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为A晶型，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表5所示。经离子色谱测定，其中甲磺酸含量为15.47％。DSC谱图如图7所示。
表5甲磺酸盐A晶型的XRD特征峰位置
实施例7式I化合物甲磺酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL乙腈，搅拌溶清，加入11μL 2M甲磺酸溶液，加入600μL乙酸异丙酯，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末 衍射检测，该产物为A晶型。
实施例8式I化合物甲磺酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL 7％水/乙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M甲磺酸溶液，加入600μL乙酸异丙酯，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例9式I化合物甲磺酸盐的制备
称取约4g式I所示化合物，加入16ml乙醇，搅拌溶清，加入4.4ml 2M甲磺酸溶液，加入120ml乙酸异丙酯，室温下搅拌析晶，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。
实施例10式I化合物醋酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL异丙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M醋酸溶液，50℃搅拌1h，缓慢降至5℃固体析出，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为α晶型，XRPD谱图如图4所示，其特征峰位置如表6所示。经离子色谱测定，其中醋酸含量为10.26％。DSC谱图如图8所示。
表6醋酸盐α晶型的XRD特征峰位置
实施例11式I化合物醋酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL乙腈，搅拌溶清，加入11μL 2M醋酸溶液，50℃搅拌1h，缓慢降至5℃固体析出，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为α晶型。
实施例12式I化合物醋酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL 7％水/乙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M醋酸溶液，50℃搅拌1h，缓慢降至5℃固体析出，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为α晶型。
实施例13式I化合物酒石酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL异丙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M酒石酸溶液，50℃搅拌1h，缓慢降至5℃固体析出，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为I晶型，XRPD谱图如图5所示，其特征峰位置如表7所示。DSC谱图如图9所示。
表7酒石酸盐I晶型的XRD特征峰位置
实施例14式I化合物酒石酸盐的制备
称取约10mg式I所示化合物，加入100μL 7％水/乙醇，搅拌溶清，加入11μL 2M酒石酸溶液，50℃搅拌1h，缓慢降至5℃固体析出，离心，真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为I晶型。
实施例15盐酸盐A晶型、甲磺酸盐A晶型、醋酸盐α晶型和酒石酸盐I晶型的引 湿性研究
采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，每个湿度梯度运行时间TMAX为360min，循环两圈，具体结果见表8。
表8
实施例16晶型稳定性研究
将盐酸盐A晶型、甲磺酸盐A晶型和醋酸盐α晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天，结果见表9。
表9
结论：影响因素实验表明，在光照、高温40℃和60℃、高湿75％和92.5％条件下放置30天，盐酸盐A晶型和甲磺酸盐A晶型物理和化学稳定性良好；醋酸盐α晶型物理稳定性良好，且在高湿和光照条件下化学稳定性良好。
实施例17长期/加速稳定性研究
将盐酸盐A晶型、甲磺酸盐A晶型和醋酸盐α晶型分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性，结果见下表10、表11和表12。
表10盐酸盐A晶型长期/加速稳定性
表11甲磺酸盐A晶型长期/加速稳定性
表12醋酸盐α晶型长期/加速稳定性
结论：长期/加速实验表明，在25℃/60RH和40℃/75RH条件下放置6个月，盐酸盐A晶型、甲磺酸盐A晶型和醋酸盐α晶型的物理和化学稳定性良好。

Claims (24)

  1. 一种式I所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐或酒石酸盐，
  2. 根据权利要求1所述的式I所示化合物的可药用盐，其中式I所示化合物与酸根的物质的量比选自1:2～3:1，优选1:1或2：1。
  3. 一种式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为10.6、11.4、13.6、17.6、18.2、18.8处有特征峰。
  4. 根据权利要求3所述的式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为10.6、11.4、13.6、15.0、17.1、17.6、18.2、18.8、20.5、22.0、27.5处有特征峰。
  5. 根据权利要求3所述的式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为10.6、11.0、11.4、12.3、13.6、14.3、15.0、17.1、17.6、18.2、18.8、20.2、20.5、21.3、22.0、23.0、23.7、24.4、25.0、25.4、26.1、26.6、27.5、28.3、28.7、29.4、30.4、31.4、31.9、32.2、33.3、34.9、、38.1、39.9、41.0处有特征峰。
  6. 根据权利要求3所述的式I所示化合物的盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
  7. 一种式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为9.1、11.0、14.9、16.2、17.0处有特征峰。
  8. 根据权利要求7所述的式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为9.1、11.0、14.9、16.2、17.0、20.1、20.9、21.2、24.3、27.4处有特征峰。
  9. 根据权利要求7所述的式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为9.1、10.1、11.0、12.2、13.6、14.9、15.4、15.8、16.2、17.0、18.0、18.6、19.3、20.1、20.9、21.2、22.2、23.1、23.6、24.3、24.5、24.9、25.0、25.2、26.0、27.4、27.7、28.8、29.4、29.8、30.2、30.8、31.3、32.1、32.8、33.8处有特征峰。
  10. 根据权利要求7所述的式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
  11. 一种式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为8.9、11.0、14.9、15.7、17.0、19.7处有特征峰。
  12. 根据权利要求11所述的式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为8.9、11.0、14.9、15.7、17.0、19.1、19.7、20.4、23.6、23.9、27.2处有特征峰。
  13. 根据权利要求11所述的式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射谱图在2θ角为8.9、10.3、11.0、13.6、14.9、15.7、17.0、18.1、18.6、19.1、19.7、20.4、20.8、21.3、22.2、23.6、23.9、24.9、26.0、27.2、28.3、28.7、29.0、30.8、32.4、33.6、33.934.5、35.3、36.4、38.4处有特征峰。
  14. 根据权利要求11所述的式I所示化合物的醋酸盐的α晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
  15. 一种式I所示化合物的酒石酸盐的I晶型，其X-射线粉末衍射谱图在7.9、8.6、10.0、10.9、11.7、13.9、14.2、14.4、15.3、16.4、17.4、17.8、19.0、20.1、21.2、21.5、22.3、23.7、24.0、24.6、25.1、26.3、27.7、28.7、29.3、30.6、30.9处有特征峰。
  16. 根据权利要求15所述的式I所示化合物的酒石酸盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
  17. 根据权利要求3-16任一项所述的式I所示化合物的可药用盐的晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
  18. 一种制备如权利要求3-6任一项所述的式I所示化合物的盐酸盐的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、盐酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、乙腈、水/乙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种。
  19. 一种制备如权利要求7-10任一项所述的式I所示化合物的甲磺酸盐的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、甲磺酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、乙腈、乙醇、水/乙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种。
  20. 一种制备如权利要求11-14任一项所述的式I所示化合物的醋酸盐的α晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、醋酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、乙腈、水/乙醇中的一种或多种。
  21. 一种制备如权利要求15-16任一项所述的式I所示化合物的酒石酸盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂、酒石酸混合，搅拌析晶，所述溶剂为异丙醇、水/乙醇中的一种或多种。
  22. 一种药物组合物，其包含如下组分：
    (a)根据权利要求1-2中任一项所述的式I所示化合物的可药用盐，或权利要求3-17中任一项所述的式I所示化合物的可药用盐的晶型；和
    (b)任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  23. 一种药物组合物的制备方法，包括将：
    (a)根据权利要求1-2中任一项所述的式I所示化合物的可药用盐，或权利要求3-17中任一项所述的式I所示化合物的可药用盐的晶型；和
    (b)任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
  24. 如权利要求1或2所述的式I所示化合物的可药用盐，或权利要求3-17任一项所述的式I所示化合物可药用盐的晶型，或权利要求22所述的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途，其中癌症优选选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
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