EA018947B1 - Ингибиторы акт и p70 s6-киназы - Google Patents

Ингибиторы акт и p70 s6-киназы Download PDF

Info

Publication number
EA018947B1
EA018947B1 EA201170680A EA201170680A EA018947B1 EA 018947 B1 EA018947 B1 EA 018947B1 EA 201170680 A EA201170680 A EA 201170680A EA 201170680 A EA201170680 A EA 201170680A EA 018947 B1 EA018947 B1 EA 018947B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazol
piperidin
ethyl
fluoro
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA201170680A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170680A1 (ru
Inventor
Роберт Дин Дэлли
Саджан Джозеф
Тимоти Алан Шеферд
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201170680A1 publication Critical patent/EA201170680A1/ru
Publication of EA018947B1 publication Critical patent/EA018947B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены ингибиторы АКТ и р70 S6-киназы формулыВ настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, применение соединений формулы I и способы применения соединений формулы I.

Description

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, применение соединений формулы I и способы применения соединений формулы I.
Предшествующий уровень техники
Путь фосфотидилинозитол-3-киназа (Р13К)/АКТ/мишень рапамицина у млекопитающих (тТОК) включает ряд сигнальных точек, которые играют важную роль в контроле роста и выживания клеток. АКТ, также известная как протеинкиназа В, представляет собой серин-треонин-протеинкиназу, которая играет ключевую роль в указанном пути. Активация АКТ опосредована Р13К. Р13К вырабатывает фосфолипиды, которые связываются с АКТ. В результате связывания АКТ привлекается в плазматическую мембрану и активируется за счет фосфорилирования. Активация и передача сигналов АКТ способствует выживанию, росту и пролиферации клеток. Повышенную активацию АКТ связывают с целым рядом раковых заболеваний. р70 §6-киназа представляет собой серин-треонин-протеинкиназу, которая является эффектором следующей за ним части сигнального пути Р13К/АКТ/тТОК. р70 §6-киназа фосфорилирует рибосомный белок §6 в клетках и регулирует биогенез рибосом, рост клеток и протекание клеточного цикла в ответ на митогенное стимулирование. р70 §6-киназа, как правило, активирована во многих солидных опухолях.
Ряд замещенных пиперидиновых соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении АКТ, предложен в \УО 2008/075109. Предложено применение указанных соединений для лечения заболеваний или состояний, включающих или обусловленных патологическим ростом клеток или патологическим прекращением гибели клеток, включая рак. По-прежнему существует необходимость в альтернативных ингибиторах АКТ, которые можно применять для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак. В настоящем изобретении предложены альтернативные ингибиторы АКТ. Предпочтительные соединения настоящего изобретения являются более высокоактивными ингибиторами АКТ по сравнению с ингибиторами АКТ, известными в данной области техники.
Кроме того, существует необходимость обеспечения альтернативных ингибиторов р70 §6-киназы, которые можно применять для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак. В настоящем изобретении предложены альтернативные ингибиторы р70 §6-киназы. Предпочтительные соединения настоящего изобретения являются более высокоактивными ингибиторами р70 §6-киназы по сравнению с ингибиторами р70 §6-киназы, известными в данной области техники.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения являются ингибиторами как АКТ, так и р70 §6-киназы. Более предпочтительные соединения настоящего изобретения являются более высокоактивными ингибиторами АКТ по сравнению с известными в данной области техники ингибиторами АКТ и более высокоактивными ингибиторами р70 §6-киназы по сравнению с известными в данной области техники ингибиторами р70 §6-киназы.
Некоторые соединения настоящего изобретения обладают меньшей ЬЕКС-активностью по сравнению с ингибиторами АКТ и/или р70 §6-киназы, известными в данной области техники.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы
где X представляет собой Б, С1, СБ3, ί,’Ν или Н;
Υ представляет собой Б, Н или С1;
К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил или СН2СН2ОН; или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3, или азетидиновое кольцо, замещенное гидроксилом в положении 3;
К3 представляет собой Н или ОН;
К6 представляет собой Н; или К6 и К2 вместе с атомом азота, к которому присоединен К2, образуют пиперидиновое кольцо;
К7 и К8 независимо представляют собой Н или СН3; или К и К1 вместе с атомом азота, к которому присоединен К1, образуют пирролидиновое кольцо;
- 1 018947 представляет собой СК4К5, ΝΚ10, С=О или С=СН-К9;
К4 и К5 независимо представляют собой Н, СН3 или СН2СН3; К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо; или один из К4 или К5 представляет собой бензил, и другой представляет собой Н;
К9 представляет собой 2-тиазолил, 4-пиридил, 2-метил-4-тиазолил, 2-имидазолил, 5-тиазолил или 4имидазолил; и
К10 представляет собой Н или С1-С3алкил;
или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.
В настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В настоящем изобретении предложено соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В настоящем изобретении предложено соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении мультиформной глиобластомы. В настоящем изобретении также предложен способ лечения мультиформной глиобластомы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения мультиформной глиобластомы. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для применения в терапии, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтическая композиция для лечения мультиформной глиобластомы, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Общие химические термины, используемые в приведенных выше формулах, имеют свои обычные значения. Например, термин С1-С4алкил относится к линейной или разветвленной одновалентной насыщенной алифатической цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Аналогично, термин С1-С3алкил включает метил, этил и изопропил. Метил и этил представляют собой предпочтительные алкильные группы.
Соединения настоящего изобретения представляют собой основания и, соответственно, взаимодействуют с любыми органическими и неорганическими кислотами, с получением фармацевтически приемлемых солей, при этом настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящем описании, относится к солям соединений формулы I, которые являются, по существу, нетоксичными для живых организмов. Указанные соли включают фармацевтические приемлемые соли, перечисленные в 1оигпа1 о£ Рйатшасеи!юа1 8с1епсе, 66, 2-19 (1977), известные специалисту в данной области.
Предпочтительными являются свободное основание и гидрохлорид, тозилат, гемисукцинат и соли трис-трифторметансульфокислоты. Особенно предпочтительным является свободное основание.
Некоторые соединения настоящего изобретения содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в различных стереоизомерных конфигурациях. За счет наличия указанных хиральных центров соединения настоящего изобретения могут существовать в виде рацематов, смесей энантиомеров и в виде индивидуальных энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все указанные рацематы, энантиомеры и диастереомеры входят в объем настоящего изобретения. Конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы I могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием хорошо известных методик и способов, например, описанных .1асс.|ие5 е! а1. в Епапйошега, Касета!е§, апб КекоШюпк, 1ойп \УПеу апб 8оп§, 1пс., 1981, и Е.Ь. Е11е1 и 8.Н. \УПеп в 8!егеосйешщ!гу о£ Огдашс Сошроипбк, (\УПеу-1п1ег5С1епсе 1994), а также европейской заявке № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают методы перекристаллизации или хиральной хроматографии.
Для специалиста в данной области техники также очевидно, что соединения формулы I существуют в виде таутомеров, например
Несмотря на то, что таутомеры различаются по своей структуре, специалисту в данной области будет очевидно, что таутомеры существуют в равновесии и способны легко и быстро превращаться один в другой в обычных условиях (см. Матсй, Абуаисеб Огдашс СЬетМгу. ТЫтб Ебйюи, \Убеу !п1ег5с1епсе.
- 2 018947
Νο\ν Уогк, Νο\ν Уогк (1985), радея 66-70; и ЛШпдет, Отдашс Скеш151гу, 8есопб Εάίΐίοη, \Уог111 РиЬйяйегя, Νο\ν Уогк, №\ν Уогк, (1976), раде 173). Соответственно, представление соединения формулы I в виде одной таутомерной формы включает обе индивидуальные таутомерные формы и их смеси.
Соединения, раскрытые в настоящем описании, получили названия с использованием программы для получения названий, входящей в состав Скет Ога\у ИИта уегаюп ν10 или Скет Вю νίζ ИИта уегаюп ν11.
В альтернативном варианте осуществления предложено соединение формулы
где X представляет собой Е, С1, СЕ3, СК, Н или СНЕ2;
Υ представляет собой Е, Н или С1;
В1 и В2 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил или СН2СН2ОН; или В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3, или азетидиновое кольцо, замещенное гидроксилом в положении 3;
В3 представляет собой Н или ОН;
В6 представляет собой Н; или В6 и В2 вместе с атомом азота, к которому присоединен В2, образуют пиперидиновое кольцо;
В7 и В8 независимо представляют собой Н или СН3; или В7 и В1 вместе с атомом азота, к которому присоединен В1, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо;
представляет собой СВ4В5, КВ10, С=О или С=СН-В9;
В4 и В5 независимо представляют собой Н, СН3 или СН2СН3; В4 и В5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо; или один из В4 или В5 представляет собой бензил, и другой представляет собой Н;
В9 представляет собой 2-тиазолил, 4-пиридил, 2-метил-4-тиазолил, 2-имидазолил, 5-тиазолил или 4имидазолил; и
В10 представляет собой Н или С1-С3алкил;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где Υ представляет собой Е.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где X представляет собой С1, СЕ3 или Е. В частности, X представляет собой СЕ3.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где представляет собой СВ4В5, КВ10 или С=СН-В9
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где представляет собой СВ4В5. В частности, В4 и В5 независимо представляют собой Н или СН3; или В4 представляет собой Н, и В5 представляет собой СН2СН3; или В4 и В5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо. Более конкретно, В4 и В5 независимо представляют собой Н или СН3; или В4 и В5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо. Более конкретно, В4 и В5 независимо представляют собой Н или СН3. Еще более конкретно, В4 и В5 представляют собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где представляет собой КВ10. В частности, В10 представляет собой метил или этил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где представляет собой С=СН-В9. В частности, В9 представляет собой 5-тиазолил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где В1 и В2 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил или СН2СН2ОН; или В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3. В частности, В1 и В2 независимо представляют собой Н или СН3; или В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
- 3 018947 пирролидиновое кольцо. Более конкретно, К1 и К2, оба представляют собой СН3.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение I, где К3 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение I, где К6 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение I, где К7 представляет собой Н; или К7 и К1 вместе с атомом азота, к которому присоединен К1, образуют пирролидиновое кольцо. В частности, К7 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где К8 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где Υ представляет собой Р, и X представляет собой С1, СР3 или Р. В частности, Υ представляет собой Р; X представляет собой С1, СР3 или Р; и представляет собой СК4К5. Более конкретно, Υ представляет собой Р; X представляет собой С1, СР3 или Р; представляет собой СК4К5; и К4 и К5 независимо представляют собой Н или СН3, или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо. Еще более конкретно, Υ представляет собой Р; X представляет собой С1, СР3 или Р; представляет собой СК4К5; К4 и К5 независимо представляют собой Н или СН3, или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо; и К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил или СН2СН2ОН, или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где Υ представляет собой Р, X представляет собой С1, СР3 или Р; и представляет собой ΝΡ.10. В частности, Υ представляет собой Р; X представляет собой С1, СР3 или Р; представляет собой ΝΡ.10; К1 и К2 независимо представляют собой Н. С1-С4алккил или СН2СН2ОН, или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы I, где Υ представляет собой Р, X представляет собой С1, СР3 или Р; и представляет собой С=СН-К9 В частности, Υ представляет собой Р, X представляет собой С1, СР3 или Р; представляет собой С=СН-К9; и К9 представляет собой 5-тиазолил. Более конкретно, Υ представляет собой Р, X представляет собой С1, СР3 или Р; представляет собой С=СН-К9; К9 представляет собой 5-тиазолил; и К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С4алккил или СН2СН2ОН, или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3.
В другом варианте осуществления соединения согласно изобретению включают соединения формулы включает включает включает соединения формулы соединения формулы соединения формулы
где X представляет собой Р, С1 или СР3;
К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С4алккил или СН2СН2ОН, или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3;
К3 представляет собой Н или ОН;
К6 представляет собой Н; или К6 и К2 вместе с атомом азота, к которому присоединен К2, образуют пиперидиновое кольцо;
К7 и К8 независимо представляют собой Н или СН3; или К7 и К1 вместе с атомом азота, к которому присоединен К1, образуют пирролидиновое кольцо;
представляет собой СК4К5, ΝΒ10 или С=СН-К9;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или СН3; или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо;
- 4 018947
Я9 представляет собой 5-тиазолил; и
Я10 представляет собой Н или С1-С3алкил;
или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где X представляет собой СР3.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где представляет собой СЯ4Я5, и Я4 и Я5 независимо представляют собой Н или СН3. В частности, Я4 и Я5 представляют собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где представляет собой ИЯ10, и Я10 представляет собой метил или этил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или СН3; или Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо. В частности, Я1 и Я2 представляют собой СН3.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где Я3 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где Я6 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где Я7 представляет собой Н; или Я7 и Я1 вместе с атомом азота, к которому присоединен Я1, образуют пирролидиновое кольцо. В частности, Я7 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы II, где Я8 представляет собой Н.
Предпочтительными являются следующие соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли:
4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5,7-дигидропирроло [2,3-6]пиримидин-6-он;
4-{4-[1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло [2,3-6]пиримидин-6-он;
4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-((Я)-1-метилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}-5,7-дигидропирроло [2,3-6]пиримидин-6-он;
4-{4-[1 -(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}-5,5 -диметил-5,7 -дигидропирроло [2,3-6] пиримидин-6 -о н;
4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло [2,3-6]пиримидин-6-он;
4-{-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло [2,3-6]пиримидин-6-он;
4-{4-[1 -(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}-5Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-6(7Н)-он;
7-этил-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7Н-пурин-8(9Н)-он;
6-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-7-этил7Н-пурин-8(9Н)-он;
6-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-7 этил-7Н-пурин-8(9Н)-он;
6-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-7изопропил-7Н-пурин-8(9Н)-он;
6-{4-[1 -(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}-7-этил-7Н-пурин-8(9Н)-он;
6-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-7-этил-7,9дигидропурин-8-он;
4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этил-5,7дигидропирроло [2,3-6]пиримидин-6-он;
4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-метил5Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-6 (7Н)-он;
4-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,5диметил-5Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-6(7Н)-он и
4-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5метил-5Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-6 (7Н)-он.
Особенно предпочтительным соединением является 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-6]пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемая соль.
В предпочтительном варианте осуществления соединение 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор- 5 018947
3- трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой кристаллический полугидрат 4-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она. Кристаллический полугидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере один из следующих пиков: 7,4, 14,9, 21,1, 19,8 или 10,5 (±0,1° 2θ), предпочтительно порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при 7,4, 14,9, 21,1, 19,8 и 10,5 (±0,1° 2θ). Кристаллический полугидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она также может быть охарактеризован спектром ТТЯМР, содержащим по меньшей мере один из следующих резонансов: 179,8, 156,9, 151,9, 137,5 или 33,8 м.д., предпочтительно характеризуется спектром ТТЯМР, содержащим резонансы при 179,8, 156,9, 151,9, 137,5 и 33,8 м.д. В другом варианте осуществления соединение 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-
4- (4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он-трис-трифторметансульфоновую кислоту. 4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-онтрис-трифторметансульфоновая кислота характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей по меньшей мере один из следующих пиков: 22,6, 21,7, 21,5, 21,1, 20,4, 20,2, 18,6, 18,5, 15,5, 15,0 и 13,2 (±0,1° 2θ), предпочтительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при 22,6, 21,7, 21,5, 21,1, 20,4, 20,2, 18,6, 18,5, 15,5, 15,0 и 13,2 (±0,1° 2θ). 4-{4-[1-(2Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он-трис-трифторметансульфоновая кислота также может быть охарактеризована спектром ТТЯМР, содержащим по меньшей мере один из следующих резонансов: 176,9, 155,4, 150,0, 148,0, 94,6, 57,7, 36,4, 32,0 и 27,4 м.д., предпочтительно спектром ТТЯМР, содержащим резонансы при 176,9, 155,4, 150,0, 148,0, 94,6, 57,7, 36,4, 32,0 и 27,4 м.д.
В другом варианте осуществления соединение 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой моногидрат 4-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она. Моногидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она характеризуется спектром ТТЯМР, содержащим по меньшей мере один из следующих резонансов: 164,9, 150,7, 138,3 и 61,6 м.д., предпочтительно спектром ТТЯМР, содержащим резонансы при 164,9, 150,7, 138,3 и 61,6 м.д.
В альтернативном варианте осуществления предложено соединение, выбранное из трис-гидрохлорида 5-этил-4-{4-[4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-((8)пиперидин-2-илметил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она;
4-{4-[4-(3-дифторметил-4-фторфенил)-1-(((Я)-1-метилпиперидин-2-ил)метил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -ил}-5 -этил-5,7-дигидропирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-она и (В)-6-{4-[4-(3 -дифторметил-4-фторфенил)-1 -((1 -метилпиперидин-2-ил)метил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}-7 -этил-7Н-пурин-8(9Н)-она.
Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы АКТ и р70 86-киназы и, следовательно, подходят для лечения метаболических заболеваний и нарушений, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипидемия. Соединения настоящего изобретения также подходят для лечения рака, в частности мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши (8обЫ с1 а1., Сапсег Се11, 10: 133-143 (2006)), лимфомы Ходжкина (Иийоп е1 а1., 1. РаПюС 205: 498-506 (2005)), лимфангиолейомиоматоза (Сопсйагоуа е1 а1., 1. Вю1. Сйет., 277:34, 30958-30967 (2002)), неходжкинской лимфомы, саркомы и нейроэндокринных опухолей, в частности нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы или тонкого кишечника (\Уопд е1 а1., 2009 Са8йот1е8Йпа1 Сапсега 8утро§шт, АЬ51гас1 по. 174) у млекопитающих. Ингибиторы АКТ и р70 86-киназы также подходят для использования в качестве ингибиторов ангиогенеза у млекопитающих. Предпочтительным является млекопитающее, которое является человеком.
Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в способе лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, у млекопитающего, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в лечении рака, в част
- 6 018947 ности раковых заболеваний, описанных выше. Кроме того, соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать при получении лекарственных средств для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в способе ингибирования ангиогенеза у млекопитающего, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для ингибирования ангиогенеза. Кроме того, соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать при получении лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза. Также предложена фармацевтическая композиция для ингибирования ангиогенеза, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами и, в частности, с ингибиторами тТОВ (мишени рапамицина у млекопитающих) , ингибиторами ЕСТВ (рецептора эпидермального фактора роста), гемцитабином (Ссшха®г). цисплатином, тасисуламом (Ы-[(5-бромтиофен-2-ил)сульфонил]-2,4-дихлорбензамид натрия), пеметрекседом (А11ш!а®), доцетакселом (Тахо!еге®), доксорубицином (Όοχίΐ®) или иринотеканом (Сатр1о®; Сашр1окаг®). Предпочтительные ингибиторы тТОВ включают рапамицин (также известный как сиролимус) и его аналоги, такие как эверолимус (42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин; описан в ЕР 1413581), темсиролимус (42-(3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропаноат)рапамицин; Топке1®; описан в \УО 95/28406) и дефоролимус (42(диметилфосфинат)рапамицин; описан в \УО 03/64383). Предпочтительные ингибиторы ЕСТВ включают эрлотиниб, цетуксимаб (ЕгЬйих®; описан в ЕР 0359282), панитумумаб (УесБЫх®, описан в ЕР 0359282) и гефитиниб (1гекка®; описан в ЕР 0566226).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен продукт, содержащий соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтический агент, выбранный из терапевтических агентов, перечисленных выше, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В настоящем изобретении также предложено соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль для применения одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с терапевтическим агентом, выбранным из терапевтических агентов, перечисленных выше, для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы. В настоящем изобретении также предложен способ лечения ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы и саркомы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтического агента, выбранного из терапевтических агентов, перечисленных выше, в количестве, эффективном в указанной комбинации.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими агентами. В частности, терапевтический агент выбран из терапевтических агентов, перечисленных выше.
Предпочтительным является пероральное введение соединений настоящего изобретения. Также предпочтительным является внутривенное введение соединений настоящего изобретения. В зависимости от условий, другие способы введения могут быть использованы или даже являться предпочтительными. Например, для пациентов, которые являются забывчивыми или не предрасположенными к пероральному введению лекарственных средств, наиболее подходящим может быть трансдермальное введение. Соединение настоящего изобретения также может быть введено при помощи подкожного, внутримышечного, интраназального или ректального введения в конкретных условиях. Способ введения можно изменять любым образом, ограниченным физическими свойствами лекарственных средств, удобством для пациента и лица, ухаживающего за больным, и другими важными условиями (Веттд1ои'к Рйагтасеийса1 8е1еисек, 18411 Еййюи, Маск РиЬЕкЫид Со. (1990)).
Соединения формулы I могут быть получены специалистом в данной области техники при помощи известных методик и способов. Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены в соответ
- 7 018947 ствии со схемами, способами получения и примерами, представленными ниже. Специалисту в данной области будет очевидно, что для получения соединений формулы I можно изменять конкретные стадии следующих схем. Реагенты и исходные вещества являются легкодоступными специалистам в данной области техники. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как описано выше.
Схема 1
(1>
Замещенный имидазолпиперидин формулы (1), замещенный кетон формулы (2) и основание, такое как триэтиламин (ТЭА), диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ΌΒυ) в растворителе, таком как пропанол, изопропиловый спирт (ΙΡΑ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), метанол, Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) или диметилсульфоксид (ДМСО), нагревают при повышенной температуре, с получением соединения формулы I. Ь представляет собой уходящую группу, например хлор. Альтернативно, указанная реакция может быть проведена сначала объединением трет-бутоксида калия, ^№-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиденацетилацетоната палладийхлорида [1РтРб(асас)С1 (1. Отд. СНсш. 2006. 71(10), 3816-3821)] и продуванием азотом, с последующим добавлением безводного 1,2диметоксиэтана (ДМЭ) и соединений (1) и (2) и нагреванием до 80°С.
Соединения формулы I, где один из В4 или В5 представляет собой бензил, и другой представляет собой водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения (1) с соединением формулы (2), которое замещено бензилиденовой группой, и последующего восстановления бензилиденовой группы до бензильной группы.
Группа Р'с может представлять собой целевой конечный аминный фрагмент с заместителями, определенными выше (Рс), предшественника Рс или защищенный Рс-фрагмент. Все остальные заместители определены выше. В случае, если защитная группа в Р'с представляет собой карбоксибензильную группу, снятие защиты с получением целевого амина можно проводить перед или после взаимодействия с соединением (2). Карбоксибензильная защитная группа может быть удалена путем взаимодействия с концентрированной НС1. Альтернативно, указанная группа может быть удалена в присутствии алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (ТГФ), с получением метилзамещенного аминного заместителя, определенного для Рс.
Примечание: в случае гидрохлорида 4-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5,6-диона в условиях проведения реакции можно наблюдать окисление метилена в положении 5 до кетона.
Замещенные имидазолпиперидиновые соединения формулы (1) получают как проиллюстрировано на схеме 2, где РС представляет собой защитную группу при атоме азота, и другие заместители описаны выше.
- 8 018947
Схема 2
Υ
(Η)
Соединение формулы (А) может быть получено из соответствующего 2-бромфенилэтанонового соединения. При синтезе соединений формулы I, где К6 и К2 образуют пиперидиновое кольцо, защищенное пиперидиновое кольцо присутствует в виде аминного заместителя в соединении (А) перед проведением реакции, с получением соединения (В). Защищенное по аминогруппе соединение синтезируют путем взаимодействия 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты с соединением формулы (Е) в присутствии основания, такого как ТЭА, в растворителе, таком как ДМФА. Позже по ходу синтеза защитная группа в пиперидин-3-иле может быть удалена и заменена метильным заместителем.
В случае, если К3 означает Н, амин формулы (А) подвергают взаимодействию с защищенной по азоту пиперидинкарбоновой кислотой в присутствии агента сочетания, такого как изобутилхлорформиат, гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (ЕЭС), циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (РРА) или тионилхлорид, и основания, такого как Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), ΌΙΡΕΑ или ТЭА, в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан (ДХМ) или ДМФА, при пониженных температурах, с получением амида формулы (В). Имидазолпиперидин формулы (С) образуется, когда соединение формулы (В), ацетат аммония или хлорид аммония и основание, такое как ТЭА, подвергают микроволновому нагреванию в герметичном сосуде при давлении. Промежуточное соединение (С), где фенил является незамещенным, может быть получено конденсацией 2-оксо-2фенилацетальдегида с третбутиловым эфиром 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты в жидком аммиаке в течение ночи.
Затем соединение формулы (С) алкилируют с получением соединения формулы (Ώ), где К3 представляет собой водород. Более конкретно, соединение формулы (С) подвергают снятию защиты основанием, таким как КОН или гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМСО, с последующим добавлением Р'с с уходящей группой, такой как галоген и, в частности, хлор. Большинство алкилирующих агентов коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными в данной области техники. Например, алкилирующий агент может быть получен из соответствующего спирта в присутствии тионилхлорида в водном растворе хлористо-водородной кислоты или трибромида фосфора в бензоле.
Амин в алкилирующем агенте может быть дополнительно замещен бензильной группой. Бензильная группа может быть впоследствии заменена карбоксибензильной защитной группой путем взаимодействия с бензилхлорформиатом, которое может быть проведено в одну или две стадии. Алкилирующий агент, альтернативно, может содержать нитрильную группу, которую восстанавливают, с получением амина. Полученный амин может быть затем защищен карбоксибензильной группой.
Соединение формулы (С) может быть подвергнуто взаимодействию с 2-(2-бромэтокси)тетрагидро2Н-пираном или (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсиланом, с получением соединения формулы (Ώ), где Р'с представляет собой 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этильную группу или 2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этильную группу соответственно.
Указанные группы преобразуют в 2-гидроксиэтильный заместитель и затем в 2метансульфоноксиэтильный заместитель.
Метансульфонилокси(мезил)-уходящая группа затем может быть заменена требуемым амином.
В случае, если требуемая Рс группа представляет собой пирролидин-2-илметил, к соединению формулы (С) добавляют защищенный по карбоксибензилу пирролидин-2-илметил при взаимодействии с бензиловым эфиром 2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидон-1-карбоновой кислоты.
Альтернативно, 4-бромимидазол формулы (Н) подвергают сочетанию с фенилборонатным соедине
- 9 018947 нием (I) в присутствии катализатора, представляющего собой палладий(О), с получением соединения формулы (Ό), где К3 представляет собой водород. Соединение формулы (Н) может быть получено из трет-бутилового эфира 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Сначала добавляют Р'с, затем соединение подвергают взаимодействию с Ν-бромсукцинимидом с получением 4,5-дизамещенного соединения и, наконец, указанное соединение преобразуют в 4бромзамещенное соединение (Н) взаимодействием с н-бутиллитием (нВиЫ) при пониженных температурах. Р'с может быть преобразован в требуемую Рс-группу способами, представленными выше.
Соединение формулы (Ό), где К3 представляет собой гидроксигруппу, получали, как показано в средней последовательности на схеме 2. Сначала получают имидазольное соединение формулы (Е) путем взаимодействия бромангидрида формулы (Е) с формамидом при повышенной температуре. Затем алкилируют имидазольное соединение формулы (Е) в условиях алкилирования, аналогично описанным выше, с получением соединения формулы (С). Имидазольное соединение (С) обрабатывают металлирующим агентом, таким как нВиЫ, в растворителе, таком как ТГФ, при пониженных температурах и в инертной атмосфере, затем 4-пиперидиноном с защищенным азотом кольца с получением соединения формулы (О).
Пиперидиновую защитную группу формулы (Ό) затем удаляют с получением соединения формулы (1).
Амин формулы (А) и бромангидрид формулы (Е) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники.
Схема 3
Промежуточные соединения формулы (2), где означает ΝΚ10, являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Например, 5амино-4,6-дихлорпиримидин (1) алкилируют К10-галогенидом в присутствии сильного основания, с получением Ν-алкилированного пиримидина (К). Один из хлоров в соединении (К) заменяют аммиаком при нагревании в герметичном сосуде с получением пиримидиндиамина (Ь). Циклизация с использованием фосгена, трифосгена или карбонилдиимидазола приводит к получению промежуточного соединения (2), где означает ΝΚ10
Промежуточные соединения формулы (2), где означает СК4К5 или С=СН-К9, получают способами, известными специалистам в данной области техники. Например,
Схема 4
Метил-2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетат может быть получен из метил-2-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)ацетата.
Дигидроксисоединение, в свою очередь, может быть получено путем добавления триэтилового эфира 1,1,2-этантрикарбоновой кислоты к раствору метоксида натрия в метаноле с последующим добавлением гидрохлорида формамидина.
Метил-2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетат подвергают взаимодействию с 4-метоксибензиламином или 2,4-диметоксибензиламином в присутствии основания, например ΌΙΡΕΑ, и растворителя, например ацетонитрила (АСЫ), с получением бензилзащищенного ацетата (М). Обработка соединения (М) в водной кислоте при нагревании приводит к получению бензилзащищенного пуринона (Ν). Удаляют защитную группу из соединения (Ν) в сильной кислоте, например трифторуксусной кислоте (ТФУК) или 40% водной НВг при нагревании, с получением известного промежуточного соединения, 4-хлор-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она. 4-Хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он может быть
- 10 018947 получен из 5,5-дибром-4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-она, который, в свою очередь, получают из 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидина путем взаимодействия с пербромидом пиримидинийбромида.
4-Хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он алкилируют К4/К5 галогенидом в присутствии основания или конденсируют с К9 карбоксальдегидом, с получением соединения (2). Из соединения формулы (2), где К4 и К5 вместе образуют циклопентановое кольцо, получают 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он путем взаимодействия с 1,4-дийодбутаном.
В альтернативном способе бензилзащищенное соединение (Ν) используют вместо соединения (2) в реакциях сочетания согласно схеме 1 с последующим удалением защитной группы при бензиле.
Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что не все заместители в соединениях формулы I выдерживают условия конкретных реакций, используемых для синтеза соединений. Указанные фрагменты могут быть введены на подходящей стадии синтеза или могут быть защищены, а затем подвергнуты снятию защиты, при необходимости. Специалисту в данной области техники также будет очевидно, что защитные группы могут быть удалены на любой подходящей стадии синтеза соединений настоящего изобретения. Способы введения и удаления защитных групп при атоме азота хорошо известны в данной области техники; см., например, Сгееп апй ^и18, Рго1еейуе Сгоирз ΐη Отдаше 8упШе818, 3гй Ей., .1о11п \\'1ку апй 8опз, Ν'\ν Уогк, СЕар1ег 7 (1999). Кроме того, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что во многих случаях порядок, в котором вводят группы, не является важным. Конкретный порядок стадий, требуемых для получения соединений формулы I, зависит от конкретного получаемого соединения, исходного соединения и сравнительной реакционной способности замещенных промежуточных соединений и продуктов.
Пример получения 1. 4-Метилбензолсульфонат 2-амино-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона.
К раствору 2-бром-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона (9,19 г, 1,00 экв.) в ТГФ (50 мл) добавляли одну порцию азида натрия (1,76 г, 1,05 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (КТ). Твердые вещества отфильтровывали и промывали ТГФ. Добавляли неочищенный азид к раствору трифенилфосфина (1,06 экв., 8,64 г) и п-толуолсульфоновой кислоты (2,2 экв., 12,0 г) в ТГФ (50 мл) при 20°С. Перемешивали смесь в течение ночи. Отфильтровывали твердое вещество и промывали ТГФ с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8): ш/7=217,2 [М+Н].
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 1:
Пример получения Название соединения Физико-химические данные
2 4- Метилбензолсульфонат 2-амино-1-(З-хлор-4фторфенил)этанона ТН ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц): δ: 8,25 (м, 4Н), 8,05 (ддд, Д=8,7, 4,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (т, Л=8,9 Гц, 1Н) , 7,48-7,46 (м, 2Н), 7,11 (д, 4=8,0 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН).
3 4- Метилбензолсульфонат 2-амино-1-(3,4дифторфенил)этанона ХН ,ЯМР (ДМСО-Дб, 300 МГц) : δ: 8,25 (с, ЗН) , 8,11 (ддд, Л=11,0, 7,9, 2,3 Гц, 1Н) , 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,70 (дт, Л=10,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 4=8,0 Гц, 2Н), 7,11 (д, 4=7,7 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,28 (с, ЗН).
Пример получения 4. Гидрохлорид 2-амино-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона.
К раствору 2-бром-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона (60,00 г, 1,00 экв., 210,50 ммоль) в этилацетате (ЭА) (450 мл, 4,60 моль) добавляли 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.13,7]декан (метенамин, 1,10 экв., 231,55 ммоль, 32,46 г) и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество растирали в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ), фильтровали и сушили в вакууме. Добавляли этанол (450 мл, 7,73 моль), затем хлористый водород (36,5% мас./мас., в воде) (150 мл, 8,30 экв., 1,75 моль) и перемешивали смесь в течение ночи.
Удаляли растворитель в вакууме и сушили твердое вещество в вакууме при 50°С в течение 1 недели с получением указанного в заголовке соединения (54,23 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества с некоторым количеством аммониевой соли.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,69-8,59 (м, 4Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 4,95 (д, 1=5,2 Гц, 2Н).
Твердое вещество использовали без дополнительной очистки.
Пример получения 5. трет-Бутиловый эфир 4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,20 экв., 252,61 ммоль, 57,92 г) в ТГФ (400 мл) добавляли ΝΜΜ (3 экв., 631,52 ммоль, 69,66 мл). Охлаждали до -10°С на бане сухой лед/ацетон. По каплям добавляли изобутилхлорформиат (1,1 экв., 231,56 ммоль, 30,26 мл),
- 11 018947 поддерживая температуру ниже 5°С. Через 30 мин при температуре от -5 до 10°С добавляли гидрохлорид 2-амино-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона (54,23 г, 1,00 экв., 210,51 ммоль), суспендированный в ТГФ (300 мл), и перемешивали смесь на бане при -5°С в течение 20 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли между водой и ЭА, промывали органический слой водой, затем насыщенным водным раствором ХаС1 (насыщенный раствор соли), сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Суспендировали неочищенное вещество в МТВЕ и перемешивали в течение 2 ч. Отфильтровывали твердое вещество и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (64,44 г, 70,79%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,37-8,26 (м, 3Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 4,61 (д, 6=5,5 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=12,9 Гц, 2Н), 2,75-2,64 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,39 (с, 12Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 5:
Пример получения Название соединения МС (Е5) : ш/ζ (М+Н— ЪВи)
6 Трет-бутиловый эфир 4-(2-(З-хлор-4фторфенил)-2оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты 343,1
7 Трет-бутиловый эфир 4-(2-(3,4дифторфенил)-2оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты 327,1
Пример получения 8. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (29,4 г, 1,00 экв., 67,99 ммоль) в 1-бутаноле (150 мл, 1,64 моль) добавляли ацетат аммония (15 экв., 1,02 моль, 7 8,61 г), затем ТЭА (1 экв., 67,99 ммоль, 9,48 мл). Перемешивали смесь при 160°С в герметичной пробирке. Через 3 ч охлаждали до КТ, распределяли между ЭА и водой и промывали органический слой водой и насыщенным раствором соли. Концентрировали в вакууме. Остаток растирали в МТВЕ, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (18,23 г, 44,10 ммоль, 64,86%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 12,01 (с, 1Н), 8,08-8,04 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 3,99 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 2,92-2,85 (м, 3Н), 1,91-1,87 (м, 2Н), 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 8:
Пример получения Название соединения МС(Е5) : т/ζ [М+Н]
9 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-карбоновой кислоты 380, 1
10 Трет-бутиловый эфир 4-(4-(3,4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-карбоновой кислоты 364,2
Пример получения 11. 2-Оксо-2-фенилацетальдегид.
В 1,4-диоксан (15 мл) добавляли 8е02 (4,6 г, 0,042 моль, 1,0 экв.), уксусную кислоту (1,2 мл, 0,021 моль, 0,5 экв.), воду (1,5 мл, 0,083 моль, 2,0 экв.) и перемешивали при 80°С до того, как раствор станет прозрачным. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли ацетофенон (5,0 г, 0,042 моль, 1,0 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через Се1йе®, промывали остаток ЭА и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали органический слой, сушили над 50 г диоксида кремния, используя ЭА в гексане, с получением указанного в заголовке
- 12 018947 соединения (4,0 г, 72,7%). МС (Е8+): т/ζ 135 (М+Н).
Пример получения 12. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (3,8 г, 0,017 моль, 0,6 экв.) и 2-оксо-2-фенилацетальдегид (4,0 г, 0,26 моль, 1,0 экв.) в метаноле (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0 до 10°С. Медленно добавляли раствор гидроксида аммония (25% раствор, 40 мл). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 16 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Концентрировали органический слой, отфильтровывали твердые вещества и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 51,7%). МС (Е8+): т^=328 (М+Н).
Пример получения 13. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К смеси трет-бутилового эфира 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (1 экв., 526 мкмоль, 200 мг) и порошкообразного КОН (2,5 экв., 1,316 ммоль, 73,8 мг) в ДМСО (3 мл) добавляли одну порцию гидрохлорида (2-хлорэтил)диметиламина (1,10 экв., 579 мкмоль, 83 мг). Нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, фильтровали, выпаривали и очищали на 40 г силикагеля 10% смесью метанол/ΆΟΝ с получением указанного в заголовке соединения (194 мг, 0,43 ммоль, 82%). МС (Е8+): т^=451 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 13:
Пример получения
Название соединения
МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
Трет-бутиловый эфир 4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир 4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой _________________кислоты_________________ Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1___________карбоновой кислоты___________ Трет-бутиловый эфир 4-[1-(2-диметиламино2-метилпропил)-4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2____ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты____
Трет-бутиловый эфир 4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-фенил-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
485
476
511
513
399
Пример получения 19. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору ΝαΗ (110 мг, 2,76 ммоль) в ДМСО (50 мл) при 0°С добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,38 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. К полученной смеси добавляли гидрохлорид А№диметил)этилхлорида (238 мг, 1,65 ммоль) и оставляли перемешиваться при КТ в течение 18 ч. Реакцию контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ). Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали ЭА. Отделяли органический слой, дважды промывали насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушили над безводным №28О| и выпаривали при пониженном давлении. Очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (60/120 меш), используя смесь ДХМ:метанол (98:2) в качестве элюента, с получением 0,5 г (86%) указанного в заголовке соединения. ЖХМС=484 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 19: ________________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) т/ζ (М+Н)
20 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(3,4дифторфенил)-1-(2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты 462
Пример получения 21. трет-Бутиловый эфир 4-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-[2-(тетрагидропиран-2илокси)этил] -1-1 Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -кар боновой кислоты.
- 13 018947
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (5,29 г, 13,93 ммоль), порошкообразный КОН (111,46 ммоль, 6,95 г) в ДМСО (69 мл) и нагревали до 40°С в течение 10 мин. По каплям добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (34,83 ммоль, 5,48 мл) в течение 45 мин, затем перемешивали в течение 30 мин. Охлаждали и разбавляли ЭА и промывали 3x300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали. Очищали на 400 г силикагеля смесью 0-10% ЭА/ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (6,848 г, 97%). МС (Е8): ш//=508 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 21: ______________________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
22 Трет-бутиловый эфир 4-{4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-[2(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты 542
Пример получения 23. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]1-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,85 г, 13,48 ммоль) в ТГФ (200 мл) и добавляли 1М водный раствор хлористого водорода (20 мл) и перемешивали в течение 18 ч при КТ. Разбавляли ЭА, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над безводным М§8О4, фильтровали и выпаривали. Очищали остаток на 330 г силикагеля смесью 2:1 ДХМ/ЭА, с получением указанного в заголовке соединения (5,07 г, 89%) в виде белого кристаллического твердого вещества. МС (Е8): ш^=424 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 23:
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
24 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 458
25 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(3,4дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 408
Пример получения 26. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метансульфонилоксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Суспендировали трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,07 г, 11,96 ммоль) и ТЭА (35,88 ммоль, 5,0 мл) в ДХМ (50 мл) и охлаждали на водяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (14,35 ммоль, 1,1 мл) в течение 9 мин и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над М§8О4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,246 г, 104%) в виде пены. МС (Е8): ш^=502 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 26: ______________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
27 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2метансульфонилоксиэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 536
28 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(3,4дифторфенил)-1-(2метансульфонилоксиэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 486
Пример получения 29. трет-Бутиловый эфир 4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-((К)-2гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 14 018947
Добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метансульфонилоксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1 экв., 933 мкмоль), Ώ-пролинол (3,00 экв., 2,80 ммоль, 283 мг), ДМФА (1 мл) и нагревали при 50°С в течение 18 ч в герметичном сосуде. Разбавляли ЭА, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и очищали на 40 г силикагеля смесью 1-10% МеОН/ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (506,9 мг, 0,94 ммоль, 100%). МС (Е8+): т/ 541 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 29:
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
30 Трет-бутиловый эфир 4-{4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-[2(изопропилметиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты 513
31 32 33 Трет-бутиловый эфир 4-{4-(З-хлор-4фторфенил)-1-[2(изопропилметиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир 4-[1-(2-третбутиламиноэтил)-4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир 4-[1-(2-третбутиламиноэтил)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-ΙΗимида зол-2 -ил] пиперидин-1-карбоновой кислоты 479 513 479
34 Трет-бутиловый эфир 4-{4-(З-хлор-4фторфенил)-1-[2-(этилизопропиламино)этил]1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты 493
Пример получения 35. трет-Бутиловый эфир 4-[1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)этил]-4-(3,4дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (10,0 г, 0,028 моль, 1,0 экв.), (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (13,16 г, 0,055 моль, 2,0 экв.), порошкообразный КОН (7,72 г, 0,14 моль, 5,0 экв.) в ТГФ (100 мл) и перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЭА. Выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (14,3 г, неочищенный). МС (Е8+): т ζ 522 (М+Н).
Пример получения 36. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-[1-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)этил]-4-(3,4дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (18,3 г, 0,035 моль, 1,0 экв.), тетрабутиламмонийфторид (20,3 г, 0,07 моль, 2,0 экв.) в ТГФ (100 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Концентрировали, реакцию гасили водой и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 24,49%). МС (Е8+): т ζ 408 (М+Н).
Пример получения 37. трет-Бутиловый эфир 4-(4-(3,4-дифторфенил)-1-{2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]этил}-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метансульфонилоксиэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 0,0061 моль, 1,0 экв.), 2-метиламиноэтанол (1,48 г, 0,031 моль, 5,0 экв.) в ДМФА (30 мл) и перемешивали при 40-50°С в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Выпаривали органический слой, очищали на 50 г силикагеля смесью 0-10% МеОН/ДХМ. Объединяли фракции с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 52,2%). МС (Е8+): т ζ 465 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 37:
- 15 018947
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
38 Трет-бутиловый эфир 4-(4-(3,4дифторфенил)-1-(2-(З-гидроксипирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты 477
39 Трет-бутиловый эфир 4-(1-(2-(3-(третбутилдиметилсиланилокси)азетидин-1ил)этил)-4-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 577
Пример получения 40. Гидрохлорид бензил-(2-хлорэтил)метиламина.
Объединяли хлористый водород (50 мл, 4М раствор в диоксане), №бензил-№метилэтаноламин (61,12 ммоль, 10 г), тионилхлорид (73,30 ммоль, 5,34 мл) и нагревали до 90°С. Перемешивали в течение 2 ч, выпаривали и измельчали твердые вещества в диэтиловом эфире, обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,75 г, 80%). МС (Е§): т/х=184 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному для гидрохлорида бензил-(2-хлорэтил)метиламина из 1 -фенилметил-(2К)-пирролидинметанола:
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ): т/ζ (М+Н)
41 Гидрохлорид (К)—1—бензил—2~ 210
хлорметилпирролидина
Пример получения 41а. Гидрохлорид (К)-1-бензил-2-(бромметил)пиперидина.
СС (К)-(1-Бензилпиперидин-2-ил)метанол (30,0 г, 0,146 моль, ~1,0 экв., неочищенный) помещали в 350 мл бензола и добавляли раствор трибромида фосфора (20,6 мл, 0,219 моль, 1,5 экв.) в бензоле при 0°С в атмосфере азота. Нагревали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакцию гасили насыщенным раствором карбоната натрия (100 мл) и экстрагировали соединение ЭА (3x100 мл). Промывали органический слой насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрировали при пониженном давлении и растворяли твердый остаток в диэтиловом эфире. Фильтровали растворенную часть, медленно добавляли НС1 (1,2 экв., 2н. раствор в диэтиловом эфире) и перемешивали в течение 30 мин при КТ. Отфильтровывали осажденную соль и промывали ЭА, затем гексаном. Сушили в глубоком вакууме с получением 13,2 г (К)-1-бензил-2-(бромметил)пиперидина в виде гидрохлоридной соли. МС (Е§): т^=268, 270 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 41а:
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
41Ь Гидрохлорид (3)-1-бензил-2- (бромметил)пиперидина 268, 270
Пример получения 42. трет-Бутиловый эфир 4-[1-[2-(бензилметиламино)этил]-4-(3-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В ДМСО (6 мл) добавляли порошкообразный КОН (283 мг, 5,05 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,02 ммоль, 768 мг). Затем добавляли одну порцию гидрохлорида бензил-(2-хлорэтил)метиламина (2,22 ммоль, 0,49 мл) и нагревали до 40°С в течение 18 ч. Охлаждали, разбавляли смесью ДХМ/вода, добавляли насыщенный раствор соли и слои разделяли. Промывали органическую фазу водой, насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Очищали на 120 г силикагеля смесью 1% МеОН/ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (840,5 мг, 79%). МС (Е§) т^=527 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 42:
- 16 018947
Пример получения Название соединения МС (Е5) : т/ζ (М+Н)
43 Трет-бутиловый эфир 4-[1-[2(бензилметиламино)этил]-4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н~имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 561
44 . Трет-бутиловый эфир 4-[1-[2(бензилметиламино)этил]-4-(3,4дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-карбоновой кислоты 511
45 Трет-бутиловый эфир 4-[1-( (5)-1бензилпирролидин-2-илметил)-4-(З-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты 553
46 Трет-бутиловый эфир 4-[1-((К)-1бензилпирролидин-2-илметил)-4-(З-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты 553
Пример получения 46а. трет-Бутиловый эфир (К)-4-(1-((1-бензилпиперидин-2-ил)метил)-4-(4-фтор3 -трифторметилфенил)-1 Н-имидазо-2-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,5 г, 0,011 моль, 1,0 экв.) в ДМСО (100 мл) добавляли порошкообразный КОН (3,0 г, 0,055 моль, 5,0 экв.) при КТ в атмосфере азота и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли гидрохлорид (К)-1-бензил-2-(бромметил)пиперидина (5,0 г, 0,0165 моль, 1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 16 ч. После завершения разбавляли реакционную смесь водой (100 мл) и экстрагировали соединение ЭА (3x100 мл). Промывали органический слой насыщенным раствором соли (2x50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрировали органический слой при пониженном давлении и очищали на диоксиде кремния (100-200 меш), используя смесь 2% ацетон-ДХМ, с получением 3,0 г (46%) указанного в заголовке соединения. (Е8+): т/ζ 601 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 46а: _______________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (Е5) : т/ζ (М+Н)
4 6Ь Трет-бутиловый эфир (5) 4-(1-((1бензилпиперидин-2-ил)метил)-4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 601
Пример получения 47. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[1-[2-(бензилметиламино)этил]-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,47 ммоль, 775 мг), ^Н№,№-тетраметил-1,8нафталиндиамин, (0,044 ммоль, 9,4 мг) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ, 20 мл) и охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (4,41 ммоль, 0,48 мл) в течение нескольких минут с получением бесцветного раствора, перемешивали в течение 15 мин, затем удаляли ледяную баню и нагревали до 70°С в течение 2 ч. Охлаждали до КТ и выпаривали. Растворяли остаток в метаноле (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 40 мин, выпаривали и растворяли остаток в ДХМ, промывали бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, фильтровали, выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (681 мг, 106%). МС (Е8): ш//=437 (М+Н).
- 17 018947
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 47: ___________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
4 8 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)- 471
49 1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир 4-[4-(З-хлор-4- фторфенил)-1-(3)-1-пирролидин-2-илметил- 463
50 1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир 4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-(К)-1-пирролидин-2-илметил- 463
1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Пример получения 51. трет-Бутиловый эфир 4-[1-[2-(бензилоксикарбонилметиламино)этил]-4-(3хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,56 ммоль, 680 мг) в ДХМ и добавляли бензилхлорформиат (1,56 ммоль, 0,23 мл) и ΏΙΡΕΆ (3,11 ммоль, 0,54 мл). Перемешивали в течение 15 мин и выпаривали. Очищали остаток на 120 г силикагеля, используя смесь ДХМ или смесь ЭА/ДХМ, содержащую до 20% ЭА, с получением указанного в заголовке соединения (741 мг, 83%). МС (Ε8): ш//=571 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 51:
Пример получения
Название соединения
МС (ЕЗ) : ш/ζ (М+Н)
Трет-бутиловый эфир 4-[1-[2(бензилоксикарбонилметиламино)этил]-4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
53 Трет-бутиловый эфир 4-[1-((3)-1- бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-4(З-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 597
54 Трет-бутиловый эфир 4-(1-((3)-1бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-4(З-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 597
Пример получения 55. трет-Бутиловый эфир 4-[1-[2-(бензилоксикарбонилметиламино)этил]-4-(3,4дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Помещали трет-бутиловый эфир 4-[1-[2-(бензилметиламино)этил]-4-(3,4-дифторфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 0,0035 моль, 1,0 экв.) в ΑСN (40 мл) в атмосфере азота и добавляли по каплям бензилхлорформиат при 0°С. Перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. После завершения реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭА. Промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в вакууме. Очищали на колонке с силикагелем, используя смесь 15% ЭА/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 82%). (Ε8+): ш^=555 (М+Н).
Пример получения 55а. (В)-Бензил-2-((2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 18 018947
Растворяли трет-бутиловый
эфир (В)-4-(1-((1-бензилпиперидин-2-ил)метил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 0,005 моль, 1,0 экв.) в толуоле (15 мл) и добавляли бензилхлорформиат (8,5 мл, 50% раствор в толуоле, 0,025 моль, 5,0 экв.) при
0°С в атмосфере азота. Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 16 ч. После завершения реакцию гасили водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали ЭА (3x100 мл), промывали органический слой водным раствором бикарбоната натрия (3x50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенное соединение на колонке с силикагелем (100-200 меш), используя смесь 2,5% ацетон-ДХМ в качестве элюента, с получением 2,6 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде зеленовато-желтой смолистой жидкости. (Е8+): т^=645 (м+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 55 а: ______________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
55Ь (3)-Бензил-2-((2-(1-(трет- бутоксикарбонил) пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор- 3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1- ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат 645
Пример получения 56. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-4(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В сухую круглодонную колбу загружали трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 0,0036 моль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (30 мл) и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли КаН (0,26 г, 0,011 моль, 3,0 экв.) в атмосфере азота и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли бензиловый эфир 2-(толуол-4сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,46 г, 0,0072 моль, 2,0 экв.) при КТ и нагревали при 40°С в течение ночи. Гасили холодной водой и экстрагировали ЭА. Промывали органический слой водой и насыщенным раствором соли. Сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очищали неочищенный остаток на диоксиде кремния (100-200 меш) смесью ЭА/гексан, содержащей от 10 до 20% ЭА, с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, 51,6%). (Е8+): т/ζ 631 (м+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 56:
Пример получения Название соединения
57 Трет-бутиловый эфир 4-(1-(1бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-4-(3,4дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Сравнительный пример получения 58. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(2-бензилоксикарбониламиноэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-[1-(2-аминоэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,94 ммоль, 396,7 мг) растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли ОГРЕЛ (1,41 ммоль, 0,25 мл) и бензилхлорформиат (0,94 ммоль, 0,14 мл). Перемешивали в течение 20 мин и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Очищали на 40 г силикагеля, используя смесь 0-40% ЭА/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (222 мг, 42%). МС (Е8): т^=557 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в сравнитель
- 19 018947 ном примере получения 58:
Пример получения Название соединения
59 Трет-бутиловый эфир 4-[1-(2бензилоксикарбониламиноэтил)-4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Н~имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Сравнительный пример получения 60. трег-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1цианометил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (2,55 ммоль, 969 мг), тетра^-бутиламмонийбромид (0,26 ммоль, 82 мг), 50 мас.%, водный раствор гидроксида натрия (8,42 ммоль, 0,45 мл) и ДХМ (25 мл). По каплям добавляли бромацетонитрил (5,11 ммоль, 0,36 мл) в течение 10 мин. Перемешивали в течение 45 мин и разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором соли, 50% насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Очищали на 150 г силикагеля смесью 20% ЭА/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (812 мг, 76%). МС (Е8): т/7=419 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в сравнительном примере получения 60:
Пример получения Название соединения
61 Трет-бутиловый эфир 4-(1-(цианометил)-4-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
Сравнительный пример получения 62. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(2-аминоэтил)-4-(3-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-цианометил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,94 ммоль, 392,9 мг) в метаноле (20 мл). Добавляли дихлорид никеля (1,03 ммоль, 135 мг). Порциями добавляли тетрагидроборат натрия (18,8 ммоль, 717 мг). Выпаривали и распределяли в смеси вода/ДХМ и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли СеШе®, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Твердые вещества промывали ДХМ, смесью 10% МеОН/ДХМ. К органическому слою добавляли 2 мл 2М NН3-ΜеОН и выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали через Се1йе® и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (498 мг, 125%). МС (Е8): т.. ζ 423 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в сравнительном примере получения 62:
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
63 Трет-бутиловый эфир 4-(1-(2-аминоэтил)- 4-(4-фтор-З-(трифторметил)фенил)-ΙΗими дазол- 2 -ил ) пиперидин-1-карбоновой кислоты 457
Пример получения 64. 4-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол.
В сосуд для работы под давлением помещали 2-бром-1-(4-фтортрифторметилфенил)этанон (40,0 г, 0,14 моль, 1,0 экв.) и формамид (175 мл, 4,38 моль, 31,3 экв.). Нагревали при 180°С в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и фильтровали через СеШе®. Экстрагировали ЭА и промывали органический слой водой и насыщенным раствором соли. Концентрировали и очищали на колонке с диоксидом кремния смесью 0-10% МеОН-ЭА с получением указанного в заголовке соединения (15,2 г, 47,0%). (Е8+): т„/ 231 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 64:______________________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
65 4-(З-Хлор-4-фторфенил)-1Н- 197
имидазол
Пример получения 66. {2-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)имидазол-1-ил этил}диметиламин.
В круглодонную колбу загружали 4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол (1,85 г, 1,00 экв., 9,41 ммоль), КОН (3,00 экв., 28,23 ммоль, 1,58 г, измельченный до мелкодисперсного порошка) в ДМСО (281,56 ммоль, 20,00 мл). Добавляли одну порцию гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида (1,20 экв.,
11,29 ммоль, 1,63 г), и раствор становился желтым. Нагревали при 45°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли ЭА и промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили органическую фазу над
- 20 018947
Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Неочищенное вещество очищали 18СО-хроматографией на колонке Вю1аде 40М с градиентным элюированием смесями от 5% МеОН/ДХМ до 10% МеОН/ДХМ при объемной скорости, равной 40 мл/мин, с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 4,07 ммоль, 43,27%) в виде светло-оранжевого масла. МС(Е8): (т ζ) 268,0 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 66:_________________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС(Е5): (т/ζ) [М+Н]
67 4- (З-Хлор-4-фторфенил)-1-(2пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол 294
68 4-(4-Фтор-З-(трифторметил)фенил)-1(2- (пирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол 328
69 2-(4-(4-Фтор-З-(трифторметил)фенил)- 1Н-имидазол-1-ил)-Ν,Ν-диметилэтанамин 302
Пример получения 70. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)1Н-имидазол-2-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты.
{2-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)имидазол-1-ил]этил}диметиламин (1,00 экв., 4,07 ммоль, 1,09 г) растворяли в безводном ТГФ (15 мл, 184,33 ммоль) и охлаждали смесь до -78°С. Медленно добавляли нбутиллитий (1,40 экв., 5,70 ммоль, 3,56 мл) (1,6М АМпеБ) и перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор №трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (1,20 экв., 4,89 ммоль, 973,43 мг) в ТГФ (10 мл) в течение 10 мин. Через 20 мин нагревали реакционную смесь до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Смесь распределяли между ЭА и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, №С1 (водн. 50/50) и сушили над М§8О4. Фильтровали и концентрировали. Очищали остаток 18СО хроматографией на колонке Вю1аде 40М при элюировании смесями от 100% ДХМ до 10% МеОН/ДХМ, с получением 785 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Е8 (МС): (т,/ζ)==467,0 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 70: ________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : (ш/ζ) (М+Н)
71 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-имидазол-2-ил]-4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты 493
72 Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-1-(2-пирролидин1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]-4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты 527
73 Трет-бутиловый эфир 4-(1-(2- (диметиламино)этил)-4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты 501
Пример получения 74. Дигидрохлорид 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-4-ола.
трет-Бутиловый эфир 4- [4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-диметиламиноэтил)-1 Н-имидазол-2-ил] -4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,00 экв., 1,68 ммоль, 785,00 мг) растворяли в 5 мл ДХМ и медленно добавляли хлористый водород (24,00 ммоль, 6,00 мл 4М раствора в диоксане) при КТ. Через 5 мин раствор становится мутным, затем маслянистое белое твердое вещество выпадало из раствора. Добавляли 2 мл метанола с переводом твердого вещества обратно в раствор. Через 30 мин ВЭЖХ показала присутствие 25% исходного вещества. Дополнительно добавляли 1 мл раствора НС1. Суммарно через 2 ч перемешивания при КТ концентрировали в вакууме. Повторно растворяли в ДХМ и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. Сушили белое твердое вещество в вакуумном сушильном шкафу при 45°С с получением 900 мг указанного в заголовке соединения. Е8 (МС): (т^)=367,0 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 74:
- 21 018947
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
75 ' Дигидрохлорид 4-[4-(З-хлор-4-фторфенил)- 1- (2-пиррилидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-4-ола 393,2
76 Дигидрохлорид 4- [4- (4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-1-(2-пиррилидин-1илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола 427
77 Дигидрохлорид 4-(1-(2- (диметиламино)этил)-4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2- ил)пиперидин-4-ола 401
Пример получения 78. Трисгидрохлорид 2-(4-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1ил)А,№диметилэтанамина.
A. трет-Бутиловый эфир 4-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В ДМСО (250 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (40 г, 0,16 моль, 1,0 экв.), порошкообразный КОН (35,6 г, 0,64 моль, 4,0 экв.), 2-(2бромэтокси)тетрагидропиран (66,2 г, 0,32 моль, 2,0 экв.) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (58 г, 97%).
B. трет-Бутиловый эфир 4-(4,5-дибром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Добавляли трет-бутиловый эфир 4-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (58,2 г, 0,15 моль, 1,0 экв.) в ДХМ и охлаждали до -10°С. Добавляли Ν-бромсукцинимид (54,6 г, 0,31 моль, 2,0 экв.) и оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ. Реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (78,2 г, 95%).
C. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бром-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В ТГФ (600 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-{4,5-дибром-1-[2-(тетрагидропиран-2Нилокси)этил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (39,0 г, 0,073 моль, 1,0 экв.) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. По каплям добавляли раствор н-ВиЫ (1,6М в циклогексане) (53,7 мл, 0,087 моль. 1,2 экв.) в течение 1 ч и оставляли нагреваться до -30°С в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором аммонийхлорида и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой и очищали остаток хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (13,2 г, 39%).
Ό. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В метанол (200 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-{4-бром-1-[2-(тетрагидропиран-2илокси)этил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (13,2 г, 0,029 моль, 10 экв.), птолуолсульфоновую кислоту (6,5 г, 0,034 моль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором NаНСО3 и ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, 93%).
Е. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бром-1-(2-(метилсульфонилокси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты.
В ДХМ (150 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 0,027 моль, 1,0 экв.), ТЭА (11,6 мл, 0,080 моль. 3,0 экв.) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли мезилхлорид (2,6 мл, 0,032 моль, 1,2 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NаНСО и экстрагировали ДХМ. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г, 84%).
Б. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бром-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-бром-1-(2-метансульфонилоксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (10,2 г, 0,023 моль, 1,0 экв.), диметиламин (40% водный раствор, 22 мл, 0,18 моль, 8,0 экв.) добавляли в АСN (100 мл) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Концентрировали, реакцию гасили насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали ЭА. Концентрировали органический слой, очищали на колонке с силикагелем, используя смесь ЭА/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г, 83,33%).
О. трет-Бутиловый эфир 4-(4-(4-хлорфенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В этанол (5 мл) и толуол (5 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4-бром-1-(2(диметиламино)этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 0,0024 моль, 1,0 экв.),
- 22 018947
4-хлорфенилбороновую кислоту (0,58 г, 0,0037 моль, 1,5 экв.), 3М раствор Ха2С03 (0,79 г, 0,0074 моль, 3,0 экв.) и дегазировали реакционную смесь аргоном. Добавляли Рб(РРй3)4 (0,29 г, 0,00024 моль, 0,1 экв.) и обрабатывали микроволновым облучением при 110°С в течение 20 мин. Добавляли ЭА и фильтровали через мягкий слой СеШе®. Добавляли насыщенный водный раствор \аНС03 и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой и очищали остаток на колонке с силикагелем, используя метанол в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, неочищенный).
Н. Трисгидрохлорид 2-(4-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Х,Х-диметилэтанамина.
В трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-хлорфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-карбоновой кислоты (0,8 г, 0,0018 моль, 1,0 экв.) в ДХМ добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 6 ч. Концентрировали реакционную смесь, кристаллизовали из диэтилового эфира и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 74,07%). МС (Е8+): ш ζ 333 (М+Н) .
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному на стадиях АН получения трисгидрохлорида 2-(4-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Х,Хдиметилэтанамина:
Пример получения Название соединения МС (Е5+) : т/ ζ
79 Трисгидрохлорид 2-(4-(3-хлорфенил)-2(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Ν,Νдиметилэтанамина 333 (М+Н)
80 Трисгидрохлорид Ν,Ы-диметил-2-(2(пиперидин-4-ил)-4-(3- (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1- ил)этанамина 367(М+Н)
81 Трисгидрохлорид 3-(1-(2- (диметиламино)этил)-2-(пиперидин-4-ил)- 1Н-имидазол-4-ил)бензонитрила 324
82 Трисгидрохлорид 2-(4-(4-фторфенил)-2(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Ν,Νдиметилэтанамина 317
Пример получения 83. Бис-трифторацетат [4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил] ацетонитрила.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-цианометил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (399 мг, 0,95 ммоль) растворяли в ТФУК (10 мл), перемешивали в течение 15 мин и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (607 мг, 110%). МС(Е8): ш/ 319 (М+Н).
Пример получения 84. Дигидрохлорид {2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил] этил } диметиламина.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (194 мг, 0,43 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и метаноле (3 мл) и добавляли 4М раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл, 20 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин и выпаривали, добавляли ДХМ/МеОН и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (245 мг) в виде белого твердого вещества. МС (Е8): ш®=351 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 84:
- 23 018947
Пример получения Название соединения МС(ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
85 Дигидрохлорид {2-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-2-пиперидин-4илимидазол-1-ил]этил}-диметиламина 385
8 6 Дигидрохлорид 4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидина 376
87 Дигидрохлорид 4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина 411
88 Трисгидрохлорид {2-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-2-пиперидин-4илимидазол-1-ил]-1,1диметилэтил}пиперидина 413
89 Трисгидрохлорид 4-(4-(3,4-дифторфенил)- 1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидина 361
90 Гидрохлорид бензил 2-(4-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4ил)-1Н-имидазол-1-ил)этилкарбамата 491
91 Трисгидрохлорид бензилового эфира {2[4-(З-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4илимидазол-1-ил]этил}метилкарбаминовой кислоты 471
92 Трисгидрохлорид бензилового эфира {2[4-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-4илимидазол-1-ил]этил}метилкарбаминовой кислоты 455
93 Бисгидрохлорид бензилового эфира (3)-2[4- (З-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4илимидаз ол-1-илме тил]пирролидин-1карбоновой кислоты 497
94 Трисгидрохлорид бензилового эфира (К)2-[4- (З-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин4-илимидазол-1-илметил]пирролидин-1карбоновой кислоты 497
95 Дигидрохлорид бензилового эфира 2-[4(4-фтор-З-трифторметилфенил)-2пиперидин-4-илимидазол-1илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты 531
96 Дигидрохлорид бензилового эфира 2-((4(3, 4-дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)1Н-имидазол-1-ил)метил)пирролидин-1карбоновой кислоты
97 Дигидрохлорид бензилового эфира (2-[4(4-фтор-З-трифторметилфенил)-2пиперидин-4-илимидазол-1ил]этил}метилкарбаминовой кислоты 505
441
Трисгидрохлорид ((В)-1-{2-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-2-пиперидин-4илимидазол-1-ил]этил}пирролидин-2ил)метанола
100
Трисгидрохлорид {2-[ 4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил )-2-пиперидин-4илимидазол-1______ил]этил}изопропилметиламина______ Трисгидрохлорид {2-[4-(З-хлор-4фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил]этил]изопропилметиламина
413
379
101
102
Трисгидрохлорид трет-бутил-{2- [4- (4фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин_____4-ил-имидазол-1-ил]этил]амина____
Трисгидрохлорид трет-бутил-{2- [4- (3хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1-ил]этил}амина
413
379
103
Трисгидрохлорид {2-[4-(З-хлор-4фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил]этил}этилизопропиламина
393
104
105
Дигидрохлорид диметил[2-(4-фенил-2пиперидин-4-илимидазол-1-ил)этил]амина Трисгидрохлорид 2-({2-[4-(3,4дифторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол1-ил]этил}-метиламино)этанола
299
365
106
Дигидрохлорид 2-(4-(3,4-дифторфенил)-2(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Ν,Νдиметилэтанамина
335
107
Трисгидрохлорид 1-(2-(4-(3,4дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-ΙΗимидазол-!-и л) этил)пирролидин-3-ола
Трисгидрохлорид 1-(2-(4-(3,4дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)этил)азетидин-3-ола
377
363
Пример получения 108а. Тригидрохлорид (Я)-бензил-2-((4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2(пиперидин-4-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилата.
- 24 018947 г
(В)-Бензил 2-((2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,6 г, 0,004 моль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям НС1 (4,0М раствор в диоксане, 5 мл, 0,020 моль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После заверше ния концентрировали реакционную смесь и выпаривали совместно с метанолом (5x20 мл) в глубоком вакууме с получением 2,2 г (83,6%) указанного в заголовке соединения. (Е8+): т/7=545 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 108а:
Пример получения Название соединения МС(ЕЗ) : т/ζ (М+Н)
108Ь Тригидрохлорид (5)-бензил-2-((4-(4-фтор- 3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4ил)—1Н—имидазол—1—ил)метил)пиперидин-1карбоксилата 545
Пример получения 108с. (В)-2-((4-(3-(дифторметил)-4-фторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил)метил)-1 -метилпиперидин.
Г
о
К суспензии алюмогидрида лития (0,638 г, 0,0168 моль, 5,0 экв.) в 20 мл ТГФ при 0°С небольшими порциями добавляли (В)-бензил-2-((4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,2 г, 0,0033 моль, 1,0 экв.). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 4 ч. После завершения охлаждали реакционную смесь и гасили охлажденной льдом водой, затем 10% раствором №ОН, перемешивали при КТ и фильтровали полученную суспензию через СеШе®, твердый осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения. (Е8+): т/ζ 407 (М+Н).
Пример получения 109. 4-Хлор-5-(тиазол-2-илметилен)-5Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6(7Н)-он.
Объединяли 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-4]пиримидин-6-он (0,3 г, 0,0017 моль), тиазол-2карбальдегид (0,23 мл, 0,0026 моль) в метаноле (1,5 мл). По каплям добавляли пирролидин (0,073 мл, 0,0008 моль). Перемешивали при КТ в течение 15 мин. Отфильтровывали твердые вещества с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 76,08%).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 109:
- 25 018947
Пример получения
110
Название соединения
МС (ЕЗ+) : т/ζ
111
112
113
114
115
4- Хлор-5-(пиридин-4-илметилен)-5Нпирроло[2,З-ά]пиримидино-6(7Н)-он
4-Хлор-5-((2-метилтиазол-4-ил1метилен)5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-6(7Н)-он
5- Бензилиден-4-хлор-5Н-пирроло[2,3-
ά]пиримидин-6(7Н)-он
5-((1Н-Имидазол-5-ил)метилен)-4-хлор5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-6(7Н)-он
5-((1Н-Имидазол-2-ил)метилен)-4-хлор5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-6(7 Н)-он 4-Хлор-5-(тиазол-5-илметилен)-5Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-6(7Н)-он
259
279 (М+1)
258 (М+1)
248 (М+1)
248 (М+1)
265 (М+1)
Пример получения 116. 5-Бензилиден-4-(4-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6(7Н)-он.
Объединяли трисгидрохлорид {2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил]этил}диметиламина (0,5 г, 0,0013 моль, 1,0 экв.), 5-бензилиден-4-хлор-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин6(7Н)-он (0,33 г, 0,0013 моль, 1,0 экв.), ΌΣΡΕΆ (1,7 мл, 0,0098 моль, 7,6 экв.), 2-пропанол (10 мл) и обрабатывали микроволновым облучением при 100°С в течение 30 мин. Охлаждали и концентрировали в вакууме. Разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ.
Промывали органический слой водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрировали неочищенное соединение и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси Е- и Ζ-изомеров (0,09 г, 12,2%). МС (Е8+): тА=572 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 116:
Пример получения Название соединения МС (Е5+) : т/ ζ
117 5-Бензилиден-4-(4-(1-(2- (диметиламино)этил)-4-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6(7 Н)-он 607
118 5-Бензилиден-4-(4-(4-(3,4-дифторфенил)- 1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6(7 Н)-он 557
Пример получения 119. 4-Хлор-5,5-диметил-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6(7Н)-он.
Способ А. В ТГФ (7,5 мл) добавляли 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он (0,25 г, 0,0015 моль). Охлаждали до 0°С и порциями добавляли КаН (0,12 г, 0,0029 моль). Перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По каплям добавляли метилйодид (0,18 мл, 0,0029 моль). Перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором аммонийхлорида и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой и очищали остаток на колонке с силика гелем, используя смесь ацетон:гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 59,03%). МС (Е8+): тА=196 (М-Н).
Способ В. В ТГФ (20 мл) добавляли 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он (1 г, 0,0058 моль), трет-бутоксид калия (3,31 г, 0,029 моль), СиВгМе28 (0,12 г, 0,00059 моль). Охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метилйодид (0,99 мл, 0,016 моль). Нагревали реакционную смесь до КТ и перемешивали в течение 10 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором аммонийхлорида и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, 78,4%). МС (Е8+): тА=196 (М-Н).
Пример получения 120. 4-Хлор-5-этил-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.
В ТГФ (20 мл) добавляли 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он (0,5 г, 0,0029 моль, 1,0 экв.) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. По каплям добавляли гексаметилдисилазид лития (5,89 мл, 0,0059 моль, 2,0 экв., 1М раствор в ТГФ). Перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли этилйодид (0,48 мл, 0,0059 моль, 2,0 экв.) и оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до 0°С. Перемешивали в течение 4 ч. Гасили насыщенным водным раствором аммонийхлорида и экстра
- 26 018947 гировали ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 41,38%).
Пример получения 121. 4-Хлор-5-метил-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
В ТГФ (15 мл) добавляли 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-он (0,4 г, 0,0023 моль, 1,0 экв.) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. По каплям добавляли гексаметилдисилазид лития (4,7 мл, 0,0047 моль, 2,0 экв., 1М раствор в ТГФ). Перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли метилйодид (0,29 мл, 0,0047 моль, 2,0 экв.), оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до -20°С и перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором аммонийхлорида и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 41,38%).
Пример получения 122. 4'-Хлорспиро[циклопентан-1,5'-пирроло[2,3-б]пиримидин]-6'(7'Н)-он.
В безводный ТГФ добавляли 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (0,6 г, 0,0035 моль, 1,0 экв.) и охлаждали реакционную смесь до -78°С в инертной атмосфере. По каплям добавляли гексаметилдисилазид лития (8,8 мл, 0,0088 моль, 2,5 экв., 1М раствор в ТГФ). Перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли 1,4-дийодбутан (0,56 мл, 0,0042 моль, 1,2 экв.), оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором аммонийхлорида и экстрагировали ЭА. Промывали органический слой водой, насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали органический слой и очищали на колонке с 10 г диоксида кремния с использованием ацетона (5%) в ДХМ. Объединяли фракции с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 43,09%).
1Н ЯМР (ДМСО-бб): 11,68 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 2,0-2,1 (м, 2Н), 1,91-1,99 (м, 6Н).
Пример получения 123. 4,6-Дихлор-№метилпиримидин-5-амин.
В ТГФ (60 мл) добавляли 5-амино-4,6-дихлорпиримидин (2 г, 0,012 моль). Охлаждали до 0°С и порциями добавляли ΝαΗ (0,53 г, 0,013 моль). Перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По каплям добавляли метилйодид (0,7 мл, 0,012 моль). Перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором аммонийхлорида и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой и очищали остаток на колонке с силикагелем, используя ацетон и гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 27,64%).
Следующие промежуточные соединения получали, как описано в примере получения 123:
Пример получения Название соединения Физические данные
124 4,б-Дихлор-Νэтилпиримидин-5амин ХН ЯМР (400МГц, ДМСО): δ 8,25 (с, 1Н), 5,51-5,48 (т, 1Н, Д=бГц), 3,48-3,41 (м, 2Н), 1,09-1,07 (т, ЗН, σ=3,6Γ4)
125 4,б-Дихлор-Νизопропилпиримидин- 5-амин 2Н ЯМР (400МГц, СБС13) : δ 8,23 (с, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 1,20 (д, 6Н)
Пример получения 126. 6-Хлор-^-метилпиримидин-4,5-диамин.
Объединяли 4,6-дихлор-№метилпиримидин-5-амин (0,6 г, 0,0034 моль) и жидкий аммиак (6 мл) и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Экстрагировали ЭА и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 76,78%).
Следующие промежуточные соединения получали, как описано в примере получения 126:
Пример получения Название соединения МС (Е8+): т/ζ (М+1)
127 б-Хлор-№’-этилпиримидин-4,5-диамин 173
128 6-Хлор-Ыь-изопропилпиримидин-4,5-диамин 187
Пример получения 129. 6-Хлор-7-метил-7,9-дигидропурин-8-он.
- 27 018947
В ТГФ (12,3 мл) добавляли 6-хлор-^-метилпиримидин-4,5-диамин (0,41 г, 0,0025 моль). Охлаждали до 0°С, добавляли ТЭА (0,51 г, 0,005 моль), трифосген (0,92 г, 0,0031 моль) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 42%).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 129: _____________________________________________________________.
Пример получения Название соединения Физические данные
130 6-Хлор-7-этил7Н-пурин-8(9Н)он ЯМР (400МГц, ДМСО): δ 12,51 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 4,03-3,97 (кв., 2Н, Ц=7,2Гц), 1,27-1,23 (т, ЗН, Ц=7,2Гц)
Пример получения 131. 6-Хлор-7,9-дигидропурин-8-он.
Объединяли 6-хлорпиримидин-4,5-диамин (7,46 ммоль, 1,08 г), 1,1'-карбонилдиимидазол (2 экв., 14,92 ммоль, 2,42 г) и 1,4-диоксан (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 мин. Выпаривали желтый раствор до образования масла. Добавляли ДХМ (80 мл), оставляли оседать в течение 1 ч, фильтровали и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г, 7,15 ммоль, 96%). МС (Е8+): ш//=169 (М-Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 131: __________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (Е5+): ш/ ζ (М+1)
132 6-Хлор-7-изопропил-7Н-пурин-8(9Н)-он 213
Пример получения 133. Бензиловый эфир (2-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-[1-(6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]имидазол-1-ил}этил)метилкарбаминовой кислоты.
Объединяли дигидрохлорид бензилового эфира {2-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин4-илимидазол-1-ил]этил}метилкарбаминовой кислоты (277 мкмоль, 160 мг), 4-хлор-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (1,30 экв., 360 мкмоль, 61,1 мг), ДМФА (3 мл), ТЭА (7 экв., 1,94 ммоль, 270 мкл) и нагревали до 160°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Выпаривали, растворяли остаток в ДХМ, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и выпаривали органический слой. Очищали остаток на 40 г силикагеля, используя смесь 3% МеОН/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (138,2 мг, 0,22 ммоль, 78%). МС (Е8+): т//=638 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали способом, аналогично описанному в примере получения 133:
Пример получения Название соединения МС (Е5+): т/ζ (М+Н)
134 Бензиловый эфир (2-{4-(З-хлор-4фторфенил)-2-[1-(6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-ил)пиперидин4-ил]имидазол-1ил}этил)метилкарбаминовой кислоты 604
135 136 137 138 139 140 Бензиловый эфир (2-(4-(3,4дифторфенил)-2-[1-(6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]имидазол-1ил}этил)метилкарбаминовой кислоты Бензиловый эфир (3)-(2-{4-(З-хлор-4фторфенил)-2-[1-(7-этил-8-оксо-8,9дигидро-7Н-пурин-6-ил)пиперидин-4ил]имидазол-1-илметилпирролидин-1карбоновой кислоты Бензиловый эфир (К)-(2-{4-(З-хлор-4фторфенил)-2-[1-(7-этил-8-оксо-8,9дигидро-7Н-пурин-6-ил)пиперидин-4ил]имидазол-1-илметилпирролидин-1карбоновой кислоты Бензиловый эфир 2-{4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-2-[1-(6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]имидазол-1илметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты Бензиловый эфир 2-((4-(3,4дифторфенил)-2-(1-(6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1ил)метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты Бензил 2-(4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-2-(1-(6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1ил)этилкарбамат 617 659 659 664
- 28 018947
Пример получения 141. 5,5-Дибром-4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
К раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (66,1 ммоль, 10,16 г) в трет-бутиловом спирте (400 мл) при 40°С добавляли пербромид пиридинийбромида (3 зкв., 70,5 г, 266 ммоль). Перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли пербромид пиридинийбромида (1 экв., 23,5 г) и перемешивали в течение 18 ч. Распределяли между 1 л ЭА/1,5 л воды, трижды экстрагировали ЭА, органические фазы объединяли и промывали водой (3x200 мл), дважды насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Суспендировали в горячем ДХМ (200 мл), охлаждали, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (13,00 г, 39,7 ммоль, 60%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (Е8+): т/х=328 (М+Н).
Пример получения 142. 4-Хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
К суспензии 5,5-дибром-4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (6,06 ммоль, 1,98 г) в ТГФ (20 мл) добавляли цинк (2 экв., 12,12 ммоль, 792 мг) и добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида (3 мл) при 20°С (реакция экзотермическая). Перемешивали в течение 20 мин, затем фильтровали через Се1йе®, промывали ТГФ, дважды промывали органическую фазу насыщенным раствором аммонийхлорида. Четырежды экстрагировали объединенные водные слои 100 мл смеси 1:1 ТГФ/ЭА, промывали объединенные органические фазы насыщенным раствором аммонийхлорида, сушили над Мд8О4, фильтровали через слой силикагеля, промывали 1 л 5% МеОН/ДХМ и выпаривали фильтраты. Суспендировали неочищенное твердое вещество в кипящей смеси ДХМ/ЭА и помещали в 330 г сухого силикагеля. Хроматографировали, используя смесь МеОН/ДХМ, содержащую 0-2% МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (3,89 г, 22,93 ммоль, 59%). МС (Е8+): т/х=168 (М-Н).
Пример получения 143. Бензиловый эфир (К)-3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира (К)-3-трет-бутоксикарбониламино-1-карбоновой кислоты (71,65 ммоль, 23,96 г) в ДХМ (100 мл) и МеОН (10 мл) добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (100 мл). Перемешивали в течение 60 мин и выпаривали. Твердое вещество распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, трижды экстрагировали ДХМ, промывали экстракты насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали через целит (Се1йе®) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (17,39 г, 74,22 ммоль, 104%). МС Е8+): т/х=235 (М+Н).
Пример получения 144. Гидрохлорид бензилового эфира (К)-3-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2оксоэтиламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
По каплям добавляли 2-бром-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанон (1,00 экв., 22,57 ммоль, 6,43 г) в 15 мл ДМФА к раствору бензилового эфира (К)-3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв., 22,57 ммоль, 5,29 г) и ТЭА (1 экв., 22,57 ммоль, 3,15 мл) в ДМФА (30 мл). Перемешивали в течение 10 мин, разбавляли ЭА, трижды промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 фильтровали, добавляли 1 экв. 1М раствора НС1 в диэтиловом эфире и выпаривали с получением 10,56 г оранжевого остатка. Растворяли в ΙΡΑ (100 мл), охлаждали на ледяной бане, отфильтровывали твердые вещества, промывали диэтиловым эфиром, сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (3,49 г, 7,35 ммоль, 33%). МС (Е8+): т//=439 (М+Н).
Пример получения 145. трет-Бутиловый эфир 4-{((К)-1-бензилоксикарбонилпиперидин-3-ил)-[2- (4фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,00 экв., 8,75 ммоль, 2,03 г) и пиридина (5 экв., 43,74 ммоль, 3,54 мл) в ДХМ (60 мл) по каплям в течение 3 мин при 20°С добавляли тионилхлорид (1,2 экв., 10,5 ммоль, 765 мкл). Перемешивали в течение 90 мин. Добавляли гидрохлорид бензилового эфира (К)-3-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,80 экв., 7,00 ммоль, 3,32 г), затем по каплям в течение 3 мин добавляли ТЭА (3,5 экв., 30,62 ммоль, 4,3 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Трижды промывали органическую фазу 1н. НС1, водой насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Очищали остаток на 150 г силикагеля, используя смесь 20-50% ЭА/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г, 4,41 ммоль, 50%). МС (Е8+): т/х=672 (М+№).
Пример получения 146. трет-Бутиловый эфир 4-[1-((К)-1-бензилоксикарбонилпиперидин-3-ил)-4(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Нагревали раствор трет-бутилового эфира 4-{((К)-1-бензилоксикарбонилпиперидин-3-ил)-[2-(4фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,40 ммоль, 2,86 г) в ДМФА (2,5 мл) и насыщенном растворе ацетата аммония в уксусной кислоте (15 мл) при 90°С в течение 8 ч. Разбавляли ЭА. Трижды промывали органическую фазу водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Очищали остаток на 80 г силикагеля, используя смесь 5-20% ЭА/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г, 3,30 ммоль, 75%). МС (Е8+): т/ζ 63 1 (М+Н).
Пример получения 147. трет-Бутиловый эфир 4-[(К)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1пиперидин-3-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Гидрогенизировали раствор трет-бутилового эфира 4-[1-((К)-1-бензилоксикарбонилпиперидин-3ил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,71 ммоль,
- 29 018947
1,08 г) в метаноле (20 мл) с использованием 10% палладия на углеродной подложке (100 мг) и газообразного водорода при давлении, равном 1 атм, в течение 60 мин. Добавляли СеШе® и фильтровали, промывали ДХМ и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (834,3 мг, 1,68 ммоль, 98%). МС (Е8+): т ζ 497 (М+Н).
Пример получения 148. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-((К)-1метилпиперидин-3 -ил)-1 Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-[(К)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-пиперидин-3-ил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,49 ммоль, 741 мг), формальдегид (5 экв., 7,46 ммоль, 560 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (2 экв., 2,98 ммоль, 632 мг) и ТГФ (25 мл) и перемешивали при 20°С в течение 20 мин. Разбавляли ЭА, дважды промывали органическую фазу насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (790,3 мг, 1,55 ммоль, 104%). МС (Е8+): т/г=511 (М+Н).
Пример получения 149. (К)-3-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1-ил]1-метилпиперидин.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-((К)-1-метилпиперидин-3ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,55 ммоль, 790 мг) в метаноле (2 мл) и ДХМ (5 мл) добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (6 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали с получением 847 мг трис-НС1 соли. Распределяли 712 мг трис-НС1 соли между ДХМ/насыщенный раствор бикарбоната натрия, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (529,6 мг, 1,29 ммоль, 94%). МС (Е8+): т//=411 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 149: _________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ+): т/ζ (М+Н)
150 (В)-бензил 3-(4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4ил)—1Н—имидазол—1—ил)пиперидин-1карбоксилат 531
Пример получения 151. Бензиловый эфир (К)-2-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-[1-(6-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]имидазол-1-илметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутоксид калия (1,1 экв., 321 мкмоль, 36,8 мг), 1РгРд(аеае)С1 (0,08 экв., 23,4 мкмоль, 14,8 мг) и якорь магнитной мешалки помещали в 25 мл 3-горлую колбу и продували азотом в течение 5 мин. Добавляли безводный ДМЭ (3 мл), затем 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-д]пиримидин-6-он (1 экв., 292 мкмоль, 50 мг), трисгидрохлорид бензилового эфира (К)-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4илимидазол-1-илметил]пирролиден-1-карбоновой кислоты (1,1 экв., 321 мкмоль, 159,6 мг) и 0,5 мл 1,2ДМЭ и нагревали до 80°С в течение 18 ч. Разбавляли ЭА, промывали органическую фазу водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Очищали остаток на 40 г силикагеля, используя смесь 5% МеОН/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (124,7 мг, 0,198 ммоль, 68%). МС (Е8+): т//=630 (М+Н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 151: ______________________________________________________________________
Пример получения Название соединения МС (ЕЗ+) : т/ζ (М+1)
152 (В)-Бензил 3-(4-(4-фтор-З- (трифторметил)фенил)-2-(1-(6-оксо-6, 7дигидро-5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1- ил)пиперидин-1-карбоксилат 664
Пример получения 153. Метил 2-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)ацетат.
К раствору метоксида натрия (139,6 мл 25 мас.% раствора в МеОН, 4,35М) (131,2 г, 2,00 экв., 607 ммоль) в метаноле (224,8 мл) добавляли триэтилэтан-1,1,2-трикарбоксилат (74,75 г, 1,00 экв., 303,54 ммоль, 69,41 мл), затем добавляли гидрохлорид формамидина (25,19 г, 1,01 экв., 30 6,58 ммоль) при КТ. Перемешивали смесь в течение ночи. Подкислили 37% НС1 при 0°С, отфильтровывали твердые вещества и сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (55,89 г, выход 99,99%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,03 (с, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,24-3,15 (м, 2Н).
Пример получения 154. Метил-2-{4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетат.
К фосфорилхлориду (235,41 мл, 10,00 экв., 2,53 моль) добавляли суспензию метил-2-(4,6дигидроксипиримидин-5-ил)ацетата (46,65 г, 1,00 экв., 253,33 ммоль) и перемешивали при кипячении с
- 30 018947 обратным холодильником в течение 3 ч. Перегоняли в вакууме до достижения 1/3 от начального объема и помещали смесь в водный раствор двухосновного фосфата калия (2М) (2,53 л, 20 экв., 5,07 моль), охлажденный до 4°С. Экстрагировали ЭА, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали неочищенное твердое вещество на слое диоксида кремния, используя ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (30,32 г, 137,17 ммоль, выход 54,15%) в виде светложелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,89 (с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,69 (с, 3Н).
Пример получения 155. Метил 2-(4-хлор-6-(4-метоксибензиламино)пиримидин-5-ил)ацетат.
К раствору метил 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетата (1,00 экв., 65,10 ммоль, 14,39 г) в ДМФА (0,5М, 1,68 моль, 130,20 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (1,10 экв., 71,61 ммоль, 9,36 мл) и ΌΙΡΕΑ (1,20 экв., 78,12 ммоль, 13,62 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 1 ч. Гасили смесью лед-вода, экстрагировали ЭА и промывали органический слой 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (54,98 ммоль, 17,69 г, 84,45%) в виде желтого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,20 (с, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,89-6,85 (м, 2Н), 4,53 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,65 (с, 3н).
Следующее промежуточное соединение получали способом, аналогично описанному в примере получения 155: _____________________________________________________________________
Пример получения Название соединения Физические данные
156 Метил 2-(4-хлор-6- (2,4- диметоксибензиламино) пиримидин-5-ил)ацетат ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : 8,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 4=8,4Гц, 1Н), 6,46 (д, 4=2,0 Гц, 1Н), 6,42 (д, 61=8,4 Гц, σ2=2,0 Гц, 1Н) , 6,07 (ушир.с, 1Н), 4,62 (д, Л=6,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,61 (с, 2Н)
Пример получения 157. 4-Хлор-7-(4-метоксибензил-5Н-пирроло[2,3-й])пиримидин-6(7Н)-он.
К НС1 (4М раствор в диоксане) (126 мл, 10 экв., 503,79 ммоль) и воде (4,54 мл, 5 экв., 251,89 ммоль) добавляли раствор метил-2-(4-хлор-6-(4-метоксибензиламино)пиримидин-5-ил)ацетата (16,21 г, 1,00 экв., 50,38 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Удаляли диоксан в вакууме и экстрагировали ЭА. Промывали органический слой насыщенным раствором №НСО3, водой, затем насыщенным раствором соли. Сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали остаток 18СО 330 г, используя смесь ЭА:гексан, содержащую 20-70% ЭА, в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (11,15 г, 38,49 ммоль, 76,39%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,65 (с, 1Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 6,89-6,85 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н).
Пример получения 158. 4-Хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6(7Н)-он.
Объединяли раствор метил 2-(4-хлор-6-(2,4-диметоксибензиламино)пиримидин-5-ил)ацетата (1,00 экв., 2,23 моль, 783 г) в п-толуолсульфоновой кислоте (0,5 экв., 1,10 моль, 212 г) с толуолом (12 л) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Через 1 ч удаляли толуол в вакууме и экстрагировали ДХМ. Промывали органический слой насыщенным раствором №НСО3(водн.) и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до достижения объема примерно 1 л. Охлаждали суспензию до 10°С, фильтровали, промывали холодным метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,65 моль, 527 г, 74,05%) в виде желто-оранжевого твердого вещества.
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,59 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,92 (д, з, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,60 (с, 2Н).
Пример получения 159. трет-Бутиловый эфир 4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Объединяли раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (25,00 г, 1,00 экв., 60,47 ммоль) в ДМСО (200,00 мл, 2,82 моль) с КОН (порошковый) (9,98 г, 151,18 ммоль) и нагревали смесь до 45°С. К указанному раствору добавляли гидрохлорид 2-хлор-НЧдиметилэтанамина (10,45 г, 1,20 экв., 72,57 ммоль). Перемешивали смесь при 45°С в течение 3 ч. Выливали смесь в воду со льдом, перемешивали при КТ и экстрагировали ЭА. Промывали органический слой водой (3х) и насыщенным раствором соли; сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (28,00 г, 57,79 ммоль, 95,56%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,04-8,00 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,46 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (м, 4Н),
- 31 018947
3,03-2,93 (м, 3Н), 2,57 (т, 6=6,3 Гц, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Пример получения 160. Дигидрохлорид 2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)1Н-имидазол-1 -ил)-И,№диметилэтанамина.
Объединяли раствор трет-бутилового эфира 4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (28,00 г, 1,00 экв., 57,79 ммоль) в ДХМ (280,00 мл, 4,37 моль) с 4М раствором хлористого водорода в метаноле (50,56 мл, 3,50 экв., 202,25 ммоль). Перемешивали зеленую суспензию при КТ в течение 3 ч.
Выпаривали растворитель, добавляли ЭА (100 мл) и выпаривали снова. Добавляли ЭА (200 мл) и перемешивали суспензию в течение 30 мин. Фильтровали через фильтрующую воронку с фриттой, с получением указанного в заголовке соединения (26,00 г, 56,85 ммоль, выход 98,38%) в виде зеленого твердого вещества, т/ζ (М+Н): 385,2.
Пример получения 161. 4-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-он.
К дигидрохлориду 2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)Ν,Ν-диметилэтанамина (31,30 г, 1,00 экв., 59,54 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (51,92 мл, 297,71 ммоль) добавляли раствор 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-она (18,11 г, 1,05 экв., 62,52 ммоль) в ΝΜΡ (156,50 мл, 1,62 моль) при КТ и перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию гасили водой (900 мл) и ЭА (200 мл) и доводили рН смеси до 1-2 с использованием Н3РО4 [85% водный раствор (волн.)]. Перемешивали в течение 15 мин и разделяли фазы. Экстрагировали органическую фазу раствором Н3РО4 (15% водн., 3x100 мл). Промывали объединенные водные фазы смесью ЭА/третбутилметиловый эфир (!ВиОМе) (4/1) (3x150 мл). Доводили рН водной фазы до 9 твердым К2СО3 и экстрагировали ЭА (3x15 мл). Промывали объединенные органические фазы насыщенным раствором соли, обесцвечивали активированным углем и фильтровали через СеШе®. Объединяли фильтраты и выпаривали. Кристаллизовали остаток из ЭАДВиОМе с получением указанного в заголовке соединения (17,00 г, 26,66 ммоль, выход 44,77%) в виде светло-розового твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,36 (с, 1Н), 7,91-7,83 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,866,81 (м, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,56 (д, 6=13,4 Гц, 2Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,21-3,05 (м, 3Н), 2,74 (т, 6=6,6 Гц, 2Н), 2,40-2,35 (м, 6Н), 2,09-1,99 (м, 2Н).
Пример получения 162. 4-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-он.
Объединяли смесь 4-хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-она (1,10 экв., 868,3 ммоль, 277,63 г) в метаноле (62,44 моль, 2,53 л) при КТ, раствор дигидрохлорида 2-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил)-Н,№диметилэтанамина (1,00 экв., 789,35 ммоль, 361,0 г) и ТЭА (9077 ммоль, 1265 мл) в метаноле (62,44 моль, 2,53 л) и перемешивали смесь в течение ночи при 55-60°С. Распределяли реакционную смесь между водой (10 л) и ЭА (10 л). Экстрагировали органический слой 2н. НС1 (5 л). Отделяли и экстрагировали водный слой ЭА (5 л). В водном слое отделялось масло. Декантировали водную жидкость и оставляли масло для выделения продукта. Перемешивали декантированный водный слой ЭА (5 л) и доводили рН смеси до 10-11 2н. №1ОН. Отделяли органический слой, промывали насыщенным раствором соли и сушили №ь8О4. Фильтровали и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (473,3 ммоль, 316,0 г, 60%).
Растворяли декантированное масло в воде (15 л) и промывали ЭА (5 л). Перемешивали водный слой с ЭА (5 л) и доводили рН смеси до 10-11 2н. №1ОН. Отделяли органическую фазу, промывали насыщенным раствором соли и сушили №ь8О4. Фильтровали и выпаривали фильтрат. Кристаллизовали остаток из ЭА, фильтровали и промывали МТВЕ. Сушили с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (46,42 ммоль, 31,0 г, 5,88%) в виде светло-розового твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,18 (с, 1Н), 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,71 (с,1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 6,76 (д, 6=7,1 Гц, 1Н), 6,54 (д, 6=2 Гц, 1Н), 6,38-6,35 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,49 (д, 6=13,1 Гц, 2Н), 4,03 (т, 6=6,52, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,15-3,09 (м, 3Н), 2,57 (т, 6=6,6 Гц, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,89-1,74 (м, 4Н).
Пример получения 162а. (2§)-Бензил-2-((2-(1-(5-этил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 32 018947
Объединяли тригидрохлорид (8)-бензил-2-((4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 0,00168 моль, 1,0 экв.), 4-хлор-5-этил-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (0,4 г, 0,002 моль, 1,2 экв.), Э1РЕА (2 мл, 0,011 моль, 7,0 экв.) и 2пропанол (20 мл) в пробирке для работы под давлением и нагревали при 120°С в течение ночи в герметичных условиях. Охлаждали реакционную массу и разбавляли водой. Экстрагировали ЭА и промывали органический слой насыщенным раствором соли. Сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения. Очищали на колонке с силикагелем (100-200 меш) с использованием смеси 10% ацетон-ДХМ в качестве элюента. Объединили фракции, содержащие целевое соединение, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8+): т^=706 (М+Н).
Пример 1. Трисгидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она.
Растворяли бензиловый эфир (2-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-[1-(6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]имидазол-1-ил}этил)метилкарбаминовой кислоты (213 мкмоль, 136 мг) в концентрированной НС1 (8 мл) и нагревали до 50°С в течение 60 мин. Охлаждали до КТ, 2 раза экстрагировали диэтиловым эфиром, выпаривали органический слой, 2 раза выпаривали остаток совместно с МеОН, 2 раза выпаривали остаток совместно со смесью ДХМ/МеОН с получением 129,6 мг (0,21 ммоль, 99%) указанного в заголовке соединения. МС (Е8+): т^=504 (М+Н).
Следующие примеры соединений получали, по существу, как описано для получения трисгидрохлорида 4- {4- [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -(2-метиламиноэтил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 ил}дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она:
Название соединения
МС (ЕЗ+): ζα/ζ
Трисгидрохлорид 4-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(2метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-она
Трисгидрохлорид 4-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(К)-1-пирролидин2-илметил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-она
470 (М+Н)
496 (М+Н)
- 33 018947
4-{4-[1-(2-Аминоэтил)-4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он
4-{4-[4-(4-Фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло [ 2,3-с1] пиримидин6-он
Трисгидрохлорид (К)-4-{4-[4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1(пиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-6(7Н)она
Гидрохлорид (5)-6-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(пирролидин-2илметил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7-ЭТИЛ-7Нпурин-8(9Н)-она
Гидрохлорид (К)-6-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(пирролидин-2илметил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7-ЭТИЛ-7Нпурин-8(9Н)-она
Гидрохлорид 6-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1-(2(метиламиноэтил)этил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-7этил-7Н-пурин-8(9Н)-она
4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1(пирролидин-2-илиметил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин6 (7Н)-он
Гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1(пирролидин-2-илметил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,З-ά]пиримидинб (7Н)-она
530 (М+1)
526
483
480
530 (М+1)
490
504
526
Пример 11а. Трисгидрохлорид 5-этил-4-{4-[4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-((8)пиперидин-2илметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-0]пиримидин-6-она.
Помещали (28)-бензил 2-((2-(1-(5-этил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1карбоксилат (0,45 г, 1,0 экв.) в концентрированную НС1 (10 мл) и нагревали при 50°С в течение 1 ч. По сле завершения концентрировали реакционную массу, осаждали толуолом и растирали и промывали диэтиловым эфиром, затем ДХМ и пентаном. Сушили в вакууме с получением 0,39 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (Е8+): ш//=572 (М+Н).
Пример 12. Гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-((К)-1-метилпиперидин-3-ил)- 34 018947
1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она.
Объединяли трет-бутоксид калия (1,1 экв., 321 мкмоль, 36,8 мг), 1РгРб(асас)С1 (0,1 экв., 29,2 мкмоль, 18,4 мг), помещали якорь магнитной мешалки в 4-мл ампулу и продували азотом в течение 10 мин. Добавляли безводный ДМЭ (2,5 мл), затем 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (1 экв., 292 мкмоль, 50 мг), (К)-3-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1-ил]-1метилпиперидин (1,1 экв., 321 мкмоль, 131,8 мг) и нагревали до 80°С в течение 18 ч. Разбавляли 15 мл воды, фильтровали и промывали водой. Растворяли пурпурное твердое вещество в ЭА, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали, выпаривали и очищали на 40 г силикагеля, используя смесь 2-10% МеОН/ДХМ, с получением 99,6 мг (0,18 ммоль, 63%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Растворяли в ДХМ, добавляли 1 экв. 1М раствора НС1 в диэтиловом эфире и выпаривали с получением 101 мг указанного в заголовке соединения. МС (Е8+): т/х=544 (М+Н).
Пример 13. Гидрохлорид 4-{4-[1-(2-диметиламино-2-метилпропил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она.
Объединяли трисгидрохлорид {2-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил]-1,1-диметилэтил}диметиламина (247 мкмоль, 200 мг), 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин6-он (1,5 экв., 575 мкмоль, 97,5 мг), ТЭА (1,92 ммоль, 267 мкл), ДМФА (2 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 30 мин. Выпаривали и очищали на 40 г силикагеля, используя смесь 27,5% МеОН/ДХМ, с получением 137,3 мг (0,25 ммоль, 66%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Растворяли в ДХМ/МеОН, добавляли 1 экв. 1М раствора НС1 в диэтиловом эфире и выпаривали с получением 162,4 мг указанного в заголовке соединения. МС (Е8+): т/х=546 (М+Н).
Следующие примеры соединений получали, по существу, как описано для получения гидрохлорида 4-{4-[1-(2-диметиламино-2-метилпропил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил} -5,7-дигидропирроло [2,3-б]пиримидин-6-она:
- 35 018947
МС
Пример Название соединения Структура (Ε3+): т/ζ
(Μ+Η)
14 Гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-(2(изопропилметиламино)этил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-она к У а 546
15 Бисгидрохлорид 4-(4-(1-(2трет-бутиламиноэтил)-4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1Н- имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3— ά]пиримидин-6-она Ай- А 546
16 Гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-(2( (К)-2гидроксиметилпирролидин-1ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,3б]пиримидин-6-она А 574
17 Гидрохлорид 4-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(2- (этилизопропиламино)этил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-она 0 ° ν>° 527
18 Гидрохлорид 4-{4-[1-(2-третбутиламиноэтил)-4-(З-хлор-4фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил-5,7дигидропирроло[2,3— б]пиримидин-6-она 1. 512
19 Гидрохлорид 4-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(2(изопропилметиламино)этил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-она Αηζ όο 512
20 6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)- 4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-7,9-дигидропурин-8-он Α 519
Пример 21. Гидрохлорид 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(изопропилметиламино) этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5,6-диона.
Объединяли трисгидрохлорид {2-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1ил]этил}изопропилметиламина (265 мкмоль, 138 мг), 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (1,3 экв., 344 мкмоль, 58,4 мг), насыщенный азотом ДМФА (1 мл) и ТЭА (10 экв., 2,65 ммоль, 369 мкл) и нагревали до 160°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Выпаривали и остаток растворяли в МеОН, помещали к 10 г 8СХ, промывали МеОН, затем ДХМ, элюировали 2М смесью КН3/Ме0Н. Выпаривали с получением 189 мг темно-красного остатка. Растворяли остаток в 7н. НН3/Ме0Н и перемешивали в сосуде высокого давления при 50°С в течение 4 ч и выпаривали. Очищали остаток дважды на 40 г силикагеля, используя смесь 5-10% МеОН/ДХМ, с получением 26,3 мг (0,047 моль, 18%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Растворяли в ДХМ и добавляли 2 экв. (23,5 мкл)
- 36 018947 смеси 4М НС1/диоксан и выпаривали с получением 27,9 мг указанного в заголовке соединения. МС (Е8+): т/г=560 (М+Н).
Пример 22. 4-{4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}-5-пиридин-4-илметилен-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
Объединяли трисгидрохлорид {2-[4-(3 -хлор-4-фторфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1 -ил] этил}диметиламина (0,5 г, 0,0013 моль, 1,0 экв.), 4-хлор-5-[1-пиридин-4-илметилиден]-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (0,34 г, 0,0013 моль, 1,0 экв.), ЭГРЕА (1,7 мл, 0,0098 моль, 7,6 экв.), 2-пропанол (15 мл) и обрабатывали микроволновым излучением при 80°С в течение 20 мин. Охлаждали и разбавляли водой. Экстрагировали ЭА и промывали насыщенным раствором соли. Концентрировали неочищенное вещество и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси Е- и Ζ-изомеров (0,04 г, 5,4%). МС (Е8+): тХ=573 (М+Н). (Примечание: все олефиновые соединения представляли собой смеси Е- и Ζ-изомеров).
Следующие примеры соединений получали способом, аналогично описанному для 4-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-илметилен-5,7дигидропирроло [2,3-б]пиримидин-6-она._____________________________________
Пример Название соединения Структура МС (ЕЗ+): ш/ζ (М+Н)
23 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4(4-фтор-З-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-(1Н-имидазол-2илметилен)-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он 0+ ч 596
24 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4(4-фтор-З-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-тиазол-5-илметилен-5,7дигидропирроло[2,3-ά]пиримидин6-он А А 613
25 4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}-5-тиазол5-илметилен-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он ύ 563
26 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4(4-фтор-З-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-(ЗН-имидазол-4илметилен)-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он 596
27 4-{4-[4-(З-хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5-тиазол-2-илметилен-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он А 579
28 4-{4 - [4- (З-хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5-тиазол-5-илметилен-5,7- дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин- 6-он и 579
29 4-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}-5-((2метилтиазол-4-ил)метилен)-5Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-6(7Н)он Ά а 578
Пример 30. 4-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,5-диметил-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
- 37 018947
Объединяли трисгидрохлорид 2-(4-(3,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Х,№ диметилэтанамина (0,28 г, 0,00064 моль), 4-хлор-5,5-диметил-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (0,15 г, 0,00076 моль), ТЭА (0,74 мл, 0,0053 моль) в ДМФА (8,43 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и выпаривали в вакууме. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭА. Выпаривали ЭА слой и очищали на колонке с силикагелем (60-120 меш), помещенным в ДМФА, сначала двумя объемами смеси 10% ацетон/ДХМ, затем 15% МеОН/ДХМ в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 15,92%). МС (Ε8+): т/ζ 496 (М+Н).
Следующий пример соединения получали способом, аналогично описанному для 4-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,5-диметил-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она:
Пример Название соединения Структура МС (ЕЗ+) ш/ζ (М+1)
31 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)- 4- (4-фтор-Зтрифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5,5-диметил-5,7дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он Л О м и 546
Пример 32. 4-{4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,5-диметил-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
Объединяли трис-гидрохлорид 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидина (0,3 г, 0,00062 моль), 4-хлор-5,5-диметил-5,7-дигидропирроло[2,3б]пиримидин-6-он (0,16 г, 0,0008 моль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΏΒυ, 0,76 мл, 0,0051 моль) в ΙΡΑ (10 мл) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч, охлаждали и концентрировали. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭА. Выпаривали ЭА слой и очищали колоночной хроматографией, используя смесь 0-5% МеОН/ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г, 13,5%). МС (Ε8+): ш^=538 (М+1).
Следующее соединение получали способом, аналогично описанному для 4-{4-[4-(3-хлор-4фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1 Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил} -5,5-диметил-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она:
- 38 018947
Пример Название соединения Структура МС (ЕЗ+): т/ζ (М+1)
33 4-{4-[4- (3,4-Дифторфенил)- 1-(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин- 522
1-ил}-5,5-диметил-5,7дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-б-он Лг
Пример 34. 5-Бензил-4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-6]пиримидин-6-он.
Объединяли 5-бензилиден-4-(4-(1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (0,3 г, 0,00050 моль), РО2/С (0,15 г, 0,00055 моль) в этаноле (5 мл) и перемешивали в атмосфере водорода из баллона при 80°С в течение 16 ч. Охлаждали реакционную смесь до КТ, фильтровали через Се1йе® и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, используя метанол в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 35%). МС (Е8+): т^=608 (М+1).
Следующие примеры соединений получали способом, аналогично описанному для 5-бензил-4-{4[ 1 -(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} -5,7дигидропирроло [2,3-6] пиримидин-6-она:
Пример Название соединения Структура МС (ЕЗ+): т/ζ (М+1)
35 5-Бензил-4-{4-(4-(3,4дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он 'Л' 558
36 5-Бензил-4-{4-[4-(З-хлор-4фторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он н 574
Пример 37. 4-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2 -пирролидин-1 -илэтил) -1 Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-6]пиримидин-6-он.
Объединяли трисгидрохлорид 4-(4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1 Н-имидазол-2
- 39 018947 ил)пиперидина (0,3 г, 0,00065 моль), 4-хлор-5,7-дигидропирроло[2,3-д]пиримидин-6-он (0,15 г, 0,00083 моль), 01РЕА (1,00 мл, 0,0057 моль) в 1РА (9 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч, охлаждали и концентрировали. Гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭА. Выпаривали ЭА и очищали колоночной хроматографией, используя смесь 0-10% МеОН/ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 15,67%). МС (Е§+): т//=494 (М+1).
Следующие примеры соединений получали способом, аналогично описанному для 4-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1 Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-5,7-дигидропирроло[2,3д]пиримидин-6-она:
Пример Название соединения Структура МС (ЕЗ+) т/ζ (М+1)
38 4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4(4-фтор-З-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]-4гидроксипиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он А 0 534
39 4-{4-[4- (3,4-Дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он 468
40 4-{4-[4-(4-Фтор-З- трифторметилфенил)-1-(2пирролидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил] -4гидроксипиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он 6А’ σ у 560
41 4-{4- [4- (З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-пирролидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он 510
42 4-{4 - [4 - (З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]-4гидроксипиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-он 500
43 4-{4-[4- (З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5,7-дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он . А ' ό 484
44 Дигидрохлорид 4-{4-[4-(3-хлор4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1илэтил)-1Н-имидазол-2-ил] -4гидроксипиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин6-она С'А О 526
45 4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4(4-фтор-З-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,З-ά]пиримидин-6-он СН 518
46 7-Этил-6-{4-[4-(4-фтор-Зтрифторметилфенил) -1- (2(пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗимидазол- 2 -ил] пиперидин-1-ил}7Н-пурин-8(9Н)-он А 573
- 40 018947
47 6-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗимидазол—2—ил ] пиперидин-1-ил}7-изопропил-7Н-пурин-8(9Н)-он ζΚ>° 537
48 б-{4 - [4 - (З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-(пирролидин-1-ил)этил)— 1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7-этил-7Н-пурин-8(9Н)-он 540
49 6-{4-[4-(З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7-метил-7Н-пурин-8(9Н)-он к 500
50 6-{4-[4-(З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7-этил-7Н-пурин-8(9Н)-он 514
51 6-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)-1Н-имидазол- 2-ил]пиперидин-1-ил}-7изопропил-7Н-пурин-8(9Н)-он ί 511
52 б-{4-[4-(4-Фтор-Зтрифторметилфенил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)— 1Н— имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7-изопропил-7Н-пурин-8(9Н)-он О'-'Х--’' /7 0О=° 587
53 ' б-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2(пирролидин-1ил)этил)— 1Н— имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7-этил-7Н-пурин-8(9Н)-он 0— М- 523
54 б—{4—[4-(З-Хлор-4-фторфенил)-1(2-диметиламиноэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7-изопропил-7Н-пурин-8(9Н)-он 528
55 б-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)-ΙΗимидазол—2—ил ] пиперидин-1-ил}7-метил-7Н-пурин-8(9Н)-он 509
56 б-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4(4-фтор-З-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-7-этил-7Н-пурин-8(9Н)-он РР 547
57 б-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2(пирролидин-1-ил)этил)— 1Н— имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}7Н-пурин-8(9Н)-он 495
Пример 57а. 4-{4-[4-(3-Дифторметил-4-фторфенил)-1-(((К)-1-метилпиперидин-2-ил)метил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этил-5,7-дигидропирроло[2,3-д]пиримидин-6-он.
- 41 018947
Объединяли (К)-2-((4-(3-(дифторметил)-4-фторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)-1-метилпиперидин (0,8 г, 0,0018 моль, 1,0 экв.), 4-хлор-5-этил-5,7-дигидропирроло[2,3й]пнрнмнднн-6-он (0,42 5 г, 0,00216 моль, 1,2 экв.), ΌΣΡΕΆ (2,3 мл, 0,0126 моль, 7,0 экв.) и ФРА (15 мл) в трубке высокого давления и нагревали при 120°С в течение ночи в герметичных условиях. Охлаждали реакционную массу и разбавляли водой (25 мл). Экстрагировали ЭА (2x50 мл) и промывали органический слой насыщенным раствором соли (2x50 мл). Сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали неочищенное соединение. Фильтровали неочищенный продукт через небольшой слой диоксида кремния (100-200 меш) с использованием смеси 0-8% МеОН-ДХМ. ЖХМС концентрированного неочищенного продукта показала получение 70% требуемого продукта (™/ζ=568 [М+Н]). Очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением 0,055 г указанного в заголовке соединения. МС (Ε8+): т^=568 (М+Н).
Следующий пример соединения получали способом, аналогично описанному для 4-{4-[4-(3дифторметил-4-фторфенил)-1-(((К)-1-метилпиперидин-2-ил)метил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}5 -этил-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-она:_______________________________________
Пример Название соединения Структура мс (ЕЗ+) т/ζ (М+1)
57Ь (К)-6-{4-[4-(З-дифторметил-4фторфенил)-1-((1-метилпиперидин2-ил)метил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-7-этил-7Нпурин-8(9Н)-он 569
Пример 5 8. 6-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1 -(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}-7-метил-7,9-дигидропурин-8-он.
Объединяли 2-(4-(3,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил)-К,К-диметилэтанамин · 3НС1 (0,3 г, 0,00068 моль), 6-хлор-7-метил-7,9-дигидропурин-8-он (0,15 г, 0,00081 моль), ШРКА (1,07 мл, 0,0062 моль) в КМР (9 мл) и перемешивали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Охлаждали, реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭА. Выпаривали ЭА слой и очищали на силикагеле, используя ДХМ и метанол в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г, 9,3%). МС (Ε8+): т/ζ 484 (М+1).
Пример 59. 6-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-7-этил-7,9-дигидропурин-8-он.
- 42 018947
Объединяли 2-(4-(3,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Ы,Ы-диметилэтанамин3НС1 (0,25 г, 0,00057 моль), 6-хлор-7-этил-7,9-дигидропурин-8-он (0,15 г, 0,00074 моль), ТЭА (0,46 мл, 0,0033 моль) в метаноле (5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 60 мин. Охлаждали, концентрировали, гасили водой и экстрагировали ЭА. Выпаривали ЭА слой и очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь 0-10% МеОН/ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 10%). МС (Е8+): тА=497 (М+1).
Пример 60. 4-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-этил-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он.
Объединяли 2-(4-(3,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил)-Ы,Ы-диметилэтанамин (0,35 г, 0,0010 моль, 1,0 экв.), 4-хлор-5-этил-5,7-дигидропирроло[2,3-й]пиримидин-6-он (0,23 г, 0,0011 моль, 1,1 экв.), Ι'ΜΓΈ'Α (0,72 мл, 0,0041 моль, 4,0 экв.) в 1РА (10 мл) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию гасили деминерализованной водой и экстрагировали ЭА. Выпаривали органический слой, очищали на колонке с силикагелем, используя смесь 0-10% МеОН/ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 24,13%). МС (Е8+): ηι/ζ=496 (М+Н).
Следующие примеры соединений получали способом, аналогично описанному для 4-{4-[4-(3,4дифторфенил)-1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этил-5,7-дигидропирроло [2,3-й]пиримидин-6-она:
- 43 018947
Диметиламиноэтил)-2ил}бензонитрил
Стандарты., гидроксипирролидинДифторфенил)-1-(2Стандартн.,
Стандартн.,
Дифторфенил)-1-(2Стандартн., нагревание
Стандартн., нагревание гидроксиэтил)(метил) амино)этил)-1Нил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6(7Н)-он дигидро-ЗНпирроло[2,3а]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]Дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил 1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1ил)спиро[циклопентан
-пирроло[2,3□]пиримидин]трифторметилфенил)1- (2- (пирролидин-1ил этил -1Нимидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5,5-диметил-5Нпирроло[2,3—
а]пиримидин-6(7Н)-он гидроксипирролидин1-ил)этил -ΊΗимидазол—2— ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3а]пиримидин-6(7Н)гидроксиэтил)(метил) амино)этил -ΊΗимидазол—2ил]пиперидин-1-ил}5,5-диметил-5Нпирроло[2,3а]пиримидин-6(7Н)-он имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5,5-диметил-5Нпирроло[2,3а]пиримидин-6(7Н)Дифторфенил)-1-(2диметиламиноэтил 1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5-метил-5Нпирроло[2,3а]пиримидин-6(7Н)-он
Гидрохлорид 4-(4-(4(3,4-дифторфенил)-1Диметиламиноэтил)-4фенил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3а]пиримидин-6(7Н)-он
Гидрохлорид 4-{4-[4(3,4-дифторфенил)-1- 44 018947
4-(4- [4-(З-Хлор-4фторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5,5-диметил-5Нпирроло[2,3ά]пиримидин-6(7Н)-он
4-{4 - [ 4 - (4-Фтор-3трифторметилфенил)1- (2-(пирролидин-1ил)этил)-1Н— имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6(7Н)-он
4- {4-[1-(2-
Диметиламиноэтил)-4(4-фтор-Зтрифторметилфенил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-
5- этиле-5,7дигидропирроло[2,3-
ά]пиримидин-6-он
4- {4-[1-(2Диметиламиноэтил)-4- (4-фтор-Зтрифторметилфенил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-
5- метил-5,7дигидропирроло[2,3-
ά]пиримидин-6-он 4-{4-[4-(3Хлорфенил)-1-(2диметиламиноэтил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5,7дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он 4-{4-[1-(2Диметиламиноэтил)-4(3трифторметилфенил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5,7дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он
512
544
546
532
466
500
4- {4-[4-(4-
Хлорфенил)-1-(2- диметиламиноэтил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5,7дигидропирроло[2,3ά]пиримидин-6-он 4-{4-[4-(З-Хлор-4фторфенил)-1- (2(пирролидин-1ил)этил)-ΊΗимидазол—2— ил]пиперидин-1-ил}-
5- метил-5Нпирроло[2,3-
ά]пиримидин-6(7Н)-он 4-{4- [4-(З-Хлор-4фторфенил)-1-(2диметиламиноэтил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5-метил-5Нпирроло[2,3— ά]пиримидин-6(7Н)-он 4-{4-[4-(4-Фтор-Зтрифторметилфенил)1- (2-(пирролидин-1ил)этил)-ΊΗимидазол—2— ил]пиперидин-1-ил}5-метил-5Нпирроло[2,3ά]пиримидин-6(7Н)-он
4-{4- [4-(3,4Дифторфенил)-1-(2(3-гидроксиазетидин1-ил)этил)-ΊΗимидазол—2— ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-6(7Н)-он
4-{4-[4-(З-Хлор-4фторфенил)-1-(2(пирролидин-1ил)этил)-ΊΗимидазол—2— ил]пиперидин-1-ил}5-ЭТИЛ-5Нпирроло[2,3ά]пиримидин-6(7Н)-он
466
525
499
558
539
Микроволнов. реактор 220°С, 2 часа ΝΜΡ, ови
Микроволнов. реактор 90 минут, 80°С
Стандарты., 110°С, 16 часов
Стандартн., 150°С, 16 часов
Стандартн., 80°С, 2 часа
Микроволнов. реактор 135°С (ДМФА в качестве растворит.), 20 минут
Стандартные
Стандартные
Стандартные
Стандартные
Стандартные
Стандартные
- 45 018947
82 4-{4-[1- (2- Диметиламиноэтил) -4(4-фторфенил1)-1Нимидазол-2ил]пиперидин-1-ил}5Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-б(7Н)-он А 'X 450 Стандартные
83 б-{4-[1- (2- Диметиламиноэтил)-4(4-фтор-Зтрифторметилфенил)1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}7-метил-7Н-пурин8(9Н)-он 533 Стандартные
84 6- {4-[4-(З-Хлор-4фторфенил)-1- (2- (пирролидин-1ил)этил)-ΙΗимидазол—2— ил]пиперидин-1-ил}- 7- метил-7Н-пурин- 8(9Н)-он 526 Стандартные
85 6- {4-[4- (4-Фтор-Зтрифторметилфенил)1-(2-(пирролидин-1- ил)этил)-ΙΗимидазол—2— ил]пиперидин-1~ил}- 7- метил-7Н-пурин- 8(9Н)-он 1 559 Стандартные
Пример 86. 4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-0]пиримидин-6-он.
Е
Способ А. В трубку высокого давления загружали смесь 4-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[2,30]пиримидин-6(7Н)-она (1,00 экв., 24,46 моль, 15,60 г) в 48% водном растворе НВг (1,39 моль, 156,00 мл) и уксусной кислоте (816,72 ммоль, 4 6,80 мл). Перемешивали реакционную смесь при 115°С в течение 36 ч. Фильтровали через фритту и промывали твердое вещество водой (100 мл). Осаждали фильтраты раствором №2НРО4 (10% мас./мас. (312 мл)) и фильтровали через фритту с получением коричневатого твердого вещества. Сушили твердое вещество в вакууме, суспендировали в ΑСN и фильтровали через фритту. Повторно суспендировали твердое вещество в СΑN (70 мл) и фильтровали через фритту с получением указанного в заголовке соединения (11,05 ммоль, 5,72 г, 45,18%) в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 10,96 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 4,55-4,47 (м, 2Н), 4,05 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,34-3,35 (м, 2Н), 3,21-3,07 (м, 3Н), 2,59 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,83-1,73 (м, 2Н).
Способ В. В колбу высокого давления загружали смесь 4-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,30]пиримидин-6(7Н)-он (1,00 экв., 148,3 ммоль, 99,0 г) в ТФУК (1,98 моль, 150 мл) и анизол (2,75 моль, 300 мл).
Перемешивали при 120-125°С в течение 20 ч, затем при 140°С в течение 3 ч. Охлаждали до КТ и добавляли ДХМ (2,5 л) и Н2О (2,0 л). Промывали реакционную колбу 0,5н. НС1 (0,5 л). Экстрагировали органический слой 0,3н. НС1 (500 мл).
Объединенные водные слои экстрагировали ДХМ (500 мл) и объединенные органические слои экстрагировали 0,1н. НС1 (500 мл). В. отдельной колбе содержался смолистый остаток, который промывали из колбы ДМФА. Перемешивали объединенные водные кислотные слои, содержащие продукт, ДХМ (4 л) и доводили рН до 5 добавлением №ОН (50% водн. раствор, 130 мл). Затем доводили рН до 11,5-12 добавлением №ОН (5н. водн. раствор, 25 мл). Разделяли слои и дважды экстрагировали водный слой ДХМ (2,5 и 1,5 л). Объединяли ДХМ слои и промывали 15% водным раствором ΝαίΊ (2 л). Экстрагировали водный слой ДХМ (1 л). Объединяли органические слои и выпаривали в вакууме с получением серо-розового твердого вещества. Перемешивали твердое вещество с нитратом кальция-аммония (800 мл) и нагревали до 60°С с образованием суспензии. Добавляли воду (800 мл) и повторно нагревали до 60°С. Оставляли перемешиваться и нагреваться до КТ. Фильтровали, промывали смесью 1:1 АСКвода, затем АСК Фильтровали через фритту с получением указанного в заголовке соединения (116 ммоль, 60,05 г, 78,3%) в виде светло-розового твердого вещества.
- 46 018947
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): 10,96 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 4,55-4,47 (м, 2Н), 4,05 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,34-3,35 (м, 2Н), 3,21-3,07 (м, 3Н), 2,59 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,83-1,73 (м, 2Н).
Пример 87. Получение кристаллического полугидрата 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она.
В 20 мл сцинтилляционный флакон, снабженный якорем магнитной мешалки, помещали 211 мг 4{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она, затем 2 мл смеси растворителей 3:1 1РА/Н2О. Помещали в суспензию 12 мг затравочных кристаллов полугидрата (см. получение, представленное ниже). Перемешивали (~600 об./мин) при КТ в течение примерно 4 дней. Продукт отделяли вакуумным фильтрованием.
Получение затравочных кристаллов полугидрата.
В 20-мл сцинтилляционный флакон, снабженный якорем магнитной мешалки, помещали 134 мг 4{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она, затем 13 мл ТГФ. Перемешивали (~600 об./мин) полученную суспензию при нагревании при 50°С в течение ~15 мин до прохождения растворения. Фильтровали горячий раствор с использованием 0,25 мкм фильтра. К горячему раствору по каплям добавляли 5 мл гептана до проявления мутности. Дополнительно добавляли 2 мл гептана для увеличения выхода и охлаждали раствор естественным образом до КТ. Продукт отделяли вакуумным фильтрованием.
Порошковая рентгеновская дифрактометрия.
Исследование методом порошковой рентгеновской дифрактометрии проводили на порошковом рентгеновском дифрактометре Вгикег Ό4 Епбеауог. оборудованном источником СиКа излучения (λ=1,54056 А) и детектором УагИес, и с рабочими характеристиками 40 кВ и 50 мА с 0,6-мм дивергенцией и щелью детектора. Исследование проводили при КТ. Образец сканировали в интервале значений 2Θ от 4 до 40° с шагом 0,009 2Θ и скоростью сканирования 0,2 с на шаг.
Кристаллический полугидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики при 7,4, 14,9, 21,1, 19,8 и 10,5 (±0,1° 2Θ).
13С твердофазный ЯМР.
13С Спектры кросс-поляризационного с магическим углом вращения (СР/МАС) ЯМР (твердого тела ЯМР или ТТЯМР) получали с использованием 400 МГц ЯМР спектрометра Вгикег Ауаисе II с рабочей частотой для углерода, равной 100,622 МГц, оборудованного детектором двойного резонанса. ТО88 подавление боковых полос использовали совместно с поперечной поляризацией, в которой использовали 8ΡΙΝΑΤ64 (95,4 В) и Н-ядерный СР-импульс формы КАМР-100. Рабочими характеристиками являлись следующие: ширина 90° высокочастотного протонного импульса 2,5 мкс, время взаимодействия составляет 0,5 мкс, время до повторного импульса составляет 5 с, частота МА8 10 кГц, ширина спектра 30 кГц, экспозиция составляет 34 мс. Химические сдвиги отнесены к адамантану (δ=29,5 м.д.), использовавшего ся в отдельном эксперименте.
Кристаллический полугидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она характеризуется спектром
ТТЯМР, содержащим резонансы при 179,8, 156,9, 137,5 и 33,8 м.д.
Пример 88. 4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}-5,7-дигидропирроло [2,3-б]пиримидин-6-он.
Триэтилэтан-1,1,2-трикарбоксилат.
В реактор помещали 400 л ацетона. Помещали 71,17 кг порошкового карбоната калия, поддерживая температуру 25-30°С. В реактор помещали при перемешивании 55 кг диэтилмалоната, поддерживая температуру 25-30°С. Нагревали реакционную смесь при 55-60°С в течение 2,5 ч. Охлаждали реакционную
- 47 018947 смесь до 50-54°С и в реактор медленно добавляли 5,225 кг йодида натрия, поддерживая температуру 5254°С. Медленно добавляли 71,5 кг этилбромацетата, поддерживая температуру 52-54°С. Перемешивали в течение 12-14 ч, поддерживая температуру 55-60°С (кипение). Охлаждали реакционную смесь до 1015°С, фильтровали реакционную массу и промывали полученный осадок на фильтре 110 л ацетона (при 10-15°С). Помещали фильтрат в реактор, нагревали до 45-50°С и концентрировали до исчезновения дистиллята. Концентрированный дистиллят подвергали вакуумированию и перегоняли избыток непрореагировавшего диэтилмалоната в вакууме (0,4-0,5 мм рт.ст.) при внешней температуре 80°С. Увеличивали температуру до 135°С и перегоняли продукт с получением 45,5 кг триэтилэтан-1,1,2-трикарбоксилата (53,72%) 93,2% чистоты, определенной по данным ГХ.
2-(4,6-Дигидроксипиримидин-5-ил)этилацетат.
При комнатной температуре в реактор загружали 394,5 л метанола. В реактор при КТ загружали 0,3682 кг метоксида натрия, затем триэтилэтан-1,1,2-трикарбоксилат (93,31 кг). Перемешивали при КТ в течение 3 ч. Нагревали реакционную смесь до 40-50°С и полностью отгоняли метанол в вакууме. 263 л метанола загружали в реактор при 40-50°С и полностью отгоняли метанол в вакууме при 40-50°С. Загружали 263 л метанола в реактор при 40-50°С, медленно охлаждали до 10-15°С для ускорения кристаллизации. Загружали 54,54 кг метоксида натрия, поддерживая температуру 10-15°С. Медленно нагревали реакционную смесь до КТ и перемешивали в течение 1 ч. В реактор помещали 26,3 кг формамидинацетата при КТ и медленно подняли температуру реакционной массы до температуры кипения (65-68°С).
Перемешивали в течение 2-9 ч, поддерживая температуру 65-68°С. Медленно понижали температуру до 10-15°С и доводили рН реакционной смеси до 1,5-2,0 медленным добавлением метанольного НС1 (15-18%), поддерживая температуру 10-15°С. Охлаждали реакционную смесь до 0-5°С и поддерживали температуру в течение 1 ч. Отфильтровывали полученные твердые вещества на центрифуге при 0-5°С и сушили влажный осадок в центробежной сушилке в течение 30 мин. Промывали влажный осадок 26,3 л охлажденного метанола (0-5°С) и сушили влажный осадок в центробежной сушилке в течение 30 мин. Сушили вещество в вакууме при 40-45°С с получением 2-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)этилацетата (35,65 кг, 76,6%) в виде твердого вещества.
2-(4,6-Дихлорпиримидин-5-ил)этилацетат.
В реактор при КТ загружали 525 л толуола и 2-(4,6-дигидроксипиримидин-5-ил)этилацетат (35 кг). Охлаждали реакционную смесь до 10-15°С и загружали 87,5 кг оксихлорида фосфора, поддерживая температуру 10-15°С. Охлаждали содержимое реактора до 0-5°С и в реактор загружали 38,5 кг ТЭА, поддерживая температуру 0-5°С. Нагревали до температуры кипения (110-115°С) и перемешивали в течение 3 ч. Отгоняли из реактора 175 л толуола при 110-115°С при атмосферном давлении. Загружали 175 л толуола при температуре 45-50°С и отгоняли объем толуола, равный помещенному, при 110-115°С при атмосферном давлении. Охлаждали реакционную массу до 20-22°С и загружали 175 л воды, поддерживая температуру 20-22°С. Перемешивали в течение 15 мин при 20-22°С. Отфильтровывали полученную темно-коричневую эмульсию (органический слой) из реактора через диатомитовую землю (11уГ1о) и отделяли фильтрат. Промывали подложку диатомитовой земли 157,5 л толуола. Отделяли нижний водный слой от верхнего органического слоя. Промывали водный слой 105 л толуола и объединили органические слои. Промывали объединенные органические слои 175 л 3% раствора гидроксида натрия (2х). Промывали органический слой 175 л воды (2х), затем 15% насыщенным раствором соли (175 л). Загружали 175 л 15% насыщенного раствора соли. Отгоняли органический слой полностью в вакууме, поддерживая температуру 45-50°С. Загружали 35 л гексана в реакционную массу, поддерживая температуру 45-50°С, и перегоняли реакционную смесь (2х). Охлаждали реакционную смесь до 0-5°С и отфильтровывали полученные твердые вещества. Сушили вещество в вакууме с получением 2-(4,6-дихлорпиримидин-5ил)этилацетата (25 кг, 59,5%) в виде желтого твердого вещества.
4-Хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6(7Н)-он.
С1
- 48 018947
В реактор при КТ загружали 175 л ДМФА и 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)этилацетат (25 кг). Загружали 17,55 кг ΌΙΡΕΑ в реактор в течение 5-10 мин, поддерживая температуру 25-28°С. Охлаждали содержимое реактора до 10-15°С и перемешивали реакционную смесь в течение 5-10 мин. Загружали 20,8 кг 2,4-диметоксибензиламина в реактор, поддерживая температуру 10-15°С. Медленно нагревали реакционную смесь до температуры 60-65°С и перемешивали в течение 3 ч. Медленно охлаждали реакционную смесь до 25-28°С и добавляли 250 л воды в реактор, поддерживая температуру 10-15°С. Перемешивали реакционную массу в течение 10-15 мин, затем нагревали реакционную смесь до 25-28°С. В реактор загружали 125 л ДХМ, перемешивали в течение 15 мин и разделили слои. Промывали водный слой 75 л ДХМ. Промывали объединенные органические слои 75 л 1н. раствора НС1, затем водой (100 л) и в конце 15% насыщенным раствором соли (100 л). Перегоняли органический слой в вакууме при 4550°С. В реакционную смесь загружали 50 л гексана при 45-50°С и перегоняли реакционную смесь в вакууме при 45-50°С (2х). Охлаждали реакционную смесь до 0-5°С и перемешивали в течение 30 мин. Отфильтровывали полученное твердое вещество и промывали влажный осадок 50 л охлажденного нгексана (0-5°С). Сушили полученные твердые вещества в вакууме при 40-45°С. В реактор загружали толуол (375 л), высушенные твердые вещества и 1,025 кг паратолуола. Нагревали реакционную смесь до 85-90°С в течение 2 ч. Охлаждали реакционную смесь до 80-85°С и доводили рН до 6,5-7,0 добавлением 10% раствора бикарбоната натрия. Перегоняли реакционную смесь в вакууме при 45-50°С. Охлаждали содержимое реактора до 25-28°С, загружали 3 л толуола в реакционную смесь и нагревали до 85-90°С. Перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали содержимое реактора до 25-28°С. Затем охлаждали до 05°С и отфильтровывали твердые вещества. Промывали влажный осадок 75 л охлажденного толуола (05°С). Суспендировали твердые вещества в охлажденной воде (0-5°С) и фильтровали. Промывали влажный осадок 37,5 л охлажденной воды (0-5°С) и сушили вещество в вакууме при 40-45°С, с получением 4хлор-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-она (26,5 кг, выход 73%, чистота 98,89% по данным ВЭЖХ).
4-Метилбензосульфонат 2-амино-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)этанона.
Охлаждали раствор 2-бром-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона (93% чистоты по данным ВЭЖХ, 1000 г, 3,51 моль) и ТГФ (5 л) до <5°С на ледяной бане. По каплям добавляли раствор азида натрия (239 г, 3,68 моль, 1,05 экв.) в воде (800 мл) в течение 1 ч при <5°С. После перемешивания при <5°С в течение 1 ч отделяли и отбрасывали водный слой. Остающийся холодным органический слой медленно добавляли в течение 3 ч к раствору трифенилфосфина (920,2 г, 3,51 моль, 1,0 экв.), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (1335 г, 7,02 моль, 2,0 экв.) и ТГФ (5 л). В течение указанного добавления поддерживали температуру <15°С и в течение добавления осаждались твердые вещества. Перемешивали реакционную смесь при <20°С в течение 2 ч, затем отфильтровывали твердое вещество, промывали ТГФ (3х2 л) и сушили при 50°С в вакууме с получением 1167,4 г (85%, 92% с поправкой на чистоту исходных веществ) 4-метилбензосульфоната 2-амино-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона в виде белого кристаллического вещества. МСВР (Ε8Ι) т/ζ (М+Н) 222,0531, вычисленная масса для СПЖ-ΝΟ 222,0537.
трет-Бутиловый эфир 4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1 карбоновой кислоты.
Объединяли 4-метилбензосульфонат 2-амино-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанона (1133 г, 2,88 моль), моно-трет-бутиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (795 г, 3,47 моль, 1,20 экв.), ТГФ (3450 мл) и ЭА (7500 мл) с образованием жидкой белой суспензии. Охлаждали суспензию до <5°С на ледяной бане и добавляли ангидрид 2-пропанфосфорной кислоты (Т3Р) (50% раствор в Ε/ОАс) (2385 г, 3,75 моль, 1,3 экв.). Затем добавляли NММ (795 мл, 7,21 моль, 2,5 экв.) в течение 1 ч, поддерживая температуру <10°С. Нагревали полученную суспензию до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением воды. Отделяли органическую фазу, затем промывали водным раствором №1НСО3. водным №С1. Нагревали органическую фазу до 50°С на роторном испарителе и добавляли н-гептан. Отгоняли растворитель в вакууме до достижения конечного объема суспензии примерно 5 л. Охлаждали суспензию до КТ и отфильтровывали твердые вещества, промывали н-гептаном (2х1 л) и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи с получением третбутилового эфира 4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (1124,8 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,37-8,26 (м, 3Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 4,61 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=12,9 Гц, 2Н), 2,75-2,64 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,39 (с, 12Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 г, 231 ммоль), ацетат аммония (178,3 г, 2,31 моль, 10 экв.) и метанол (1000 мл). Используемый для указанного преобразования реактор представляет собой спиральную трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1/16'' (общий внутренний объем трубки в сушильном шкафу составляет 541 моль). Нагревали реактор в сушильном шкафу до 140°С. Поддерживали внутрен
- 49 018947 нее давление в указанной трубке 250 рад (1,72 МПа), при помощи регулятора для поддержания сверхнагрева раствора выше его стандартной температуры кипения. Откачивали раствор, полученный выше, непрерывно через нагретую трубку под давлением со скоростью 6,01 мл/мин (достигая общего времени выдерживания в нагретой трубке 90 мин). После выхода раствора из сушильного шкафа раствор охлаждали до 20°С в теплообменнике типа труба в трубе. После прохождения всего раствора через реактор (общее время процесса составляет 8 ч) концентрировали полученный оранжевый раствор в вакууме при 30°С до общего объема 600 мл. Добавляли АСИ (200 мл) и нагревали раствор до 50°С. По каплям добавляли воду (700 мл) и затравочные кристаллы в течение 2 ч для кристаллизации продукта. Охлаждали полученную суспензию до 20°С и отфильтровывали твердое вещество, затем промывали 20% раствором МеОН в воде (2x200 мл). Сушили полученное твердое вещество в вакууме при 50°С. Повторно суспендировали твердое вещество в АСИ (200 мл) при 50°С. Охлаждали суспензию до температуры окружающей среды, отфильтровывали твердое вещество и промывали АСИ (100 мл) с получением третбутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (54,43 г, 132 ммоль, 57%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): 12,01 (с, 1Н), 8,08-8,04 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 3,99 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 2,92-2,85 (м, 3Н), 1,91-1,87 (м, 2Н) , 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную механической мешалкой, подводом азота, трубкой с осушителем и термопарой, загружали ДМСО (1385 мл) и трет-бутиловый эфир 4-[4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (206,71 г, 0,5 моль, 1 экв.). Нагревали полученную суспензию до 43-48°С, затем добавляли одну порцию порошка гидроксида натрия (50 г, 1,25 моль, 2,5 экв.). Перемешивали полученную суспензию в течение 1 ч при 43-48°С. К указанной суспензии добавляли гидрохлорид 2-хлор-И,И-диметилэтанамина (90 г, 0,625 моль, 1,25 экв.). Перемешивали полученную суспензию в течение 35-40 мин. Охлаждали реакционную смесь до 18-23°С и добавляли холодную воду (227,4 мл). После завершения добавления воды доводили температуру реакционной смеси до 20-25°С, перемешивали в течение 60-90 мин и фильтровали суспензию. Дважды промывали твердые вещества смесью ДМСО (103,4 мл) и воды (51,7 мл). Промывали твердые вещества водой (2x517 мл) и сушили твердые вещества на вакуумном фильтре с получением целевого соединения (219,9 г, выход 87,5%) в виде коричневатого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,04-8,00 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,46 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (м, 4Н), 3,03-2,93 (м, 3Н), 2,57 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,70-1,55 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Тригидрохлорид 2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)Ν,Ν-диметилэтанамина.
В 3-хгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термопарой и подводом азота, загружали этанол (339,2 мл) и охлаждали до температуры от -5 до 5°С. По каплям добавляли чистый ацетилхлорид (78,5 г, 1 моль, 5 экв.) со скоростью, необходимой для поддержания температуры 0-15°С.
Охлаждали полученный раствор до 0-5°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли третбутиловый эфир 4-(1 -(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (96,9 г, 0,2 моль, 1 экв.) в течение 5-10 мин. Нагревали реакционный раствор до КТ (происходит кристаллизация) и перемешивали полученную суспензию в течение 2028 ч при КТ. Когда посчитали реакцию завершенной, реакционную смесь фильтровали и промывали твердые вещества этанолом (3x58 мл), затем гептаном (2x96,9 мл). Сушили твердые вещества в вакууме при 35-40°С с получением целевого соединения (105,13 г, выход >100%) в виде светло-коричневого твердого вещества, т/ζ (М+Н): 385,2.
4-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-6(7Н)-он.
Объединяли тригидрохлорид 2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)-И,И-диметилэтанамина (98,76 г, 1 экв.), ДМСО (395 мл) и 4-хлор-7-(2,4диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-6(7Н)-он (1,1 экв.). Нагревали полученную суспензию до 60-65°С, затем добавляли ТЭА (6 экв.). Перемешивали в течение 6 ч. Добавляли ДМСО (395 мл) и воду (150 мл) в виде потока и перемешивали полученную суспензию в течение 1 ч при 45-38°С. Фильтровали суспензию и дважды промывали твердые вещества смесью ДМСО (1 об.) и воды (1 об.). Дополнительно промывали твердые вещества водой (3x200 мл), метанолом (3x200 мл) и гептаном (3x200 мл). Сушили осадок на фильтре с получением целевого соединения (106,5 г, выход 79,75%) в виде коричневатого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,18 (с, 1Н), 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 6,76 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,38-6,35 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,49 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 4,03 (т, 1=6,52 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,15-3,09 (м, 3Н), 2,57 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,89-1,74 (м, 4Н).
- 50 018947
4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидроиирроло[2,3-й]ииримидин-6-он-тристрифторметансульфоновая кислота.
Объединяли раствор 4-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-(2,4-диметоксибензил)-5Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6(7Н)-она (1,00 экв., 1500 г) в ДХМ (10,125 л, 6,4 об.). Фильтровали для удаления нерастворившихся веществ и охлаждали фильтрат до 0-5°С. Добавляли анизол (3,0 л), затем ТФУК (3,3 л). Охлаждали раствор до 0-5°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли трифлатную кислоту (3,3 л) в течение 10 мин (приводит к подъему температуры до ~25°С) и перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали смесь до ~30°С и перемешивали в течение 6 ч. Охлаждали реакционную смесь до -18°С и добавляли воду (11,25 л). Перемешивали полученную суспензию в течение 35 мин и фильтровали. Совместно фильтровали суспензии, полученные в результате двух реакций (как описано в примере 86), и промывали объединенные твердые вещества водой (6 л) и ДХМ (2x6 л). Суспендировали твердые вещества в смеси воды (6 л) и ДХМ (12 л) и перемешивали в течение 30 мин. Отфильтровывали твердые вещества и промывали водой (4x3 л) и ДХМ (4x3 л) с получением продукта, 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он-тристрифторметансульфоновой кислоты, в виде коричневатого твердого вещества (4062 г, выход 93,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, бб-ДМСО): 11,32 (с, 1Н), 9,50 (ушир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,14-8,18 (м, 1Н), 7,75-8,12 (м, 1Н), 7,76 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,55-4,67 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 3,58-3,65 (м, 3Н), 3,16 (т, 1=12 Гц, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 2,00-2,07 (м, 2Н), 1,80-2,04 (м, 2Н);
19Е ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): -60,13 (с, 3Е, Арил-СЕ3), -77,80 (с, 9Е, 3хНО8О2СЕ3), -114,75 (ушир.с, 1Е, Арил-Е).
Порошковая рентгеновская дифракция.
Исследование методом порошковой рентгеновской дифракции проводили на порошковом рентгеновском рефрактометре, оборудованном источником СиКа излучения (λ=1,54056 А) и детектором Уап1се. с рабочими характеристиками 35 кВ и 50 мА, с 0,6-мм дивергенцией и щелями детектора. Исследование проводили при КТ. Образец сканировали в диапазоне 2Θ от 4 до 40° с шагом 0,009 2Θ и скоростью сканирования, равной 0,5 с на шаг.
4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он-трис-трифторметансульфоновая кислота характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим пики при 22,6, 21,7, 21,5, 21,1, 20,4, 20,2, 18,6, 18,5, 15,5, 15,0 и 13,2 (±0,1° 2Θ).
13С твердофазный ЯМР.
13С твердофазный ЯМР проводили, как описано в примере 87. 4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин6-он-тристрифторметансульфоновая кислота характеризуется спектром ТТЯМР, содержащим резонансы при 176,9, 155,4, 150,0, 148,0, 94,6, 57,7, 36,4, 32,0 и 27,4 м.д.
Моногидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил}-5,7-дигидропирроло [2,3-б]пиримидин-6-она.
Суспендировали 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он-тристрифторметансульфоновую кислоту (4060 г, 4,2 моль, 1 экв.) в воде (32,5 л, 8 об.). Добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (1014 г, 3,1 экв.) и перемешивали в течение 16 ч при КТ (рН 7). Добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (33,6 г, 0,1 экв.) и перемешивали в течение 1 ч (рН 9-10). Фильтровали полученную суспензию и промывали водой (4,06 л, 1 об.). Суспендировали твердые вещества в воде (20,3 л, 5 об.) и перемешивали в течение 1 ч. Фильтровали полученную суспензию и промывали водой (4,06 л, 1 об.). Суспендировали твердые вещества в воде (20,3 л, 5 об.) и перемешивали в течение 1 ч. Сушили твердые вещества в вакууме при 30-35°С с получением моногидрата 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она в виде не совсем белого твердого вещества (2087,9 г, 98,1%).
13С твердофазный ЯМР.
13С твердофазный ЯМР проводили, как описано в примере 87. Моногидрат 4-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она характеризуется спектром ТТЯМР, содержащим резонансы при 164,9, 150,7, 138,3 и 61,6 м.д.
4-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он.
Суспендировали моногидрат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (2056 г, 1 экв.) в ДХМ (25,7 л). В суспензию добавляли 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он (14,4 г) в виде затравочных кристаллов и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлаждали реакционную смесь до КТ,
- 51 018947 перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Промывали полученный осадок ДХМ (2x4,11 л) и сушили твердое вещество в вакууме при 37-42°С с получением 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (1840 г, выход 79,18%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 10,96 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 4,55-4,47 (м, 2Н), 4,05 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,34-3,35 (м, 2Н), 3,21-3,07 (м, 3Н), 2,59 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,83-1,73 (м, 2Н).
Пример 89. Полусукцинат 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она.
В ампулу добавляли 2,5 г 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-она. Добавляли 10 мл 1М раствора янтарной кислоты в метаноле (избыток кислоты) и 2 мл воды. Суспендировали при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 1 ч, удаляли розово-белую суспензию и отделяли твердые вещества вакуумным фильтрованием. Повторно промывали твердые вещества чередующимися порциями (~5 мл каждая) свежего ацетона, метанола, затем в конце промывали >100 мл (несколько аликвот) воды. Для получения моногидрата суспендировали твердые вещества в воде при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 24 ч и сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре окружающей среды в течение ночи. Выход: 92%.
Исследование фермента р70 86-киназы ΐη уйго
Значения КД, для мишени р70 86-киназы для соединения определяли с использованием р70 86 Тгапясгеепег™ Кшаяе ΛΌΡ-ЕР Аяяау. В указанном исследовании определяли активность р70 86-киназы в присутствии ингибирующих соединений путем измерения концентрации аденозиндифосфата (АДФ), образующегося при реакции киназы. Реакции киназы (реакционные объемы 25 мкл) проводили в 96луночных черных полистирольных планшетах с половинным объемом лунок. Для начала реакций добавляли аденозинтрифосфат (АТФ). Конечными условиями реакции являлись 10-миллимолярная К-2гидроксиэтилпиперазин-К'-2-этансульфоновая кислота (№ΡΕ8) рН 7,5, 0,005% ТШТОК™ Х-100, 0,082миллимолярная этиленгликольтетрауксусная кислота (ΕΟΤΆ), 1-миллимолярный дитиотреитол, 10миллимолярный хлорид магния, 4-микромолярный пептидный субстрат, 25-микромолярный АТФ, активная р70 86-киназа (человеческий рекомбинант, аминокислоты 1-421, Т412Е, К-терминальный меченый гистидин), 4% ДМСО и серии разведений соединения (разведение 1:3 от 20000 до 1 наномолярного раствора). После добавления АТФ реакции инкубировали при КТ в течение 60 мин и затем гасили добавлением 25 мкл реагента для определения гашения реакции, содержащей 52-миллимолярную ΠΕΡΕ8 рН 7,5, 20-миллимолярную этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΆ), 0,4-молярный хлорид натрия, 0,02% ВВП-35™, 10 мкг/мл анти-АДФ антитела и 4-наномолярный Еаг Веб Тгасег АДФ. Погашенные реакции инкубировали в течение 4-16 ч, затем считывали на планшет-ридере Тесап И11га Ενο1иί^οη в режиме флюоресцентной поляризации с использованием поляризующих фильтров с длиной волны Ех612нм и Εт6ззнм. Исходные данные для миллиполяризации (тР) переводили в значения микромолярного содержания АДФ с использованием полученной стандартной кривой АДФ/АТФ (Нияя е! а1., Иеуе1оршеп1 о! а Тгапясгеепег™ Кшаяе Аяяау Гог Рго1еш Кшаяе А апб Иетопя1га1юп о! Сопсогбапсе о! Иа1а χνίΐΐι а ЕШегВшбшд Аяяау Еогта!, 1оита1 оГ Вюто1еси1аг 8сгеептд, 12 (4); 2007, 578-584). Значение КД, для каждого соединения получали с использованием данных для ингибирования в процентах, которые вычисляли с использованием данных для реакции микромолярного АДФ относительно контрольных образцов в планшетах (активный фермент относительно 100 миллимолярных ингибированных образцов ферментов). Ингибирование в процентах и данные концентрации соединения по десятибалльной шкале затем использовали в четырехфакторном логистическом уравнении с использованием АСΤIVIΤΥВА8Ε 4.0 (Аяяау Ошбапсе Мапиа1 Vе^я^οη 5.0, 2008, Ε11 ЬШу апб Сотрапу апб КШ Сйет1са1 Оепотюя Сеп1ег).
Соединения, приведенные в примерах, исследовали по существу, как описано выше, при этом было показано, что указанные соединения имеют значения !С50, равные или меньше чем 0,3 мкМ. Соединение примера 31 исследовали по существу, как описано выше, и было показано, что указанное соединение имеет значения !С50, равные 0,007 мкМ.
Представленные данные показывают, что соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы р70 86-киназы.
Исследование фермента АКТ1 ш уйго.
Значения ΚΑ, для мишени АКТ1 для соединения определяли с использованием АКТ1 Тгапясгеепег™ Кшаяе АИР-ЕР Аяяау. В указанном исследовании определяли активность АКТ1 в присутствии ингибирующих соединений путем измерения концентрации АДФ, образующегося при реакции киназы. Реакции киназы (реакционные объемы 25 мкл) проводили в 96-луночных черных полистирольных планшетах с половинным объемом лунок. Для начала реакций добавляли АТФ. Конечные условия реакции представляли собой 56-миллимолярную НΕΡΕ8 рН 7,4, 0,008% ТВТТОК™ Х-100, 5-миллимолярный хлорид магния, 30-микромолярный белок СгояяНбе. 20-микромолярный АТФ, 11АКТ1 человеческий рекомбинант, гомолог 1 вирусного онкогена мышиной тимомы ν-АКТ, меченый гистидин, экспрессированный
- 52 018947 в клетках насекомых, 4% ДМСО и серийные разведения соединения (разведения 1:3 от 20000 до 1 наномолярных растворов). После добавления АТФ реакции инкубировали при КТ в течение 60 мин и затем гасили добавлением 25 мкл реагента для определения гашения, содержащего 52-миллимолярную НЕРЕ8 рН 7,5, 20-миллимолярную ЕИТА, 0,4-молярный хлорид натрия, 0,02% БКН-35™, 10 мкг/мл анти-АДФ антитела и 4-наномолярный Раг Кеб Тгасег АДФ. Погашенные реакционные смеси инкубировали в течение 4-16 ч, затем считывали на планшет-ридере Тесап И1Хга Еуо1иХюп в режиме флюоресцентной поляризации с использованием поляризующих фильтров с длиной волны Ех612нм и Ет633нм. Исходные данные для миллиполяризации (тР) переводили в значения микромолярного содержания АДФ с использованием полученной стандартной кривой АДФ/АТФ (Низз еХ а1., Иеуе1ортепХ о£ а Тгапзсгеепег™ Ктазе Лззау £ог РгоХет Ктазе А апб ИетопзХгаХюп о£ Сопсогбапсе о£ ПаХа а РПХег-Вшбтд Аззау РогтаХ, 1оита1 о£
Бюто1еси1аг 8сгеепт§, 12(4); 2007, 578-584). Значение ХС50 для каждого соединения получали с использованием данных по ингибированию в процентах, которые вычисляли с использованием данных для реакции микромолярного АДФ относительно контрольных образцов в планшетах (активный фермент относительно 100 миллимолярных ингибированных образцов ферментов). Ингибирование в процентах и данные концентрации соединения по десятибалльной шкале затем использовали в четырехфакторном логистическом уравнении с использованием АСΤIVIΤΥΒА8Е 4.0 (Аззау Ошбапсе Мапиа1 Уегзюп 5.0, 2008, Е11 Ь111у апб Сотрапу апб МН СЬет1са1 Сепоппсз СепХег).
Соединения, приведенные в примерах, исследовали, по существу, как описано выше, при этом было показано, что указанные соединения имеют значения ХС50, равные или меньше чем 0,3 мкМ. Соединение примера 31 исследовали, по существу, как описано выше, и было показано, что указанное соединение имеют значения Κ70, равные 0,006 мкМ, что показывает, что соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы АКТ1.
А1рЬа8сгееп 8игеР1ге-детектирование фосфорилированного рибосомного белка 86 (8240/244) и фосфорилированного Ο8Κ3β (89) в клетках И87МО.
Влияние соединений на образование эндогенного фосфорилированного рибосомного белка 86 по серину 240/244 (р86) и фосфорилированного Ο8Κ3β по серину 9 (рО8К3в) определяли с использованием А1рЬа8сгееп 8игеР1ге® для р86 (ТОК Вюзшепсез, ТОК86Р2810К) и рО8К3в (ТОКОВ810К), который является примером гомогенного исследования с использованием иммуносвязывания фосфорилированного аналита по типу сэндвич и последующего детектирования с использованием ядер А1рНа8сгееп, покрытых антителами, для выработки усиленного сигнала.
Клетки и87МО поддерживали в среде для роста И87МО, содержащей ИМЕМ, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (РВ8), 1% заменимыми аминокислотами и 1% пирувата натрия. Для исследования выращивали клетки при помощи стандартных методик, затем количество вычисляли с использованием У1-Се11. Клетки (5000/лунка) помещали в 100 мкл среды роста И87МО в 96-луночные планшеты СозХаг #3596. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2.
В день проведения исследования клетки обрабатывали 20 мкл/лунка соединения, разведенного средой, содержащей 6% ДМСО. Через 1 ч при 37°С среду удаляли и добавляли 50 мкл 8игеР1ге Ьуз1з Ви££ег (компонент набора ТОК Вюзшепсез 8игеР1ге®) на лунку и продолжали инкубирование при КТ в течение 10 мин при аккуратном встряхивании. Лизат (6,0 мкл) переносили в 384-луночный Ргох1Р1аХе™ (Регкт Е1тег #6006280). В случае исследования р86 в каждую лунку добавляли смесь, содержащую 1,3 мкл активационного буфера, 0,15 мкл каждого из донорных и акцепторных ядер (набор Регкш Е1тег А1рНа8сгееп беХесХюп 6760617К) и 8,3 мкл реакционного буфера для определения р86 (ТОК Вюзшепсез,
ТОК86Р2810К). В случае исследования рО8К3в в каждую лунку добавляли смесь, содержащую 0,96 мкл активационного буфера, 0,19 мкл каждого из донорных и акцепторных ядер и 8,7 мкл реакционного буфера для исследования рО8К3в (ТОК Вюзшепсез, ТОКОВ810К). Планшеты герметизировали фольгой, инкубировали при КТ в течение 4 ч при аккуратном встряхивании и затем исследовали на Регкш Е1тег Епу1зюп, оборудованном ТигЬоМоби1е с использованием стандартных настроек А1рЬа8сгееп® (Ех680нм и Ет520-620НМ). Ингибирование в процентах, определенное при помощи стандартных образцов в каждом из планшетов, и данные о концентрации соединения по десятибалльной шкале затем использовали в четырехфакторном логистическом уравнении с использованием АСΤХVХΤΥВА8Е 4.0 (Аззау Ошбапсе Мапиа1 Уегзюп 5.0, 2008, Е11 ЬШу апб Сотрапу апб МН СЬет1са1 Сепоплсз СепХег).
Следующее соединение было исследовано, по существу, как описано выше, и было показано, что указанное соединение обладает следующей активностью:
Пример рЗб-Юбо (мкМ) рСЗКЗр-1С5о (мкМ)
31 0,065 0,331
Указанные данные показывают способность соединений настоящего изобретения ингибировать активность р70 86 и активность АКТ.
Исследование пролиферации клеток
Для исследования пролиферации использовали Се11 Т1Хег-О1о ЬиттезсепХ Се11 У1аЫ11Ху Аззау 8узХет (коммерческий продукт компании Рготеда) для определения числа жизнеспособных клеток в культуре, основанный на подсчете присутствующего АТФ, который сигнализирует о присутствии метаболи
- 53 018947 чески активных клеток.
Клетки помещали в 96-луиочиый планшет в количестве 2000 клеток/лунка в объеме 50 мкл среды (ЭМЕМ, 10% ЕВ8, 25 мМ НЕРЕ8, 1,0 мМ пируват натрия и 0,1 мМ заменимые аминокислоты) за исключением 1 колонки, в которой находится только среда в качестве холостой пробы. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2. На следующий день получали образцы соединений с концентрацией 40 мМ в ДМСО (500Х) и серийно разводили в ДМСО в 96-луиочиом круглодонном полипропиленовом планшете.
Соединения исследовали в 10 различных концентрациях в двух параллельных испытаниях, по 4 соединения на планшет.
По 4 мкл растворов в ДМСО, полученных в результате серийных разведений, переносили в 96луночный планшет с глубокими лунками и добавляли 1 мл полной культуральной среды для создания 2х образца на дозу. 50 мкл каждого из 2х дозированных образцов осторожно переносили в соответствующую лунку планшета, с получением 0,2% концентрации в ДМСО и конечного объема 100 мкл. В контрольные колонки (колонка 12) и фоновые колонки (колонка 1) добавляли 50 мл среды. Клетки инкубировали с соединением при 37°С, 5% СО2, в течение 72 ч.
После инкубирования в каждую лунку добавляли 100 мкл предварительно полученного реагента Се11 Тйег-С1о (Рготеда, Са1: С7571), затем клетки гомогенизировали путем смешивания на орбитальном встряхивателе в течение 2 мин и инкубировали при КТ в течение 10 мин для обеспечения стабилизации сигнала люминесценции. Исходные данные люминесценции записывали на планшет-ридере Ша11ае У1е1ог V и значение 1С50 для каждого соединения вычисляли с использованием данных ингибирования в процентах. Четырехфакторная логистическая кривая соответствует каждому дозозависимому эффекту.
Следующее соединение исследовали в следующих линиях клеток, по существу, как описано выше:
Пример А2780 1С5о (мкМ) Н1155 1С5О (мкМ) ОРМ-2 1С5О (мкМ) Ц87М6 1С50 (мкМ) ВТ474 1С50 (мкМ)
45 5,9 4,9 2,3 >10 7,9
Пример НСТ116 1С50 (мкМ) РСЗ ТС50 (мкМ) Н69 1С5О (мкМ) 69АК 1С5О (мкМ) 786-0 1С50 (мкМ)
45 7,5 6,2 6,3 9,4 3,4
Представленные данные показывают, что соединения настоящего изобретения подходят для ингибирования пролиферации указанных линий клеток за счет механизма, в который вовлечена р70 86-киназа и/или АКТ.
Исследования комбинации.
В исследованиях комбинации применяли метод постоянного соотношения, в котором соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент присутствуют в постоянном отношении концентраций, соответствующих эквивалентам 1С50 индивидуальных агентов. Исследуемым параметром для комбинации является деление клеток в соответствующих линиях клеток с использованием реагентов Се11 Тйег С1о. Контрольные опыты проводили аналогично, но при отсутствии соединения настоящего изобретения или другого терапевтического агента. Анализ данных проводили согласно способу, описанному /Ьао е! а1., С11шеа1 Сапсег КезеагеИ, 10, 7994-8004 (2004), с использованием средств на основе ШеЬ. Комбинированный индекс вычисляли для диапазона уровня активности ингибирования пролиферации клеток в соответствии с представленным ниже уравнением.
Комбинированный индекс при уровне активности х=[Концентрация другого терапевтического агента в комбинации при уровне активности х/1Сх другого терапевтического агеита]+[Коицеитрация соединения настоящего изобретения в комбинации при уровне активности х/1Сх соединения настоящего изобретения].
Для наглядности, значения комбинированного индекса при 50% ингибировании обобщены ниже.
- 54 018947
Пример Другой терапевтический агент Линия клеток Комбинированный индекс при 50% ингибировании 95% доверительный интервал
45 Рапамицин САК1-1 0,33 0,096-0,97
45 Рапамицин Α6ΗΝ 0, 12 0,029-0,50
45 Рапамицин 786-0 0,41 0,23-0,79
45 Эрлотиниб Н1155 0,43 0,32-0,55
45 Гемцитабин Н1155 0, 87 0,72-1,03
45 Цисплатин Н1155 0,58 0,48-0,69
45 Эрлотиниб Са1иб 0, 10 0,074-,014
45 Цисплатин Са1и6 0, 57 0,44-0,73
45 Гемцитабин Са1и6 1,13 0,58-2,14
45 Тасисулам СаГиб 1, 19 0,83-1,69
45 Пеметрексед Са1иб 1, 96 0,99-6,67
45 Пеметрексед Са1и6 0,91 0,67-1,21
45 Доцетаксел Са1иб 0,94 0,67-1,32
45 Пеметрексед ΝΟΙΗ460 0,97 0,65-1,45
45 Цисплатин Ν6ΙΗ460 0,56 0,48-0,67
45 Доцетаксел ЫС1Н460 0, 67 0,61-0,73
45 Гемцитабин ΝΟΙΗ460 0,86 0,76-0,97
45 Эрлотиниб ЫС1Н460 0,38 0,34-0,43
45 Цисплатин А2780 1, 04 0,75-1,46
45 Цислпатин А2780 0, 64 0,50-0,83
45 Доксорубицин.НС1 А2780 0, 65 0,51-0,84
45 Доксорубицин.НС1 А2780 0, 96 0,61-1,60
45 Цетуксимаб НСТ116 2,02 0,23-14,72
45 Иринотекан НСТ116 0, 82 0,58-1,15
Определение направленного ингибирования р70 86К/АКТ ίη νίνο
Клетки И87МС человеческой глиобластомы (5х106) подкожно имплантировали в бок бестимусных мышей в 0,2 мл матригеля. Через две недели после имплантации мышам перорально или парентерально вводили в соответствии с периодом действия, единичной дозой/единичным моментом времени, или данными дозозависимого эффекта для определения ТМЕБ50 (минимальной пороговой эффективной дозы). Опухоли мгновенно замораживали при извлечении и отбирали кровь для определения содержания исходного вещества в плазме крови и вычисления ТМЕС50 (минимальной пороговой эффективной концентрации) в случае исследований зависимости от дозы. Опухоли или ткани пульверизовали в жидком Ν2 и лизировали в 400 мкл ΧΥ лизисного буфера (10 мкг/мл леупептина, 10 мкг/мл ингибитора трипсинхимотрипсина, 10 мкг/мл тозилфенилаланилхлорметилкетона, 10 мкг/мл апротинина, 60 мМ бетаглицерофосфата, 1% Тгйоп Χ100, 25 мМ Тпз рН 7,5, 2,5 мМ пирофосфата, 150 мМ №С1, 2 мМ п-тозил-Ьаргининметилового эфира, 15 мМ паранитрофенилфосфата, 5 мМ бензамидина, 1 мМ ванадата №, 10 мМ NаР, 50 мкг/мл фенилметансульфонилфторида, 1 мМ 1,4-дитиотреитола (ЭТТ), 15 мМ РОТА рН 8,0, 5 мМ ЕСТА рН 8,0, 1 мкМ микроцистина, 1 мкМ окадаиковой кислоты и 1 минитаблетка ингибитора протеазы ВосРе Сотр1е!е на 10 мл) с использованием трубок Ьузтд Ма!пх Ό (МР ВютеШса1з, 8о1оп, ОН, са!# 6913-500) и В1О101 ТРегто 8ауап! Раз! Ргер РР12. Отбирали аликвоты лизатов и исследовали немедленно или хранили при -80°С для более позднего исследования. Направленное ингибирование р70 86К и АКТ ΐη у1уо определяли с использованием технологии Мезо 8са1е Б1зсоуегу (СаРРегзЬигд, МО) ЕЫ8А для определения влияния на фосфорилирование серинового 240/244 фрагмента эффектора 86ВР. Фосфорилирование р70 86К (Т389), АКТ (8473) и С8К33 (89) также оценивали с использованием указанной технологии в мультиплексном режиме. В общих чертах, в углеродный электрод, содержащий 96луночные планшеты с предварительно нанесенными соответствующими связывающими антителами, добавляли 20 мкг лизата. Необходимый белок исследовали с использованием детектируемого антитела, меченого рутением. В результате прохождения тока через электрод в присутствии буфера считывания, содержащего сореагент ТРА, электрохемилюминесценция приводит к излучению света, которое подсчитывают и записывают с использованием оборудования М8Б 8ес!ог 6000. Для каждого исследования вычисляли ингибирование в процентах относительно контрольной группы носителей и проводили АNОVА анализ с использованием программного обеспечения 1МР для определения статистической значимости.
Соединение, представленное в примере 31, исследовали, по существу, как описано выше для исследования направленного ингибирования ΐη у1уо, и показано, что указанное соединение обладает следующей активностью:
- 55 018947
IV доза (трк) Время после введения IV дозы (ч) р(3240) 36-% ингибиро вания
12,5 1 79,2
12,5 2 87,6
12,5 4 94,9
12,5 6 91,7
12,5 8 96,4
12,5 24 45,0
р(Т389) р70-% ингибиро вания р(39)63К 3β-% ингибиро вания рАКТ 3473-% ингибиро вания
77,3 48,4 4,0
76,1 12,6 -22,3
76,1 20,5 -19,2
76,1 51,7 -26,3
70,7 20,1 -9,4
61, 6 6, 0 22,6
Представленные данные показывают способность соединений настоящего изобретения ингибировать р70 86-киназу и АКТ в организме.
Исследование НЕКС
Эволюцию аффинности соединений в отношении человеческого НЕКО К+ канала в трансфицированных НЕК-293 клетках определяли при помощи исследования радиолигандного связывания. Гомогенаты клеточных мембран (40 мкг белка) инкубировали в течение 75 мин при 22°С с 2 нМ [3Н] астемизолом в отсутствие или в присутствии исследуемого соединения в буфере, содержащем 50 мМ Тг18-НС1 (рН 7,4), 10 мМ КС1, 1,2 мМ МдС12 и 0,1% бычий сывороточный альбумин (В8А). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ астемизола. После инкубирования образцы быстро фильтровали в вакууме через стекловолоконные фильтры (ОБ/В, Раскагб), смоченные 0,3% РЕI и промытые несколько раз ледяным 50 мМ Тг18-НС1 с использованием 96-луночного харвестера клеток (ипйШег, Раскагб). Фильтры сушили, затем исследовали радиоактивность в сцинтилляционном счетчике (Торсоип!, Раскагб) с использованием сцинтилляционной смеси (Мюгозст! 0, Раскагб). Результаты представлены в виде ингибирования в процентах специфического связывания контрольного лиганда. Стандартным контрольным соединением являлся астемизол, который исследовали в каждом из экспериментов в нескольких концентрациях для получения сравнительной кривой, на основании которой вычисляли КУ) (Бта1аузоп е! а1., [3Н]бо£еййбе Ыпбтд т 8Н8У5У апб НЕК 293 се11з ехргеззтд а НЕКО-йке К+ сйаппек, Еиг. I. Рйагтасой, 412: 203 (2001)).
Соединение, представленное в примере 37, исследовали, по существу, как описано выше, и показано, что указанное соединение имеет значения ГС50, равные 13,9 мкМ.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения обладают низкой ЙЕКО активностью.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где X представляет собой Б, С1, СБ3, СN или Н;
    Υ представляет собой Б, Н или С1;
    К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил или СН2СН2ОН; или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3, или азетидиновое кольцо, замещенное гидроксилом в положении 3;
    К3 представляет собой Н или ОН;
    К6 представляет собой Н; или К6 и К2 вместе с атомом азота, к которому присоединен К2, образуют пиперидиновое кольцо;
    К7 и К8 независимо представляют собой Н или СН3; или К7 и К1 вместе с атомом азота, к которому присоединен К1, образуют пирролидиновое кольцо;
    Ш представляет собой СК4К5, ИК.10, С=О или С=СН-К9;
    - 56 018947
    К4 и К5 независимо представляют собой Н, СН3 или СН2СН3; К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо; или один из К4 или К5 представляет собой бензил, и второй представляет собой Н;
    К9 представляет собой 2-тиазолил, 4-пиридил, 2-метил-4-тиазолил, 2-имидазолил, 5-тиазолил или 4имидазолил и
    К10 представляет собой Н или С1-С3алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой Р.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой С1, СР3 или Р.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой СК4К5.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 и К5 независимо представляют собой Н или СН3, или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое кольцо.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой ЫК10.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой С=СН-К9.
  8. 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где К9 представляет собой 5тиазолил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил или СН2СН2ОН; или К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксиметилом в положении 2 или гидроксилом в положении 3.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Н.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5,7-дигидропирроло[2,3-б]пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии для лечения метаболических заболеваний и нарушений.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения мультиформной глиобластомы.
  15. 15. Способ лечения мультиформной глиобластомы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201170680A 2008-11-11 2009-11-03 Ингибиторы акт и p70 s6-киназы EA018947B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11327308P 2008-11-11 2008-11-11
PCT/US2009/063020 WO2010056563A1 (en) 2008-11-11 2009-11-03 Akt and p70 s6 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170680A1 EA201170680A1 (ru) 2011-12-30
EA018947B1 true EA018947B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=41402451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170680A EA018947B1 (ru) 2008-11-11 2009-11-03 Ингибиторы акт и p70 s6-киназы

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8148387B2 (ru)
EP (1) EP2358710B1 (ru)
JP (1) JP5432275B2 (ru)
KR (1) KR101334460B1 (ru)
CN (1) CN102216302B (ru)
AR (1) AR074072A1 (ru)
AU (1) AU2009314324B2 (ru)
BR (1) BRPI0921916A2 (ru)
CA (1) CA2743019C (ru)
CO (1) CO6382114A2 (ru)
CR (1) CR20110240A (ru)
CY (1) CY1113409T1 (ru)
DK (1) DK2358710T3 (ru)
DO (1) DOP2011000129A (ru)
EA (1) EA018947B1 (ru)
EC (1) ECSP11011048A (ru)
ES (1) ES2391704T3 (ru)
HK (1) HK1158203A1 (ru)
HN (1) HN2011001247A (ru)
HR (1) HRP20120738T1 (ru)
IL (1) IL211940A (ru)
JO (1) JO2822B1 (ru)
MA (1) MA32776B1 (ru)
MX (1) MX2011005000A (ru)
MY (1) MY161461A (ru)
NZ (1) NZ592062A (ru)
PA (1) PA8846901A1 (ru)
PE (1) PE20110807A1 (ru)
PL (1) PL2358710T3 (ru)
PT (1) PT2358710E (ru)
RS (1) RS52520B (ru)
SI (1) SI2358710T1 (ru)
TN (1) TN2011000207A1 (ru)
TW (1) TWI422587B (ru)
UA (1) UA100190C2 (ru)
WO (1) WO2010056563A1 (ru)
ZA (1) ZA201102549B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102548970B (zh) 2009-07-02 2015-11-25 赛诺菲 新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt(pkb)磷酸化抑制剂的医药用途
AU2010310786B2 (en) * 2009-10-23 2014-03-27 Eli Lilly And Company AKT inhibitors
EA024890B1 (ru) 2011-04-07 2016-10-31 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы
ES2547687T3 (es) * 2011-07-09 2015-10-08 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Forma cristalina I de sal de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y procedimiento de preparación y uso de la misma
EP2755965B1 (en) * 2011-09-12 2017-07-26 Merck Patent GmbH Novel imidazole amines as modulators of kinase activity
WO2013040044A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
EP2920178B1 (en) 2012-11-16 2016-12-21 Merck Patent GmbH Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity (p70s6 and akt)
ES2807539T3 (es) * 2012-11-16 2021-02-23 Merck Patent Gmbh Derivados de imidazol-piperidinilo como moduladores de la actividad de quinasa
AR095202A1 (es) * 2013-03-11 2015-09-30 Merck Patent Gmbh Heterociclos como moduladores de la actividad quinasa
EP3105224A1 (en) * 2014-02-11 2016-12-21 Merck Patent GmbH Pyrimidine imidazole amines as modulators of kinase activity
TW201718574A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
ES2882018T3 (es) 2016-05-20 2021-11-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Nuevo derivado de 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona
BR112022017856A2 (pt) * 2020-03-17 2022-11-01 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Derivado bicíclico fundido, método de preparação do mesmo e uso farmacêutico do mesmo
CN113444110B (zh) * 2020-03-25 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202328138A (zh) 2021-09-17 2023-07-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 稠合二環類衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075109A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
WO2006071819A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
US7423043B2 (en) * 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2007003960A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075109A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
HK1158203A1 (en) 2012-07-13
UA100190C2 (en) 2012-11-26
EP2358710B1 (en) 2012-08-15
CO6382114A2 (es) 2012-02-15
MX2011005000A (es) 2011-05-25
ES2391704T3 (es) 2012-11-29
CY1113409T1 (el) 2016-06-22
IL211940A (en) 2014-01-30
JP2012508274A (ja) 2012-04-05
ECSP11011048A (es) 2011-06-30
PE20110807A1 (es) 2011-10-31
US8148387B2 (en) 2012-04-03
NZ592062A (en) 2013-03-28
JO2822B1 (en) 2014-09-15
CN102216302B (zh) 2013-08-21
AR074072A1 (es) 2010-12-22
RS52520B (en) 2013-04-30
KR20110074578A (ko) 2011-06-30
MA32776B1 (fr) 2011-11-01
CA2743019C (en) 2013-08-13
EP2358710A1 (en) 2011-08-24
EA201170680A1 (ru) 2011-12-30
CR20110240A (es) 2011-06-09
MY161461A (en) 2017-04-14
DOP2011000129A (es) 2016-02-29
US20100120801A1 (en) 2010-05-13
TWI422587B (zh) 2014-01-11
HN2011001247A (es) 2013-05-20
PL2358710T3 (pl) 2012-12-31
TN2011000207A1 (en) 2012-12-17
CN102216302A (zh) 2011-10-12
PT2358710E (pt) 2012-10-01
CA2743019A1 (en) 2010-05-20
JP5432275B2 (ja) 2014-03-05
AU2009314324B2 (en) 2013-06-20
DK2358710T3 (da) 2012-09-03
ZA201102549B (en) 2012-09-26
SI2358710T1 (sl) 2012-11-30
IL211940A0 (en) 2011-06-30
KR101334460B1 (ko) 2013-12-02
WO2010056563A1 (en) 2010-05-20
TW201022268A (en) 2010-06-16
HRP20120738T1 (hr) 2012-10-31
AU2009314324A1 (en) 2010-05-20
BRPI0921916A2 (pt) 2015-12-29
PA8846901A1 (es) 2010-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018947B1 (ru) Ингибиторы акт и p70 s6-киназы
KR102354472B1 (ko) Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
KR101398268B1 (ko) Ａｋｔ 억제제
EP2857404B1 (en) IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
JP5116687B2 (ja) がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
KR20180003472A (ko) 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체
WO2013162061A1 (ja) 二環性ピリミジン化合物
EA016204B1 (ru) Производные триазолпиразинов, применимые в качестве противораковых агентов
CA2860723A1 (en) Substituted imidazopyrazines as akt kinase inhibitors
EP3183239B1 (en) Indazoles
EP4065230A1 (en) Therapeutic compounds
EP4289835A1 (en) Cdk inhibitor
KR20110075015A (ko) Ｐ70 ｓ6 키나제 억제제 및 ｅｇｆｒ 억제제 조합 요법
WO2019013562A1 (ko) 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ RU