TWI422587B - Ａｋｔ及ｐ７０ ｓ６激酶抑制劑 - Google Patents

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Description

AKT及P70 S6激酶抑制劑
磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶(mTOR)途徑包括多個信號轉導點，其在細胞生長及存活控制中具有關鍵作用。AKT(也稱作蛋白激酶B)係絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶，其在此途徑中具有關鍵作用。AKT之活化係由PI3K來介導。PI3K生成結合AKT之磷脂。在結合後，AKT被招募至質膜上且經由磷酸化來活化。AKT活化及信號轉導促進細胞存活、生長及增殖。眾多種癌症中涉及AKT活化增強。P70 S6激酶係絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶，其係PI3K/AKT/mTOR信號轉導途徑之下游效應子。P70 S6激酶因應促有絲分裂刺激而磷酸化細胞中之核糖體蛋白S6且調節核糖體生物合成、細胞生長及細胞週期進程。一般在多種實體腫瘤中P70 S6激酶受到活化。
一系列具有AKT抑制活性之經取代六氫吡啶化合物揭示於WO 2008/075109中。其中揭示該等化合物可用於治療疾病或病況，該等疾病或病況包含或得自異常細胞生長或異常終止之細胞死亡，包括癌症。業內需要提供替代性AKT抑制劑，其可用於治療諸如癌症等增殖性病症。本發明提供替代性AKT抑制劑。本發明較佳化合物係比業內已知之AKT抑制劑更有效之抑制劑。
另外，業內需要提供替代性p70 S6激酶抑制劑，其可用於治療諸如癌症等增殖性病症。本發明提供替代性p70 S6激酶抑制劑。本發明較佳化合物係比業內已知之p70 S6激酶抑制劑更有效之抑制劑。
本發明較佳化合物係AKT及P70 S6激酶二者之抑制劑。本發明更佳化合物係比已知AKT抑制劑更有效之AKT抑制劑及比已知p70 S6激酶抑制劑更有效之p70 S6激酶抑制劑。
本發明某些化合物具有比業內已知AKT及/或p70 S6激酶抑制劑更低之hERG活性。
本發明提供具有下式之化合物：
其中：X係F、Cl、CF3 、CN或H；Y係F、H或Cl；R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環，或形成在3位經羥基取代之氮雜環丁烷環；R3 為H或OH；R6 係H；或R6 及R2 連同R2 所連接之氮原子一起形成六氫吡啶環；R7 及R8 獨立地為H或CH3 ；或R7 及R1 連同R1 所連接之氮原子一起形成吡咯啶環；W係CR4 R5 、NR10 、C=O或C=CH-R9 ；R4 及R5 獨立地為H、CH3 或CH2 CH3 ；R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環；或R4 或R5 中之一者為苄基且另一者為H；R9 係2-噻唑基、4-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基、2-咪唑基、5-噻唑基、或4-咪唑基；且R10 係H或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明提供醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療。
本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療多形性膠質母細胞瘤。本發明另外提供治療哺乳動物多形性膠質母細胞瘤之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造治療多形性膠質母細胞瘤之藥物。此外，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療用醫藥組合物，且提供包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療多形性膠質母細胞瘤之醫藥組合物。
以上各式中所用一般化學術語具有其常用含義。舉例而言，術語「C1 -C4 烷基」係指具有1個至4個碳原子之直鏈或具支鏈、單價、飽和脂肪族鏈且包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三-丁基。同樣，術語「C1 -C3 烷基」包括甲基、乙基及異丙基。甲基及乙基係較佳烷基。
本發明化合物係鹼且因此可與多種有機酸及無機酸中之任一種反應以形成醫藥上可接受之鹽，且本發明包括式I化合物之醫藥上可接受之鹽。本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指對活有機體基本無毒之式I化合物之鹽。該等鹽包括在Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)中所列示之鹽，其為熟習此項技術者已知。游離鹼及鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、半琥珀酸鹽及參三氟甲烷磺酸鹽較佳。游離鹼尤佳。
某些本發明化合物具有一個或多個對掌性中心且可以多種立體異構構型存在。由於該等對掌性中心，本發明化合物可表現為外消旋體、對映異構體混合物及單獨對映異構體、以及非對映異構體及非對映異構體混合物。所有該等外消旋體、對映異構體及非對映異構體均屬於本發明範圍。式I化合物之特定立體異構體及對映異構體可由熟習此項技術者利用熟知技術及方法來製備，例如以下文獻中所揭示之彼等：J. Jacques等人，「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons公司，1981；及E.L. Eliel和S.H. Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」,(Wiley-Interscience 1994)；及於1998年4月29日公開之歐洲專利申請案第EP-A-838448號。拆分之實例包括重結晶技術或對掌性層析。
熟習此項技術者亦應瞭解，式I化合物可以互變異構體形式存在，例如：
儘管互變異構體在結構上不同，但熟習此項技術者應理解，其以平衡狀態存在且在普通條件下可容易且迅速地相互轉變。(參見March,Advanced Organic Chemistry ，第三版，Wiley Interscience,New York,New York(1985)，第66-70頁；及Allinger,Organic Chemistry ，第二版，Worth Publishers,New York,New York,(1976)，第173頁)。因此，單一互變異構體形式之式I化合物的表述涵蓋單獨互變異構體形式及其混合物。
使用Chem Draw Ultra v10版或Chem Bio Viz Ultra v11版內之命名程式對本文所揭示化合物進行命名。
在替代性實施例中提供具有下式之化合物：
其中X係F、Cl、CF3 、CN、H或CHF2 ；Y係F、H或Cl；R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環或在3位經羥基取代之氮雜環丁烷環；R3 為H或OH；R6 係H；或R6 及R2 連同R2 所連接之氮原子一起形成六氫吡啶環；R7 及R8 獨立地為H或CH3 ；或R7 及R1 連同R1 所連接之氮原子一起形成吡咯啶環或六氫吡啶環；W係CR4 R5 、NR10 、C=O或C=CH-R9 ；R4 及R5 獨立地為H、CH3 或CH2 CH3 ；R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環；或R4 或R5 中之一者為苄基且另一者為H；R9 係2-噻唑基、4-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基、2-咪唑基、5-噻唑基、或4-咪唑基；且R10 係H或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明包含式I化合物，其中Y為F。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中X為Cl、CF3 或F。具體而言，X為CF3 。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中W為CR4 R5 、NR10 或C=CH-R9 。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中W為CR4 R5 。具體而言，R4 及R5 獨立地為H或CH3 ；或R4 為H且R5 為CH2 CH3 ；或R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環。更具體而言，R4 及R5 獨立地為H或CH3 ；或R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環。更具體而言，R4 及R5 獨立地為H或CH3 。甚至更具體而言，R4 及R5 二者皆為H。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中W為NR10 。具體而言，R10 係甲基或乙基。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中W為C=CH-R9 。具體而言，R9 係5-噻唑基。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環。具體而言，R1 及R2 獨立地為H或CH3 ；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環。更具體而言，R1 及R2 二者皆為CH3 。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中R3 為H。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中R6 為H。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中R7 為H；或R7 及R1 連同R1 所連接之氮原子一起形成吡咯啶環。具體而言，R7 為H。
在又一實施例中，本發明包含式I化合物，其中R8 為H。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中Y為F且X為Cl、CF3 或F。具體而言，Y為F；X為Cl、CF3 或F；且W為CR4 R5 。更具體而言，Y為F；X為Cl、CF3 或F；W為CR4 R5 ；且R4 及R5 獨立地為H或CH3 ，或R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環。甚至更具體而言，Y為F；X為Cl、CF3 或F；W為CR4 R5 ；R4 及R5 獨立地為H或CH3 ，或R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環；且R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH，或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中Y為F；X為Cl、CF3 或F；且W為NR10 。具體而言，Y為F；X為Cl、CF3 或F；W為NR10 ；且R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH，或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環。
在另一實施例中，本發明包含式I化合物，其中Y為F；X為Cl、CF3 或F；且W為C=CH-R9 。具體而言，Y為F；X為Cl、CF3 或F；W為C=CH-R9 ；且R9 為5-噻唑基。更具體而言，Y為F；X為Cl、CF3 或F；W為C=CH-R9 ；R9 為5-噻唑基；且R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH，或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環。
在另一實施例中，本發明化合物包括具有下式之彼等：
其中：X係F、Cl或CF3 ；R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環；R3 為H或OH；R6 為H；或R6 及R2 連同R2 所連接之氮原子一起形成六氫吡啶環；R7 及R8 獨立地為H或CH3 ；或R7 及R1 連同R1 所連接之氮原子一起形成吡咯啶環；W為CR4 R5 、NR10 或C=CH-R9 ；R4 及R5 獨立地為H或CH3 ；或R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環；R9 為5-噻唑基；且R10 為H或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明包含式II化合物，其中X為CF3 。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中W為CR4 R5 且R4 及R5 獨立地為H或CH3 。具體而言，R4 及R5 二者皆為H。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中W為NR10 且R10 為甲基或乙基。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中R1 及R2 獨立地為H或CH3 ；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環。具體而言，R1 及R2 二者皆為CH3 。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中R3 為H。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中R6 為H。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中R7 為H，或R7 及R1 連同R1 所連接之氮原子一起形成吡咯啶環。具體而言，R7 為H。
在另一實施例中，本發明包含式II化合物，其中R8 為H。
以下本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽較佳：4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[1-(2-胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-((R)-1-甲基-六氫吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；7-乙基-6-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7H-嘌呤-8(9H)-酮；6-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-乙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮；6-{4-[4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-乙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮；6-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-異丙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮；6-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-乙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮；6-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-乙基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮；4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；4-{4-[4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；4-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；及4-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
化合物4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮或其醫藥上可接受之鹽尤佳。
在一較佳實施例中，化合物4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮或其醫藥上可接受之鹽係結晶4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮半水合物。結晶4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮半水合物之特徵在於X射線粉末繞射圖包含以下峰中之至少一個：7.4、14.9、21.1、19.8或10.5(±0.1°2θ)。較佳地，特徵在於X射線粉末繞射圖在以下各處包含峰：7.4、14.9、21.1、19.8及10.5(+0.1°2θ)。結晶4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮半水合物之特徵亦可在於SSNMR波譜包含以下各處共振中之至少一處：179.8、156.9、151.9、137.5或33.8ppm。較佳地，特徵在於SSNMR波譜在以下各處包含共振：179.8、156.9、151.9、137.5及33.8ppm。
在另一實施例中，化合物4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮或其醫藥上可接受之鹽係參三氟甲烷磺酸4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮。參三氟甲烷磺酸4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮之特徵在於X射線粉末繞射圖包含以下峰中之至少一個：22.6、21.7、21.5、21.1、20.4、20.2、18.6、18.5、15.5、15.0及13.2(±0.1°2θ)。較佳地，特徵在於X射線粉末繞射圖在以下各處包含峰：22.6、21.7、21.5、21.1、20.4、20.2、18.6、18.5、15.5、15.0及13.2(±0.1°2θ)。參三氟甲烷磺酸4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮之特徵亦可在於SSNMR波譜包含以下各處共振中之至少一處：176.9、155.4、150.0、148.0、94.6、57.7、36.4、32.0及27.4ppm。較佳地，特徵在於SSNMR波譜在以下各處包含共振：176.9、155.4、150.0、148.0、94.6、57.7、36.4、32.0及27.4ppm。
在另一實施例中，化合物4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮或其醫藥上可接受之鹽係4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮一水合物。4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮一水合物之特徵在於SSNMR波譜包含以下各處共振中之至少一處：164.9、150.7、138.3及61.6ppm。較佳地，特徵在於SSNMR波譜在以下各處包含共振：164.9、150.7、138.3及61.6ppm。
在替代性實施例中提供選自以下之化合物：5-乙基-4-{4-[4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-((S)-六氫吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮叁鹽酸鹽；4-{4-[4-(3-二氟甲基-4-氟苯基)-1-(((R)-1-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮；及(R)-6-{4-[4-(3-二氟甲基-4-氟苯基)-1-((1-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-乙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
本發明化合物係AKT及P70 S6激酶之抑制劑且因此可用於治療代謝性疾病及病症，例如肥胖症、糖尿病、代謝症候群、胰島素抵抗、高血糖、高胺基酸血症、及高血脂症。本發明化合物亦可用於治療哺乳動物之癌症，尤其多形性膠質母細胞瘤、結腸腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、順鉑(cisplatin)抗性小細胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、多發性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's Sarcoma)(Sodhi等人，Cancer Cell,10:133-143(2006))、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)(Dutton等人，J. Pathol.,205:498-506(2005))、淋巴管平滑肌增多症(Goncharova等人，J. Biol. Chem.,277:34,30958-30967(2002))、非何傑金氏淋巴瘤、肉瘤及神經內分泌腫瘤(具體而言胰腺或小腸之神經內分泌腫瘤)(Wong等人，2009，Gastrointestinal Cancers Symposium，摘要號174)。AKT及p70 S6激酶之抑制劑亦為哺乳動物血管發生之可用抑制劑。較佳地，欲治療哺乳動物係人類。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於一種治療哺乳動物癌症、特別是上述癌症之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療癌症，特別是上述癌症。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製造治療癌症、特別是上述癌症之藥物。本發明亦提供治療癌症、特別是上述癌症之醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於一種抑制哺乳動物血管發生之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於抑制血管發生。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製造抑制血管發生之藥物。本發明亦提供抑制血管發生之醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可與其他治療藥劑組合使用，該等其他治療藥劑特別是mTOR(雷帕黴素之哺乳動物靶)抑制劑、EGFR(表皮生長因子受體)抑制劑、吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar)、順鉑、他斯索蘭(tasisulam)(N-[(5-溴噻吩-2-基)磺醯基]-2,4-二氯苯甲醯胺鈉)、培美曲塞(pemetrexed)(Alimta)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere)、多柔比星(doxorubicin)(Doxil)或伊立替康(irinotecan)(Campto；Camptosar)。較佳之mTOR抑制劑包括雷帕黴素(亦稱作西羅莫司(sirolimus))及其類似物，例如依維莫司(everolimus)(42-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素；揭示於EP 1 413 581中)、替西羅莫司(temsirolimus)(42-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯)-雷帕黴素；Torisel；揭示於WO 95/28406中)及地弗羅莫司(deforolimus)(42-(二甲基亞磷酸酯)雷帕黴素；揭示於WO 03/64383中)。較佳之EGFR抑制劑包括厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux；揭示於EP 0 359 282中)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix；揭示於EP 0 359 282中)及吉非尼替(gefinitib)(Iressa；揭示於EP 0 566 226中)。
在一實施例中，本發明提供一種產品，其含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及選自上述治療藥劑之彼等作為組合製劑，以供同時、分開或依序用於治療中。本發明另外提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於與選自上述治療藥劑之彼等組合後同時、分開或依序用於治療以下疾病：多形性膠質母細胞瘤、結腸腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、順鉑抗性小細胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、多發性骨髓瘤、卡波西肉瘤、何傑金氏淋巴瘤、淋巴管平滑肌增多症、非何傑金氏淋巴瘤或肉瘤。本發明另外提供治療選自由以下組成之群之癌症之方法：多形性膠質母細胞瘤、結腸腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、順鉑抗性小細胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、多發性骨髓瘤、卡波西肉瘤、何傑金氏淋巴瘤、淋巴管平滑肌增多症、非何傑金氏淋巴瘤及肉瘤，該方法包含向有需要之患者投與以組合有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及選自上述治療藥劑之彼等。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物以及醫藥上可接受之載劑及視需要其他治療藥劑。具體而言，治療藥劑選自上述之彼等。
較佳經口投與本發明化合物。靜脈內投與本發明化合物亦較佳。端視各種情形，其他投與途徑亦可使用或甚至較佳。舉例而言，對於易忘記服用口服藥物或不喜歡服用口服藥物之患者而言，經皮投與可能極為合意。在特定情形下，亦可藉由經皮、肌內、鼻內或直腸內途徑投與本發明化合物。投與途徑可以任一方式來改變，此受限於藥物之物理特性、患者及看護者之方便及其他相關情形(Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版，Mack Publishing公司(1990))。
式I化合物可由熟習此項技術者遵循業內公認技術及程序來製備。更具體而言，式I化合物可根據下述方案、製備及實例中所述來製備。熟習此項技術者應理解，以下方案中之個別步驟可改變以提供式I化合物。熟習此項技術者可容易地獲得試劑及起始材料。除非另有說明，否則所有取代基均如上文所定義。
在升高溫度下在溶劑(例如丙醇、異丙醇(IPA)、NN-二甲基甲醯胺(DMF)、甲醇、N-甲基-吡咯啶(NMP)或二甲亞碸(DMSO))中加熱式(1)之經取代咪唑六氫吡啶、式(2)之經取代酮、及鹼(例如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU))以形成式I化合物。L為離去基團，例如氯。或者，此反應可藉由以下方式來實施：首先合併第三丁醇鉀、N ,N' -雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基-乙醯基丙酮酸鈀氯化物[IPrPd(acac)Cl(J. Org. Chem. 2006,71(10),3816-3821)]且用氮吹掃。然後添加無水1,2-二甲氧基乙烷(DME)及化合物(1)及(2)並加熱至80℃。
式I化合物(其中R4 或R5 中之一者為苄基且另一者為氫)可藉由以下方式來製備：使化合物(1)與經亞苄基取代之式(2)化合物反應，且隨後將亞苄基還原為苄基。
P'c 基團可代表具有先前所定義取代基之期望最終胺片段(Pc )、Pc 之前體或經保護Pc 片段。所有其他取代基皆如先前所定義。若P'c 中之保護基團為羧基苄基，則可在與化合物(2)反應之前或之後實施提供期望胺之去保護。羧基苄基保護基團可藉由與濃HCl反應來移除。或者，其可在存於四氫呋喃(THF)中之氫化鋁鋰存在下移除以提供如Pc 中所定義之經甲基取代之胺取代基。
注意：在4-(4-(4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-(異丙基-甲基-胺基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,6-二酮鹽酸鹽情況下，可觀察到在反應條件下5位亞甲基氧化為酮。
式(1)之經取代咪唑六氫吡啶化合物係如方案2中所述來製備，其中PG係氮保護基團，且所有其他取代基如先前所述。
式(A)化合物可自相應2-溴-苯基乙酮化合物來製備。在式I化合物(其中R6 及R2 形成六氫吡啶環)合成中，在反應形成化合物(B)之前經保護六氫吡啶環表現為化合物(A)中之胺取代基。在諸如DMF等溶劑中於諸如TEA等鹼存在下藉由使3-胺基-六氫吡啶-1-甲酸與式(E)化合物反應來合成胺取代化合物。在合成中，隨後可移除六氫吡啶-3-基上之保護基團且用甲基取代基來替代。
倘若R3 =H，則可在降低溫度下在溶劑(例如THF、二氯甲烷(DCM)或DMF)中於偶合劑(例如氯甲酸異丁酯、1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-丙烷磷酸環酐(PPA)或亞硫醯氯)及鹼(例如N-甲基嗎啉(NMM)、DIPEA或TEA)存在下使式(A)之胺與氮保護六氫吡啶甲酸反應以形成式(B)之醯胺。當在密封容器中於壓力下使式(B)化合物、乙酸銨或氯化銨及諸如TEA等鹼曝露於微波加熱時，形成式(C)之咪唑六氫吡啶。化合物(C)之中間體(其中苯基未經取代)可藉由在液氨中過夜縮合2-側氧基-2-苯基乙醛與4-甲醯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。
然後烷基化式(C)化合物以提供式(D)化合物(其中R3 為氫)。更具體而言，在諸如DMSO等溶劑中用鹼(例如KOH或氫化鈉)使式(C)化合物去質子化，隨後加成具有離去基團(例如鹵素，且具體而言，氯)之P'c 。大多數烷基化試劑係自市場購得或藉由業內已知方法來合成。舉例而言，可在存於鹽酸水溶液中之亞硫醯氯或存於苯中之三溴化磷存在下自相應醇來製備烷基化試劑。
烷基化試劑之胺可進一步經苄基取代。隨後可藉由與氯甲酸苄酯反應用羧基苄基保護基團來替代苄基，此可以一步或兩步實施。或者，烷基化試劑可含有腈基團，其還原形成胺。隨後可藉由羧基苄基來保護所得胺。
可使式(C)化合物與2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃或(2-溴乙氧基)-第三丁基-二甲基矽烷反應以形成式(D)化合物，其中P'c 分別為2-(四氫-吡喃-2-基氧基)乙基或2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基。將該等基團轉化為2-羥基-乙基取代基，隨後轉化為2-甲烷磺氧基(sulfonoxy)-乙基取代基。然後甲烷磺醯氧基(甲磺醯基)離去基團可由所欲胺替代。
若所欲Pc 基團為吡咯啶-2-基甲基，則藉由與2-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸苄酯反應將羧基苄基保護之吡咯啶-2-基甲基加入式(C)化合物中。
或者，式(H)之4-溴-咪唑與苯基酸化合物(I)在鈀(0)觸媒存在下發生偶合以形成式(D)化合物(其中R3 為氫)。式(H)化合物可自4-(1H-咪唑-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯製備。首先加入P'c ，然後使化合物與N-溴琥珀醯亞胺反應以形成4,5-經二取代之化合物，最後由在降低溫度下與正丁基鋰(nBuLi)反應轉化為4-經溴取代之化合物(H)。P'c 可藉由上述方法轉化為所欲Pc 基團。
式(D)化合物(其中R3 為羥基)係如方案2中間序列所示合成。首先，藉由式(E)之醯基溴與甲醯胺在升高溫度反應形成式(F)之咪唑化合物。然後式(F)之咪唑化合物在上文所述類似之烷基化條件下烷基化以提供式(G)化合物。咪唑化合物(G)於降低溫度及惰性氣氛下在諸如THF等溶劑中用金屬化試劑(例如nBuLi)處理，隨後用經環氮保護之4-六氫吡啶酮處理以產生式(D)化合物。
然後移除式(D)之六氫吡啶保護基團以提供式(1)化合物。
式(A)之胺及式(E)之醯基溴可自市場購得，或藉由業內已知方法合成。
式(2)中間體(其中W=NR10 )係自市場購得或藉由熟習此項技術者已知之方法來合成。舉例而言，在強鹼存在下用R10 -鹵化物烷基化5-胺基-4,6-二氯嘧啶(J)以產生N-烷基化嘧啶(K)。藉由在密封容器中加熱來用氨置換化合物(K)中之一氯基以產生嘧啶二胺(L)。用光氣、三光氣或羰基二咪唑實施環化，從而產生中間體(2)(其中W=NR10 )。
方案4
式(2)中間體(其中W=CR4 R5 或C=CH-R9 )係藉由熟習此項技術者已知之方法來合成。舉例而言，
可自2-(4,6-二羥基嘧啶-5-基)乙酸甲酯來製備2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯。而二羥基化合物又可藉由以下方式來製備：將1,1,2-乙烷三甲酸三乙酯添加至甲醇鈉存於甲醇中之溶液中，隨後添加甲脒鹽酸鹽。
在鹼(例如DIPEA)及溶劑(例如乙腈(ACN))存在下使2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯與4-甲氧基苄基胺或2,4-二甲氧基苄基胺反應以產生經苄基保護之乙酸酯(M)。用酸水溶液及加熱處理化合物(M)產生經苄基保護之嘌呤酮(N)。用強酸(例如三氟乙酸(TFA)或40% HBr水溶液)及加熱使化合物(N)去保護以產生已知中間體4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮可自5,5-二溴-4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮來製備，而後者又係藉由與過溴溴化吡啶反應自4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶來製備。
用R4/ R5 -鹵化物及鹼使4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮烷基化或使其與R9 -甲醛縮合以產生化合物(2)。式(2)化合物(其中R4 及R5 一起形成環戊烷環)係藉由與1,4-二碘丁烷反應自4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮來形成。
在替代性方法中，在方案1之偶合反應中使用經苄基保護之化合物(N)來代替化合物(2)，隨後移除苄基保護基團。
熟習此項技術者應理解，合成式I化合物所用的某些反應條件並非該等化合物中所有取代基皆可耐受。可在適宜合成時間點引入該等部分，或可根據需要或期望對其實施保護且隨後去保護。熟習此項技術者亦應理解，可在合成本發明化合物中之任一便利時間點移除保護基團。引入及移除氮保護基團之方法為業內所熟知；例如，參見Greene及Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，John Wiley and Sons,New York，第7章(1999)。此外，熟習此項技術者應理解，在許多情形下，其中引入各部分之順序並無關鍵意義。產生式I化合物所需各步驟之特定順序取決於所合成特定化合物、起始化合物及經取代中間體及產物之相對不穩定性。
製備1 2-胺基-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮，4-甲基苯磺酸鹽
以一份將疊氮化鈉(1.76g；1.05當量(equiv))添加至2-溴-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(9.19g；1.00當量)存於THF(50mL)中之溶液中。在室溫(RT)下將混合物攪拌過夜。過濾出固體並用THF洗滌。在20℃下將粗疊氮化物添加至三苯膦(1.06當量；8.64g)及對甲苯磺酸(2.2當量；12.0g)存於THF(50mL)中之溶液中。將混合物攪拌過夜。過濾出固體，隨後用THF洗滌而獲得5.5g標題化合物。MS(ES):m/z =217.2[M+H]。
以與製備1中所述類似之方式製備以下中間體：
製備4 2-胺基-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮，鹽酸鹽
向2-溴-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(60.00g，1.00當量；210.50毫莫耳(mmol))存於乙酸乙酯(EA)(450mL；4.60莫耳(mol))中之溶液中添加1,3,5,7-四氮雜三環-[3.3.1.13,7]癸烷(烏洛托品(Methenamine)，1.10當量；231.55mmol；32.46g)且在RT下攪拌過夜。在真空中移除溶劑且將固體與甲基-第三丁基醚(MTBE)一起研磨，過濾並在真空中乾燥。依次添加乙醇(450mL；7.73mol)及氯化氫(36.5wt/wt%，存於水中)(150mL；8.30當量；1.75mo1)並將混合物攪拌過夜。在真空中移除溶劑且在真空中於50℃下將固體乾燥1週以產生呈白色固體形式且具有一定量銨鹽之標題化合物(54.23g；產率100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.69-8.59(m,4H),8.07-8.01(m,1H),4.95(d,J=5.2Hz,2H)。原樣使用該固體。
製備5 4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基胺基甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向六氫吡啶-1,4-二甲酸單第三丁基酯(1.20當量；252.61mmol；57.92g)存於THF(400mL)中之溶液中添加NMM(3當量；631.52mmol；69.66mL)。用乾冰-丙酮浴冷卻至-10℃。逐滴添加氯甲酸異丁酯(1.1當量；231.56mmol；30.26mL)以將溫度維持在-5℃以下。在-5至10℃下保持30min後，添加懸浮於THF(300mL)中之2-胺基-1-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-乙酮鹽酸鹽(54.23g；1.00當量；210.51mmol)且在-5℃浴中將混合物攪拌20min，隨後在RT下攪拌1h。在水與EA之間分配；依次用水及飽和NaCl水溶液(鹽水)洗滌有機層，經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗物質懸浮於MTBE中且攪拌2h。過濾出固體且在真空中乾燥以產生標題化合物(64.44g；70.79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.37-8.26(m,3H),7.74-7.68(m,1H),4.61(d,J=5.5Hz,2H),3.91(d,J=12.9Hz,2H),2.75-2.64(m,2H),2.46-2.37(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.39(s,12H)。
以與製備5中所述類似之方式製備以下中間體：
製備8 4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基胺基甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(29.4g；1.00當量；67.99mmol)存於1-丁醇(150mL；1.64mol)中之溶液中添加乙酸銨(15當量；1.02mol；78.61g)，隨後添加TEA(1當量；67.99mmol；9.48mL)。在160℃下於密封試管中攪拌混合物。在3h後，使其冷卻至RT且在EA與水之間分配，並用水及鹽水洗滌有機層。在真空中濃縮。在MTBE中研磨殘餘物，過濾且在真空中乾燥以產生呈白色固體形式之標題化合物(18.23g；44.10mmol；64.86%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):12.01(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.70(d,J=1.4Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),3.99(d,J=12.6Hz,2H),2.92-2.85(m,3H),1.91-1.87(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.41(s,9H)。
以與製備8中所述類似之方式製備以下中間體：
製備11 2-側氧基-2-苯基乙醛
添加存於1,4-二噁烷(15mL)中之SeO2 (4.6g；0.042mol；1.0當量)、乙酸(1.2mL；0.021mol；0.5當量)、水(1.5mL；0.083mol；2.0當量)且在80℃下攪拌直至溶液變澄清。使反應物冷卻至RT，添加苯乙酮(5.0g；0.042mol；1.0當量)且在80℃下攪拌18h。使反應物冷卻至RT，經由矽藻土過濾，用EA洗滌殘餘物，且經無水硫酸鈉乾燥。蒸發有機層，經50g二氧化矽使用存於己烷中之EA純化以產生標題化合物(4.0g,72.7%)。MS(ES+):m/z :135(M+H)。
製備12 4-(4-(苯基)-1H -咪唑-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在甲醇(40mL)中合併4-甲醯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.8g；0.017mol；0.6當量)與2-側氧基-2-苯基乙醛(4.0g；0.29mol；1.0當量)。使反應物自0℃冷卻至10℃。緩慢添加氫氧化銨溶液(25%溶液，40mL)。在RT下將反應物攪拌16h。在真空下濃縮反應物，用水驟冷且用二乙醚萃取。濃縮有機層並過濾出固體，用己烷洗滌且在真空下乾燥以產生標題化合物(3.0g,51.7%)。MS(ES+):m/z :328(M+H)。
製備13 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
以一份將(2-氯-乙基)-二甲基-胺鹽酸鹽(1.10當量；579μmol；83mg)添加至4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1當量；526μmol；200mg)與粉末狀KOH(2.5當量；1.316mmol；73.8mg)存於DMSO(3mL)中之混合物中。升溫至50℃且攪拌2h。用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並在40g矽膠上用10%甲醇/ACN純化以提供標題化合物(194mg；0.43mmol；82%)。MS(ES+)m/z :451(M+H)。
以與製備13中所述類似之方式製備以下中間體：
製備19 4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下將4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg；1.38mmol)添加至NaH(110mg；2.76mmol)存於DMSO(50mL)中之溶液中，且在RT下將其攪拌1h。將(N ,N -二甲基)氯乙烷鹽酸鹽(238mg；1.65mmol)添加至所得混合物中並在RT下將其攪拌18h。藉由薄層層析(TLC)來監測反應。用冰水使反應混合物驟冷且用EA萃取。分離有機層，用鹽水洗滌兩次(2×50mL)，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析在矽膠(60/120目)上使用DCM：甲醇(98:2)作為洗脫劑來純化殘餘物以產生0.5g(86%)標題化合物。LCMS=484(M+H)。
以與製備19中所述類似之方式製備以下中間體：
製備21 4-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.29g；13.93mmol)；粉末狀KOH(111.46mmol；6.95g)溶於DMSO(69mL)中並將其加熱至40℃並保持10min。經45min逐滴添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(34.83mmol；5.48mL)，然後攪拌30min。冷卻並用EA稀釋且用3×300mL飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。在400g矽膠上用0-10% EA/DCM純化以提供標題化合物(6.848g,97%)。MS(ES+)m/z :508(M+H)。
以與製備21中所述類似之方式製備以下中間體：
製備23 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.85g；13.48mmol)溶於THF(200rnL)中並添加1M氯化氫水溶液(20mL)且在RT下攪拌18h。用EA稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。在330g矽膠上用2:1 DCM/EA純化殘餘物以提供呈白色結晶固體形式之標題化合物(5.07g；89%)。MS(ES):m /z =424(M+H)。
以與製備23中所述類似之方式製備以下中間體：
製備26 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-甲烷磺醯氧基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.07g；11.96mmol)及TEA(35.88mmol；5.0mL)懸浮於DCM(50mL)中且在冰浴中冷卻。經9min逐滴添加甲烷磺醯氯(14.35mmol；1.1mL)且另外攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉驟冷，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以提供呈發泡體形式之標題化合物(6.246g；104%)。MS(ES):m /z =502(M+H)。
以與製備26中所述類似之方式製備以下中間體：
製備29 4-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
添加4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-甲烷磺醯氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg；1當量；933μmol)、D-脯胺醇(3.00當量；2.80mmol；283mg)、DMF(1mL)且在密封容器中於50℃下加熱18h。用EA稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在40g矽膠上用1-10% MeOH/DCM純化以提供標題化合物(506.9mg；0.94mmol；100%)。MS(ES+):m /z :541(M+H)。
以與製備29中所述類似之方式製備以下中間體：
製備35 4-[1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-4-(3,4-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在THF(100mL)中合併4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0g；0.028mol；1.0當量)、(2-溴-乙氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(13.16g；0.055mol；2.0當量)、粉末狀KOH(7.72g；0.14mol；5.0當量)且在40℃下攪拌16h。用水使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發以產生標題化合物(14.3g，粗物質)。MS(ES+):m/z :522(M+H)。
製備36 4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在THF(100mL)中合併4-[1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-4-(3,4-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(18.3g；0.035mol；1.0當量)、四丁基氟化銨(20.3g；0.07mol；2.0當量)且在RT下攪拌3h。濃縮，用水使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(3.5g；24.49%)。MS(ES+):m/z =408(M+H)。
製備37 4-(4-(3,4-二氟-苯基)-1-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-乙基}-1H-咪唑-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在DMF(30mL)中合併4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-甲烷磺醯氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0g；0.0061mol；1.0當量)、2-甲基胺基-乙醇(1.48g；0.031mol；5.0當量)且在40-50℃下攪拌16h。用水驟冷且用二乙醚萃取。蒸發有機層，經50g矽膠用0-10% MeOH/DCM純化。收集各流份以產生標題化合物(1.5g；52.2%)。MS(ES+):m/z =465(M+H)。
以與製備37中所述類似之方式製備以下中間體：
製備40 苄基-(2-氯-乙基)-甲基胺，鹽酸鹽
合併氯化氫(50mL；4M，存於二噁烷中)、N-苄基-N-甲基乙醇胺(61.12mmol；10g)、亞硫醯氯(73.30mmol；5.34mL)且將其加熱至90℃。攪拌2h，蒸發且在醚中粉碎固體，超音處理15min，過濾，用醚洗滌，在真空下乾燥以提供標題化合物(10.75g；80%)。MS(ES):m/z =184(M+H)。
以類似於針對苄基-(2-氯-乙基)-甲基胺，鹽酸鹽所述之方式自1-苯基甲基-(2R)-吡咯啶甲醇製備以下中間體：
製備41a (R)-1-苄基-2-溴甲基)六氫吡啶鹽酸鹽
在0℃及氮氣氛下在350mL苯中充填(R)-(1-苄基六氫吡啶-2-基)甲醇(30.0g,0.146mol，約1.0eq.，粗物質)且添加三溴化磷(20.6mL,0.219mol,1.5eq)存於苯中之溶液。在70℃下將反應物質加熱16h。在反應完成後，用飽和碳酸鈉溶液(100mL)使反應物驟冷並在EA(3×100mL)中萃取化合物。用鹽水洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮且在二乙醚中溶解固體殘餘物。過濾經溶解部分且緩慢添加HCl(1.2eq，2N，存於二乙醚中)，並在RT下攪拌30分鐘。過濾出所沉澱鹽且依次用EA及己烷洗滌。在高真空下乾燥以獲得13.2g呈鹽酸鹽形式之(R)-1-苄基-2-溴甲基)六氫吡啶。MS(ES):m/z =268,270(M+H)。
以與製備41a中所述類似之方式製備以下中間體：
製備42 4-[1-[2-(苄基-甲基-胺基)-乙基]-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將粉末狀KOH(283mg；5.05mmol)及4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.02mmol；768mg)添加至DMSO(6mL)中。然後以一份添加苄基-(2-氯-乙基)-甲基胺鹽酸鹽(2.22mmol；0.49mL)且將其加熱至40℃並保持18h。冷卻，用DCM/水稀釋，添加鹽水且分離各層。用水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。在120g矽膠上用1% MeOH/DCM純化以提供標題化合物(840.5mg；79%)。MS(ES):m/z =527(M+H)。
以與製備42中所述類似之方式製備以下中間體：
製備46a (R)4-(1-((1-苄基六氫吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在RT及氮氣氛下向4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.5g,0.011mol,1.0eq)存於DMSO(100mL)中之溶液中添加粉末狀KOH(3.0g,0.055mol,5.0eq)且攪拌30分鐘。向所得溶液中添加(R)-1-苄基-2-溴甲基)六氫吡啶鹽酸鹽(5.0g,0.0165mol,1.5eq)且在RT下將反應物質攪拌16h。在完成後，用水(100mL)稀釋反應物且在EA(3×100mL)中萃取化合物。用鹽水(2×50mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層且在二氧化矽(100-200目)上使用2%丙酮-DCM純化以獲得3.0g(46%)標題化合物。(ES+)：m/z =601 (M+H)。
以與製備46a中所述類似之方式製備以下中間體：
製備47 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-甲基胺基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-[1-[2-(苄基-甲基-胺基)-乙基]-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.47mmol；775mg)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(0.044mmol；9.4mg)溶於1,2-二氯乙烷(DCE 20mL)中且在冰浴中冷卻。經兩分鐘逐滴添加氯甲酸1-氯乙基酯(4.41mmol；0.48mL)以產生無色溶液；攪拌15min；然後移除冰浴且加熱至70℃並保持2h。冷卻至RT並蒸發。在甲醇(20mL)中溶解殘餘物且將其加熱至回流並保持40min，蒸發且在DCM中溶解殘餘物，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發以提供標題化合物(681mg；106%)。MS(ES):m/z =437(M+H)。
以與製備47中所述類似之方式製備以下中間體：
製備51 4-[1-[2-(苄基氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.56mmol；680mg)溶於DCM(10mL)中且添加氯甲酸苄基酯(1.56mmol；0.23mL)及DIPEA(3.11mmol；0.54mL)。攪拌15min並蒸發。在120g矽膠上用DCM至20% EA/DCM純化殘餘物以提供標題化合物(741mg；83%)。MS(ES)：m/z =571(M+H)。
以與製備51中所述類似之方式製備以下中間體：
製備55 4-[1-[2-(苄基氧基羰基-甲基-胺基)-乙基]-4-(3,4-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在ACN(40mL)中於氮下充填4-[1-[2-(苄基-甲基-胺基)-乙基]-4-(3,4-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.8g；0.0035mol；1.0當量)，且在0℃下逐滴添加氯甲酸苄基酯。將反應物攪拌30min且使其達到RT。在RT下攪拌1.5h。在完成後，用飽和碳酸氫鈉溶液使反應物驟冷且在EA中萃取。用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發除去溶劑。在二氧化矽管柱上使用15% EA/己烷純化以獲得標題化合物(1.6g；82%)。(ES+):m/z =555(M+H)。
製備55a (R)-2-((2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在0℃及氮氣氛下使(R)4-(1-((1-苄基六氫吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0g,0.005mol,1.0eq)溶於甲苯(15mL)中且添加氯甲酸苄基酯(8.5mL，50%，存於甲苯中，0.025mol,5.0eq)。在RT下將反應物質攪拌16h。在完成後，用碳酸氫鈉水溶液使反應物質驟冷且在EA(3×100mL)中萃取並用碳酸氫鈉水溶液(3×50mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮且在矽膠(100-200目)管柱上使用2.5%丙酮-DCM作為洗脫劑來純化粗化合物以獲得2.6g(81%)呈綠-黃色樹膠狀液體形式之標題化合物。(ES+):m/z =645(M+H)。
以與製備55a中所述類似之方式製備以下中間體：
製備56 4-[1-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基甲基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在乾燥圓底燒瓶中，在無水DMF(30mL)中充填4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.5g；0.0036mol；1.0當量)且冷卻至0℃。在氮下逐份添加NaH(0.26g；0.011mol；3.0當量)且在RT下攪拌30min。在RT下添加2-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸苄酯(2.46g；0.0072mol；2.0當量)且在40℃下加熱過夜。用冷水驟冷且在EA中萃取。用水及鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。在二氧化矽(100-200目)上用10-20% EA/己烷純化粗殘餘物以產生標題化合物(1.14g；51.6%)。(ES+):m/z =631(M+H)。
以與製備56中所述類似之方式製備以下中間體：
參照製備58 4-[1-(2-苄基氧基羰基胺基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-[1-(2-胺基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.94mmol；396.7mg)溶於DCM(20mL)中且添加DIPEA(1.41mmol；0.25mL)及氯甲酸苄基酯(0.94mmol；0.14mL)。攪拌20min且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。經40g矽膠用0-40% EA/DCM純化以提供標題化合物(222mg；42%)。MS(ES):m/z =557(M+H)。
以與參照製備58中所述類似之方式製備以下中間體：
參照製備60 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-氰基甲基-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.55mmol；969mg)、四-N-丁基溴化銨(0.26mmol；82mg)、50wt%氫氧化鈉水溶液(8.42mmol；0.45mL)及DCM(25mL)。經10min逐滴添加溴乙腈(5.11mmol；0.36mL)。攪拌45min並用DCM稀釋，用鹽水(50%飽和氯化鈉水溶液)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。經150g矽膠使用20% EA/DCM純化以提供標題化合物(812mg；76%)。MS(ES):m /z =419(M+H)。
以與參照製備60中所述類似之方式製備以下中間體：
參照製備62 4-[1-(2-胺基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-氰基甲基-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.94mmol；392.9mg)溶於甲醇(20mL)中。添加二氯化鎳(1.03mmol；135mg)。逐份添加四氫硼酸鈉(18.8mmol；717mg)。蒸發且在水/DCM之間分配並攪拌20min。添加矽藻土，攪拌30min並過濾。用DCM、10% MeOH/DCM沖洗固體。將2mL 2M NH3 -MeOH添加至有機層並蒸發。使殘餘物溶於DCM中，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，經由矽藻土過濾並蒸發以提供標題化合物(498mg；125%)。MS(ES):m/z =423(M+H)。
以與參照製備62中所述類似之方式製備以下中間體：
製備64 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
在壓力容器中充填2-溴-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(40.0g；0.14mol；1.0當量)及甲醯胺(175mL；4.38mol；31.3當量)。在180℃下加熱3h。用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷且經由矽藻土過濾。用EA萃取並用水及鹽水洗滌有機層。濃縮且在二氧化矽管柱上使用0-10% MeOH-EA純化以獲得標題化合物(15.2g；47.0%)。(ES+):m/z =231(M+H)。
以與製備64中所述類似之方式製備以下中間體：
製備66 {2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺
用存於DMSO(281.56mmol；20.00mL)中之4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑(1.85g；1.00當量；9.41mmol)、KOH(3.00當量；28.23mmol；1.58g，粉碎為精細粉末)充填圓底燒瓶。以一份添加2-二甲基胺基氯乙烷鹽酸鹽(1.20當量；11.29mmol；1.63g)且溶液變黃。在45℃下加熱2天。用EA稀釋反應物並用水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥有機物；過濾，且將其濃縮為橙色油。藉由ISCO層析經Biotage 40M管柱(以5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度洗脫，流速為40mL/min)純化粗物質以產生呈淡橙色油形式之標題化合物(1.09g；4.07mmol；43.27%)。MS(ES):(m/z) =268.0(M+H)。
以與製備66中所述類似之方式製備以下中間體：
製備70 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H -咪唑-2-基]-4-羥基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
使(2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(1.00當量；4.07mmol；1.09g)溶於無水THF(15mL；184.33mmol)中並將混合物冷卻至-78℃。緩慢添加正丁基鋰(1.40當量；5.70mmol；3.56mL)(1.6M Aldrich)，且在-78℃下攪拌30min，然後經10min逐滴添加N-第三丁氧基羰基-4-六氫吡啶酮(1.20當量；4.89mmol；973.43mg)之THF(10mL)溶液。在20min後，使反應物升溫至RT並攪拌3h。在EA與水之間分配。用鹽水(NaCl水溶液(50/50))洗滌有機層並經MgSO4 乾燥。過濾並濃縮。藉由ISCO層析經Biotage 40M管柱(用100% DCM至10% MeOH/DCM洗脫)純化殘餘物以產生785mg(41%)呈白色固體形式之標題化合物。ES(MS):(m/z)=467.0(M+H)。
以與製備70中所述類似之方式製備以下中間體：
製備74 4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-4-醇二鹽酸鹽
在RT下使4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-4-羥基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00當量；1.68mmol；785.00mg)溶於5mL DCM中並緩慢添加氯化氫(24.00mmol；6.00mL，4M，存於二噁烷中)。在5min後，溶液變渾濁，然後自溶液析出油性白色固體。添加2mL甲醇以使固體再溶於溶液中。在第30min，HPLC顯示25%起始材料。另外添加1mL HCl溶液。在RT下總共攪拌2h後，在真空下濃縮。再次溶於DCM中並在真空下濃縮獲得白色固體；在45℃下於真空烘箱中乾燥白色固體獲得900mg標題化合物。ES(MS):(m/z)=367.0(M+H)。
以與製備74中所述類似之方式製備以下中間體：
製備78 2-(4-(4-氯苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺叁鹽酸鹽
A. 4-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：將4-(1H-咪唑-2-基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(40g；0.16mol；1.0當量)、粉末狀KOH(35.6g；0.64mol；4.0當量)、2-(2-溴-乙氧基)-四氫吡喃(66.2g；0.32mol；2.0當量)添加至DMSO(250mL)中且在RT下攪拌2h。用水使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(58g；97%)。
B. 4-(4,5-二溴-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：添加存於DCM(500mL)中之4-{1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(58.2g；0.15mol；1.0當量)且使其冷卻至-10℃。添加N-溴琥珀醯亞胺(54.6g；0.31mol；2.0當量)且使反應物達到RT。用水使反應物驟冷且用DCM萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(78.2g；95%)。
C. 4-(4-溴-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：在氬氣氛下將4-{4,5-二溴-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(39.0g；0.073mol；1.0當量)添加至THF(600mL)中並冷卻至-78℃。在1h內逐滴添加n-BuLi溶液(1.6M，存於環己烷中)(53.7mL；0.087mol；1.2當量)且在2h內使其達到-30℃。用飽和氯化銨溶液使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發有機層且用矽膠層析純化殘餘物以產生標題化合物(13.2g；39%)。
D. 4-(4-溴-1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：將4-{4-溴-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(13.2g；0.029mol；1.0當量)、對甲苯磺酸(6.5g；0.034mol；1.2當量)添加至甲醇(200mL)中並在RT下攪拌30min。濃縮並在飽和NaHCO3 水溶液與EA之間分配。蒸發有機層以產生標題化合物(10.0g；93%)。
E.　4-(4-溴-1-(2-(甲基磺醯氧基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：將4-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0g；0.027mol；1.0當量)、TEA(11.6mL；0.080mol；3.0當量)添加至DCM(150mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加甲磺醯氯(2.6mL；0.032mol；1.2當量)並攪拌30min。用飽和NaHCO3 水溶液使反應物驟冷並用DCM萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(10.2g；84%)。
F.　4-(4-溴-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：添加存於ACN(100mL)中之4-[4-溴-1-(2-甲烷磺醯氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.2g；0.023mol；1.0當量)、二甲胺(40%水溶液，22mL；0.18mol；8.0當量)並在100℃下攪拌3h。濃縮，用飽和NaHCO3 溶液使反應物驟冷並用EA萃取。濃縮有機層；經矽膠管柱使用EA/己烷純化以產生標題化合物(7.5g；83.33%)。
G.　4-(4-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：將4-[4-溴-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.0g；0.0024mol；1.0當量)、4-氯苯基酸(0.58g；0.0037mol；1.5當量)、3MNa2 CO3 溶液(0.79g；0.0074mol；3.0當量)添加至乙醇(5mL)及甲苯(5mL)中並用氬對反應物實施脫氣。添加Pd(PPh3 )4 (0.29g；0.00024mol；0.1當量)並在110℃下微波處理20min。添加EA並經由矽藻土床過濾。添加飽和NaHCO3 水溶液並用EA萃取。蒸發有機層，並經矽膠管柱使用存於DCM中之甲醇純化殘餘物以產生標題化合物(0.8g；粗物質)。
H.　2-(4-(4-氯苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺叁鹽酸鹽：將存於1,4-二噁烷(2mL)中之4M HCl添加至存於DCM中之4-[4-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.8g；0.0018mol；1.0當量)中並在RT下攪拌6h。濃縮反應物，自二乙醚結晶並過濾以獲得標題化合物(0.6g；74.07%)。MS(ES+):m/z=333(M+H)。
以與2-(4-(4-氯苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺叁鹽酸鹽A.至H.之製備中所述類似之方式來製備以下中間體：
製備83 [4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-乙腈雙三氟乙酸酯
使4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-氰基甲基-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(399mg；0.95mmol)溶於TFA(10mL)中，攪拌15min且蒸發以提供標題化合物(607mg；110%)。MS(ES):m/z =319(M+H)。
製備84 {2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺二鹽酸鹽
使4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(194mg；0.43mmol)溶於DCM(5mL)及甲醇(3mL)中並添加存於二噁烷中之4M氯化氫(5mL；20mmol)。攪拌30min並蒸發；添加DCM/MeOH並在真空下蒸發以提供呈白色固體形式之標題化合物(245mg)。MS(ES):m/z =351(M+H)。
以與製備84中所述類似之方式製備以下中間體：
製備108a (R)-2-((4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯叁鹽酸鹽
使(R)-2-((2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(2.6g,0.004mol,1.0eq)溶於DCM(15mL)中。使反應物質冷卻至0℃並逐滴添加HCl(4.0M，存於二噁烷中，5mL,0.020mol)。使反應物升溫至RT並攪拌16h。在完成後，濃縮反應物並在真空下與甲醇(5×20mL)共蒸發以獲得2.2g(83.6%)標題化合物。(ES+):m/z =545(M+H)。
以與製備108a中所述類似之方式製備以下中間體：
製備108c (R)-2-((4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基六氫吡啶
在0℃下向氫化鋁鋰(0.638g,0.0168mol,5.0eq)存於20mL THF中之懸浮液中以小份添加(R)-2-((4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(2.2g,0.0033mol,1.0eq)。在RT下將反應物攪拌4小時。在完成後，冷卻反應物並依次用冰冷水及10% NaOH溶液驟冷且在RT下攪拌並經由矽藻土過濾所得懸浮液，用EA洗滌固體餅。經無水硫酸鈉乾燥濾液並在減壓下濃縮以獲得1.6g標題化合物。(ES+):m/z407(M+H)。
製備109 4-氯-5-(噻唑-2-基亞甲基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在甲醇(1.5mL)中合併4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.3g；0.0017mol)、噻唑-2-甲醛(0.23mL,0.0026mol)。逐滴添加吡咯啶(0.073mL；0.0008mol)。在RT下攪拌15min。過濾固體以產生標題化合物(0.35g；76.08%)。
以與製備109中所述類似之方式製備以下中間體：
製備116 5-亞苄基-4-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
合併{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺叁鹽酸鹽(0.5g；0.0013mol；1.0當量)、5-亞苄基-4-氯-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(0.33g；0.0013mol；1.0當量)、DIPEA(1.7mL 0.0098mol；7.6當量)、2-丙醇(10mL)且在100℃下微波處理30min。冷卻並在真空中濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並用DCM萃取。用水及鹽水洗滌有機層並經無水硫酸鈉乾燥。濃縮粗化合物並藉由反相HPLC純化以產生呈E異構體與Z異構體混合物形式之標題化合物(0.09g；12.2%)。MS(ES+):m/z=572(M+H)。
以與製備116中所述類似之方式製備以下中間體：
製備119 4-氯-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
方法A：將4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.25g；0.0015mol)添加至THF(7.5mL)中。冷卻至0℃並逐份添加NaH(0.12g；0.0029mol)。在0℃下攪拌30min。逐滴添加碘甲烷(0.18mL,0.0029mol)。在0℃下攪拌30min且隨後在RT下攪拌1h。用飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發有機層且經矽膠管柱使用丙酮：己烷作為洗脫劑來純化殘餘物以產生標題化合物(172mg；59.03%)。MS(ES+):m/z =196(M-H)。
方法B：將4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(1g；0.0058mol)、第三丁醇鉀(3.31g；0.029mol)、CuBrMe2 S(0.12g；0.00059mol)添加至THF(20mL)中。冷卻至0℃並逐滴添加碘甲烷(0.99mL；0.016mol)。使反應物達到RT並攪拌10min。用飽和氯化銨水溶液驟冷且用EA萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(0.91g；78.4%)。MS(ES+):m/z =196(M-H)。
製備120 4-氯-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣氛下添加存於THF(20mL)中之4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.5g；0.0029mol；1.0當量)且冷卻至-78℃。逐滴添加雙三甲基矽基胺基鋰(5.89mL,0.0059mol；2.0當量；1M，存於THF中)。在-78℃下攪拌30min。逐滴添加碘乙烷(0.48mL；0.0059mol；2.0當量)且使反應溫度緩慢達到0℃。攪拌4h。用飽和氯化銨水溶液驟冷且用EA萃取。蒸發有機層以獲得標題化合物(0.24g；41.38%)。
製備121 4-氯-5-甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣氛下添加存於THF(15mL)中之4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.4g；0.0023mol；1.0當量)且冷卻至-78℃。逐滴添加雙三甲基矽基胺基鋰(4.7mL；0.0047mol；2.0當量；1M，存於THF中)。在-78℃下將反應物攪拌30min。逐滴添加碘甲烷(0.29mL；0.0047mol；2.0當量)，使反應溫度緩慢達到-20℃且在-20℃下攪拌2h。用飽和氯化銨水溶液使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(0.24g；41.38%)。
製備122 4'-氯螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
在惰性氣氛下添加存於無水THF(20mL)中之4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.6g；0.0035mol；1.0當量)且使反應物冷卻至-78℃。逐滴添加雙三甲基矽基胺基鋰(8.8mL；0.0088mol；2.5當量；1M，存於THF中)。在-78℃下攪拌30min。逐滴添加1,4-二碘丁烷(0.56mL；0.0042mol；1.2當量)，使反應溫度緩慢達到0℃，且攪拌2h。然後使反應物達到RT並另外攪拌1h。用飽和氯化銨溶液使反應物驟冷且用EA萃取。用水及鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。蒸發有機層且經10g二氧化矽管柱用存於DCM中之丙酮(5%)純化。收集流份以產生標題化合物(0.34g；43.09%)。HNMR(DMSO-d6):11.68(1H,s),8.53(1H,s),2.0-2.1(m,2H),1.91-1.99(m,6H)。
製備123 4,6-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺
將5-胺基-4,6-二氯嘧啶(2g；0.012mol)添加至THF(60mL)中。冷卻至0℃且逐份添加NaH(0.53g；0.013mol)。在0℃下攪拌30min。逐滴添加碘甲烷(0.7mL,0.012mol)。在0℃下攪拌1h且隨後在RT下攪拌30min。用飽和氯化銨水溶液驟冷且用EA萃取。蒸發有機層且經矽膠管柱使用丙酮及己烷作為洗脫劑來純化殘餘物以產生標題化合物(0.6g；27.64%)。
如製備123中所述來製備以下中間體：
製備126 6-氯-N5 -甲基嘧啶-4,5-二胺
合併4,6-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(0.6g；0.0034mol)及液氨(6mL)且在80℃下攪拌4h。用EA萃取且蒸發以產生標題化合物(0.41g；76.78%)。
如製備126中所述來製備以下中間體：
製備129 6-氯-7-甲基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮
將6-氯-N5 -甲基-嘧啶-4,5-二胺(0.41g,0.0025mol)添加至THF(12.3mL)中。冷卻至0℃，添加TEA(0.51g；0.005mol)、三光氣(0.92g；0.0031mol)且在RT下攪拌1h。用水驟冷且用EA萃取。蒸發有機層以產生標題化合物(0.2g；42%)。
以與製備129中所述類似之方式製備以下中間體：
製備131 6-氯-7,9-二氫-嘌呤-8-酮
合併6-氯-嘧啶-4,5-二胺(7.46mmol；1.08g)、1,1'-羰基二咪唑(2當量；14.92mmol；2.42g)及1,4-二噁烷(20mL)且在氮下加熱至回流並保持50min。將黃色溶液蒸發為油。添加DCM(80mL)，靜置1h，過濾且在真空烘箱中於45℃下乾燥以提供標題化合物(1.22g；7.15mmol；96%)。MS(ES+):m/z =169(M-H)。
以與製備131中所述類似之方式製備以下中間體：
製備133 (2-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-[1-(6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-六氫吡啶-4-基]-咪唑-1-基}-乙基)-甲基-胺基甲酸苄基酯
合併{2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-乙基}-甲基-胺基甲酸苄基酯二鹽酸鹽(277μmol；160mg)、4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(1.30當量；360μmol；61.1mg)、DMF(3mL)、TEA(7當量；1.94mmol；270μL)且在微波中將其加熱至160℃並保持45min。蒸發，使殘餘物溶於DCM中，用飽和碳酸氫鈉洗滌並蒸發有機層。在40g矽膠上用3% MeOH/DCM純化殘餘物以提供標題化合物(138.2mg；0.22mmol；78%)。MS(ES+):m/z =638(M+H)。
以與製備133中所述類似之方式製備以下中間體：
製備141 5,5-二溴-4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在40℃下將過溴溴化吡啶(3當量；70.5g；266mmol)添加至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(66.1mmo1；10.16g)存於第三丁醇(400mL)中之溶液中。攪拌4h，然後添加過溴溴化吡啶(1當量；23.5g)並攪拌18h。在1L EA/1.5L水中分配，用EA萃取三次，合併有機物並用水(3×200mL)洗滌，用鹽水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。懸浮於熱DCM(200mL)中，冷卻，過濾並在真空下乾燥以提供呈褐色固體形式之標題化合物(13.00g；39.7mmol,60%)。Ms(ES+):m/z =328(M+H)。
製備142 4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在20℃下將鋅(2當量；12.12mmol；792mg)添加至5,5-二溴-4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(6.06mmol；1.98g)存於THF(20mL)中之懸浮液中並添加飽和氯化銨水溶液(3mL)(放熱)。攪拌20min然後經由矽藻土過濾，用THF沖洗，用飽和氯化銨將有機相洗滌兩次。用100mL1:1 THF:EA將經合併水性層萃取四次，用飽和氯化銨洗滌經合併有機相，經MgSO4 乾燥，經矽膠塞過濾，用1L 5% MeOH/DCM沖洗且蒸發濾液。將粗固體懸浮於DCM/EA之回流混合物中並將其裝載至330g乾燥矽膠上。以0-2% MeOH/DCM實施層析以提供標題化合物3.89g(22.93mmol；59%)。MS(ES+):m/z =168(M-H)。
製備143 (R)-3-胺基-六氫吡啶-1-甲酸苄酯
將存於二噁烷(100mL)中之4M HCl添加至(R)-3-第三丁氧基 羰基胺基-六氫吡啶-1-甲酸苄酯(71.65mmol；23.96g)存於DCM(100mL)及MeOH(10mL)中之溶液中。攪拌60min並蒸發。在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配固體，用DCM萃取三次，用鹽水洗滌萃取物，經MgSO4 乾燥，經矽藻土過濾且蒸發以產生標題化合物17.39g(74.22mmol；104%)。MS(ES+):m/z =235(M+H)。
製備144 (R)-3-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-側氧基-乙基胺基]-六氫吡啶-1-甲酸苄酯鹽酸鹽
將存於15mLDMF中之2-溴-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(1.00當量；22.57mmol；6.43g)逐滴合併至(R)-3-胺基-六氫吡啶-1-甲酸苄酯(1當量；22.57mmol；5.29g)及TEA(1當量；22.57mmol；3.15mL)存於DMF(30mL)中之溶液中。攪拌10min。用EA稀釋，用鹽水洗滌3X，經MgSO4 乾燥，過濾，添加1當量存於醚中之1M HCl且蒸發以產生10.56g橙色殘餘物。將其溶於IPA(100mL)中，在冰浴中冷卻，過濾出固體，用二乙醚沖洗，在真空烘箱中於40℃下乾燥以提供標題化合物(3.49g；7.35mmol；33%)。MS(ES+):m/z =439(M+H)。
製備145 4-{((R)-1-苄基氧基羰基-六氫吡啶-3-基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲醯基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
經3min在20℃下將亞硫醯氯(1.2當量；10.5mmol；765μL)逐滴添加至六氫吡啶-1,4-二甲酸單第三丁基酯(1.00當量；8.75mmol；2.03g)及吡啶(5當量；43.74mmol；3.54mL)存於DCM(60mL)中之溶液中。攪拌90min。經3min依次逐滴添加(R)-3-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-側氧基-乙基胺基]-六氫吡啶-1-甲酸苄酯鹽酸鹽(0.80當量；7.00mmol；3.32g)及TEA(3.5當量；30.62mmol；4.3mL)並攪拌18h。用1N HCl、水、鹽水將有機相洗滌3X，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。在150g矽膠上用20-50% EA/DCM純化殘餘物以提供標題化合物(2.86g；4.41mmol；50%)。MS(ES+):m/z =672(M+Na).
製備146 4-[1-((R)-1-苄基氧基羰基-六氫吡啶-3-基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在90℃下加熱4-{((R)-1-苄基氧基羰基-六氫吡啶-3-基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲醯基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.40mmol；2.86g)存於DMF(2.5mL)中之溶液且經8h使乙酸銨飽和於乙酸(15mL)中。用EA稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水將有機相洗滌3X，經MgSO4 乾燥並過濾。在80g矽膠上用5-20% EA/DCM純化殘餘物以提供標題化合物(2.08g；3.30mmol；75%)。MS(ES+)：m/z =631(M+H)。
製備147 4-[(R)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-六氫吡啶-3-基-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
用10%炭載鈀(100mg)及1大氣壓之氫氣經60min氫化4-[1-((R)-1-苄基氧基羰基-六氫吡啶-3-基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.71mmol；1.08g)存於甲醇(20mL)中之溶液。添加矽藻土並過濾，用DCM沖洗並蒸發以提供標題化合物(834.3mg；1.68mmol；98%)。MS(ES+)：m/z =497(M+H)。
製備148 4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-((R)-1-甲基-六氫吡啶-3-基)-1H -咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併4-[(R)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-六氫吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.49mmol；741mg)、甲醛(5當量；7.46mmol；560μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2當量；2.98mmol；632mg)及THF(25mL)並在20℃下攪拌20min。用EA稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水將有機相洗滌2X，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(790.3mg；1.55mmol；104%)。MS(ES+):m/z=511(M+H)。
製備149 (R)-3-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-1-甲基-六氫吡啶
將存於二噁烷(6mL)中之4M HCl添加至4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-((R)-1-甲基-六氫吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.55mmol；790mg)存於甲醇(2mL)及DCM(5mL)中之溶液中並攪拌1h。蒸發以提供847mg三HCl鹽。在DCM/飽和碳酸氫鈉之間分配712mg三HCl鹽，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(529.6mg；1.29mmol；94%)。MS(ES+):m /z =411(M+H)。
以與製備149中所述類似之方式製備以下中間體：
製備151 (R)-2-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-[1-(6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-六氫吡啶-4-基]-咪唑-1-基甲基}-吡咯啶-1-甲酸苄酯
在25mL三頸燒瓶中合併第三丁醇鉀(1.1當量；321μmol；36.8mg)、IPrPd(acac)Cl(0.08當量；23.4μmol；14.8mg)及攪拌棒且用氮吹掃5min。依次添加無水DME(3mL)及4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(1當量；292μmol；50mg)、(R)-2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基甲基]-吡咯啶-1-甲酸苄酯叁鹽酸鹽(1.1當量；321μmol；159.6mg)及0.5mL 1,2-DME且加熱至80℃並保持18h。用EA稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。在40g矽膠上用5% MeOH/DCM純化殘餘物以提供標題化合物(124.7mg；0.198mmol；68%)。MS(ES+):m/z =630(M+H)。
以與製備151中所述類似之方式製備以下中間體：
製備153 2-(4,6-二羥基嘧啶-5-基)乙酸甲酯
在RT下將乙烷-1,1,2-三甲酸三乙酯(74.75g；1.00當量；303.54mmo,；69.41mL)添加至甲醇鈉(139.6mL，25% wt，存於MeOH中，4.35M)(131.2g；2.00當量；607mmol)存於甲醇(224.8mL)中之溶液中，隨後添加甲脒鹽酸鹽(25.19g,1.01當量；306.58mmol)。將混合物攪拌過夜。用37% HCl在0℃下酸化；過濾固體且在真空下乾燥過夜以產生呈白色固體形式之標題化合物(55.89g；產率99.99%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.03(s,1H),3.55(s,3H),3.24-3.15(m,2H)。
製備154 2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯
將2-(4,6-二羥基嘧啶-5-基)乙酸甲酯(46.65g；1.00當量；253.33mmol)之懸浮液添加至磷醯氯(235.41mL；10.00當量；2.53mol)中且在回流下攪拌3h。在真空下蒸餾至初始體積之1/3且將混合物傾入磷酸二氫鉀(2M)之4℃水溶液中(2.53L；20當量；5.07mol)。用EA萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽塞使用DCM作為洗脫劑來純化粗物質以產生呈淡黃色固體形式之標題化合物(30.32g；137.17mmol；產率54.15%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.89(s,1H),4.03(s,2H),3.69(s,3H)。
製備155 2-(4-氯-6-(4-甲氧基苄基胺基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯
向2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯(1.00當量；65.10mmol；14.39g)存於DMF(0.5M；1.68mol；130.20mL)中之溶液中添加4-甲氧基苄基胺(1.10當量；71.61mmol；9.36mL)及DIPEA(1.20當量；78.12mmol；13.62mL)且在60℃下將混合物攪拌1h。用冰水驟冷，用EA萃取，且用1N HCl、水及鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(54.98mmol；17.69g；84.45%)且不經進一步純化即加以使用。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.20(s,1H),7.21-7.18(m,2H),6.89-6.85(m,2H),4.53(d,J=5.8Hz,2H),3.76(s,2H),3.71(s,3H),3.65(s,3H)。
以與製備155中所述類似之方式製備以下中間體：
製備157 4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
將2-(4-氯-6-(4-甲氧基苄基胺基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯(16.21g,1.00當量；50.38mmol)之溶液添加至HCl(4M，存於二噁烷中)(126mL；10當量；503.79mmol)及水(4.54mL；5當量；251.89mmol)中並在100℃下攪拌2h。在真空中移除二噁烷並用EA萃取。依次用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌有機層。經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO 330g使用EA：己烷(20-70%)作為洗脫劑來純化殘餘物以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(11.15g；38.49mmol；76.39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.65(s,1H),7.29-7.26(m,2H),6.89-6.85(m,2H),4.79(s,2H),3.80(s,2H),3.71(s,3H)。
製備158 4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
合併2-(4-氯-6-(2,4-二甲氧基苄基胺基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯(1.00當量；2.23mol；783g)存於對甲苯磺酸(0.5當量；1.10mol；212g)中之溶液與甲苯(12L)且在回流下攪拌。在1h後，在真空中移除甲苯并用DCM萃取。用飽和NaHCO3(水溶液) 及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。在甲醇(2L)中漿化殘餘物並在真空中濃縮至約1L。使漿液冷卻至10℃，過濾，用冷甲醇洗滌，且乾燥以獲得呈黃橙色固體形式之標題化合物(1.65mol；527g；74.05%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):8.59(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),6.40(d,J=8.5Hz,1H),4.92(d,s,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.60(s,2H)。
製備159 (1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(25.00g；1.00當量；60.47mmol)存於DMSO(200.00mL；2.82mol)中之溶液與KOH(粉末)(9.98g；151.18mmol)且將混合物加熱至45℃。向此溶液中添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(10.45g；1.20當量；72.57mmol)。在45℃下將混合物攪拌3h。將混合物傾入冰水中，在RT下攪拌且用EA萃取。用水(3x)及鹽水洗滌有機層；經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以產生呈黃色油形式之標題化合物(28.00g；57.79mmol；95.56%)，且不經進一步純化即加以使用。1 H NMR(300MHz,DMSO):8.04-8.00(m,2H),7.74(s,1H),7.46(t,J=9.9Hz,1H),4.06-3.99(m,4H),3.03-2.93(m,3H),2.57(t,J=6.3Hz,2H),2.19(s,6H),1.81-1.77(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.42(s,9H)。
製備160 2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺二鹽酸鹽
合併4-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(28.00g；1.00當量；57.79mmol)存於DCM(280.00mL；4.37mol)中之溶液與氯化氫存於甲醇中之4M溶液(50.56mL；3.50當量；202.25mmol)。在RT下將綠色懸浮液攪拌3h。蒸發溶劑並添加EA(100mL)且再次蒸發。添加EA(200mL)並將懸浮液攪拌30m。在玻璃燒結漏斗上過濾以獲得呈綠色固體形式之標題化合物(26.00g；56.85mmol；產率98.38%)。m/z(M+H):385.2
製備161 4-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在RT下將4-氯-7-(4-甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(18.11g；1.05當量；62.52mmol)存於NMP(156.50mL；1.62mol)中之溶液添加至2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺二鹽酸鹽(31.30g；1.00當量；59.54mmol)及DIPEA(51.92mL；297.71mmol)中並在50℃下攪拌過夜。用水(900mL)及EA(200mL)使反應物驟冷且用H3 PO4 [85%水溶液(aq.)]將混合物之pH調節至1-2。攪拌15min並分離各相。用H3 PO4 溶液(15% aq. 3×100mL)萃取有機相。用EA/第三丁基 甲基醚(tBuOMe)(4/1)(3×150mL)洗滌經合併水相。用K2 CO3 固體將水性相之pH調節至9且用EA(3×15mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機相，用炭脫色，且經矽藻土過濾。合併濾液並蒸發。自EA/tBuOMe使殘餘物結晶以獲得呈淡玫瑰色固體形式之標題化合物(17.00g；26.66mmol；產率44.77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ):8.36(s,1H),7.91-7.83(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.87(s,2H),4.56(d,J=13.4Hz,2H),4.13-4.07(m,2H),3.77(s,3H),3.63(s,2H),3.40-3.36(m,2H),3.21-3.05(m,3H),2.74(t,J=6.6Hz,2H),2.40-2.35(m,6H),2.09-1.99(m,2H)。
製備162 4-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在RT下合併4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1.10當量；868.3mmol；277.63g)存於甲醇(62.44mol；2.53L)中之混合物、2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺二鹽酸鹽(1.00當量；789.35mmol；361.0g)及TEA(9077mmol；1265mL)存於甲醇(62.44mol；2.53L)中之溶液且在55-60℃下將混合物攪拌過夜。在水(10L)與EA(10L)之間分配反應混合物。用2N HCl(5L)萃取有機層。分離水性層並用EA(5L)萃取。在水性層中分離出油。傾析水性液體並保留油以供產物回收。將傾析水性層與EA(5L)一起攪拌且用2N NaOH將混合物之pH調節至10-11。分離有機層，用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑以產生標題化合物(473.3mmol；316.0g；60%)。
使傾析油溶於水(15L)中並用EA(5L)洗滌。將水性層與EA(5L)一起攪拌且用2N NaOH將混合物之pH調節至10-11。分離有機層，用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 濾器乾燥，並蒸發濾液。用EA使殘餘物結晶；過濾並用MTBE洗滌。乾燥以另外獲得呈淡玫瑰色固體形式之標題化合物(46.42mmol；31.0g；5.88%)。1 HNMR(400MHz,DMSO):8.18(s,1H),7.99-7.95(m,2H),7.71(s,1H),7.43-7.39(m,2H),6.76(d,J=7.1Hz,1H),6.54(d,J=2Hz,1H),6.38-6.35(m,1H),4.67(s,2H),4.49(d,J=13.1Hz,2H),4.03(t,J=6.52,2H),3.89(s,2H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.15-3.09(m,3H),2.57(t,J=6.6Hz,2H),2.18(s,6H),1.89-1.74(m,4H)。
製備162a (2S)-2-((2-(1-(5-乙基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在壓力管中合併(S)-2-((4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯叁鹽酸鹽(1.1g,0.00168mol,1.0eq)、4-氯-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-酮(0.4g,0.002mol,1.2eq)、DIPEA(2mL,0.011mol,7.0eq)及2-丙醇(20mL)並在120℃下於密封條件下加熱過夜。冷卻反應物質並用水稀釋。在EA中萃取並用鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥並濃縮粗化合物。在矽膠(100-200目)管柱上使用10%丙酮-DCM作為洗脫劑來純化。收集含有期望化合物之流份並在真空下濃縮以獲得標題化合物。MS(ES+):m/z=706(M+H)。
實例1 4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮叁鹽酸鹽
使(2-{4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-[1-(6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-六氫吡啶-4-基]-咪唑-1-基}-乙基)-甲基-胺基甲酸苄基酯(213μmol；136mg)溶於濃HCl(8mL)中並加熱至50℃且保持60min。冷卻至RT，用醚萃取2次，蒸發有機層，將殘餘物與MeOH共蒸發2次，將殘餘物與DCM/MeOH共蒸發2次以提供129.6mg(0.21mmol；99%)標題化合物。MS(ES+):m/z =504(M+H)。
基本上如針對4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮叁鹽酸鹽所述來製備以下實例：
實例11a 5-乙基-4-{4-[4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-((S)-六氫吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮叁鹽酸鹽
在濃HCl(10mL)中充填(2S)-2-((2-(1-(5-乙基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫吡啶-4-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.45g；1.0eq)且在50℃下加熱1小時。在完成後，濃縮反應物質，用甲苯剝離並研磨且依次用二乙醚及DCM及戊烷洗滌。在真空下乾燥以獲得0.39g(90%)呈灰白色固體形式之標題化合物。(ES+):m/z =572(M+H)。
實例12 4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-((R)-1-甲基-六氫吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮鹽酸鹽
在4mL小瓶中合併第三丁醇鉀(1.1當量；321μmol；36.8mg)、IPrPd(acac)Cl(0.1當量；29.2μmol；18.4mg)及攪拌棒且用氮吹掃10min。依次添加無水DME(2.5mL)及4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]l嘧啶-6-酮(1當量；292μmol；50mg)、(R)-3-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-1-甲基-六氫吡啶(1.1當量；321μmol；131.8mg)且將其加熱至80℃並保持18h。用15mL水稀釋，過濾並用水沖洗。使紫色固體溶於EA中，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並在40g矽膠上用2-10% MeOH/DCM純化以提供99.6mg(0.18mmol；63%)呈游離鹼形式之標題化合物。溶於DCM中，添加1當量存於醚中之1M HCl且蒸發以提供101mg標題化合物。MS(ES+):m/z =544(M+H)。
實例13 4-{4-[1-(2-二甲基胺基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮鹽酸鹽
合併{2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-1,1-二甲基-乙基}-二甲基胺叁鹽酸鹽(247μmol；200mg)、4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(1.5當量；575μmol；97.5mg)、TEA(1.92mmol；267μL)、DMF(2mL)且在微波反應器中於160℃下加熱30min。蒸發並在40g矽膠上用2-7.5% MeOH/DCM純化以提供137.3mg(0.25mmol；66%)呈游離鹼形式之標題化合物。溶於DCM/MeOH中,添加1當量存於醚中之1M HCl且蒸發以提供162.4mg標題化合物。MS(ES+):m/z =546(M+H)。
基本上根據針對4-{4-[1-(2-二甲基胺基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮鹽酸鹽所述來製備以下實例：
實例21 4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(2-(異丙基-甲基-胺基)-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,6-二酮鹽酸鹽
合併{2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-乙基}-異丙基-甲基-胺叁鹽酸鹽(265μmol；138mg)、4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(1.3當量；344μmol；58.4mg)、氮飽和DMF(1mL)及TEA(10當量；2.65mmol；369μL)且在微波中將其加熱至160℃並保持30min。蒸發並使殘餘物溶於MeOH中，將其載至10g SCX上；依次用MeOH及DCM洗滌；用2M NH3 /MeOH洗脫。蒸發以產生189mg暗紅色殘餘物。使殘餘物溶於7N NH3 /MeOH中並在壓力容器中於50℃下攪拌4h並蒸發。在40g矽膠上用5-10% MeOH/DCM將殘餘物純化兩次以提供26.3mg(0.047mmol；18%)呈游離鹼形式之標題化合物。溶於DCM中並添加2當量(23.5μL)4M HCl/二噁烷且蒸發以提供27.9mg標題化合物。MS(ES+):m/z =560(M+H)。
實例22 4-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-吡啶-4-基亞甲基-5，7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
合併{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-六氫吡啶-4-基-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺叁鹽酸鹽(0.5g；0.0013mol；1.0當量)、4-氯-5-[1-吡啶-4-基-亞甲基]-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.34g；0.0013mol；1.0當量)、DIPEA(1.7mL；0.0098mol；7.6當量)、2-丙醇(15mL)且在80℃下微波處理20min。冷卻並用水稀釋。用EA萃取並用鹽水洗滌。濃縮粗物質並藉由反相HPLC純化以產生呈E異構體與Z異構體混合物形式之標題化合物(0.04g；5.4%)。MS(ES+):m/z=573(M+H)。(注意：所有烯烴化合物皆為E異構體與Z異構體之混合物。)
以與針對4-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-吡啶-4-基亞甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例。
實例30 4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在DMF(8.43mL)中合併2-(4-(3,4-二氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基-N,N-二甲基乙胺叁鹽酸鹽(0.28g；0.00064mol)、4-氯-5,5-二甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.15g；0.00076mol)、TEA(0.74mL；0.0053mol)且在微波中於150℃下加熱3h；冷卻至RT並在真空下蒸發。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應物驟冷並用EA萃取。蒸發EA層並在封裝於DCM中之二氧化矽管柱(60-120目)(首先用2體積之10%丙酮/DCM作為洗脫劑，之後用1-5% MeOH/DCM作為洗脫劑)上純化以產生標題化合物(0.05g；15.92%)。MS(ES+):m/z =496(M+H)。
以與針對4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例：
實例32 4-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶叁鹽酸鹽(0.3g；0.00062mol)、4-氯-5,5-二甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.16g；0.0008mol)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU,0.76mL；0.0051mol)合併至IPA(10mL)中並在120℃下攪拌16h；冷卻並濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應物驟冷並用EA萃取。蒸發EA層且藉由管柱層析使用0-5% MeOH/DCM作為洗脫劑來純化以提供標題化合物(0.045g；13.5%)。MS(ES+):m/z =538(M+1)。
以與針對4-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例：
實例34 5-苄基-4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在乙醇(5mL)中合併5-亞苄基-4-(4-(1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基)-六氫吡啶-1-基)-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.3g；0.00050mol)、PtO2 /C(0.15g；0.00055mol)且在氫氣球氣氛及80℃下攪拌16h。使反應物冷卻至RT,經由矽藻土過濾並濃縮。經矽膠管柱使用存於DCM中之甲醇作為洗脫劑來純化以產生標題化合物(105mg；35%)。MS(ES+)：m/z =608(M+1)。
以與針對5-苄基-4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例：
實例37 4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將4-(4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基)-六氫吡啶叁鹽酸鹽(0.3g；0.00065mol)、4-氯-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.15g；0.00083mol)、DIPEA(1.00mL,0.0057mol)合併至IPA(9mL)中且在微波中於80℃下加熱1h；冷卻並濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷並用EA萃取。蒸發EA並藉由管柱層析使用0-10% MeOH/DCM作為洗脫劑來純化以產生標題化合物(0.05g；15.67%)。MS(ES+):m/z =494(M+1)。
以與針對4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例：
實例57a 4-{4-[4-(3-二氟甲基-4-氟苯基)-1-(((R)-1-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在壓力管中合併(R)-2-((4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基六氫吡啶(0.8g,0.0018mol,1.0eq)、4-氯-5-乙基-5,7二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.425g,0.00216mol,1.2eq)、DIPEA(2.3mL,0.0126mol,7.0eq)及IPA(15mL)且在120℃下於密封條件中加熱過夜。冷卻反應物質且用水(25mL)稀釋。在EA(2×50mL)中萃取且用鹽水(2×50mL)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮粗化合物。經由短二氧化矽墊(100-200目)使用0-8% MeOH-DCM來過濾粗產物。濃縮粗產物之LCMS顯示含有70%期望產物(m/z=568[M+H])。經由反相製備型HPLC純化以獲得0.055g標題化合物。MS(ES+):m/z=568(M+H)。
以與針對4-{4-[4-(3-二氟甲基-4-氟苯基)-1-(((R)-1-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例：
實例58 6-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-甲基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮
在NMP(9mL)中合併2-(4-(3,4-二氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基-N,N-二甲基乙胺.3HCl(0.3g；0.00068mol)、6-氯-7-甲基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮(0.15g；0.00081mol)、DIPEA(1.07mL；0.0062mol)且在150℃下於微波中攪拌45min。冷卻並用飽和碳酸氫鈉溶液使反應物驟冷並用EA萃取。蒸發EA層並在矽膠上使用DCM及甲醇作為洗脫劑來純化以產生標題化合物(0.032g；9.3%)。MS(ES+):m/z =484(M+1)。
實例59 6-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-7-乙基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮
在甲醇(5mL)中合併2-(4-(3,4-二氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基-N,N-二甲基乙胺.3HCl(0.25g；0.00057mol)、6-氯-7-乙基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮(0.15g；0.00074mol)、TEA(0.46mL；0.0033mol)且在160℃下於微波中加熱60min。冷卻，濃縮，用水驟冷且用EA萃取。蒸發EA層，且藉由矽膠層析使用0-10% MeOH/DCM作為洗脫劑來純化殘餘物以產生標題化合物(0.03g,10%)。MS(ES+):m/z =497(M+1)。
實例60 4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基)-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在IPA(10mL)中合併2-(4-(3,4-二氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基-N,N-二甲基乙胺(0.35g；0.0010mo1；1.0當量)、4-氯-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(0.23g；0.0011mol；1.1當量)、DIPEA(0.72mL；0.0041mol；4.0當量)且在90℃下攪拌16h。用去礦物質水使反應物驟冷且用EA萃取。蒸發有機層，經矽膠管柱使用0-10% MeOH/DCM來純化以產生標題化合物(0.13g；24.13%)。MS(ES+)：m/z =496(M+H)。
以與針對4-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-六氫吡啶-1-基}-5-乙基-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮所述類似之方式來製備以下實例：
實例86 4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮
方法A：　用4-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1.00當量；24.46mmol；15.60g)存於48% aq HBr(1.39mol；156.00mL)及乙酸(816.72mmol；46.80mL)中之混合物充填壓力管。在115℃下將反應物攪拌36h。在玻璃料濾器上過濾，且用水(100mL)洗滌固體。
用Na2 HPO4 (10% w/w(312mL))溶液使濾液沉澱且在玻璃料濾器上過濾以獲得褐色固體。在真空下乾燥固體且使其懸浮於CAN中並在玻璃料濾器上用濾紙過濾。使固體再懸浮於ACN(70mL)中且在玻璃料濾器上過濾以獲得呈奶油色固體形式之標題化合物(11.05mmol；5.72g；45.18%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):10.96(bs,1H),8.20(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.75(s,1H),7.48-7.41(m,1H),4.55-4.47(m,2H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.34-3.35(m,2H),3.21-3.07(m,3H),2.59(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,6H),1.83-1.73(m,2H)。
方法B：　在壓力燒瓶中，充填4-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)六氫吡啶-1-基)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1.00當量；148.3mmol；99.0g)存於TFA(1.98mol；150mL)及苯甲醚(2.75mol；300mL)中之混合物。在120-125℃下攪拌20h，然後在140℃下攪拌3h。冷卻至RT且添加DCM(2.5L)及H2 O(2.0L)。用0.5N HCl(0.5L)沖洗反應燒瓶。用0.3N HCl(500mL)萃取有機層。用DCM(500mL)萃取經合併水性層，且用0.1N HCl(500mL)萃取經合併有機層。分離燒瓶中含有焦油狀殘餘物，且用DMF將其自燒瓶中沖洗出來。將含有產物之經合併水性酸層與DCM(4L)一起攪拌，且藉由添加NaOH(50%水溶液，130mL)將pH調節至5。另外用NaOH(5N水溶液，25mL)將pH調節至11.5-12。分離各層且用DCM(2.5L及1.5L)將水性層萃取兩次。合併DCM層且用15% NaCl水溶液(2L)洗滌。用DCM(1L)萃取水性層。合併有機層且在真空中將其蒸發為灰/粉色固體。將固體與ACN(800mL)一起攪拌且加熱至60℃以形成漿液。添加水(800mL)且再加熱至60℃。將其攪拌並達到RT。過濾，用1:1 ACN：水洗滌，且隨後用ACN洗滌。在玻璃料濾器上過濾以獲得呈淡粉色固體形式之標題化合物(116mmol；60.05g；78.3%)。1 H NMR(300MHz,DMSO):10.96(bs,1H),8.20(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.75(s,1H),7.48-7.41(m,1H),4.55-4.47(m,2H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.34-3.35(m,2H),3.21-3.07(m,3H),2.59(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,6H),1.83-1.73(m,2H)。

Claims (14)

  1. 一種下式之化合物： 其中：X為F、Cl、CF3 、CN或H；Y為F、H或Cl；R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環、或在3位經羥基取代之氮雜環丁烷(azetidine)環；R3 為H或OH；R6 為H；或R6 及R2 連同R2 所連接之氮原子一起形成六氫吡啶環；R7 及R8 獨立地為H或CH3 ；或R7 及R1 連同R1 所連接之氮原子一起形成吡咯啶環；W係CR4 R5 、NR10 、C=O或C=CH-R9 ；R4 及R5 獨立地為H、CH3 或CH2 CH3 ；R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環；或R4 或R5 之一為苄 基，另一者為H；R9 係2-噻唑基、4-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基、2-咪唑基、5-噻唑基、或4-咪唑基；及R10 為H或C1 -C3 烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為F。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為Cl、CF3 或F。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W為CR4 R5 。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 及R5 獨立地為H或CH3 ，或R4 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成環戊烷環。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W為NR10 。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W為C=CH-R9 。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為5-噻唑基。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 獨立地為H、C1 -C4 烷基或CH2 CH2 OH；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子一起形成視需要在2位經羥基甲基取代或在3位經羥基取代之吡咯啶環。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為H。
  11. 如請求項1之化合物，其為4-{4-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]六氫吡啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-酮，或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1、2及11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  13. 2及11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療多形性膠質母細胞瘤。
  14. 一種如請求項1、2及11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療多形性膠質母細胞瘤之藥物。
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