MX2011005003A - Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor de mtor. - Google Patents

Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor de mtor.

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Abstract

La presente invención provee una terapia de combinación que comprende el compuesto 4-[4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi dina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de EGFR para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma.

Description

INHIBIDOR DE P70 S6 QÜINASA Y TERAPIA DE COMBINACION DE INHIBIDOR de MTOR Antecedentes de la invención La fosfotidilinositol-3-quinasa ( P13K) /AKT/objetivo mamífero de la ruta rapamicina (mTOR) incluye un número de puntos de señalización que son críticos en el control de crecimiento y supervivencia celular. mTOR es una serina-treonina quinasa que se involucra en controlar muchas funciones celulares tal como una proliferación celular, supervivencia celular, síntesis de proteína y transcripción. Se ha mostrado que la inhibición de actividad de mTOR en células tumorales resulta en detención de crecimiento Gl causado por la interrupción de traducción de proteínas de ciclo celular reguladora. Quinasa P70 S6 es una serina-treonina proteína quinasa que es un efector corriente abajo de P13K/A T/ruta de señalización de mTOR. Quinasa P70 S6 fosforila la proteína ribosomal S6 en células y regula la biogénesis de ribosoma, crecimiento celular y progresión de ciclo celular en respuesta a estimulación mitogénica. Quinasa P70 S6 se activa comúnmente en muchos tumores sólidos. Inhibidores de quinasa p70 S6, que son útiles en el tratamiento de dichos tumores, se describen en O 2006/046024 y WO 2008/075109.
Rapamicina es un compuesto macrólido que se produce por la bacteria streptomyces hygroscopicus . Rapamicina une a la proteína intracelular FKBP-12 y forma un complejo que inhibe la actividad de mTOR. Análogos de rapamicina, que son inhibidores de mTOR y son útiles en el tratamiento de cánceres, se describe en EP 1 413 581, O 95/28406 y WO 03/64383.
Existe una necesidad de terapias mejoradas para el tratamiento de cánceres. Además, existe una necesidad de terapias que tienen mayor eficacia que las terapias existentes. Terapias de combinación preferidas de la presente invención muestran mayor eficacia que el tratamiento con agente terapéutico solo. Terapias de combinación más preferidas de la presente invención muestran mayor eficacia cuando dosis sub-óptimas de cada uno de los agentes terapéuticos se administran.
Breve descripción de la invención La presente invención provee un producto que contiene el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia .
La presente invención además provee un producto que contiene el compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -1H-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma .
La presente invención además provee el compuesto 4-[4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de mTOR en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin o sarcoma .
La presente invención además provee un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin y sarcoma que comprende la administración a un paciente en su necesidad del compuesto 4- [4- [ - ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-il ] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR en cantidades que en combinación son efectivas.
Descripción detallada de la invención El compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo[3, 4-d] pirimidina : es un inhibidor de quinasa p70 S6.
El compuesto 4- [4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -1H-pirazolo [ 3, -d] pirimidina es una base, y en consecuencia reaccionará con cualquier número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, se refiere a sales del compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina que son sustancialmente no tóxicos a organismos vivos. Dichas sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables enlistadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que son conocidos para personas con experiencia. El tosilato (también conocido como sulfonato de p-tolueno) y sales de clorhidrato son preferidos. La sal de tosilato es específicamente preferida.
"Inhibidor mTOR" significa un compuesto, péptido o anticuerpo que es un inhibidor de mTOR. Inhibidores de mTOR preferidos incluyen rapamicina (también conocido como sirolimus) y sus análogos. Rapamicina tiene la siguiente estructura : Análogos de rapamicina preferidos incluyen everolimus (42-0- (2-hidroxi) etil-rapamicina, descrita en EP 1 413 581), tensirolimus (propanoato de 42- ( 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilo) -rapamicina; Torisel®; descrito en WO 95/28406) y deforolimus ( 42- (dimetilfosfinato) rapamicina; descrita en WO 03/64383) . Análogos de rapamicina especialmente preferidos son everolimus y temsirolimus . Ciertos análogos de rapamicina también son profármacos de rapamicina debido a que se metabolizan in vivo para formar rapamicina .
El término "terapia de combinación" se refiere a tratamiento que comprende la administración del compuesto 4-[4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR ("agentes terapéuticos") en combinación. Los agentes terapéuticos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial .
El término "que trata" o "tratamiento" incluye hacer más lento, interrumpir, detener, controlar, suspender, reducir, o invertir la progresión o severidad de un síntoma, trastorno, condición o enfermedad.
El término "cantidades que están en combinación efectiva" significa la cantidad del compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y la cantidad del inhibidor de mTOR que son efectivos en tratar los trastornos descritos aquí cuando se administran en combinación. La cantidad de cada agente terapéutico que es efectiva en combinación puede ser igual a la cantidad que es efectiva cuando el agente terapéutico se administra por si solo o puede ser menor que la cantidad que es efectiva cuando el agente terapéutico se administra por si solo (es decir, puede ser una dosis sub-óptima) .
La terapia de combinación descrita aquí se puede usar en el tratamiento de trastornos proliferativos tal como cáncer y en la inhibición de angiogénesis en mamíferos. En todas las modalidades de la presente invención, es preferido que el cáncer a ser tratado se seleccione de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas del colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin y sarcoma. Es especialmente preferido que el cáncer a ser tratado sea carcinoma de célula renal o glioblastoma multiforme. Es preferido que el mamífero a ser tratado sea un humano.
En una modalidad alternativa de la presente invención, un inhibidor de mTOR se puede usar en combinación simultánea, separada o secuencial con el compuesto 4— [4— [4— ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento de cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente.
El compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, se puede usar en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia de combinación para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, en donde dicho medicamento es para ser administrado en combinación con un inhibidor de mTOR.
En una modalidad alternativa adicionalmente de la presente invención, un inhibidor de mTOR se puede usar en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia de combinación para tratar cáncer, en particular, los cánceres descritos anteriormente, en donde dicho medicamento es para ser administrado en combinación con el compuesto 4- [4- [4— (4— fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad alternativa adicional, se provee una formulación farmacéutica que comprende el compuesto 4- [4-[4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un mTOR, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de mTOR se pueden administrar por una variedad de rutas. Se pueden administrar por la misma ruta o por diferentes rutas. Preferiblemente, el compuesto 4-[4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra oralmente. El inhibidor de mTOR everolimus es preferiblemente administrado oralmente. El inhibidor de mTOR temsirolimus preferiblemente se administra intravenosamente.
Los regímenes de dosificación óptimos para cada uno de los agentes terapéuticos usados en la terapia de combinación de la presente invención pueden variar dependiendo de, por ejemplo, la ruta de administración, la enfermedad a ser tratada y el inhibidor de mTOR usado. Por ejemplo, la dosis del compuesto 4- [4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, puede estar en el intervalo de 100 mg a 2000 mg por día. Dosis preferidas están en el intervalo de 600 mg a 1600 mg por día. En una modalidad preferida, el compuesto se administra dos veces diariamente y cada dosis está en el intervalo de 300 mg a 800 mg. La dosis del inhibidor de mTOR everolimus puede estar en el intervalo de 2 mg a 20 mg por día. Dosis preferidas de everolimus son de 5 mg o 10 mg por día. La dosis del inhibidor de mTOR temsirolimus puede estar en el intervalo de 12.5 mg a 50 mg por semana. Una dosis preferida de temsirolimus es 25 mg por semana.
La terapia de combinación se puede administrar por un periodo fijado sencillo de tiempo, por ejemplo, 6 meses. La terapia de combinación se puede administrar de acuerdo con un programa cíclico, donde existe alternación de periodos de tratamiento y no tratamiento. De manera alternativa, la terapia de combinación se puede administrar continuamente. Es preferido que la terapia de combinación se administre continuamente (hasta la progresión de enfermedad o toxicidad no aceptable) .
En una modalidad, el compuesto 4 - [ 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de mTOR se administran de manera separada. Cuando se administra de manera separada, el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazólo [3,4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de mTOR se pueden administrar de acuerdo con diferentes regímenes de dosificación y por rutas diferentes de administración.
En otra modalidad, el compuesto 4- [4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de mTOR se administran de manera secuencial. En esta modalidad el agente terapéutico se puede administrar primero. Se prefiere que el tiempo entre una dosis de un agente terapéutico y una dosis del otro sea menor de 8 horas. Más preferiblemente, menos de 4 horas y aún más preferiblemente, menos de una hora.
En aún otra modalidad, el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el inhibidor de mTOR se administra de manera simultánea. En esta modalidad, los agentes se pueden administrar en la misma formulación o de manera simultánea vía diferentes rutas de administración.
El agente terapéutico tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidina es preferiblemente administrado oralmente. Es además preferido que dos dosis de tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina se administra por día sobre el curso del tratamiento y que cada dosis está en el intervalo de 300 mg a 800 mg.
En una modalidad, los agentes terapéuticos usados en la terapia de combinación son tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina y everolimus. Es preferido que tosilato de 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, -d] pirimidina se administre oralmente de acuerdo con el programa de dosificación preferido descrito anteriormente. En esta modalidad, es preferido que everolimus también se administre oralmente. Es además preferido que una dosis de everolimus se administre por día y que cada dosis sea de 10 mg. En esta modalidad, es preferido que la terapia de combinación se administre continuamente.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos usados en la terapia de combinación son tosilato de 4-[4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina y tensirolimus . Es preferido que tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina se administre oralmente de acuerdo con el programa de dosificación preferido descrito anteriormente. En esta modalidad, es preferido que temsirolimus se administre intravenosamente. Es además preferido que una dosis de temsirolimus se administre por semana y que cada dosis sea de 25 mg. En esta modalidad, es preferido que la terapia de combinación se administre continuamente.
El compuesto 4- [4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluoromethyl-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo a los métodos descritos abajo.
Preparación del intermedio 4-cloro-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina A una solución de alopurinol (20 g; 146.94 mmoles) en tolueno (205.71 mi), se añaden cloruro de fosforilo (68.27 mi; 734.68 mmoles) y diisopropiletilamina (56.38 mi; 323.26 minóles) y se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horas. Se remueve el solvente in vacuo a la mitad y se vierte la mezcla en fosfato de potasio 2M, se hace dibásica (734.68 mi; 1.47 moles) en agua a 4°C. Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente (RT) . Se filtra el precipitado a través de una almohadilla de Celite® y se lava posteriormente con EtOAc. Se separa el filtrado, se lava la capa acuosa con más EtOAc, se juntan las capas orgánicas, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran in vacuo para producir el compuesto del titulo (16 g; 70.45% de rendimiento) como un sólido amarillo .
MS (APCI) : m/z = 155.1 [M + H] .
Preparación de clorhidrato de 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il} -lH-pirazólo [3, 4-d] pirimidina Se añade metenamina (1.10 equivalentes; 231.55 mmoles; 32.46 g) a una solución de bromuro de 4-fluoro-3-(trifluorometil) fenacilo (60.00 g; 1.00 equivalente; 210.50 mmoles) en acetato de etilo (450 mi; 4.60 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente in vacuo y se tritura el sólido en metil ter-butil éter (MTBE) . Se filtra y se seca bajo presión reducida. Se añade etanol (450 mi; 7.73 moles), seguido por cloruro de hidrógeno (150 mi; 8.30 equivalentes; 1.75 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se remueve el solvente in vacuo y se seca el sólido in vacuo a 50°C durante una semana para obtener clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil-1 ) -etanona (54.23 g; 100% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añade N-metilmorfolina (3 equivalentes; 631.52 mmoles; 69.66 mi) a una solución de éster mono-ter-butilico del ácido piperidina-1 , 4-dicarboxílico (1.20 equivalentes; 252.61 mmoles; 57.92 g) en tetrahidrofurano (THF) (400 mi). Se enfria la mezcla a -10°C con un baño de hielo seco-acetona Se añade cloroformiato de isobutilo (1.1 equivalentes; 231.56 mmoles; 30.26 mi) a gotas mientras se mantiene la temperatura debajo de -5°C. Después de 30 minutos a -5°C-10°C, se añade clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etanona (54.23 g; 1.00 equivalente; 210.51 mmoles) suspendida en THF (300 mi) y se agita la mezcla en el baño a -5°C durante 20 minutos. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade agua y EtOAc, después se lava la capa orgánica con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. Se seca sobre MgSC>4, se filtra y remueve el solvente in vacuo. Se suspende el crudo en MTBE y se agita durante 2 horas. Se filtra el sólido y seca in vacuo para dar éster ter-butilico del ácido 1- [2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxílico (64.44 g; 70.79% de rendimiento) .
Se añade acetato de amonio (15 equivalentes; 1.02 moles; 78.61 g) a una solución de éster ter-butilico del ácido 1- [ 2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxílico (29.4 g; 1.00 equivalente; 67.99 mmoles) en 1-butanol (150 mi; 1.64 moles), después se añade trietilamina (1 equivalente; 67.99 mmoles; 9.48 mi) . Se agita la mezcla a 160°C en un tubo sellado durante 3 horas. Se añade EtOAc y agua, después se lava la capa orgánica con más agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se concentra in vacuo. Se tritura el crudo en MTBE, se filtra y seca bajo presión reducida para dar éster ter-butilico del ácido 4- [4- ( -Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1H-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxílico (18.23 g; 44.10 mmoles, 64.86% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añade éster ter-butilico del ácido 4- [4- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxílico (16.03 g; 1.00 equivalente; 38.77 mmoles) en 40 mi de sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una solución de hidróxido de potasio (1.5 equivalentes; 58.16 mmoles; 3.26 g) en 200 mi de DMSO. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añade yoduro de metilo (1.1 equivalentes; 42.65 mmoles; 2.66 mi) en una porción. Se agita a temperatura ambiente durante dos horas, después se vierte la mezcla en agua helada. Se filtra el sólido, se lava con agua, y se seca bajo presión reducida. Se tritura el sólido en heptano caliente, se filtra y se seca bajo presión reducida para dar éster ter-butilico de ácido 4- [ 4- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (8.7 g; 52.49% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añade cloruro de hidrógeno (4.00 equivalentes; 81.41 mmoles; 20.35 mi) a una solución de éster ter-butilico del ácido 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (8.7 g; 1.00 equivalente; 20.35 mmoles) en diclorometano (101.77 mi), a temperatura ambiente. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se remueve el solvente bajo presión reducida, y se disuelve el crudo en alcohol isopropilico (101.77 mi). Se añade 4-cloro-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (1.65 equivalentes; 33.58 mmoles; 5.19 g) y trietilamina (10 equivalentes; 203.54 mmoles; 28.37 mi). Se agita la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se tritura el crudo en agua durante la noche. Se filtra el sólido y se tritura en acetonitrilo caliente, se filtra y se seca in vacuo. 4- { 4- [ 5- ( 4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -3-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il}-lH-pirazolo[3, 4-d] irimidina (8.42 g; 18.86 mmoles; 92.66% de rendimiento) se obtiene como un sólido amarillo ligero .
Se añade cloruro de hidrógeno (1.1 equivalentes; 18.52 mmoles; 4.63 mi) a una suspensión de 4- { 4- [4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il } -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina {7.5 g; 1.00 equivalente; 16.84 mmoles) en diclorometano (50 mi), y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se remueve el solvente in vacuo, y se tritura el crudo en MTBE durante 1 hora. Se filtra el sólido y se seca in vacuo durante la noche para dar clorhidrato de 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -3-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -lH-pi razólo [3,4-d]pirimidina (7.99 g; 16.58 mmoles; 98.47% de rendimiento) como un sólido blanco. ¦"¦fi-NMR (300 MHz , DMSO) : 514.01-13.99 (m, 1H) , 8.57-8.54 (m, 2H), 8.26-8.19 (m, 3H) , 7.72-7.63 (m, 1H) , 5.23-5.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 2.15-2.07 (m, 3H) , 1.10 (s, 2H) .
Preparación de p-toluenosulfonato de 4- { 4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il} -??-pirazólo [3, 4-d] pirimidina Se enfria una solución de bromuro de 4-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenacilo (93% puro por HPLC, 1000 g; 3.51 moles) y THF (5 1) a <5°C en un baño de hielo. Se añade una solución de azida de sodio (239 g; 3.68 moles, 1.05 equivalentes) en agua (800 mi) a gotas durante una hora a <5°C. Después de agitar a <5°C durante hora, se separa y desecha la capa acuosa. Mientras continua fría, se añade la capa orgánica lentamente durante 3 horas a una solución de trifenilfosfina (920.2 g, 3.51 moles, 1.0 equivalente), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1335 g; 7.02 moles, 2.0 equivalentes), y THF (5 1). Se mantiene la temperatura a <15°C a lo largo de esta adición y los sólidos precipitan durante la adición.
Se agita la mezcla de reacción a <20°C durante 2 horas y después se filtra el sólido, se lava con THF (3 x 2 1), y se seca a 50°C bajo vacio para dar 1167.4 g (85%, 92% corregido para pureza de material de inicio) de p-toluenosulfonato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -etanona como un sólido cristalino blanco.
Se combina p-toluenosulfonato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -etanona (1133 g; 2.88 moles), ácido 1- (ter-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxilico (795 g; 3.47 moles; 1.20 equivalentes), THF (3450 mi), y acetato de etilo (7500 mi) para formar una suspensión blanca delgada. Se enfria la suspensión a <5°C en un baño de hielo y se añade anhídrido de ácido 2-propanofosfónico (T3P) (50% de solución en EtOAc) (2385 g; 3.75 moles, 1.3 equivalentes). Entonces se añade N-metilmorfolina (795 mi, 7.21 moles; 2.5 equivalentes) durante 1 hora, manteniendo la temperatura <10°C. Se calienta la suspensión resultante a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas.
Se extingue la reacción por medio de la adición de agua. Se separa la fase orgánica, después se lava con NaHCC>3 acuoso, NaCl acuoso. Se calienta la fase orgánica a 50°C en un evaporador giratorio y se añade n-heptano. Se destila solvente bajo vacio hasta que el volumen de suspensión final es de aproximadamente 5 1. Se enfria la suspensión a temperatura ambiente y se filtran los sólidos, se lava con n-heptano (2 x 1 1) y después se seca en un horno de vacio a 50°C durante la noche, resultando en éster ter-butilico del ácido 1- [2- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxilico (1124.8 g; 90%) como un sólido blanco.
Se combina éster ter-butilico del ácido 1— [2— {4— fluoro-3-trifluorometil-fenil) -2-oxo-etilcarbamoil ] -piperidina-4-carboxilico (100 g, 231 inmoles) , acetato de amonio (178.3 g; 2.31 moles; 10 equivalentes), y metanol (1000 mi). El reactor usado para esta transformación es un tubo de acero inoxidable en serpentín 1/16" ID (volumen interno total de entubado en horno es de 5 1 mol) . Se calienta el reactor en un horno a 140°C. Se controla la contra-presión en este tubo a 250 psig por medio de un regulador para permitir un super-calentamiento de la solución arriba de su punto de ebullición normal. Se bombea la solución preparada antes de manera continua a través del tubo caliente bajo presión a 6.01 ml/minuto (produciendo un tiempo de residencia total en el tubo caliente de 90 minutos) . Conforme la solución sale del horno, se enfria nuevamente a 20°C en un intercambiador de calor tubo en tubo. Una vez que el proceso de solución entera a través del reactor (8 horas de tiempo de procesamiento total) , se concentra la solución naranja resultante bajo vacio a 30°C a un volumen total de 600 mi. Se añade acetonitrilo (200 mi) y se calienta la solución a 50°C. Se añade agua (700 mi) a gotas con siembra durante 2 horas para cristalizar el producto. Se enfria la suspensión resultante a 20°Cy se filtra el sólido, después se lava con 20% MeOH en agua (2 x 200 mi) . Se seca el sólido resultante bajo vacio a 50°C. La re-suspensión del sólido en acetonitrilo (200 mi) a 50°C. Se enfria la suspensión a temperatura ambiente, se filtra el sólido y se lava con acetonitrilo (100 mi) para dar éster ter-butilico del ácido 4- [ - ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (54.43 g; 132 mmoles, 57%) como un sólido blancuzco.
Se disuelve éster ter-butilico del ácido 4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (80.02 g; 183.69 mmoles) en DMSO (1060 mi). Se añade KOH (18.47 g; 279.82 mmoles, 1.5 equivalentes) en una porción. Se añade yoduro de metilo (27.74 g; 193.48 mmoles, 1.05 equivalentes) durante 30 minutos a 25°C. Se agita la solución a 25°C durante 1 hora. Se añade una mezcla de cristales de semilla de éster ter-butilico del ácido 4— [ — ( — fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (0.17 g) y agua (80 mi) durante 5 minutos a la solución. Se agita la suspensión delgada resultante a 25°C durante 30 minutos. Se añade agua adicional (240.73 mi) durante 30 minutos a' 25°C. Se filtra el sólido y se lava con 20% DMSO en agua (2 x 120 mi) y después agua (120 mi) . Se seca el sólido bajo vacio a 60°C. Se disuelven los sólidos secos resultantes en etanol (480 mi) a 50°C. Se añade agua (240 mi) durante 5 minutos. Después se añade una semilla de éster ter-butilico del ácido 4- [ 4- ( -fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxilico (0.038 g) y más agua (240 mi) durante 30 minutos. Se enfria la suspensión resultante a 25°C durante 2 horas. Se filtran los sólidos y se lava la torta con 20% de EtOH en agua. Se seca el sólido bajo vacio a 60°C para dar éster ter-butilico de ácido 4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidina-l-carboxílico (72.36 g, 92%) como un sólido blanco.
Se prepara una solución de HC1 anhidra mediante adición lenta de cloruro de acetilo (193.14 mi; 2.71 moles, 4.00 equivalentes) a metanol (1160 mi) durante 45 minutos a <5°C. Se añade la solución resultante a un matraz separado que contiene una solución de éster ter-butilico del ácido 4-[4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidina-l-carboxilico (290 g; 678.46 mmoles) en metanol (2320 mi) durante 90 minutos a 20°C. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacio a 30°C. Se añade D SO (1080 mi; 15.20 moles, 1.08 1; 1.19 kg) y la destilación continua hasta que la temperatura interna alcance los 50°C a una presión de 20 mm Hg. Se añade DMSO hasta un volumen total de 2030 mi. Después se añade trietilamina (473 mi; 3.39 moles; 5 equivalentes) vía un embudo de adición durante 30 minutos. Se carga 4-cloro-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina sólida (110.29 g; 713.58 mmoles; 1.05 equivalentes) en porciones iguales espaciadas igualmente durante 30 minutos. Se agita la suspensión resultante a 20°C durante la noche. Se calienta la suspensión a 80°C. Se añade agua (229 mi) para producir una solución clara. Se siembra la reacción y se añade más agua (1273 mi) lentamente durante 4 horas para cristalizar completamente el producto. Se enfria la suspensión a 50°C y se filtra el sólido. Se lava la torta con 30% de agua en DMSO (2 x 290 mi), entonces agua (290 mi) . Se secan los sólidos bajo vacio a 60°C para producir 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il}-lH-pirazolo[3, -d] irimidina (301 g, 99%) como un sólido blancuzco .
Se disuelve 4-{4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -1H- pirazolo [3, -d] pirimidina (20 g, 44.9 mmoles) en una mezcla 20:1 H20:acetona (360 ml). Se añade una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (10.25 g; 53.'9 mmoles; 1.2 equivalentes) en una mezcla 20:1 H20:acetona (40 ml) a la reacción durante 20 minutos a 20°C. Se calienta la mezcla de reacción a 55°C, se mantiene durante 1 hora, después se enfria a 25°C durante 1 hora. Se filtra el sólido y se lava la torta con agua (40 ml ) . Se seca bajo vacio a 450°C para dar p-toluenosulfonato de 4- { 4- [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il } -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (23.9 g; 86%) como un sólido blanco.
Preparación de p-toluenosulfonato de 4- { 4- [ 4- ( -Fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il} -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina cristalino A un matraz de fondo redondo de 1 1 con un agitador en la parte superior se carga con 60.12 g de 4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il } -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina (preparada de acuerdo a cualquiera de las preparaciones anteriores sin la etapa de formación de sal final), seguido por 250 ml de MeOH acuoso 5%. Se agita la suspensión resultante y se añade monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (26.88 g) seguido por un enjuague directo con los restantes 50 ml de MeOH acuoso 5%. Se agita la suspensión resultante y se enfrian los cristales a 5°C. Después de 1 hora a 5°C, se detiene la agitación y se filtra la suspensión en un embudo Buchner. Se enjuaga el matraz con 75 mi de MeOH acuoso 5% frío y usa este enjuague para lavar la torta de filtro. Se transfieren los sólidos a un disco de pesado y se seca a 50°C in vacuo todo el día y toda la noche, con un desinflado de aire lento. El peso final es de 71.44 g.
El análisis de difracción de polvo de rayos X se realiza con un difractometro Endeaver D4, equipado con una fuente de CuKa (?=1.54056 Á) operando a 40 kV y 50 mA. La muestra se explora de 4 ° a 40° en 2T, con un tamaño de paso de 0.009 en 2T y una velocidad de exploración de >1.5 segundos por etapa .
Angulo % de Angulo % de 2-theta (± intensidad 2-theta (± intensidad 0.1°) 0.1°) 6.826 12 23.485 14 10.256 24 23.615 17 12.984 24 23.866 22 13.131 61 24.024 20 13.431 25 24.667 11 13.688 100 24.795 11 14.062 24 25.029 8 15.745 6 25.552 9 17.121 15 26.234 5 18.599 5 26.556 10 18.919 21 27.031 6 19.38 29 27.693 11 20.603 14 27.97 5 21.661 6 28.352 6 21.962 14 28.428 5 22.108 9 38.232 5 Determinación de eficacia in vivo Células de glioblastoma humano U87MG (5 x 106) se implantan de manera subcutánea en el flanco de ratones desnudos atimicos hembra en 0.2 mi de matrigel. Aproximadamente 1 semana después del implante cuando el tamaño del tumor es aproximadamente 100 mg, los ratones se asignan al azar en grupos de 10 y se dosifican oralmente una vez al día a 3 mg/kg de tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina (el inhibidor p70 S6 quinasa; formulado en 35% PEG300/10%HPBCD/10%PS80 en H20; concentración de inhibidor es 0.38 mg/ml) o 3 mg/kg rapamicina (formulada en NaCMC Tween 80; concentración de rapamicina es de 2.5 mg/ml) o en combinación (3 mg/kg del inhibidor p70 S6 quinasa y 3 mg/kg de rapamicina) . El grupo vehículo se da a los 2 vehículos (NaCMC Tween 80 y 35% PEG300/10%HPBCD/10%PS80 en H20) en combinación (0.1 mi de cada uno) . El tratamiento continúa durante 23 días. Los volúmenes del tumor se miden usando técnicas estándar dos veces a la semana y se informa. El tamaño del tumor y peso corporal se registran y analizan dos veces por semana. El volumen del tumor se estima al usar la fórmula: v = 1 x w2 x 0.536 donde 1 = más grande de diámetro medido y w = más pequeño del diámetro perpendicular. El análisis usa un software SAS versión 8.2 (SAS Institutes Inc, Cary NC) para analizar los datos de volumen de tumor log usando un modelo ANOVA de mediciones repetidas con una estructura de co-varianza de energía espacial. Para cada punto del tiempo tomado, los grupos de tratamiento se comparan con el grupo de control de vehículo. Volúmenes de tumor se dan como media ± error estándar para cada grupo de tratamiento determinado de un ANOVA de mediciones repetidas en cada grupo. (SAS para Mixed Models, 2a Ed., Littell et al., 2006, SAS Institutes Inc, Cary, NC) .
Los resultados de este estudio se muestran en el cuadro de abajo, n (el número de ratones) es 10 para todos los datos, excepto para los datos del día 27 hacia adelante en el grupo de solo rapamicina y los datos del día 23 hacia adelante en el grupo de combinación cuando es 9. Los datos en la columna con encabezado signif. indica si la diferencia relativa al grupo vehículo es significante de manera estadística: NS = no significante (p > 0.05); * = 0.01 < p = 0.05; ** = 0.001 < p = 0.01; *** = p < 0.001. El grupo de tratamiento con solo rapamicina no es diferente significativamente del grupo vehículo a lo largo del estudio.
NI O Los resultados muestran que tosilato de 4- [ - [ 4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina inhibe el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de glioblastoma U87MG en ratones desnudos en combinación con rapamicina. Tosilato de 4- [4 - [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina se dosifica a 3 mg/kg una vez al día y rapamicina se dosifica en 3 mg/kg una vez al dia. Estas dosis son dosis sub-óptimas para cada agente. En estas dosis, la combinación muestra eficacia incrementada relativa al tratamiento con cualquier agente solo. La combinación es estadísticamente diferente (p<0.001) del vehículo, mientras que los grupos de tratamiento individuales no es diferente significativamente del grupo de vehículo.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un producto que contiene el compuesto 4- [ 4- [ 4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia .
2. Un producto que contiene el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-1-il] -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis , linfoma no de Hodgkin o sarcoma .
3. El producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la preparación combinada es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de carcinoma de célula renal o glioblastoma multiforme.
4. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el inhibidor de mTOR es everolimus o temsirolimus .
5. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il ] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [ 3 , 4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, es tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidina .
6. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto 4-[4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable es para ser administrado oralmente .
7. El compuesto 4- [ 4- [ - ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de mTOR en el tratamiento de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis , linfoma no de Hodgkin o sarcoma.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de mTOR en donde el uso es en el tratamiento de carcinoma de célula renal o glioblastoma multiforme.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o reivindicación 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de mTOR en donde el inhibidor de mTOR sea everolimus o temsirolimus .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el compuesto es tosilato de 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidina .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un inhibidor de mTOR en donde el compuesto es para ser administrado oralmente.
12. Un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de glioblastoma multiforme, adenocarcinomas de colon, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña resistente a cisplatina, cáncer ovárico, leucemia, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma mamario, carcinoma de célula renal, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, linfangioleiomiomatosis, linfoma no de Hodgkin y sarcoma que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo el compuesto 4- [4- [4- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -1H-pirazolo [3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de mTOR en cantidades que en combinación son efectivas.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el cáncer es carcinoma de célula renal o glioblastoma multiforme.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12 o reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de mTOR es everolimus o temsirolimus .
15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il] -IH-pirazolo [ 3, -d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable, es tosilato de 4- [ - [ -(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -l-metil-lH-imidazol-2-il] -piperidin-l-il ] -lH-pirazolo[3, -d] pirimidina .
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el compuesto 4- [4- [4- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -1-metil-lH-imidazol-2-il ]-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidina, o su sal farmacéuticamente aceptable se administra oralmente.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013116735A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 20/20 Gene Systems, Inc. Methods for predicting tumor response to targeted therapies
MX370448B (es) * 2013-03-11 2019-12-13 Merck Patent Gmbh Derivados de 6- [4- (1h-imidazol-2-il) piperidin-1-il] pirimidin-4-amina como moduladores de la actividad de cinasa.
KR20160122736A (ko) 2014-01-14 2016-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
US10202373B2 (en) 2014-01-14 2019-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US20230061319A1 (en) * 2020-01-10 2023-03-02 Coimmune, Inc. Methods of treating tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
CA2563699C (en) * 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
JP5274842B2 (ja) * 2004-12-28 2013-08-28 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 免疫疾患、炎症疾患および増殖疾患の処置のためのセリン−スレオニンキナーゼモジュレーター（ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ａｋｔ−１およびＡｋｔ−２）としての［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジンまたは［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン化合物
EP1946120A2 (en) * 2005-10-18 2008-07-23 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
AR064416A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
UA99284C2 (ru) * 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ

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