KR20110075014A - Ｐ70 ｓ6 키나제 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제 조합 요법 - Google Patents

Ｐ70 ｓ6 키나제 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제 조합 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 또는 육종의 치료에서 사용하기 위한, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 포함하는 조합 요법을 제공한다.

Description

Ｐ70 Ｓ6 키나제 억제제 및 ＭＴＯＲ 억제제 조합 요법 {P70 S6 KINASE INHIBITOR AND MTOR INHIBITOR COMBINATION THERAPY}
라파마이신 (mTOR) 경로의 포스포티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)/AKT/포유동물 표적은 세포 성장 및 생존의 제어에 있어서 결정적인 수많은 신호전달 지점을 포함한다. mTOR은 다수 세포 기능, 예컨대 세포 증식, 세포 생존, 단백질 합성 및 전사를 제어하는 것과 관련된 세린-트레오닌 키나제이다. 종양 세포에서의 mTOR 활성의 억제가 조절 세포 주기 단백질의 번역을 방해함으로써 초래되는 G1 성장을 정지시키는 것으로 나타났다. P70 S6 키나제는 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로의 하류 이펙터인 세린-트레오닌 단백질 키나제이다. P70 S6 키나제는 세포에서 리보솜 단백질 S6을 인산화하고, 분열촉진 자극에 반응하여 리보솜 생체발생, 세포 성장 및 세포 주기 진행을 조절한다. P70 S6 키나제는 일반적으로 많은 충실성 종양에서 활성화된다. 이와 같은 종양의 치료에 유용한 p70 S6 키나제의 억제제가 WO 2006/046024 및 WO 2008/075109에 개시되어 있다.
라파마이신은 박테리아 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 매크롤리드 화합물이다. 라파마이신은 세포내 단백질 FKBP-12에 결합하여 mTOR의 활성을 억제하는 복합체를 형성한다. mTOR 억제제이고 암의 치료에 유용한 라파마이신의 유사체가 EP 1 413 581, WO 95/28406 및 WO 03/64383에 개시되어 있다.
암의 치료를 위한 개선된 요법에 대한 필요가 존재한다. 게다가, 기존 요법보다 더 큰 효능을 갖는 요법에 대한 필요가 있다. 본 발명의 바람직한 조합 요법은 치료제 단독으로의 치료보다 더 큰 효능을 나타낸다. 본 발명의 더 바람직한 조합 요법은 최적 용량 미만의 각 치료제가 투여되는 경우에 더 큰 효능을 나타낸다.
본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 함유하는 제품을 제공한다.
본 발명은 추가로 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 또는 육종의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 함유하는 제품을 제공한다.
본 발명은 추가로 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 또는 육종의 치료에서 mTOR 억제제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 추가로, 조합 유효량의 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 치료 방법을 제공한다.
하기 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘은 p70 S6 키나제 억제제이다.
Figure pct00001
화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘은 염기이고, 따라서 임의의 수많은 유기 및 무기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "제약상 허용되는 염"은 살아있는 유기체에 실질적으로 비-독성인 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 염을 지칭한다. 이러한 염은 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 열거된 제약상 허용되는 염을 포함하며, 이들은 당업자에게 공지되어 있다. 토실레이트 (또한 p-톨루엔 술포네이트로서도 공지됨) 및 히드로클로라이드 염이 바람직하다. 토실레이트 염이 특히 바람직하다.
"mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제인 임의의 화합물, 펩티드 또는 항체를 의미한다. 바람직한 mTOR 억제제는 라파마이신 (또한 시롤리무스로서도 공지됨) 및 그의 유사체를 포함한다. 라파마이신은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
바람직한 라파마이신 유사체는 에버롤리무스 (42-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신; EP 1 413 581에 개시됨), 템시롤리무스 (42-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸 프로파노에이트)-라파마이신; 토리셀®; WO 95/28406에 개시됨) 및 데포롤리무스 (42-(디메틸포스피네이트)라파마이신; WO 03/64383에 개시됨)을 포함한다. 특히 바람직한 라파마이신 유사체는 에버롤리무스 및 템시롤리무스이다. 특정 라파마이신 유사체는 또한 이들이 생체내 대사되어 라파마이신을 형성하기 때문에 라파마이신 전구약물이다.
용어 "조합 요법"은 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제 ("치료제")를 조합으로 투여하는 것을 포함하는 치료를 지칭한다. 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 증상, 장애, 상태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 저속화, 중단, 저지, 제어, 정지, 감소 또는 반전시키는 것을 포함한다.
용어 "조합 유효량"은 조합으로 투여될 때 본원에 기재된 장애의 치료에서 유효한 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 및 mTOR 억제제의 양을 의미한다. 각 치료제의 조합 유효량은 치료제가 그 자체로 투여되는 경우의 유효량과 동일할 수 있거나, 또는 치료제가 그 자체로 투여되는 경우의 유효량 미만일 수 있는 양 (즉, 그것이 최적 용량 미만일 수 있음)일 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법은 포유동물에서 증식성 장애, 예컨대 암의 치료 및 혈관신생의 억제에 사용될 수 있다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 치료하려는 암이 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 및 육종으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 치료하려는 암이 신세포 암종 또는 다형성 교모세포종인 것이 특히 바람직하다. 치료하려는 포유동물이 인간인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 암, 특히 상기 기재된 암의 치료에서 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시, 개별 또는 순차 조합으로 사용될 수 있다.
화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암, 특히 상기 기재된 암을 치료하기 위한 조합 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있으며, 여기서 상기 의약은 mTOR 억제제와 조합으로 투여되는 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 암, 특히 상기 기재된 암을 치료하기 위한 조합 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 의약은 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 투여되는 것이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합으로 포함하는 제약 제제가 제공된다.
화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들은 동일한 경로로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. mTOR 억제제 에버롤리무스는 바람직하게는 경구로 투여된다. mTOR 억제제 템시롤리무스는 바람직하게는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조합 요법에 사용되는 각각의 치료제에 대한 최적의 투약 요법은 예를 들어 투여 경로, 치료하려는 질환 및 사용된 mTOR 억제제에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 하루에 100 mg 내지 2000 mg의 범위일 수 있다. 바람직한 용량은 하루에 600 mg 내지 1600 mg의 범위 내에 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 매일 2회 투여되고, 각각의 용량은 300 mg 내지 800 mg의 범위 내에 있다. mTOR 억제제 에버롤리무스의 용량은 하루에 2 mg 내지 20 mg의 범위일 수 있다. 에버롤리무스의 바람직한 용량은 하루에 5 mg 또는 10 mg이다. mTOR 억제제 템시롤리무스의 용량은 1주일에 12.5 mg 내지 50 mg의 범위일 수 있다. 템시롤리무스의 바람직한 용량은 1주일에 25 mg이다.
조합 요법은 단일 고정된 기간 동안, 예를 들어 6 개월 동안 투여될 수 있다. 조합 요법은 주기적 스케줄에 따라 투여될 수 있으며, 여기서 치료 주기 및 비-치료 주기가 번갈아 존재한다. 별법으로, 조합 요법은 계속적으로 투여될 수 있다. 조합 요법이 (질환 진행까지 또는 허용되지 않는 독성까지) 계속적으로 투여되는 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제는 개별적으로 투여된다. 개별적으로 투여되는 경우, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제는 상이한 투약 요법에 따라서 및 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제는 순차적으로 투여된다. 상기 실시양태에서, 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 하나의 치료제의 투약 및 다른 치료제의 투약 사이의 시간이 8 시간 미만인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 4 시간 미만, 보다 더 바람직하게는 1 시간 미만이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제는 동시에 투여된다. 상기 실시양태에서, 작용제는 동일한 제제로 또는 상이한 투여 경로를 통해 동시에 투여될 수 있다.
치료제 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트는 바람직하게는 경구로 투여된다. 2회 용량의 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트가 치료 과정에 걸쳐 하루에 투여되고, 각각의 용량은 300 mg 내지 800 mg의 범위 내에 있다.
한 실시양태에서, 조합 요법에 사용되는 치료제는 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트 및 에버롤리무스이다. 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트가 상기 기재된 바람직한 투약 스케줄에 따라 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 실시양태에서, 에버롤리무스가 또한 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 1회 용량의 에버롤리무스를 하루에 투여하는 것이 바람직하고, 각각 용량은 10 mg이다. 상기 실시양태에서, 조합 요법이 계속적으로 투여되는 것이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 조합 요법에 사용된 치료제는 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트 및 템시롤리무스이다. 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트가 상기 기재된 바람직한 투약 스케줄에 따라 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 실시양태에서, 템시롤리무스가 정맥내 투여되는 것이 바람직하다. 추가로, 1회 용량의 템시롤리무스를 1주일에 투여하는 것이 바람직하고, 각각 용량은 25 mg이다. 상기 실시양태에서, 조합 요법이 계속적으로 투여되는 것이 바람직하다.
화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
중간체 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
톨루엔 (205.71 mL) 중 알로퓨리놀 (20 g; 146.94 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드 (68.27 mL; 734.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (56.38 mL; 323.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 절반으로 제거하고, 상기 혼합물을 4℃에서 물 중 2 M 이염기성 인산칼륨 (734.68 mL; 1.47 mol)에 부었다. 혼합물을 밤새 실온 (RT)에서 교반하였다. 침전물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이것을 후속적으로 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 세척하고, 유기 층과 합하고, 이것을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (16 g; 70.45％ 수율).
Figure pct00003
4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 히드로클로라이드의 제조
메텐아민 (1.10 당량; 231.55 mmol; 32.46 g)을 에틸 아세테이트 (450 mL; 4.60 mol) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페나실 브로마이드 (60.00 g; 1.00 당량; 210.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 중에 연화처리하였다. 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 에탄올 (450 mL; 7.73 mol)에 이어 염화수소 (150 mL; 8.30 당량; 1.75 mol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 진공 하에 50℃에서 1주일 동안 건조시켜 2-아미노-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (54.23 g; 100％ 수율).
N-메틸모르폴린 (3 당량; 631.52 mmol; 69.66 mL)을 테트라히드로푸란 (THF) (400 mL) 중 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (1.20 당량; 252.61 mmol; 57.92 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 조를 이용하여 -10℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (1.1 당량; 231.56 mmol; 30.26 mL)를 적가하면서, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. -5° 내지 10℃에서 30 분 후에, THF (300 mL) 중에 현탁된 2-아미노-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 히드로클로라이드 (54.23 g; 1.00 당량; 210.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 조에서 -5℃에서 20 분 동안 교반하였다. 1 시간 동안 RT에서 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가한 다음, 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 MTBE 중에 현탁시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸카르바모일]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (64.44 g; 70.79％ 수율).
암모늄 아세테이트 (15 당량; 1.02 mol; 78.61 g)를 1-부탄올 (150 mL; 1.64 mol) 중 1-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸카르바모일]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (29.4 g; 1.00 당량; 67.99 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 트리에틸아민 (1 당량; 67.99 mmol; 9.48 mL)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브에서 3 시간 동안 혼합물을 160℃에서 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가한 다음, 유기 층을 추가의 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 MTBE 중에서 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (18.23 g; 44.10 mmol, 64.86％ 수율).
디메틸 술폭시드 (DMSO) 40 mL 중 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16.03 g; 1.00 당량; 38.77 mmol)를 DMSO 200 mL 중 수산화칼륨 (1.5 당량; 58.16 mmol; 3.26 g)의 용액에 첨가하였다. RT에서 5 분 후에, 메틸 요오다이드 (1.1 당량; 42.65 mmol; 2.66 mL)를 한 번에 첨가하였다. RT에서 2 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 고온 헵탄 중에 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (8.7 g; 52.49％ 수율).
염화수소 (4.00 당량; 81.41 mmol; 20.35 mL)를 디클로로메탄 (101.77 mL) 중 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.7 g; 1.00 당량; 20.35 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 용액을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 이소프로필 알콜 (101.77 mL) 중에 용해시켰다. 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.65 당량; 33.58 mmol; 5.19 g) 및 트리에틸아민 (10 당량; 203.54 mmol; 28.37 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 물 중에 밤새 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 고온 아세토니트릴 중에 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 4-{4-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (8.42 g; 18.86 mmol; 92.66％ 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
염화수소 (1.1 당량; 18.52 mmol; 4.63 mL)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (7.5 g; 1.00 당량; 16.84 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 MTBE 중에 1 시간 동안 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (7.99 g; 16.58 mmol; 98.47％ 수율).
Figure pct00004
4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 p-톨루엔술포네이트의 제조
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페나실 브로마이드 (HPLC에 의해 93％ 순도, 1000 g; 3.51 mol) 및 THF (5 L)의 용액을 빙조에서 < 5℃로 냉각시켰다. 물 (800 mL) 중 나트륨 아지드 (239 g; 3.68 mol, 1.05 당량)의 용액을 1 시간에 걸쳐 < 5℃에서 적가하였다. < 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 수성 층을 분리하고 따라냈다. 여전히 차가운 동안, 유기 층을 3 시간에 걸쳐 트리페닐포스핀 (920.2 g, 3.51 mol, 1.0 당량), p-톨루엔술폰산 일수화물 (1335 g, 7.02 mol, 2.0 당량) 및 THF (5 L)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 첨가에 걸쳐 온도를 < 15℃에서 유지하고, 상기 첨가 동안 고체가 침전되었다.
반응 혼합물을 < 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, THF (3×2 L)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 2-아미노-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 p-톨루엔술포네이트 1167.4 g (85％, 출발 물질 순도에 대해 보정시 92％)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
2-아미노-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 p-톨루엔술포네이트 (1133 g; 2.88 mol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (795 g; 3.47 mol; 1.20 당량), THF (3450 mL) 및 에틸 아세테이트 (7500 mL)를 합하여 얇은 백색 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 빙조에서 < 5℃로 냉각시키고, 2-프로판포스폰산 무수물 (T3P) (EtOAc 중 50％ 용액) (2385 g; 3.75 mol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 (795 mL; 7.21 mol; 2.5 당량)을 1 시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도를 < 10℃에서 유지하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다.
물의 첨가에 의해 반응물을 켄칭하였다. 유기 상을 분리한 다음, 수성 NaHCO3, 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 50℃로 가온시키고, n-헵탄을 첨가하였다. 최종 슬러리 부피가 대략 5 L가 될 때까지 용매를 진공 하에 증류시켰다. 슬러리를 RT로 냉각시키고, 고체를 여과하고, n-헵탄 (2×1 L)으로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켜, 1-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸카르바모일]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 생성하였다 (1124.8 g, 90％).
1-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸카르바모일]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 g, 231 mmol), 암모늄 아세테이트 (178.3 g; 2.31 mol; 10 당량) 및 메탄올 (1000 mL)을 합하였다. 상기 전환에 사용된 반응기는 코일링된 1/16" I.D. 스테인레스 스틸 튜브 (오븐 내 배관의 총 내부 부피는 541 mol임)이다. 반응기를 오븐 내에서 140℃로 가열하였다. 상기 튜브 내의 후면 압력을 조절기에 의해 250 psig에서 제어하여, 용액이 그의 정상 비점 초과로 과열되도록 하였다. 상기에서 제조된 용액을 압력 하에서 가열된 튜브를 통해 6.01 ml/분으로 연속적으로 펌핑하였다 (가열된 튜브 내 총 잔류 시간 90 분을 수득함). 용액이 오븐 내에 존재하기 때문에, 이것을 다시 튜브-인-튜브 열교환기에서 20℃로 냉각시켰다. 전체 용액이 반응기를 통과하여 처리되면 (8 시간의 총 처리 시간), 생성된 오렌지색 용액을 진공 하에 30℃에서 총 부피 600 mL로 농축시켰다. 아세토니트릴 (200 mL)을 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 시딩하면서 물 (700 mL)을 2 시간에 걸쳐 적가하여 생성물을 결정화시켰다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 고체를 여과한 다음, 물 중 20％ MeOH (2×200 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 50℃에서 아세토니트릴 (200 mL) 중에 재슬러리화하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (100 mL)로 세척하여 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (54.43 g; 132 mmol; 57％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80.02 g; 183.69 mmol)를 DMSO (1060 mL) 중에 용해시켰다. KOH (18.47 g; 279.82 mmol; 1.5 당량)를 한 번에 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (27.74 g; 193.48 mmol; 1.05 당량)를 30 분에 걸쳐 25℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 시드 결정 (0.17 g) 및 물 (80 mL)의 혼합물을 5 분에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 얇은 슬러리를 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 추가의 물 (240.73 mL)을 30 분에 걸쳐 25℃에서 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 중 20％ DMSO (2 x 120 mL) 및 이어서 물 (120 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 60℃에서 건조시켰다. 생성된 건조 고체를 에탄올 (480 mL) 중에 50℃에서 용해시켰다. 물 (240 mL)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 시드 (0.038 g) 및 추가의 물 (240 mL)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 2 시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 케이크를 물 중 20％ EtOH로 세척하였다. 고체를 진공 하에 60℃에서 건조시켜 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (72.36 g, 92％)를 백색 고체로서 수득하였다.
아세틸 클로라이드 (193.14 mL; 2.71 mol; 4.00 당량)를 45 분에 걸쳐 < 5℃에서 메탄올 (1160 mL)에 서서히 첨가함으로써 무수 HCl 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 메탄올 (2320 mL) 중 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (290 g; 678.46 mmol)의 용액을 함유한 별도의 플라스크에 90 분에 걸쳐 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 30℃에서 농축시켰다. DMSO (1080 mL; 15.20 mol; 1.08 L; 1.19 kg)를 첨가하고, 20 mm Hg의 압력에서 내부 온도가 50℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 총 부피가 2030 mL가 될 때까지 DMSO를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (473 mL; 3.39 mol; 5 당량)을 적하 깔때기를 통해 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 고체 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (110.29 g; 713.58 mmol; 1.05 당량)을 동등하게 공간을 차지하는 동량으로 30 분에 걸쳐 충전시켰다. 생성된 슬러리를 20℃에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 80℃로 가열하였다. 물 (229 mL)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다. 반응물을 시딩하고, 추가의 물 (1273 mL)을 4 시간에 걸쳐 서서히 첨가하여 생성물을 완전히 결정화시켰다. 슬러리를 50℃로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 케이크를 DMSO 중 30％ 물 (2×290 mL), 이어서 물 (290 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 60℃에서 건조시켜 4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (301 g, 99％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (20 g, 44.9 mmol)을 20:1 H2O:아세톤 혼합물 (360 mL) 중에 용해시켰다. 20:1 H2O:아세톤 혼합물 (40 mL) 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 (10.25 g; 53.9 mmol; 1.2 당량)의 용액을 20 분에 걸쳐 20℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 1 시간 동안 유지하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 케이크를 물 (40 mL)로 세척하였다. 진공 하에 50℃에서 건조시켜 4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 p-톨루엔술포네이트 (23.9 g; 86％)를 백색 고체로서 수득하였다.
결정질 4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 p-톨루엔술포네이트의 제조
오버헤드 교반기를 갖춘 1-L 둥근 바닥 플라스크에 4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (최종 염 형성 단계 없이 상기 제조예 중 하나에 따라 제조됨) 60.12 g, 이어서 5％ 수성 MeOH 250 mL로 충전시켰다. 생성된 슬러리를 교반하고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (26.88 g)을 첨가한 다음, 남아있는 5％ 수성 MeOH 50 mL로 계속 세정하였다. 생성된 슬러리를 교반하고, 결정을 5℃로 냉각시켰다. 5℃에서 1 시간 후에, 교반을 중단하고, 슬러리를 부흐너 깔대기 상에 여과하였다. 플라스크를 저온 5％ 수성 MeOH 75 mL로 세정하고, 이 세정액을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 고체를 칭량 접시에 옮기고, 서서히 공기 블리드를 수행하면서 50℃에서 진공 하에 종일 밤낮으로 건조시켰다. 최종 중량은 71.44 g이다.
X-선 분말 회절 분석은 40 kV 및 50 mA에서 작동하는 CuKa 공급원 (λ=1.54056 Å)이 장착된 D4 엔데아버(Endeaver) 회절계를 이용하여 수행하였다. 2θ에서 0.009의 단계 크기 및 단계 당 ≥ 1.5 초의 스캔 속도로 4° 내지 40°의 2θ에서 샘플을 스캐닝하였다.
Figure pct00005
생체내 효능의 측정
U87MG 인간 교모세포종 세포 (5 x 106 개)를 매트리겔 0.2 mL 중에서 암컷 무흉선 누드 마우스 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 크기가 대략 100 mg이 되는 이식 대략 1 주일 후에, 마우스를 10개의 군으로 랜덤화하고, 3 mg/kg의 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트 (p70 S6 키나제 억제제; H2O 중 35％ PEG300/10％ HPBCD/10％ PS80 중에 제제화됨; 억제제의 농도는 0.38 mg/mL임) 또는 3 mg/kg의 라파마이신 (NaCMC 트윈 80 중에 제제화됨; 라파마이신의 농도는 2.5 mg/mL임) 또는 조합물 (3 mg/kg의 p70 S6 키나제 억제제 및 3 mg/kg의 라파마이신)을 일일 1회 경구로 투약하였다. 비히클 군에는 2가지 비히클 (NaCMC 트윈 80, 및 H2O 중 35％ PEG300/10％ HPBCD/10％ PS80)을 조합으로 (각각 0.1 mL) 제공하였다. 23 일 동안 처리를 계속하였다. 종양 부피는 표준 기술을 이용하여 매주 2회 측정하고 보고하였다. 종양 크기 및 체중을 기록하고, 2주마다 분석하였다. 종양 부피는 화학식: v = l × w 2 × 0.536 (여기서, l = 측정 직경 중 더 큰 측정 직경, 및 w = 수직 직경 중 더 작은 수직 직경)을 이용하여 추정하였다. 상기 분석은 SAS 소프트웨어 버전 8.2 (SAS 인스티튜츠 인크.(SAS Institutes Inc.), 노스캐롤라이나주 카레이)를 이용하여, 공간력 공분산 구조를 갖는 반복 측정 ANOVA 모델을 이용하는 로그 종양 부피 데이터를 분석하였다. 각각의 주어진 시점에 대해, 처리 군을 비히클 대조군과 비교하였다. 종양 부피는 각각의 군에 대해 반복 측정 ANOVA로부터 측정된, 각각의 처리 군에 대한 평균 ± 표준 오차로서 제공된다. (SAS for Mixed Models, 2nd Ed., Littell et al., 2006, SAS Institutes Inc, Cary, NC).
상기 연구의 결과를 하기의 표에 나타냈다. n (마우스 개체수)은 모든 데이터에 대해 10이되, 단 라파마이신 단독 군에서 제27일부터 이어지는 데이터 및 조합물 군에서 제23일부터 이어지는 데이터에 대해서는 제외되며, 이러한 경우에는 9이다. 제목이 유의성인 칼럼의 데이터는 비히클 군과 관련된 차이가 통계적으로 유의한지 아닌지를 나타낸다: NS = 유의하지 않음 (p > 0.05); * = 0.01 < p ≤ 0.05; ** = 0.001 < p ≤ 0.01; *** = p ≤ 0.001. 라파마이신 단독 처리 군은 비히클 군 전체와 유의하게 상이하지 않았다.
Figure pct00006
상기 결과는 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트가 라파마이신과 조합으로 누드 마우스에서 U87MG 교모세포종 암 이종이식의 성장을 억제한다는 것을 나타낸다. 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트는 1일 1회 3 mg/kg으로 투약되었고, 라파마이신은 1일 1회 3 mg/kg으로 투약되었다. 이러한 용량은 각각 작용제에 대한 최적 용량 미만이었다. 이러한 용량에서, 조합물은 각각의 작용제 단독으로의 처리와 비교하여 개선된 효능을 나타냈다. 조합물은 비히클과 통계적으로 상이하지만 (p <0.001), 개별 처리군은 비히클 군과 유의하게 상이하지 않았다.

Claims (16)

  1. 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 함유하는 제품.
  2. 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 또는 육종의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 함유하는 제품.
  3. 제2항에 있어서, 조합 제제가 신세포 암종 또는 다형성 교모세포종의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것인 제품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 에버롤리무스 또는 템시롤리무스인 제품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트인 제품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 제품.
  7. 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 또는 육종의 치료에서 mTOR 억제제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 신세포 암종 또는 다형성 교모세포종의 치료에서 mTOR 억제제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 에버롤리무스 또는 템시롤리무스인 mTOR 억제제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트인 화합물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한, 경구로 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 조합 유효량의 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 mTOR 억제제를 다형성 교모세포종, 결장의 선암종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 시스플라틴-내성 소세포 폐암, 난소암, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 유방 암종, 신세포 암종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 호지킨 림프종, 림프관평활근종증, 비-호지킨 림프종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 신세포 암종 또는 다형성 교모세포종인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, mTOR 억제제가 에버롤리무스 또는 템시롤리무스인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 토실레이트인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4-[4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 방법.
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