JP5350586B2 - ヘテロ二官能性重合体生物複合体 - Google Patents
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Description
R44およびR44’は独立して選択されるポリアルキレンオキシドであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、アラルキル、およびC3-8置換シクロアルキルからなる群より選択され;
R40-43は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
y、およびy’は、独立して、0または自然数であり;
pおよびp’は、独立して、0または自然数であり;
nおよびn’は、独立して、0または自然数であり;
aおよびbは、独立して、0または自然数であって、a+bは2以上であり;
zは1または自然数であり;
D1およびD2は、独立して、B、脱離基、活性化基、OH、および末端基からなる群より選択され;
Bは、生物活性成分、診断用薬およびOHからなる群より選択される。
X1-X6は独立してO、SまたはNR1であり;
R44およびR44’は独立して選択されるポリアルキレンオキシドであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、アラルキル、およびC3-8置換シクロアルキルからなる群より選択され;
R40-43は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
y、およびy’は、独立して、0または自然数であり;
pおよびp’は、独立して、0または自然数であり;
nおよびn’は、独立して、0または自然数であり;
aおよびbは、独立して、0または自然数であって、a+bは2以上であり;
zは1または自然数であり;
D1およびD2は、独立して、B、脱離基、活性化基、OH、および末端基からなる群より選択され;
Bは、生物活性成分、診断用薬およびOHからなる群より選択される。
X1-X6は独立してOまたはNR1であり、
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、アラルキル、およびC1-6置換アルキルから選択され、
yおよびy’は独立して0または1から18までの整数であり、
pおよびp’は独立して0または1であり、
nおよびn’は独立して選択される0から100までの整数であり、
aおよびbは独立して選択される1から20までの整数であり、
zは自然数である。
X1-X4は、独立してNR1であり;
X5-X6は、それぞれOであり;
R44およびR44’は、それぞれ-(CH2-CH2-O)-であり;
R1は、水素またはメチルであり;
yおよびy’は、それぞれ0、1または2であり;
pおよびp’は、それぞれ1であり;
nおよびn’は、独立して、70から80までの間の整数から選択され;
aおよびbは、独立して、5から10までの間の整数から選択され;
zは自然数であり;
D1およびD2は、独立して、OH、ハロゲン、ターゲティング物質、薬、酵素、タンパク質、治療的活性化合物、色素、キレート剤および同位体標識化合物からなる群より選択される。
Y1-6は、独立して、OまたはNR1’であり;
R1’は、水素またはメチルであり;
R2-8は、独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
Arは、多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式基を形成する成分であり;
L1-2は、独立して選択される二官能性リンカーであり;
eおよびf’は、それぞれ1であり;
c、c’およびe’は、独立して、0または1であり;
d、fおよびd’は、独立して0または1であり;
B’は、脱離基、活性化基、OH、生物活性成分および診断用薬からなる群より選択される。
Y7-9は、独立してOまたはNR1”であり;
R1”は、水素またはメチルであり;
R9-18は、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
L3-4は、独立して選択される二官能性リンカーであり;
Qは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性リンカー成分およびそれらの組合せから選択され;
l、k、mおよびoは、独立して自然数であり;
jおよびhは、独立して0または1であり;
gおよびiは、それぞれ1であり;
qは、0または1であり;
B’は、脱離基、活性化基、OH、生物活性成分および診断用薬から選択され;
D10およびD11は、D1を定める同じ群から選択されるか、または一緒になって下記の構造式の末端基を形成する。
R34-38は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシから選択され;
R39は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルおよびハロゲンから選択され;
a’およびb’は、独立して選択される自然数である。
本発明のある態様において、Ar成分は、構造式(I)に含まれる場合に多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式基を形成する成分であることが分かる。重要な特徴は、Ar成分は、天然で芳香性であるということである。通常、-n電子は、環式分子の平面の上および下の両方で「雲(cloud)」内で共有されなければならない。さらに、π電子の数は、ヒュッケル則(Huckel rule)(4n+2)を満たさなければならない。当業者は、無数の成分が、構造式(I)についての成分の芳香性の必要性を満たし、したがって、ここで用いるのに適切であるということを理解するであろう。
構造式(I)を参照すると、R44はポリアルキレンオキシドのようなポリマー成分であることが分かるであろう。そのようなポリマーの適切な例には、実質的に非抗原性であるポリエチレングリコールが含まれる。同一出願人による米国特許第5,643,575号に記載されるようなポリプロピレングリコールもまた有用である。本発明の方法において有用な他のPEGは、Shearwater Polymers, Inc. catalog “Polyethylene Glycol and Derivatives 2001”に記載される。それぞれの開示は、ここに言及することにより引用される。
1.脱離基
D1、D2が、独立して選択される脱離基である構造式(I)の態様において、適切な成分は、ハロゲン、ヒドロキシスクシニミジルカーボネートのような活性化カーボネート、カルボニルイミダゾール、環式イミドチオン、イソシアネート、N-パラ-ニトロフェノール、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、およびトシレート、下記の化合物のような基を含むがこれに限定されない。
D1、D2、BおよびB’が、独立して活性化基である構造式(I)の態様において、そのような官能基の限定されない例には、マレイミジル、ビニル、ビニルスルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼート(carbazate)等が含まれる。ポリマー複合体に結合されると、官能基(例えばマレイミド)を使用して、ポリペプチド、アミノ酸またはペプチドスペーサー等のシステイン残基のような標的にポリマー複合体を結合できる。
D1、D2、BまたはB’が、アミンまたはヒドロキシル含有化合物の残基である構造式(I)の態様において、そのような適切な化合物の限定されない例には、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチド等の残基が含まれる。有機化合物は、ダウノルビシン、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン化合物のような成分;p-アミノアニリンマスタード、メルファラン、Ara-C(シトシンアラビノシド)および関連する代謝拮抗化合物、例えばゲムシタビンを含むがこれに限定されない。あるいは、この成分は、アミンまたはヒドロキシルを含有する心血管作動薬、カンプトテシンおよびパクリタキセルのような抗悪性腫瘍薬、抗感染薬、ニスタチン、フルコナゾールおよびアンホテリシンBのような抗真菌薬、抗不安薬、胃腸薬、中枢神経系活性化剤、鎮痛薬、不妊薬(fertility agent)、避妊薬、抗炎症薬、ステロイド剤、作用薬等の残基でもよい。
D1、D2、BおよびB’が診断用薬である構造式(I)の態様において、適切な薬の限定されないリストには、色素、キレート剤、および同位体標識化合物および緑色蛍光タンパク質(GFP)のような他の標識化合物が含まれる。
本発明のある態様において、QはL5-C(=Y10)であり、L5は、L1、L2、L3、およびL4を定める群より選択される二官能性リンカーであり、Y10は、Y1-9を定めるのと同じ群から選択される。本発明のこの態様において、Q基は、B’基とポリマー複合体の残りとの間のつながりとして作用する。
特定のヘテロ二官能性ポリマー化合物の合成は、実施例に示される。説明のために図1を参照すると、ある好ましい方法は、以下の工程を含む:
1)基本的なカップリング条件下で、アミン保護され、活性化されたヘテロ二官能性PEGポリマーを、ヘテロ二官能性PEGポリマーと反応させ、第一の中間体を得る工程、
2)第一の中間体を、NHS活性化エステルのような適切な活性化基と反応させる工程、
3)工程1)の反応を反復して第二の中間体を得る工程、
4)第二の中間体を脱保護する工程、および
5)カップリング条件下で、活性化された第一の中間体を、脱保護された第二の中間体と反応させ、高分子量のヘテロ二官能性PEG複合体を完成する工程。
Tは、保護基であり;
X1、X3およびX5は、独立して、O、SまたはNR1であり;
R44は、ポリアルキレンオキシドであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、アラルキル、およびC3-8置換シクロアルキルから選択され;
R40-41は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
nは1または自然数であり;
yは0または自然数であり;
tは自然数であり、
pは0または1である;
構造式(ii)の化合物と反応させ、
R44’は、ポリアルキレンオキシドであり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、アラルキル、およびC3-8置換シクロアルキルから選択され;
R42-43は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
n’は自然数であり;
y’は0または自然数であり;
t’は自然数であり;
p’は0または1である;
構造式(iii)の化合物を形成する工程を含む。
本発明の別の態様は、哺乳類中で様々の病状を治療する方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要とする哺乳類に、ここに記載されるようにして調製された本発明のヘテロ二官能性ポリマー組成物の有効な量を投与する工程を含む。この組成物は、特に、腫瘍性疾患の治療、全身腫瘍組織量の減少、腫瘍の転移の防止および哺乳類における腫瘍/新生物の成長の再発の防止に有用である。
全ての反応は、乾燥した窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。市販の試薬をさらに精製せずに使用した。全てのPEG化合物を、使用前に、真空下でトルエンからの共沸蒸留により乾燥させた。Varian Mercury 300NMRスペクトロメーターおよび特に定めがない限り溶媒として重水素化クロロホルムを使用して、NMRスペクトルを得た。テトラメチルシラン(TMS)からダウンフィールド(downfield)の100万(ppm)ごとに分けて化学シフト(δ)を報告した。
Claims (18)
- 下記の構造式のヘテロ二官能性ポリマー化合物であって、
R44およびR44’は独立して選択されるアルキレンオキシドであり;
R1は、水素であり;
R40-43は、水素であり;
yおよびy’は、独立して、0または自然数であり;
pおよびp’は、独立して、0または1であり;’
nおよびn’は、独立して選択される70から80までの整数であり;
aおよびbは、独立して、0または自然数であって、a+bは2以上であり;
zは自然数であり;
D1およびD2は、独立して、OH、脱離基、活性化基、および末端基からなる群より選択され;
ここで、
前記脱離基が、ハロゲン、活性化カルボネート、カルボニルイミダゾール、環式イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシスクシニミジル、パラ−ニトロフェノール、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、およびトシレートからなる群より選択され、
前記活性化基が、マレイミジル、ビニル、ビニルスルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、およびヒドラジドからなる群より選択され、
前記末端基が、下記の構造式からなる群より選択され、
R2-8は、水素であり;
Arは、多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式基を形成する成分であり、
L1-2は、独立して二官能性リンカーから選択され;
eおよびf’は、1であり;
c、c’およびe’は、1であり;
d、fおよびd’は、独立して0または1であり;
B’は、脱離基、活性化基、およびOHからなる群より選択される、
ことを特徴とする化合物。 - X1-X4は、独立してOまたはNR1であり;
X5-X6は、いずれもOであり;
R1は、水素であり;
yおよびy’は、独立して、0または1から18までの間の整数であり;
pおよびp’は、独立して、0または1であり;
aおよびbは、独立して選択される1から20までの間の整数である、
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。 - X1-X4は、独立してNR1であり;
X5-X6は、いずれもOであり;
R44およびR44’は、それぞれ-(CH2-CH2-O)-であり;
R1は、水素であり;
yおよびy’は、それぞれ0、1または2であり;
pおよびp’は、それぞれ1であり;
aおよびbは、独立して選択される5から10までの間の整数であり;
D1およびD2は、独立して、OH、およびハロゲンからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。 - 前記脱離基が、ハロゲン、およびN-ヒドロキシスクシニミジルからなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 重量平均分子量が、4000から270000Daまでであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 重量平均分子量が、6800から130000Daまでであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 重量平均分子量が、6800から38000Daまでであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- B’が、マレイミドであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- ポリマー複合体を生成する方法であって、
構造式(i)の化合物であって、
Tは保護基であり;
X1、X3およびX5は、独立して、OまたはNR1であり;
R44はアルキレンオキシドであり;
R1は、水素であり;
R40-41は、水素であり;
nは独立して選択される70から80までの整数であり;
yは0または1から3までの自然数であり;
tは1から30までの自然数であり、
pは0または1である;
ことを特徴とする化合物を、
構造式(ii)の化合物であって、
R44’は、アルキレンオキシドであり;
R1は、水素であり;
R42-43は、水素であり;
n’は独立して選択される70から80までの整数であり;
y’は0または1から3までの自然数であり;
t’は1から30までの自然数であり;
p’は0または1であり;
前記活性化基は、マレイミジル、ビニル、ビニルスルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、およびヒドラジドからなる群より選択され;
ことを特徴とする化合物と反応させ、
適切な条件下で、構造式(iii)の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする方法。
- 構造式(iii)の化合物を脱保護(deprotecting)する工程をさらに含むことを特徴とする請求項12記載の方法。
- 構造式(v)の化合物を、適切な条件下で末端基と反応させ、構造式(vi)の化合物であって、
R1’は、水素であり;
R2-8は、水素であり;
Arは、多置換の芳香族炭化水素または多置換の複素環式基を形成する成分であり、
L1-2は、独立して二官能性リンカーから選択され;
eおよびf’は、1であり;
c、c’およびe’は、1であり;
d、fおよびd’は、独立して0または1であり;
B’は、脱離基、活性化基、およびOHからなる群より選択され;
ここで、
前記脱離基が、ハロゲン、活性化カルボネート、カルボニルイミダゾール、環式イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシスクシニミジル、パラ−ニトロフェノール、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、およびトシレートからなる群より選択され、
前記活性化基は、マレイミジル、ビニル、ビニルスルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、およびヒドラジドからなる群より選択され、
全ての他の変数は上記のように定められる化合物を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項14記載の方法。 - 前記活性化基A3を、末端基とさらに反応させることを特徴とする請求項15記載の方法。
- X3およびX4はいずれもNHであり;
X5およびX6はいずれも0であり;
R44およびR44’はそれぞれエチレングリコールであり;
p、p’、yおよびy’は全て0である、
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。 - X3およびX4はいずれもNHであり;
X1、X2、X5およびX6はそれぞれ0であり;
R44およびR44’はそれぞれエチレングリコールであり;
R40−R43はHであり;
yおよびy’はそれぞれ2であり;
pおよびp’は独立して0または1である、
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。
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