JP4308764B2 - 脂肪族生物分解性リンカーに基づく放出可能な高分子コンジュゲート - Google Patents
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Description
本発明は、生物学的活性物質のin vivo循環寿命を延長するために有用である分枝高分子に関する。本発明はまた、その高分子を用いて作製したコンジュゲートにも関する。
ペプチドまたはポリペプチドをポリ(エチレングリコール)PEGおよび類似した水溶性ポリ(アルキレンオキシド)とカップリングする考えのいくつかは、最初に米国特許第4,179,337号に開示されており、その開示は本明細書に参照により組み入れられる。これらの高分子を用いて改変したポリペプチドは免疫原性/抗原性が低下し、未改変のポリペプチド種より血流中で長く循環する。
Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびそれらの組合わせから選択され;
Y1-3は、O、SまたはNR11のなかから独立して選択され;
L1とL2は独立して選択される二官能性リンカーであり;
R3〜R11、R24およびR25は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシならびにC1-6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
Aは、脱離基、官能基およびアミンを含有する薬剤の残基、ならびにOHから選択され;
aとcはそれぞれ独立して0または正の整数であり;
b、dおよびeは独立して0または1であり;そして
m、n、o、およびpは独立して選択される正の整数である]
で表される化合物が提供される。
本発明の化合物を調製する方法および上記化合物を用いて治療する方法も提供される。
図1〜17は、詳細な説明および実施例に記載した本発明の化合物を作製する方法を図解する。
Y1-3は、O、SまたはNR11のなかから独立して選択され;
L1とL2は独立して選択される二官能性リンカーであり;
Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびそれらの組合わせから選択され;
R3〜R11、R24およびR25は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシならびにC1-6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
Aは、脱離基、官能基およびアミンを含有する薬剤の残基、例えば生物学的に活性なタンパク質、ペプチド、化学治療薬など、ならびにOHから選択され;
aとcはそれぞれ独立して0または正の整数であり;
b、dおよびeは独立して0または1であり;そして
m、n、o、およびpは独立して選択される正の整数である。]
で表される化合物が提供される。
で表される化合物などの成分を含む。
ある特定の態様においては、R1とR2はポリアルキレンオキシド残基、そしてさらに好ましくはポリエチレングリコール残基であり;
他の態様においては、R1とR2は以下にさらに詳細に記載されるビシン系の末端分枝基であって、多重高分子鎖ローディングを可能にし;
R3〜R10およびR24-25はそれぞれ水素であり;
a、b、c、d、m、 n、oおよびpは好ましくはそれぞれ1であり;
eは好ましくは0または1であり;
L1とL2はそれぞれ好ましくはNHCH(CH3)C(O)-、NHCH2C(O)-、NH(CH2CH2O)2CH2C(O)-、またはNH(CH)3OC(O)-の1つであり;そして
Zは先に定義したとおり
以上記載したように、R1とR2は好ましくは、それぞれ実質的に非抗原性である水溶性高分子残基、例えばポリアルキレンオキシド(PAO)そしてさらに好ましくはポリエチレングリコール、例えばmPEGである。説明のためで、限定するものでないが、R1のポリエチレングリコール(PEG)残基成分は、
J-O-(CH2CH2O)x-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR12-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-、
-OC(O)CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2C(O)-O-、
-NR12CH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2NR12-および
-SHCH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2SH-
の中から選択することができる。
J-O-(CH2CH2O)x-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR13-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-、
-OC(O)CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2C(O)-O-、
-NR13CH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2NR13-および
-SHCH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2SH-
の中から選択することができる。
(式中、xは正の整数であり、好ましくは重量平均分子量が約2,000〜約25,000Daとなるように選択される)の中から選択される。本発明の代わりの実施形態においては、高分子の分子量は当業者の必要性に依存して数百〜40,000以上の範囲にある。PEGは一般的に構造:-O-(CH2CH2O)x-により表され、そしてR1とR2は好ましくはこの式で表される残基を含む。
本発明の多くの態様、そして特に式(I)において、L1および/またはL2は、ビシン誘導体の高分子鎖、例えばR1および/またはR2への付加を容易にする結合基である。提供される結合は、直接の結合または当業者に公知のさらなるカップリング基を介する結合のいずれであってもよい。色々なLx基が明細書に記述されていて、それらはL1と同じ基の中から選択されると解釈される。本発明のこの態様において、L1は、好ましくは:
R18は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルならびにハロゲンからなる群から選択され;そして
tとqは個々に選択される正の整数、好ましくは約1〜約4である]
の中から選択される。
R24は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルならびにハロゲンからなる群から選択され;そして
vとwは、個々に選択される正の整数、好ましくは約1〜約4である]
の中から選択される。
で表される。
本発明の一態様においては、Zは、L3-C(=Y4)[式中、L3は、L1およびL2を定義する基の中から選択される二官能性リンカーでありかつY4は、Y1-3を定義する基と同じ基の中から選択される]である。本発明のこの態様においては、Z基は、A基とビシン輸送形態の残部との間の結合の役割を果たす。
1.脱離基
Aが脱離基である態様においては、好適な成分としては、限定されることなく、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ハロゲン、N-ヒドロキシフタルイミジル、p-ニトロフェノキシ、イミダゾリル、N-ヒドロキシスクシンイミジル;チアゾリジニルチオン、O-アシル尿素、または
Aはまた官能基であってもよい。限定するものでないそのような官能基の例としては、ビシン成分とアミン含有スペーサーを介して結合できるマレイミジル、ビニル、スルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼート(carbazate)などが挙げられる。ビシン成分と一度結合すると、官能基(例えばマレイミド)を用いて、ビシン-高分子を標的、例えばポリペプチドのシステイン残基、アミノ酸またはペプチドスペーサーなどに付着させることができる。
本発明のいくつかの態様においては、Aはアミンを含有する化合物の残基である。限定するものでないそのような好適な化合物のリストは、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチドなどの残基を含む。有機化合物は、限定するものでなく、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン化合物;p-アミノアニリンカラシ油(p-aminoaniline mustard)、メルファラン、Ara-C(シトシンアラビノシド)および関係抗代謝物化合物、例えば、ゲムシタビン、などの成分を含む。あるいは、Aはアミンを含有する心血管薬、抗新生物薬、抗感染薬、抗真菌薬、例えばニスタチンおよびアンフォテリシンB、抗不安薬、胃腸薬、中枢神経系活性化薬、鎮痛薬、受精薬、避妊薬、抗炎症薬、ステロイド薬などの残基であってもよい。
を合成するステップ、
2) ブロックされた二官能性スペーサーをビシン分子のそれぞれのヒドロキシル基とコンジュゲート化するステップ、
3) 得られる中間体を脱保護して、それを活性化された高分子、例えばPNP-PEGまたはSC-PEGと塩基性カップリング条件下で反応させるステップ
4) ブロックされた酸を脱保護し、その後に酸を好適な活性化基、例えばチアゾリジニルチオンを用いてカップリング条件下で活性化するステップから成る。他の当技術分野で認識されている保護基をt-Buの代わりに用いてもよいことは理解されるであろう。このように活性化されたPEGまたは高分子ビシン誘導体は、以後、医薬、ペプチド、スペーサーなどと反応することができる。
3) 次いで、二官能性スペーサーを脱保護して該中間物をPEG化するステップ、および
4) 残るブロッキング基を脱保護してビシン誘導体を活性化するステップ
から成る。
本発明のなおさらなる態様においては、ビシン系の多重分枝高分子化合物が提供される。特に、基本のビシン誘導体は1以上の末端分枝基を含むようにさらに改変される。好ましくは、末端分枝基は、式:
L4はL1を定義する基と同じ基から選択される二官能性リンカーであり;
R40〜R46は水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6 アルコキシ、フェノキシおよびC1-6 ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
jとkはそれぞれ独立して0または正の整数であり;
qは0または1であり;
g、h、vとwは正の整数から独立して選択され;
R50は実質的に非抗原性の高分子残基、C1-6アルキル、C1-6アラルキル、および
そして、R60は実質的に非抗原性の高分子残基、C1-6アルキルおよびC1-6アラルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される]
で表される。
である。
本発明の他の態様においては、生物学的活性成分(本明細書ではAとして記載した)に付着した第2の異なるタイプの高分子システムを含有するビシン系高分子輸送システムを提供する。混合リンカーまたはハイブリッドシステムは少なくとも2つの方法により調製することができる。例えば、最初にビシン系システムを以上考察したように合成し、次いでビシンが付着した生物学的活性成分を、チアゾリジニルチオン、スクシンイミジルカーボネートまたはマレイミドで活性化されたPEGなどの当技術分野で公知の方法で活性化された高分子を用いて、PEG化することができる。あるいは、生物学的活性物質を最初にPEG化し、次いで上記の活性化されたビシン系システムと反応させることができる。混合リンカーまたはハイブリッドシステムは、複数のアミノ基(例えば、リシンのアミノ基またはN末端基)、システインまたはチオ基を様々な高分子リンカーの結合に利用可能なタンパク質、酵素などにとって、より好適であることは理解されるであろう。本発明の目的における用語「活性化された高分子(activated polymers)」は、酵素、タンパク質などに見出される1以上のアミノ基、ヒスチジン窒素、カルボキシル基、スルフヒドリル基など、ならびに合成によって調製された有機化合物に見出されるこのような基と反応することができる1以上の末端基を含有する高分子を含むことが理解されるであろう。さらに、活性化基(activating group)を用いて、上記の活性化されたビシンシステムを作ることができるのも理解されるであろう。
本発明のさらなる態様は、場合によっては、診断または造影を目的として選択される診断タグを上記の輸送エンハンサーに結合して調製した本発明のコンジュゲートを提供する。従って、好適なタグは、好適な成分、例えばアミノ酸残基を、当技術分野の標準放射性同位元素、放射線不透過性標識、磁気共鳴標識、またはその他、磁気共鳴映像法に好適なその他の非放射性同位元素標識、蛍光標識、外科処置中の腫瘍組織のイメージングを可能にする可視色を呈する標識および/または紫外線、赤外線または電気化学的刺激下で蛍光発光可能な標識などに結合させることにより作製される。場合によっては、コンジュゲート化する治療成分に診断タグを組み込みおよび/または結合させ、動物またはヒト患者内の治療用生物活性材料の分布をモニターできるようにする。
本発明の他の態様は、哺乳類における種々の病状に対する治療方法を提供する。これらの方法は、かかる病状の治療が必要な哺乳類に、本明細書に記載したように製造したプロドラッグ、例えばドキソルビシン-ビシン結合-PEGコンジュゲートの有効量を投与することを含む。該組成物は特に、新生物性疾患を治療する、全身腫瘍組織量を減少させる、新生物転移を予防する、および哺乳類における腫瘍/新生物増殖の再発を予防するのに有用である。
化合物(3)の合成
化合物1(24.0g、0.228mol)と化合物2(12.0g、0.061mol)の無水塩化メチレン(DCM、400mL)中の溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(4x150mL)を用いて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、次いで濾過し、そして溶媒を真空で除去して、化合物3(6.1g、0.0279mol、46%)を得た。13C NMR(67.8 MHz、CDCl3)δ 172.1、81.4、59.5、57.0、56.3、27.8。
化合物(4)の合成
化合物3(0.50g、2.28mmol)、N-トリチルグリシン(4.26g、13.4mmol)、4,4’-ジメチルアミノピリジン(DMAP、2.18g、17.8mmol)およびスカンジウムトリフラート(0.65g、1.32mmol)の無水DCM(25mL)中の溶液を、-8℃まで氷塩浴中で30分間冷却した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、3.0g、15.6mmol)を加えて、反応混合物を-8℃にて30分間、次いで室温にて12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を0.1N HCl(3x20mL)、蒸留水(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空で溶媒を蒸発させた。生成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物4(1.40g、1.71mmol、75%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 172.38、170.67、145.46、128.71、128.03、126.61、81.14、70.67、63.08、56.18、52.70、45.79、28.02。
化合物(5)の合成
化合物4(0.240g、0.292mmol)を、トリフルオロ酢酸(TFA)のDCM(10mL)中の1%溶液に溶解し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、エチルエーテル(50mL)を加えて生成物を沈殿させた。デカントして上清のエーテルを移した後に、残留物を再びDCMに溶解し、真空下で蒸発して化合物5(0.148g、0.263mmol、90%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3/CD3OD)δ 167.85、166.81、83.40、61.81、55.11、52.78、39.79、27.47。
化合物(6)の合成
モノメトキシポリ(エチレングリコール)4-ニトロフェニルカルボナート(mPEG-PNP、12kDa、6.0g、0.49mmol)とDMAP(0.12g、0.98mmol)の無水DCM(35mL)中の溶液に、化合物5(0.17g、0.30mmol)のDCM/ジメチルホルムアミド(DMF)(32mL/3mL)中の溶液を滴状で30分間の時間をかけて加えた。得られる混合物を室温でさらに12時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いでPEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈殿させた。濾過により粗PEG生成物を得て、これをDCM/エチルエーテル(24mL/96mL)から、次いでイソプロパノール(IPA、120mL)からそれぞれ結晶化して化合物6(5.6g、0.23mmol、76%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 170.16、169.68、156.10、80.76、63.11、58.67、58.52、52.46、42.23、27.82。
化合物(7)の合成
PEG誘導体6(5.6g、0.23mmol)をTFA/DCM(30mL/60mL)に溶解し、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を10mL DCMに再溶解し、エチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過し、そして複数部のエーテルを用いて洗浄し、化合物7(5.1g、0.21mmol、91%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 171.25、169.68、156.21、62.46、58.66、58.49、52.82、42.24。
化合物(8)の合成
化合物7(5.1g、0.21mmol)、DMAP(0.076g、0.63mmol)、および2-メカプトチアゾリン(2-MT、0.075g、0.63mmol)の無水DCM(70mL)中の溶液を、0℃に氷浴中で30分間冷却し、そしてEDC(0.12g、0.63mmol)をひとまとめにして加えた。混合物を室温にゆっくりと加温し、12時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いでPEGリンカーをエチルエーテル(200mL)を用いて沈殿させた。粗生成物を濾過により得て、そしてDCM/エチルエーテル(20mL/80mL)から、次いでイソプロパノール(IPA、100mL)からそれぞれ結晶化して化合物8(4.5g、0.18mmol、80%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 201.11、172.70、169.59、156.03、63.20、58.44、55.18、52.37、42.09、28.53。
化合物(9)の合成
化合物8(2.0g、0.082mmol)、ドキソルビシン塩酸塩(0.095g、0.16mmol)、およびDMAP(0.040g、0.33mmol)の無水DMF/DCM(20mL/20mL)中の溶液を、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いで最終生成物をエチルエーテル(80mL)を用いて沈殿させた。固体を濾過し、DMF/メタノール(35mL/25mL)から再結晶して化合物9(1.75g、0.070mmol、86%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 212.93、186.13、169.95、169.46、160.68、156.68、155.95、155.36、135.73、135.36、133.80、133.56、119.78、118.69、111.46、101.09、75.63、69.40-74.00(PEG)、68.29、65.53、64.93、63.16、61.87、60.25、59.58、57.35、55.36、45.46、43.32、36.51、34.71、30.74、17.91。
化合物(11)の合成
化合物3(0.60g、2.74mmol)、ベンジルオキシカルボニルアラニン(3.61g、16.3mmol)、DMAP(2.64g、21.6mmol)、およびスカンジウムトリフラート(0.96g、1.95mmol)の無水DCM(72mL)中の溶液を、-8℃に氷塩浴中で30分間冷却した。次いで1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC、2.42g、19.2mmol)を加え、反応混合物を-8℃にて30分間、次いで室温にて12時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を0.1N HCl(3x20mL)、蒸留水(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を真空で蒸発させた。生成物をさらにシリカゲルカラムにより精製して純粋な化合物11(1.08g、1.71mmol、75%)を得た。
化合物(12)の合成
化合物11(0.60g、0.95mmol)および水酸化パラジウム/炭素(0.60g)のエタノール(150mL)中の懸濁液を、室温にて50psi水素圧下で密閉容器に入れて24時間振とうした。混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、化合物12(0.29g、0.81mmol、85%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 170.38、81.70、64.26、56.43、52.99、49.40、28.06、15.92。
化合物(13)の合成
モノメトキシポリ(エチレングリコール)スクシンイミジルカルボナート(SC-mPEG、12kDa、2.0g、0.164mmol)、化合物12(0.030g、0.083mmol)およびDMAP(0.022g、0.183mmol)の無水クロロホルム(20mL)中の溶液を、12時間還流させた。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いでPEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈殿させた。濾過により、粗PEG生成物を得て、これをIPA(40mL)から結晶化して化合物13(1.5g、0.061mmol、74%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 172.46、170.13、155.22、80.78、63.28、58.59、55.82、52.48、49.16、27.77、18.03。
化合物(14)の合成
化合物13(1.5g、0.061mmol)をTFA/DCM(6.5mL/13.5mL)に溶解し、室温にて24時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。残留物を5mL DCMに溶解し、エチルエーテル(80mL)を用いて沈殿させ、濾過して化合物14(1.2g、0.049mmol、80%)を得た。13C NMR(67.8MHz、CDCl3)δ 172.31、168.23、155.16、63.18、58.49、55.82、52.44、49.15、27.70、17.92。
化合物(15)の合成
化合物14(0.80g、0.033mmol)、DMAP(0.016g、0.13mmol)、および2-MT(0.016g、0.13mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液を、-0℃に氷浴中で30分間冷却し、次いでEDC(0.025g、0.13mmol)を加えた。混合物をゆっくりと室温まで加温し、そして12時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いでPEGリンカーをエチルエーテル(20mL)を用いて沈殿させた。粗生成物を濾過し、DCM/エチルエーテル(4mL/16mL)から結晶化し、そして最後にIPA(20mL)から再結晶して化合物15(0.50g、0.020mmol、62%)を得た。生成物の構造をNMRにより確認した。
化合物(16)の合成
化合物15(0.5g、0.020mmol)、ダウノルビシン塩酸塩(0.023g、0.041mmol)、およびDMAP(0.005g、0.041mmol)の無水DMF/DCM(10mL/10mL)中の溶液を、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いで最終生成物をエチルエーテル(30mL)を用いて沈殿させた。固体を濾過し、IPA(20mL)から結晶化して化合物16(0.4g、0.016mmol、80%)を得た。生成物の構造をNMRにより確認した。
化合物(17)の合成
ジ-tert-ブチルカルボナート(10.27g、47.2mmol)のクロロホルム(40mL)中の溶液を2-(2-アミノエトキシ)-エタノール(5.0g、47.62mmol)のクロロホルム(40mL)中の溶液に加え、その混合物を室温で1.5時間攪拌した。その溶液を水(30mL)を用いて洗浄し、有機層を乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を真空中で除去して、2-(2-Boc-アミノエトキシ)-エタノール(9.6g、99%)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 5.43(s, 1H)、3.43(s, 1H)、3.56(m, 4H)、3.73(t, 2H, J = 5.4 Hz)、3.32(m, 2H)、1.45(s, 9H);13C NMR(67.8MHz, CDCl3)δ 156.06、79.06、77.18、72.14、70.08、61.31、40.21、28.21。
化合物(18)の合成
化合物3(0.10g、0.45mmol)、化合物17(0.70g、2.66mmol)、DMAP(0.90g、7.38mmol)、およびスカンジウムトリフラート(0.022g、0.045mmol)の無水DCM(35mL)中の溶液を、-8℃に氷塩浴中で30分間冷却し、EDC(0.67g、3.49mmol)を加え、そして反応混合物を-8℃にてさらに30分間、次いで室温にて4.5時間攪拌した。反応混合物を0.1N HCl(3x30mL)、0.1N NaHCO3(3x30mL)、蒸留水(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させて化合物18(0.33g、0.45mmol、100%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 170.28、170.05、155.73、81.13、78.99、70.77、70.18、68.42、62.96、56.15、52.87、40.31、28.37、28.15。
化合物(19)の合成
化合物18(0.33g、0.45mmol)をTFAのDCM(10mL)中の20%溶液に溶解し、そして室温で15分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMに溶解し、次いで真空下で数回蒸発させて痕跡のTFAを除去し、化合物19(0.33g、0.45mmol、100%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3/CD3OD)δ 170.08、164.91、84.56、70.50、69.60、67.58、66.33、59.21、52.99、39.17、27.42。
化合物(20)の合成
12kDa SC-mPEG(2.0g、0.164mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液に、化合物19(0.15g、0.20mmol)とDMAP(0.040g、0.327mmol)のDCM(10mL)中の溶液を1時間にわたって滴状で加えた。得られる混合物を室温でさらに12時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で部分的に除去し、次いでPEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈殿させた。濾過により粗PEG生成物を得て、次いでIPA(40mL)から結晶化し、化合物20(1.8g、0.073mmol、89%)を得た。13C NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ 169.89、169.65、155.83、63.42、62.61、58.53、55.86、52.55、49.99、27.84。
化合物(21)の合成
化合物20(2.0g、0.081mmol)のDCM/TFA(20mL/10mL)中の溶液を室温で8時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で部分的に除去した。生成物をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過によって回収し、そしてエチルエーテルにより洗浄して化合物21(1.8g、0.073mmol、90%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 40.32、52.78、55.28、58.52、62.29、63.35、66.58、67.64、68.02-71.41(PEG)、155.82、169.62。
化合物(22)の合成
化合物21(1.8g、0.073mmol)、2-MT(0.018g、0.147mmol)、およびDMAP(0.054g、0.443mmol)の無水DCM(20mL)中の溶液を0℃に冷却し、次いでEDC(0.028g、0.147mmol)を加えた。この混合物を室温まで加温し、12時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で部分的に除去した。生成物をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過により回収し、そしてIPAから結晶化して化合物22(1.5g、0.061mmol、83%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 28.65、40.34、52.47、53.63、55.25、58.50、62.84、63.37、68.03、69.06、69.58-73.03(PEG)、155.79、169.60、172.55 および200.90 ppm。
化合物(23)の合成
化合物22(1.0g、0.041mmol)およびドキソルビシン塩酸塩(0.047g、0.081mmol)のDCM/DMF(10mL/10mL)混合物中の溶液に、DMAP(0.020g、0.162mmol)を加えた。この混合物を、窒素下で18時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で部分的に除去した。PEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過により回収し、そしてDMF/IPA(4mL/16mL)から2回結晶化して化合物23(0.44g、0.018mmol、44%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 16.80、29.77、33.83、35.59、38.49、40.66、44.57、54.20、55.33、56.53、58.82、63.71、67.20、67.34、68.27、69.40、69.69-73.22(PEG)、100.72、111.34、118.27、119.56、133.35、133.49、135.25、135.48、155.39、155.93、156.14、160.75、169.92、170.14、186.36、186.73 および213.35。
化合物(24)の合成
tert-ブチル-N-(3-ヒドロキシプロピル)-カルバマート(3.00g、17.14mmol)の無水クロロホルム(60mL)中の溶液に、N,N’-ジスクシンイミジルカルボナート(DSC、5.48g、21.43mmol)および無水ピリジン(1.73mL、21.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を濾過し、0.5M HCl溶液(4x60mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を真空で除去して化合物24(4.88g、15.43mmol、90%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 25.37、28.27、28.80、36.71、68.89、79.29、151.48、155.85、168.69。
化合物(25)の合成
化合物3(0.30g、1.37mmol)、化合物24(1.30g、4.11mmol)、およびスカンジウムトリフラート(0.067g、0.137mmol)の無水DCM(45mL)中の溶液を、0℃に氷浴中で30分間冷却した。次いで、DMAP(0.52g、4.26mmol)を加え、そして反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した。反応混合物を0.1N HCl(3x30mL)、0.1N NaHCO3(3x30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して化合物25(0.275g、0.44mmol、32%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 170.41、155.77、155.05、81.13、79.14、66.18、65.40、56.24、53.00、37.14、29.14、28.40、28.18。
化合物(26)の合成
化合物25(0.388g、0.624mmol)をTFAのDCM(15mL)中の20%溶液に溶解し、そして室温で15分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させて除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、次いで真空下で数回蒸発させて化合物26(0.388g、0.624mmol、100%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3/CD3OD)δ 164.93、153.73、84.39、65.02、62.26、53.72、53.20、36.46、27.31、26.02。
化合物(27)の合成
m12kDa PEG-PNP(10.0g、0.822mmol)の無水DCM/DMF(24mL/16mL)中の溶液に、化合物26(0.400g、0.617mmol)とDMAP(0.152g、1.24mmol)のDCM中の溶液(15mL)の一部分(11mL)を滴状で1時間にわたって加えた。得られる混合物を室温でさらに3時間攪拌し、次いで化合物26の上記溶液の2mLをさらに加えた。上記溶液の最後の2mLを3時間後にさらにDMAP(0.076g、0.62mmol)と一緒に加え、そして反応混合物をさらに12時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより部分的に除去し、次いでエチルエーテルを用いてPEG誘導体を沈殿させた。濾過により粗PEG生成物を得て、これを次いでIPA(200mL)から結晶化して化合物27(9.6g、0.789mmol、96%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 170.00、155.91、154.62、80.71、65.80、64.91、63.43、58.64、55.83、52.62、37.15、28.71、27.87。
化合物(28)の合成
化合物27(4.6g、0.188mmol)のDCM/TFA(50mL/25mL)中の溶液を室温で12時間攪拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターにより部分的に除去した。生成物をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過により回収し、そしてエチルエーテルにより洗浄して化合物28(4.0g、0.163mmol、87%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 171.47、156.00、154.51、65.51、64.96、63.48、58.61、55.27、52.82、37.14、28.66。
化合物(29)の合成
化合物28(4.0g、0.163mmol)、2-MT(0.058g、0.491mmol)、およびDMAP(0.080g、0.654mmol)の無水DCM(60mL)中の溶液を0℃に冷却し、次いでEDC(0.094g、0.491mmol)を加えた。この混合物を室温まで加温し、そして12時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で部分的に除去した。生成物をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過により回収し、そしてIPA(80mL)から結晶化して化合物29(3.6g、0.147mmol、90%)を得た。13C NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ 200.97、172.86、155.97、154.66、66.07、65.00、63.54、60.39、58.73、55.39、52.67、37.22、28.78。
化合物(30)の合成
化合物29(2.0g、0.082mmol)およびドキソルビシン塩酸塩(0.094g、0.163mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、DMAP(0.040g、0.326mmol)を加えた。この混合物を窒素下で12時間攪拌した。PEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過し、DMF/IPA(8mL/32mL)から2回再結晶して化合物30(1.50g、0.0615mmol、75%)を得た。13C NMR(67.8 MHz, CDCl3)δ 213.24、186.61、186.17、169.25、160.57、156.11、155.82、155.24、154.57、135.42、135.03、133.29、120.37、119.39、118.15、111.10、110.90、100.63、73.50-69.20(PEG)、68.53、67.12、65.32、65.17、64.98、63.57、58.70、56.41、53.66、44.70、37.16、35.43、33.59、28.75、26.73、16.71。
化合物(32)の合成
化合物3(0.30g、1.37mmol)、化合物31(1.75g、4.11mmol)、およびスカンジウムトリフラート(0.067g、0.137mmol)の無水DCM(45 mL)中の溶液を、0℃に氷浴中で30分間冷却する。次いでDMAP(0.52g、4.26mmol)を加え、そして反応混合物を室温に加温し、そして12時間攪拌する。反応混合物を0.1N HCl(3 x 30mL)、0.1N NaHCO3(3 x 30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して化合物32を得る。化合物32の構造をNMRにより確認する。
化合物(33)の合成
化合物32(0.30g、0.36mmol)、およびピペリジン(0.062g、0.72mmol)の無水DCM(25mL)中の溶液を室温で2時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して化合物33を得る。化合物33の構造をNMRにより確認する。
化合物(34)の合成
化合物3(1.00g、4.57mmol)および無水酢酸(0.466g、4.57mmol)の無水DCM(45mL)中の溶液を0℃に氷浴中で15分間冷却し、反応混合物を室温に加温し、そして2時間攪拌する。反応混合物を0.1N NaHCO3(3 x 30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して化合物34を得る。化合物34の構造をNMRにより確認する。
化合物(35)の合成
化合物34(1.04g、4.00mmol)、化合物17(2.83g、12.00mmol)、およびスカンジウムトリフラート(1.77g、3.60mmol)の無水DCM(70mL)中の溶液を0℃に氷浴中で30分間冷却する。次いで、DMAP(1.46g、12.00mmol)を加え、そして反応混合物を室温に加温し、そして12時間攪拌する。反応混合物を0.1N HCl(3x30mL)、0.1N NaHCO3(3x30mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して化合物35を得る。化合物35の構造をNMRにより確認する。
化合物(36)の合成
化合物35(1.52g、3.00mmol)をTFAのDCM(45mL)中の20%溶液に溶解し、そして室温にて15分間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をクロロホルムに溶解し、次いで真空で数回蒸発させてTFAを除去し、化合物36を得る。化合物36の構造をNMRにより確認する。
化合物(37)の合成
40kDa PEG二酸(20.0g、0.500mmol)、化合物36(1.01g、2.00mmol)、およびDMAP(0.976g、8.00mmol)の無水DCM(400mL)中の溶液にEDC(0.769g、4.00mmol)を加え、そして反応混合物を室温にて12時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をIPA(400mL)から結晶化して化合物37を得る。化合物37の構造をNMRにより確認する。
化合物(38)の合成
化合物38を化合物28と同じ条件下で作る。化合物38の構造をNMRにより確認する。
化合物(39)の合成
化合物39を化合物29と同じ条件下で作る。化合物39の構造をNMRにより確認する。
化合物(40)の合成
化合物40を化合物30と同じ条件下で作る。化合物40の構造をNMRにより確認する。
化合物(42)の合成
無水マレイン酸(0.196g、2.00mmol)、DMAP(0.244g、2.00mmol)、および化合物41(0.496g、2.00mmol)のDCM(40mL)中の溶液を室温にて2時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去して化合物42を得る。化合物42の構造をNMRにより確認する。
化合物(43)の合成
化合物42(0.496g、2.00mmol)および酢酸ナトリウム(0.82g、10.0mmol)のアセトニトリル(40mL)中の溶液を45分間還流する。溶媒を減圧下で除去して化合物43を得る。化合物43の構造をNMRにより確認する。
化合物(44)の合成
化合物43(0.496g、2.00mmol)をTFAのDCM(45mL)中の20%溶液に溶解し、そして室温にて15分間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をクロロホルムに溶解し、次いで減圧下で数回蒸発させてTFAを除去し、化合物44を得る。化合物44の構造をNMRにより確認する。
化合物(45)の合成
化合物22(6.10g、0.25mmol)および化合物44(0.328g、1.00mmol)のDCM(120mL)中の溶液にDMAP(0.122g、1.00mmol)を加える。この混合物を窒素下で室温にて12時間攪拌する。PEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過し、IPA(120mL)から結晶化して化合物45を得る。化合物45の構造をNMRにより確認する。
化合物(47)の合成
化合物22(6.10g、0.25mmol)および化合物46(0.121g、1.00mmol)のDCM(120mL)中の溶液に、DMAP(0.122g、1.00mmol)を加える。この混合物を窒素下で室温にて12時間攪拌する。PEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈降させ、濾過し、IPA(120mL)から結晶化して化合物47を得る。化合物47の構造をNMRにより確認する。
化合物(49)の合成
化合物22(6.10g、0.25mmol)および化合物48(0.536g、1.00mmol)のDCM(120mL)中の溶液に、DMAP(0.122g、1.00mmol)を加える。この混合物を窒素下で室温にて12時間攪拌する。PEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈降させ、濾過し、IPA(120mL)から結晶化して化合物49を得る。化合物49の構造をNMRにより確認する。
化合物(52)の合成
化合物8(6.10g、0.25mmol)および化合物5(0.0701g、0.125mmol)のDCM(120mL)中の溶液に、DMAP(0.122g、1.00mmol)を加える。この混合物を窒素下で室温にて12時間攪拌する。PEG誘導体をエチルエーテルを用いて沈降させ、濾過し、IPA(120mL)から結晶化して化合物50を得る。化合物50の構造をNMRにより確認する。化合物50を、TFAを用いて化合物7を作るのと同じ条件下で処理して化合物51を得る。化合物51の構造をNMRにより確認する。次いで化合物51を、化合物8を作るのと同じ条件下で活性化して化合物52を得る。化合物52の構造をNMRにより確認する。化合物52をDox-HClと、化合物9を作るのと同じ条件下で反応させて化合物52aを作る。
化合物(53)の合成
化合物53を、化合物15および12をそれぞれ化合物8および5の代わりに用いることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物53の構造をNMRにより確認する。
化合物(54)の合成
化合物54を、化合物22および19をそれぞれ化合物8および5の代わりに用いることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物54の構造をNMRにより確認する。
化合物(55)の合成
化合物55を、化合物29および26をそれぞれ化合物8および5の代わりに用いることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物55の構造をNMRにより確認する。
化合物(56)の合成
化合物56を、化合物52を化合物8の代わりに用いることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物56の構造をNMRにより確認する。
化合物(57)の合成
化合物57を、化合物8を化合物5と反応させる代わりに、化合物53をチアゾリジンチオン誘導体に転化して化合物12と反応させることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物57の構造をNMRにより確認する。
化合物(58)の合成
化合物58を、化合物8を化合物5と反応させる代わりに、化合物54をチアゾリジンチオン誘導体に転化して化合物19と反応させることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物58の構造をNMRにより確認する。
化合物(59)の合成
化合物59を、化合物8を化合物5と反応させる代わりに、化合物55をチアゾリジンチオン誘導体に転化して化合物26と反応させることを除いて、実施例43と同じ条件で作る。化合物59の構造をNMRにより確認する。
ビシン-緑色蛍光タンパク質(GFP)コンジュゲートの合成
材料 放出可能なPEGリンカーとして、化合物8を本研究に用いた。PBS(10mMリン酸、pH7.4、138mM NaCl、および2.7mM KCl)はSigma Inc.(St. Louis、MO)から購入した。プレキャスト10%Tris-グリシンSDS電気泳動ゲルおよびゲル泳動バッファーはInvitrogen(Carlsbad、CA)から入手した。動物を屠殺したその同じ日に、ドライアイスで保冷したEDTA中のラット血漿を得た。
I. 緑色蛍光タンパク質の調製と精製
実験に使用したGFPは強化バージョンのEGFPであり、最大励起波長488nmおよび最大発光波長507〜509nmである。EGFP配列(Santa Cruz Biotechnology、Inc.、Santa Cruz、CA)を、カルボキシル末端にヒスチジンタグを含有するpET22bベクター中にサブクローニングし、そして大腸菌(E.coli)のBL21株(Novagen、Inc.、Madison、WI)にIPTG誘導を用いて発現させた。可溶性で細胞内可溶質のEGFPを、細菌上清から、Ni-カラム(Novagen、Inc.、Madison、WI)、次いでDEAEアニオン交換クロマトグラフィ(Pharmacia Biotech Products、Piscataway、NJ)を用いて精製し、ほぼ均質化した。蛍光強度はHITACHI F-2000 蛍光分光光度計により測定した。タンパク質濃度(15mMTris、pH7.4バッファー中の1〜140ng/ml)対蛍光強度の直線標準曲線を、タンパク質濃度定量に用いた。
急速攪拌しながら、化合物8を、0.05M NaHCO3(pH 8.1)中のGFP溶液(2mg/ml)に30:1(化合物8:GFP)のモル比で加えた。その溶液をN2下、25℃にて暗所で45分間攪拌した。45分後、溶液のpHをナトリウムリン酸バッファー(pH 6.4)を加えることにより低下させ、最終濃度77mM(最終pHは6.8であった)とした。未結合のPEGをSuperdex 200 Hiload 16/60カラム(Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ)上でBiocadパーフュージョンクロマトグラフィ・ワークステーションを用いて除去した。溶出バッファーは、10mMリン酸ナトリウムおよび140mMNaCl(pH6.8)から成った。280nmと蛍光の両方の吸収を示す画分をプールし、30k NMWL膜(Millipore Corp.、Bedford、MA)を備えたウルトラフリー15遠心濾過機を用いて濃縮した。精製コンジュゲートの収率は約59%であった。PEG-GFPの濃度はBCAタンパク質アッセイ試薬(Pierce、Rockford、IL)および蛍光強度の数値化によって定量した。
意識のあるラットを拘束し、尾静脈を経由してGFPまたはPEG-GFPのいずれかを用いて5mg/kg用量で静脈内に注射した。化合物を投与した後、血液のサンプリングを予定通り開始した。ラットを30%酸素/70%二酸化炭素混合物を用いて軽く麻酔し、後眼窩洞(retroorbital sinus)を経由して全血0.5mlを採血した。全血をEDTAマイクロチューブ内に採集し、直ぐに処理して血漿を得た。血漿をドライアイス上で即座に凍結し、さらなる分析まで-20℃にて保存した。
血漿サンプルを-20℃から4℃へ解凍した。GFPまたはPEG-GFPを含有する10ulの血漿アリコートを1mLの15mM Tris(7.4)を用いて希釈した。十分混合した後に、蛍光強度をHITACHI F-2000蛍光分光光度計を用いて測定した。血漿が単独に発生する自己蛍光は、15mM Trisバッファー(pH 7.4)をブランクに利用して、全サンプルから差引いた。放出プロセスについては、色々な時点に採集した血漿サンプルを-20℃から4℃へ解凍し、PBSにより希釈し、そしてSuperdex 75 HR 10/30カラム(Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ)上で、Biocadパーフージョンクロマトグラムを用いて分析した。GFPは21個の遊離アミン、すなわちリシン側鎖由来の20個とN末端由来の1個を有する。反応を30:1モル比(PEG:GFP)で実施したとき、全ての精製PEG-GFPコンジュゲートは、10%SDS電気泳動ゲル上で200,000Daを超える見掛けの分子量を有した。ゲル上で求めたPEG化数は10〜14 PEG分子/GFPであった。
ラットにおけるGFPおよびPEG-GFPコンジュゲートの薬物動態学と薬物動態学パラメーター
GFPおよびPEG-GFPコンジュゲートの薬物動態学パラメーター、例えば半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)、および平均残留時間(MRT)をノンコンパートメント手法を用いて求めた(表1)。データは、PEG化の後に、GFPの半減期が156倍増加しかつクリアランスが167倍減少しうることを示す。ワンコンパートメントモデルを用いて、単一静脈内用量投与後の用量血漿濃度-対-時間経過の曲線を予測した。結果は、予測曲線と観察曲線の間の相関が、天然GFPについては93%、そしてPEG-GFPについては96%であることを示した。pKデータは、ビシンシステムを利用するPEG-GFPコンジュゲートは、天然GFPをより長い時間放出しうることを示す。
Claims (32)
- 式(I):
Y1-3は独立してO、SまたはNR11であり;
L1とL2は独立して選択される二官能性リンカーであり;
Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびそれらの組合わせから選択され;
R3〜R11、R24およびR25は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
Aは、脱離基、官能基、アミンを含有する薬剤の残基、およびOHから選択され;
aとcはそれぞれ独立して0または正の整数であり;
b、dおよびeは独立して0または1であり;そして
m、n、o、およびpは独立して選択される正の整数であり;
ただしcおよびdがともに0のとき、aおよびbがともに0であることはない。]
で表される化合物。 - R3〜R10およびR24-25がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- a、b、c、d、m、n、oおよびpがそれぞれ1でありかつeが0または1である、請求項1に記載の化合物。
- R1がポリアルキレンオキシドを含む、請求項1に記載の化合物。
- R2がポリアルキレンオキシドを含む、請求項1に記載の化合物。
- R1がポリエチレングリコールを含む、請求項1に記載の化合物。
- R2がポリエチレングリコールを含む、請求項1に記載の化合物。
- R1が
J-O-(CH2CH2O)x-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR12-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-、
-OC(O)CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2C(O)-O-、
-NR12CH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2NR12-、および
-SHCH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2SH-
[式中、xは重合度であり;R12は水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;そしてJはキャッピング基である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1-2がCH3-O-(CH2CH2O)x-、CH3-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、CH3-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NH-およびCH3-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-[式中、xは重合度である]からなる群から個々に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が
J-O-(CH2CH2O)x-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2C(O)-O-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2NR13-、
J-O-(CH2CH2O)x-CH2CH2SH-、
-OC(O)CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2C(O)-O-、
-NR13CH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2NR13-、および
-SHCH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2SH-
[式中、xは重合度であり;R13は水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;そしてJはキャッピング基である]
からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - R1およびR2がそれぞれ式-O-(CH2CH2O)x-の高分子残基を含む、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ約2,000〜約25,000Daの重量平均分子量を有する、請求項13に記載の化合物。
- L1が
R18は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルならびにハロゲンからなる群から選択され;そして
tとqは個々に選択される正の整数である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - L2が
R24は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルならびにハロゲンからなる群から選択され;そして
vとwは、個々に正の整数から選択される]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Aがマレイミジル、ビニル、スルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼート(carbazate)官能基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 末端分枝基が、式:
L4は二官能性リンカーであり;
R40-R46は水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6 アルコキシ、フェノキシおよびC1-6 ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
jとkはそれぞれ独立して0または正の整数であり;
qは0または1であり;
g、h、vおよびwは正の整数から独立して選択され;そして
R50は実質的に非抗原性の高分子残基、C1-6アルキル、C1-6アラルキル、および
R60は実質的に非抗原性の高分子残基、C1-6アルキルおよびC1-6アラルキルからなる群から選択される)から選択される]
で表される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物を含む高分子コンジュゲートを調製する方法であって、式:
R1とR2は実質的に非抗原性の高分子残基、C1-6アルキル、アラルキル、および末端分枝基からなる群から独立して選択され;
Y1-3は、独立してO、SまたはNR11であり;
L1とL2は独立して選択される二官能性リンカーであり;
Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびそれらの組合わせから選択され;
R3〜R11、R24およびR25は、水素、C1-6アルキル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシならびにC1-6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
aとcはそれぞれ独立して0または正の整数であり;
b、dおよびeは独立して0または1であり;そして
m、n、o、およびpは独立して選択される正の整数であり;
ただしcおよびdがともに0のとき、aおよびbがともに0であることはない。]
で表される化合物と、アミンを含有する生物学的活性薬とを、式:
で表される化合物を生成するのに十分な条件のもとで反応させることを含む、上記方法。 - 請求項1に記載の化合物を含むビシン系高分子輸送システムを調製する方法であって、
a) 酸保護されたビシンを合成するステップ;
b) ブロックされた二官能性スペーサーを酸保護されたビシンのそれぞれのヒドロキシルと結合するステップ;
c) 得られる中間物を脱保護しかつそれを活性化された高分子と塩基性カップリング条件下で反応させるステップ;および
d) 上記の酸保護されたビシンのブロックされた酸を脱保護してカップリング条件下で活性化するステップを含むものである、上記方法。 - Aがアミンを含有する生物学的活性薬の残基である請求項1に記載の化合物を有効量で含む医薬。
- Aが脱離基、官能基およびOHからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
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