CN102212191B - 一种端氨基聚醚及其连续化制备方法 - Google Patents

一种端氨基聚醚及其连续化制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属高分子合成与生物材料制备技术领域，具体一种端氨基聚醚及其连续化制备方法。制备方法包括将聚醚末端羟基经过N，N-二羰基咪唑（CDI）活化后，无需将活化产物分离提纯，直接与乙二胺进行下一步反应，产物通过悬蒸，透析，冷冻干燥后，得到端氨基效率高且纯度高的产物。此种端氨基聚醚可以作为高分子合成中间体或者生物材料修饰中间体使用。

Description

一种端氨基聚醚及其连续化制备方法
技术领域
本发明属高分子合成与生物材料制备技术领域，具体涉及一种端氨基聚醚及其制备方法。
背景技术
聚醚在蛋白质、多肽等生化药物的修饰和生物材料方面具有重要应用价值。聚醚的端基通常为羟基，活性较低，直接反应较为困难，往往需要先转化成其他活泼基团。端氨基聚醚是其中一种重要的衍生物，在高分子合成和生物材料领域有重要的用途。比如端氨基聚乙二醇被用于制作聚乙二醇-聚氨基酸嵌段聚合物，用端氨基化聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇作为药物载体材料等。羟基转化成氨基的方法有很多，用N，N-二羰基咪唑（CDI）活化然后与乙二胺反应是其中较为常用的一种。
然而，已见报道的具体制备方法往往分多步进行。第一步使用过量的CDI活化聚醚；传统方法需要将活化物提纯去除残留CDI，以免下一步氨基化时有竞争性副反应发生。CDI活化物往往不稳定，对水特别敏感，易造成失活从而导致氨基转化率下降。传统的非连续法的制备周期也比较长。
针对上述缺点，本发明通过控制滴加顺序和投料比例，提出了一种端氨基聚醚及其连续化制备的方法。在用CDI活化聚醚后，将反应原浆无需纯化，直接滴加到大大过量的乙二胺中，以牺牲乙二胺的方法确保反应效率，实现了端氨基聚醚的连续化制备。简化步骤后，避免了聚醚CDI活化物的失活，从而保证了氨基转化率。同时也提高了收率，缩短了制备周期。后期采用悬蒸除去三乙胺和有机溶剂，透析除去残余的杂质，确保了纯净度。采用本法制备的端氨基聚醚作为高分子合成中间体或生物材料使用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种收率高，制备周期缩短的端氨基聚醚及其制备方法。
本发明提出的端氨基聚醚的制备方法，其具体步骤为：
（1）聚醚末端羟基溶液中用N，N-二羰基咪唑（CDI）活化 ；
（2）活化后无需将活化产物分离提纯，直接进行下一步与乙二胺的反应，产物通过悬蒸，透析，冷冻干燥后，得到端氨基效率高且纯度高的产物。
该端氨基聚醚可以作为高分子合成中间体或生物材料使用。
本发明中，所制备的端氨基聚醚具有如下结构：
Figure 2011100979969100002DEST_PATH_IMAGE001
本发明方法中，所用聚醚可以为含有一个或一个以上羟基的聚乙二醇，含有一个或一个以上羟基的聚丙二醇，或者含有一个或一个以上羟基的聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。
本发明方法中，所用聚醚可以为直链结构，星型结构，分支结构或者树形结构。
本发明方法中，所述步骤（1）具体过程如下：将聚醚和CDI分别溶于乙腈，将CDI的乙腈溶液在常温下慢慢滴加到聚醚溶液中，充分搅拌，得到均一溶液。所述步骤（1）中滴加顺序也可为聚醚溶液滴加到CDI溶液中。
本发明方法中，所述步骤（1）中CDI和聚醚羟基的摩尔比介于2-200之间。
本发明方法中，所述步骤（2）具体过程如下：将CDI活化后的聚醚溶液原液常温下慢慢滴加到乙二胺中，充分搅拌，得到均一溶液。
本发明方法中，所述步骤（2）中乙二胺和聚醚羟基的摩尔比介于10-1000之间。
本发明方法中，所述步骤（2）反应完毕混合物溶液悬蒸，透析，冷冻干燥，得所述端氨基聚醚。其中透析所用透析袋的截留分子量在聚醚分子量之下。
本发明所述的端氨基聚醚可以作为聚氨基酸合成的引发剂，多肽、抗体、蛋白质的修饰剂，也可以应用于药物载体材料方面。
附图说明
图1. 氨基化聚醚的一种合成路径的示意图。
图2. 所合成的氨基化P123核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过实例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1、  聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEO-PPO-PEO, 分子量 5800,代号P123）在三颈瓶中120 oC抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入50mL无水乙腈，成溶液。抽真空-置换氩气反复操作三次后，在氩气气氛下加入烧瓶中相对P123羟基4倍摩尔量的CDI，加入60mL乙腈，搅拌溶解。将P123乙腈溶液慢慢滴加入CDI溶液，滴加约持续4小时以上。滴加完毕，继续搅拌一夜。得P123-CDI溶液。三颈瓶抽真空-置换氩气三次后，在氩气气氛下加入乙二胺50 mL, P123-CDI溶慢慢滴加入乙二胺中，滴加约4h，滴加完毕继续搅拌4h。得P123-NH2溶液。合成示意图如图1所示。
将P123-NH2溶液在70-80摄氏度旋蒸，待没有液体蒸出后，加入50mL去离子水，搅拌，使其溶解。转移入截留分子量3500的透析袋中，搅拌透析2d。将透析好的溶液冷冻干燥，得所需样品。其核磁谱图如图2所示。
实施例2  双羟基聚乙二醇（PEG，分子量1500）在三颈瓶中120 oC抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入50mL无水乙腈，成溶液。在氩气气氛下加入干燥烧瓶中相对PEG羟基4倍摩尔量的CDI，加入60mL乙腈，搅拌溶解。聚乙二醇乙腈溶液慢慢滴加入CDI溶液，滴加约持续4小时以上。滴加完毕，继续搅拌一夜。得PEG-CDI溶液。在氩气气氛下加入乙二胺50mL, PEG-CDI原浆溶液慢慢滴加入乙二胺中，滴加约4h，滴加完毕继续搅拌4h。得PEG-NH2溶液。
将PEG-NH2溶液在70-80摄氏度旋蒸，待没有液体蒸出后，加入50mL去离子水，搅拌，使其溶解。转移入截留分子量1000的透析袋中，搅拌透析2d。将透析好的溶液冷冻干燥，得所需样品。
实施例3  双羟基聚乙二醇（PEG，分子量5000）在三颈瓶中120 oC抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入50mL无水乙腈，成溶液。在氩气气氛下加入干燥烧瓶中相对PEG羟基4倍摩尔量的CDI，加入60mL乙腈，搅拌溶解。聚乙二醇乙腈溶液慢慢滴加入CDI溶液，滴加约持续4小时以上。滴加完毕，继续搅拌一夜。得PEG-CDI溶液。在氩气气氛下加入乙二胺100mL, PEG-CDI溶液原浆慢慢滴加入乙二胺中，滴加约4h，滴加完毕继续搅拌4h。得PEG-NH2溶液。
将PEG-NH2溶液在70-80摄氏度旋蒸，待没有液体蒸出后，加入50mL去离子水，搅拌，使其溶解。转移入截留分子量3500的透析袋中，搅拌透析2d。将透析好的溶液冷冻干燥，得所需样品。
实施例4  聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEO-PPO-PEO, 分子量12600,代号F127）在三颈瓶中120 oC抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入50mL无水乙腈，成溶液。抽真空-置换氩气反复操作三次后，在氩气气氛下加入烧瓶中相对F127羟基8倍摩尔量的CDI，加入60mL乙腈，搅拌溶解。将F127乙腈溶液慢慢滴加入CDI溶液，滴加约持续4小时以上。滴加完毕，继续搅拌一夜。得F127-CDI溶液。三颈瓶抽真空-置换氩气三次后，在氩气气氛下加入乙二胺100 mL, F127-CDI溶慢慢滴加入乙二胺中，滴加约4h，滴加完毕继续搅拌4h。得F127-NH2溶液。
将F127-NH2溶液在70-80摄氏度旋蒸，待没有液体蒸出后，加入50mL去离子水，搅拌，使其溶解。转移入截留分子量10000的透析袋中，搅拌透析2d。将透析好的溶液冷冻干燥，得所需样品。

Claims (5)

1.一种端氨基聚醚的连续化制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）聚醚末端羟基溶液中用N，N'-羰基二咪唑（CDI）活化 ；
（2）活化后直接与乙二胺的反应，产物通过旋蒸，透析，冷冻干燥后，得到所需产物； 
其中，所用聚醚为含有一个以上羟基的聚乙二醇、含有一个以上羟基的聚丙二醇，或者含有一个以上羟基的聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物；
CDI和聚醚羟基的摩尔比为2-200，乙二胺和聚醚羟基的摩尔比为10-1000。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤（1）的过程如下：将聚醚和CDI分别溶于乙腈，在常温下，将CDI的乙腈溶液滴加到聚醚的乙腈溶液中，或者将聚醚的乙腈溶液滴加到CDI的乙腈溶液中，充分搅拌，得到均一溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤（2）的过程如下：将CDI活化后的聚醚的乙腈溶液原液常温下滴加到乙二胺中，充分搅拌，得到均一溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于透析所用透析袋的截留分子量在聚醚分子量之下。
5.根据权利要求1所述方法制备的端氨基聚醚，其特征在于具有如下结构式：
Figure 2011100979969100001DEST_PATH_IMAGE002
。
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