CN103059317B - 以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物三氟乙酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种合成以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物三氟乙酸盐的方法：将OAS盐酸盐和DIPEA溶于DMF中，滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，反应10～14h；加-2～2℃的乙腈，过滤干燥20～24h得叔丁氧羰基保护的G1（OL）；将G1（OL）加到-2～2℃的三氟乙酸中反应3～5h，反应混合物加到-2～5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀得G1（OL）三氟乙酸盐；调整反应物料配比，其余步骤重复上述过程制得G3（OL）三氟乙酸盐。本发明具有污染小，反应时间短，后处理简单，产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物三氟乙酸盐（G3（OL）三氟乙酸盐）的合成方法。
背景技术
具有树枝状结构的有机分子称为树枝状化合物。树枝状化合物一般由位于分子中心的核和由核向外延伸的单体组成。根据重复的单体的层数可形成一代、二代直至n代树枝状化合物。如图1所示，该树枝状分子的核（G0）外围有三层重复的单体，因此是三代树枝状化合物（简称G3）。
树枝状化合物具有广泛用途，可作催化剂、药物或医学造影剂的载体等。常见的树枝状化合物有卟啉类树枝状化合物、芳醚类树枝状化合物、聚酰胺-胺类树枝状化合物（PAMAM）、二茂铁基树枝状化合物等。笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷盐酸盐（简称OAS）是一种具有立方体结构的化合物。Kaneshiro等人以其为核，以L-赖氨酸为单体，合成了结构如图2所示的三代树枝状化合物（简称G3(OL)）三氟乙酸盐。G3(OL)三氟乙酸盐在医学上具有广阔的应用前景，如将抗癌药多柔比星（Doxorubicin）和小干扰RNA（SiRNA）同时运送到癌细胞内以治疗癌症（Targeted intracellular codelivery ofchemotherapeutics and nucleic acid with a well-defined dendrimer-based nanoglobularcarrier，Todd L.Kaneshiro,Zheng-Rong Lu，Biomaterials 30(2009)5660–5666）、与锰络合形成核磁共振造影剂以进行癌症的诊断（An Effective Targeted NanoglobularManganese(II)Chelate Conjugate for Magnetic Resonance Molecular Imaging of TumorExtracellular Matrix，Mingqian Tan,Xueming Wu,Eun-Kee Jeong,Qianjin Chen,Dennis L.Parker and Zheng-Rong Lu，Mol.Pharmaceutics，2010,7(4),pp 936–943）等。
Kaneshiro等人采用以苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）和1-羟基苯并三唑（HOBt）为缩合剂，二异丙基乙基胺（N,N-二异丙基乙胺、DIPEA）为碱，在DMF中OAS与叔丁氧羰基（Boc）保护的赖氨酸二环己基胺盐缩合的方法制备该树枝状化合物三氟乙酸盐。该方法有三个缩合和三个脱保护步骤，每个缩合步骤需要用到相对于原料上的氨基数目3.75倍过量的HOBt、HBTU和赖氨酸二环己基胺盐，这些过量的化合物会造成严重的环境污染；另外，该方法不仅反应时间长，每步反应均需要两天（48小时）左右，而且后处理步骤中将反应混合物加入到柠檬酸水溶液中时会形成粘稠的糊状物，该糊状物无法过滤，其中包裹的水溶性杂质必须通过至少6次、每次5小时的反复扩散、洗涤才能基本除去。这种情况导致后处理过程耗时长，操作繁琐。并且该反应的总产率不高，仅有8.23%。
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种污染小，反应时间短，后处理简单、总产率高的以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物三氟乙酸盐的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物三氟乙酸盐的合成方法，该合成方法的步骤如下：
（1）将笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷盐酸盐和二异丙基乙基胺溶于DMF中，搅拌20~40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，室温下搅拌反应10~14小时；反应完毕后加入冷冻至-2~2℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥20~24小时得叔丁氧羰基保护的G1（OL）；
上述的笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷盐酸盐、二异丙基乙基胺、N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯之间的摩尔比为1：16~20：12~16；
（2）将步骤（1）方法制备的叔丁氧羰基保护的G1（OL）加入到冷冻至-2~2℃的三氟乙酸中并搅拌反应3~5小时，所述的叔丁氧羰基保护的G1（OL）在三氟乙酸中的浓度为0.04~0.06mmol/ml；反应完毕后将反应混合物加入到冷至-2~5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀，得G1（OL）三氟乙酸盐；
（3）将步骤（2）制备的G1（OL）三氟乙酸盐和二异丙基乙基胺溶于DMF中，搅拌20~40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，室温下搅拌反应10~14小时；反应完毕后加入冷冻至-2~2℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥20~24小时得叔丁氧羰基保护的G2（OL）；
上述的G1（OL）三氟乙酸盐、二异丙基乙基胺、N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯之间的摩尔比为1：32~40：24~32；
然后将叔丁氧羰基保护的G2（OL）加入到冷冻至-2~2℃的三氟乙酸中并搅拌反应3~5小时，所述的叔丁氧羰基保护的G2（OL）在三氟乙酸中的浓度为0.04~0.06mmol/ml；反应完毕后将反应混合物加入到冷至-2~5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀，得G2（OL）三氟乙酸盐；
（4）将步骤（3）制备的G2（OL）三氟乙酸盐和二异丙基乙基胺溶于DMF中，搅拌20~40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，室温下搅拌反应10~14小时；反应完毕后加入-2~2℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥20~24小时得叔丁氧羰基保护的G3（OL）；
上述的G2（OL）三氟乙酸盐、二异丙基乙基胺、N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯之间的摩尔比为1：64~80：48~64；
然后将叔丁氧羰基保护的G3（OL）加入到冷冻至-2~2℃的三氟乙酸中并搅拌反应3~5小时，所述的叔丁氧羰基保护的G3（OL）在三氟乙酸中的浓度为0.04~0.06mmol/ml；反应完毕后将反应混合物加入到冷至-2~5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀，可制得G3（OL）三氟乙酸盐。
本发明的优点和有益效果：本发明合成以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物的方法，原料用量小，且种类少，因此，具有污染小，反应时间短，后处理简单、收率高的优点。
附图说明
图1为树枝状化合物的一般结构。
图2为G3（OL）结构图示。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
1、将OAS盐酸盐（0.50g，0.43mmol）和DIPEA（0.89g，6.88mmol）溶于20ml DMF中，搅拌30min后逐滴滴加溶于30ml DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯(3.05g,6.88mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应完毕加入150ml冷冻至0℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥24小时得叔丁氧羰基保护的G1（OL）（1.21g，0.34mmol），产率80%。
2、将叔丁氧羰基保护的G1（OL）（1.02g，0.29mmol）加入到冷冻至0℃的三氟乙酸（5ml）中并搅拌反应4小时。反应完毕后将反应混合物加入到50ml冷至0℃的乙醚中，过滤收集沉淀，得G1（OL）三氟乙酸盐0.80g（0.21mmol），产率74%。
3、以G1（OL）三氟乙酸盐为原料，将G1（OL）、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯的摩尔比调整为1:36:28，其余操作重复步骤1和步骤2，制得G2（OL）三氟乙酸盐，产率70%。
4、以G2（OL）三氟乙酸盐为原料，将G2（OL）三氟乙酸盐、DIPEA和N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯的摩尔比调整为1:72:56，其余操作重复步骤1和步骤2，可制得G3（OL）三氟乙酸盐，产率75%。
实施例2
1、将OAS盐酸盐（0.50g，0.43mmol）和DIPEA（0.89g，6.88mmol）溶于20ml DMF中，搅拌30min后逐滴滴加溶于30ml DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯(3.52g,6.88mmol)，室温下搅拌反应8小时。反应完毕后加入150ml冷冻至0℃的乙腈，过滤，所得固体真空干燥得叔丁氧羰基保护的G1（OL）（1.28g，0.37mmol），产率85%。
2、将叔丁氧羰基保护的G1（OL）（1.02g，0.29mmol）加入到冷冻至0℃的三氟乙酸（5ml）中并搅拌反应4小时。反应完毕后将反应混合物加入到50ml冷至0℃的乙醚中，过滤收集沉淀，得G1（OL）三氟乙酸盐0.86g（0.23mmol），产率80%。
3、以G1（OL）三氟乙酸盐为原料，将G1（OL）三氟乙酸盐、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯的摩尔比调整为1:36:28，其余操作重复步骤1和步骤2，可制得G2（OL）三氟乙酸盐，产率75%。
4、以G2（OL）三氟乙酸盐为原料，将G2（OL）三氟乙酸盐、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯的摩尔比调整为1:72:56，其余操作重复步骤1和步骤2，可制得G3（OL）三氟乙酸盐，产率72%。
从上述实施例可知，本发明的方法反应产物收率高，反应时间短，后处理简单。
Claims (1)
1.一种以笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷为核的树枝状化合物三氟乙酸盐的合成方法，其特征在于：合成步骤如下：
（1）将笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷盐酸盐和二异丙基乙基胺溶于DMF中，搅拌20~40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，室温下搅拌反应10~14小时；反应完毕后加入冷冻至-2~2℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥20~24小时得叔丁氧羰基保护的G1（OL）；
上述的笼型八聚（γ-氨丙基）硅倍半氧烷盐酸盐、二异丙基乙基胺、N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯之间的摩尔比为1:16~20:12~16；
（2）将步骤（1）方法制备的叔丁氧羰基保护的G1（OL）加入到冷冻至-2~2℃的三氟乙酸中并搅拌反应3~5小时，所述的叔丁氧羰基保护的G1（OL）在三氟乙酸中的浓度为0.04~0.06mmol/ml；反应完毕后将反应混合物加入到冷至-2~5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀，得G1（OL）三氟乙酸盐；
（3）将步骤（2）制备的G1（OL）三氟乙酸盐和二异丙基乙基胺溶于DMF中，搅拌20~40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，室温下搅拌反应10~14小时；反应完毕后加入冷冻至-2~2℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥20~24小时得叔丁氧羰基保护的G2（OL）；
上述的G1（OL）三氟乙酸盐、二异丙基乙基胺、N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯之间的摩尔比为1：32~40：24~32；
然后将叔丁氧羰基保护的G2（OL）加入到冷冻至-2~2℃的三氟乙酸中并搅拌反应3~5小时，所述的叔丁氧羰基保护的G2（OL）在三氟乙酸中的浓度为0.04~0.06mmol/ml；反应完毕后将反应混合物加入到冷至-2~5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀，得G2（OL）三氟乙酸盐；
（4）将步骤（3）制备的G2（OL）三氟乙酸盐和二异丙基乙基胺溶于DMF中，搅拌20~40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯，室温下搅拌反应10~14小时；反应完毕后加入-2~2℃的乙腈，过滤，所得固体室温下真空干燥20~24小时得叔丁氧羰基保护的G3（OL）；
上述的G2（OL）三氟乙酸盐、二异丙基乙基胺、N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-丁二酰亚胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-赖氨酸五氟苯酚酯之间的摩尔比为1：64~80：48~64；
然后将叔丁氧羰基保护的G3（OL）加入到冷冻至-2~2℃的三氟乙酸中并搅拌反应3~5小时，所述的叔丁氧羰基保护的G3（OL）在三氟乙酸中的浓度为0.04~0.06mmol/ml；反应完毕后将反应混合物加入到冷至-2~5℃的乙醚中，混合、静置过滤收集沉淀，制得G3（OL）三氟乙酸盐。
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