CN104861161B - 一种制备端氨基聚乙二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备端氨基聚乙二醇的方法。该方法的特征在于通过对末端具有β‑羟基胺等结构的聚乙二醇中间体的温和氧化作用即可获得端氨基聚乙二醇。该方法操作简单、条件温和、转化率高，能获得均一稳定的产物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药化工及材料领域，涉及端氨基聚乙二醇的制备方法，包括单端氨基聚乙二醇和双端氨基聚乙二醇的制备。
背景技术
聚乙二醇(PEG)是一种用途极其广泛的人工合成高分子化合物，主要应用于生物医药、化工、食品、材料科学等众多领域。PEG易溶于水和有机溶剂，具有很好的理化特性和生物相容性。在生物医药中，PEG因具有两亲性和良好的安全性、生物相容性，且无活性、也无毒副作用，故作为辅料被广泛应用于药物制剂以及药物的缓释、靶向研究，还可以通过共价连接于蛋白质或多肽以改善蛋白、多肽类药物的生物化学特性和药动学性质，甚至用于小分子药物的修饰。大量研究表明，经过PEG修饰的多肽与蛋白类药物抗原性明显降低或消除，稳定性增加，药物半衰期大为延长，疗效更好，因此PEG修饰多肽与蛋白类药物有逐渐取代原有药物的趋势。此外，由于聚乙二醇的良好特性，也广泛应用于生物化工和材料科学领域。
为了将聚乙二醇与药物或者其他材料相连接，需要在PEG链的末端连接各种具有活性的官能基团。PEG与小分子药物以及蛋白质多肽类药物的连接方式已有广泛报道，由于PEG的末端羟基反应活性很小，难以参与下一步的化学反应，直接应用受到局限，通常需要将末端羟基转变为活性更高的基团，如氨基、羧基、醛基等活性基团。其中，端氨基聚乙二醇是一种用途较为广泛的医药化工原料，不仅可以通过其末端氨基与药物分子或其他材料上的基团以酰胺键、氨基键、氨基甲酸酯键等方式进行连接，而且端氨基聚乙二醇也是制备其他活性末端PEG衍生物的重要中间体之一。
许多制备端氨基聚乙二醇的方法已被报道。目前，文献公开报道的制备端氨基聚乙二醇的方法主要有：高压反应釜氨化法、盖布瑞尔合成法、叠氮化钠/催化加氢还原法、Mitsunobu-Staudinger法等，但这些合成方法往往反应条件苛刻，需要用到高压反应釜等设备，或者需使用一些毒性较大且危险的试剂(如水合肼、叠氮化钠等)，并且反应步骤繁琐，而且最后所得产物的纯度也往往难以满足要求。
本发明克服上述方法的不足，采用温和氧化法制备端氨基聚乙二醇，具有原料易得、操作简便、转化率高的优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备端氨基聚乙二醇的新方法，所述方法可以克服现有方法存在的诸多不足。所制备的端氨基聚乙二醇结构如下：
其中，n为10～3000的整数；R1为烷基、芳基或其他惰性基团。
本发明的技术方案如下：
本发明提供的制备端氨基聚乙二醇的方法，其工艺步骤如下：
1.制备具有如下结构的聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)：
其中，n为10～3000的整数；R1为烷基、芳基或其他惰性基团，优选自甲基、乙基和苯基；X为离去基团。
2.由Ⅰ和小分子氨基化合物通过亲核取代反应制备具有如下结构的聚乙二醇中间体(Ⅱ)，然后用氧化剂将其氧化获得端氨基聚乙二醇：
其中，n为10～3000的整数；R1为烷基、芳基或其他惰性基团，优选自甲基、乙基和苯基；R2为小分子氨基化合物的氨基取代Ⅰ中的离去基团X后所得的基团。
在上述制备方法步骤1中，聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)的离去基团选自：磺酸酯、膦酸酯(三苯基膦酸酯)、氰基、亚硝酸酯、卤素、硫酸酯、卤代硫酸酯、硝酸酯、卤代亚硫酸酯等，优选自磺酸酯和卤素，最优选的是甲基磺酸酯和对甲基苯磺酸酯、氯和溴。
当聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)的离去基团为磺酸酯(甲基磺酸酯或对甲基苯磺酸酯)时，其制备方法为：将聚乙二醇原料溶于无水有机溶剂中，加入碱性催化剂，低温或室温搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯溶液(溶于有机溶剂)，然后室温反应至完全，再用二氯甲烷萃取和乙醚沉淀的方法收集产物。其中，有机溶剂优选二氯甲烷、丙酮，碱性催化剂优选三乙胺、二异丙基乙胺。
当聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)的离去基团为卤素(氯或溴)时，其制备方法为：在冰浴条件下将氯化亚砜或溴化亚砜滴加至聚乙二醇原料中，然后升温至回流状态，反应至完全，再用乙醚沉淀和异丙醇重结晶的方法收集产物。
在上述制备方法步骤2中，所用到的小分子氨基化合物为具有β-羟基胺结构的化合物，也可以是具有能被高碘酸等氧化剂氧化的其他结构(如α-氨基酮结构)的氨基化合物。这些小分子氨基化合物优选自：乙醇胺、二乙醇胺、丙氨醇、1-氨基-异丙醇、2-氨基丁醇、苏氨醇、丝氨醇、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、氨基葡萄糖、丝氨酸、苏氨酸、异丝氨酸、3-氨基-2-羟基己酸、4-氨基-3-羟基丁酸等。
如小分子氨基化合物为具有β-羟基胺结构的化合物时，聚乙二醇中间体(Ⅱ)的结构可以表示如下：
其中，n为10～3000的整数；R1为烷基、芳基或其他惰性基团，优选自甲基、乙基和苯基；R3、R4、R5和R6为氢、烷基、羟甲基或者其他基团。
聚乙二醇中间体(Ⅱ)可由上述小分子氨基化合物与聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)通过亲核取代反应获得，其制备方法为：将聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)溶于无水有机溶剂中，加入碱性催化剂和小分子氨基化合物，加热反应至完全，然后用萃取和乙醚沉淀的方法收集产物。其中，有机溶剂优选N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃、乙醇，碱性催化剂优选三乙胺、二异丙基乙胺，反应温度优选60～100℃。
在上述制备方法步骤2中，所选用的氧化剂为高碘酸或高碘酸盐和四乙酸铅。若选用高碘酸或高碘酸盐为氧化剂，聚乙二醇中间体(Ⅱ)的氧化反应中所用溶剂为水；若选用四乙酸铅为氧化剂，聚乙二醇中间体(Ⅱ)的氧化反应中所用溶剂为有机溶剂。氧化剂优选高碘酸或高碘酸盐，最优选的是高碘酸钠(NaIO4)。
将聚乙二醇中间体(Ⅱ)氧化制备端氨基聚乙二醇的方法为：将聚乙二醇中间体(Ⅱ)溶于水中，加入高碘酸或高碘酸盐(如高碘酸钠)，室温反应至完全，然后用二氯甲烷萃取和乙醚沉淀的方法收集产物。该反应还可以通过滴定分析方法测定高碘酸钠的消耗量来方便测定聚乙二醇链末端的氨基转化率。
此外，上述制备方法步骤2中制备端氨基聚乙二醇的方法可以简化为：将聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)溶于无水有机溶剂中，加入碱性催化剂和小分子氨基化合物，加热反应至完全，然后萃取并蒸干有机相，所得粗产物溶于水中，加入高碘酸或高碘酸盐(如高碘酸钠)，室温反应至完全，然后用萃取和乙醚沉淀的方法收集产物。其中，有机溶剂优选N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃、乙醇，碱性催化剂优选三乙胺、二异丙基乙胺，加热反应的温度优选60～100℃。
具体实施方式
实施例1：mPEG1000-NH2的制备
反应式：
1.1mPEG1000-Br的合成
取10g mPEG1000投入至100ml圆底烧瓶中，搅拌下滴加20ml溴化亚砜，冰浴控制滴加过程温度为0℃，滴加时间不少于0.5h，然后缓慢升温至回流状态，搅拌过夜。搅拌下将反应液逐滴加入至200ml冷却无水乙醚中，过滤收集沉淀，无水乙醚洗三次，真空干燥，再用异丙醇重结晶，得白色固体8.75g。
1.2mPEG1000-NH2的合成
取2g上述产物溶于15ml无水DMF中，加入0.91g 3-氨基-1,2-丙二醇和2ml三乙胺，于80℃反应过夜。然后向反应液中加入25ml水，用二氯甲烷萃取(15ml×3)，合并有机相，其中1/4的有机相减压旋蒸至小体积，然后用冷却无水乙醚沉淀产物，收集后真空干燥，获得中间产物0.39g。其余3/4的有机相将溶剂蒸干，所得残留物溶于15ml水中，加入1.53g高碘酸钠，室温搅拌2h。随后向反应液中加入1.5ml乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水乙醚沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末1.26g。
实施例2：mPEG1000-NH2产物中氨基转化率的测定
取实施例1中第二步的中间产物0.25g，溶于5ml水中，加入0.268g高碘酸钠，室温搅拌2h，然后加入至25ml pH7.0的磷酸缓冲液(0.01mol/L)中，再加入5ml新配制的KI溶液(足量)，混匀后用0.05mol/L的Na2S2O3滴定液滴定至淡黄色，加入1ml淀粉指示液，继续滴定至蓝色恰好消失，记录Na2S2O3滴定液的消耗量，并做空白试验。测得mPEG1000-NH2的末端氨基转化率为98.15％。
实施例3：mPEG5000-NH2的制备
反应式：
3.1mPEG5000-OTs的合成
取10g mPEG5000溶于20ml无水二氯甲烷中，加入20ml三乙胺，然后搅拌下滴加2g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20ml)，1h滴完，室温反应过夜。反应结束后，1mol/L的盐酸洗涤反应液(25ml×3)，再用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水乙醚沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末9.16g。3.2mPEG5000-NH2的合成
取4g上述产物溶于20ml无水DMF中，加入2ml乙醇胺和4ml三乙胺，于80℃反应过夜。然后向反应液中加入30ml水，用二氯甲烷萃取(15ml×3)，有机相合并后蒸干溶剂，将所得残留物溶于20ml水中，加入0.85g高碘酸钠，室温搅拌2h。随后向反应液中加入1ml乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水乙醚沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末3.28g。
实施例4：PEG2000-2NH2的制备
反应式：
4.1PEG2000-2Cl的合成
取8g PEG2000投入至50ml圆底烧瓶中，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，冰浴控制滴加过程温度为0℃，滴加时间不少于0.5h，然后缓慢升温至回流状态，搅拌过夜。将反应液逐滴加入至150ml冷却无水乙醚中，过滤收集沉淀后真空干燥，异丙醇重结晶，得白色固体6.94g。
4.2PEG2000-2NH2的合成
取2g上述产物溶于15ml无水DMF中，加入1.5ml 1-氨基异丙醇和3ml三乙胺，于80℃反应过夜。然后向反应液中加入25ml水，用二氯甲烷萃取(15ml×3)，有机相合并后蒸干溶剂，将所得残留物溶于20ml水中，加入1.28g高碘酸钠，室温搅拌2h。随后向反应液中加入1ml乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后过滤浓缩再用冷却无水乙醚沉淀，抽滤后真空干燥，得白色粉末1.54g。
实施例5：PEG8000-2NH2的制备
反应式：
5.1PEG8000-2OTs的合成
取10.0g PEG8000溶于20ml无水二氯甲烷中，加入20ml三乙胺，然后搅拌下滴加2.5g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20ml)，1h滴完，于室温反应过夜。反应结束后，1mol/L的盐酸洗涤有机相(25ml×3)，再分别用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用冷却无水乙醚沉淀，抽滤后真空干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体粉末8.57g。
5.2PEG8000-2NH2的合成
取3.2g上述产物溶于20ml无水DMF中，加入2.0ml乙醇胺和4.0ml三乙胺，于80℃反应过夜。然后向反应液中加入30ml水，用二氯甲烷萃取(15ml×3)，有机相合并后蒸干溶剂，将所得残留物溶于20ml水中，加入0.85g高碘酸钠，于室温搅拌2h。随后向反应液中加入1.0ml乙二醇，搅拌片刻后，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后滴加至冷却无水乙醚中沉淀，抽滤后真空干燥，得白色固体粉末2.68g。
Claims (2)
1.一种制备端氨基聚乙二醇的方法，其步骤如下：
(1)制备具有如下结构的聚乙二醇活性中间体(Ⅰ)：
其中，n为10～3000的整数；R1为烷基、芳基或其他惰性基团；X为离去基团，所述离去基团为磺酸酯、膦酸酯、氰基、亚硝酸酯、卤素、硫酸酯、卤代硫酸酯、硝酸酯、卤代亚硫酸酯中的一种或两种，所述磺酸酯为甲基磺酸酯或对甲基苯磺酸酯中的一种，所述膦酸酯为三苯基膦酸酯，所述卤素为氯或溴中的一种；
(2)由Ⅰ和小分子氨基化合物通过亲核取代反应制备具有如下结构的聚乙二醇中间体(Ⅱ)，然后用氧化剂将其氧化获得端氨基聚乙二醇：
其中，n为10～3000的整数；R1为烷基、芳基或其他惰性基团；R2为小分子氨基化合物的氨基取代Ⅰ中的离去基团X后所得的基团，所述小分子氨基化合物为具有β-羟基胺结构的化合物，或具有能被氧化剂氧化的α-氨基酮结构的氨基化合物，所述氧化剂为高碘酸或高碘酸盐或四乙酸铅中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种制备端氨基聚乙二醇的方法，其特征在于：所述具有β-羟基胺结构的化合物为乙醇胺、二乙醇胺、丙氨醇、1-氨基-异丙醇、2-氨基丁醇、苏氨醇、丝氨醇、3-氨基-1,2-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、氨基葡萄糖、丝氨酸、苏氨酸、异丝氨酸、3-氨基-2-羟基己酸、4-氨基-3-羟基丁酸中的一种。
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