JP5330347B2 - 安定な高濃度メロキシカム溶液 - Google Patents

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Description

本発明は、経口投与及び非経口投与用の安定な高濃度メロキシカム溶液に関するもので、詳細には大型家畜における呼吸器系疾患治療用の安定な高濃度メロキシカム溶液に関するものである。
メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキサイド）は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）のグループに属する有効成分である。メロキシカム及びそのナトリウムやメグルミン塩（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩）については、EP-A-0002482に記載されている。なかでも、上記有効成分のメグルミン塩、塩化ナトリウム及び水からなるメロキシカムの０．２％注射剤の例がEP-A-0002482に示されている。
EP-A-0945134には、メロキシカム及びその塩、即ち、ナトリウム塩、アンモニウム塩及びメグルミン塩の水溶液におけるｐＨ依存溶解特性が開示されている。
上記公報によると、メロキシカムは容易には水に溶解しない有効成分である。EP-A-0945134の表１によると、メロキシカム塩、なかでもメグルミン塩はｐＨ値が４から１０へ上昇するにしたがい溶解度が向上している。しかしながら、現在に至るまで、安定な透明な水溶液はメロキシカム濃度の低いものしか製造することができなかった。メロキシカム塩、例えばメグルミン塩を現場形成させ、可溶化剤を添加することにくわえ、これらの溶液は相応に許容できるというよりは溶解性が最大となる範囲にｐＨ値を有することが必要とされ、また、有機溶媒を高い比率で含有させる必要があった。同一又は同様な処方の配合試験では、例えば、メロキシカムが高濃度、例えば２％であると溶液に曇りがでてしまった。
WO9959634 A1には、メロキシカムを０．５％の濃度で含有する目薬溶液が記載されているが、メロキシカムの濃度が１％を超えるものについては何の言及もされていない。０．５％濃度のメロキシカム溶液の市販品は、例えば犬、雌牛、子牛のような小動物の呼吸器疾患を治療するのに使用されている。
これまで、大型家畜動物をメロキシカム注射剤で治療することは不可能であった。注射剤中の有効成分がこのように低濃度なので、これらの動物の大重量を考えると満足のいく十分に許容できる注入量にすることができなかった。非経口投与の場合は溶液が粒子を含まないことが必要となる。もし非経口薬に粒子が含まれていると、血管損傷や塞栓症をひきおこす恐れがある。薬物耐性という理由から、有機溶剤、可溶化剤及び水溶性物質はある特定の濃度でしか使うことができない。
本発明の課題は、長期にわたって安定性のある粒子を含まない高濃度メロキシカム溶液で、重量が７５０キロにまでいたる家畜の治療に適したメロキシカム溶液を生成することである。該溶液は経口又は非経口の両方に適したものであるとよい。
驚いたことには、メロキシカム塩と特定の賦形剤に加えて、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸、リン酸及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、又はこれらの塩から選ばれる賦形剤を含有する高濃度メロキシカム溶液を、粒子のない状態で長期にわたり安定な溶液として生成できることがわかった。意外なほど少量の有機可溶化剤を使うことで安定性が得られた。この配合物は最終滅菌処理に供されても安定していることがわかった。
これによって本発明の問題を解決することができるものであり、即ち、メロキシカム塩の他に、可溶化剤、防腐剤、ｐＨ値を最適化するための緩衝物質、及びその他の賦形剤を低濃度で含有するメロキシカム溶液の配合物である。
本発明は、請求項１記載のとおり、シクロデキストリンを含まない非経口又は経口投与用のメロキシカム水溶液であって、薬理学的に許容できる有機又は無機塩基のメロキシカム塩を含有し、好適な賦形剤と一緒にメロキシカムを１１〜２５ｍｇ／ｍｌの高濃度で有する水溶液に関するものである。従属項２〜１４は本発明のさらなる有利な特徴を述べたものである。
本発明の配合物により、大型家畜動物の治療用としても適している有効成分メロキシカムを注射剤で提供するという従来技術により引き起こされていた問題を解決することができ、即ち、長期間安定し、後述の組成を有する粒子を含有しない溶液中において、有効成分の高濃度化を可能にすることによって問題が解決される。
本発明の配合物は、メロキシカム塩としてメグルミン、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩、好ましくはメロキシカムメグルミン塩を含有するとよい。
使用する可溶化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えばポロクサマー１８８）、グルコフロール、アルギニン、リジン、ヒマシ油、プロピレングリコール、ソルケタール、ポリソルベート、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ポリビニルピロリドン、レシチン、コレステロール、１２−ヒドロキシステアリン酸−ＰＥＧ６６０−エステル、プロピレングリコールモノステアレート、ポリオキシ−４０−硬化ヒマシ油、ポリオキシル−１０−オレイル−エーテル、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル及びポリオキシル−４０−ステアレート、又はソルビトール、マンニトール及びキシリトールの混合物がよく、好ましくはポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、グルコフロール、ポリビニルピロリドン、レシチン、コレステロール、１２−ヒドロキシステアリン酸−ＰＥＧ６６０−エステル、プロピレングリコールモノステアレート、ポリオキシ−４０−硬化ヒマシ油、ポリオキシル−１０−オレイル−エーテル、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル及びポリオキシル−４０−ステアレートがよい。とりわけ好ましいのは、ポリエチレングリコール、グルコフロール、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体であるが、なかでもポリエチレングリコール（例えばマクロゴール３００）とポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えばポロクサマー１８８）が特に好ましい。
使用する防腐剤としては、例えば、エタノール、安息香酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、ソルビン酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、メチル、エチル、プロピル又はブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、或いは塩化ベンザルコニウムがよい。なかでも、エタノール、安息香酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、ソルビン酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、並びにメチル、エチル、プロピル又はブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが好ましく、さらにはエタノール、安息香酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、ソルビン酸及びそのナトリウム又はカリウム塩が好ましく、とりわけエタノールが好ましい。
ｐＨ値を８〜１０にするのに使用される緩衝系としては、例えば、グリシン、グリシンとＨＣｌとの混合物、グリシンと水酸化ナトリウム溶液との混合物、そのナトリウム及びカリウム塩、フタル酸水素カリウムと塩酸との混合物、フタル酸水素カリウムと水酸化ナトリウム水溶液との混合物、又はグルタミン酸とグルタメートとの混合物がよい。グリシン、グリシンとＨＣｌとの混合物、及びグリシンと水酸化ナトリウム溶液との混合物、なかでもグリシンが特に好ましい。
その他の好適な賦形剤としては、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸、リン酸及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、又はそれらのアルカリ金属塩が挙げられ、とりわけ酒石酸とＥＤＴＡ又はそのアルカリ金属塩が好ましく、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムが特に好ましい。
本発明の実施態様の一つは、メロキシカムのメグルミン塩又はナトリウム塩に加えて、可溶化剤としてのポリエチレングリコール、グリコフロール及び／又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、なかでもポリエチレングリコール（例えばマクロゴール３００）及び／又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えばポロクサマー１８８）を含み、防腐剤としてのエタノール、安息香酸及びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩、又はソルビン酸及びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩、なかでもエタノールを含み、緩衝剤としてグリシン、グリシンとＨＣｌの混合物、又はグリシンと水酸化ナトリウム溶液との混合物、なかでも好ましくはグリシンを含み、さらに補助賦形剤としてのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含有する。
本発明の配合物は、メロキシカムを１１〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１３〜２４ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１６〜２３ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは１８〜２２ｍｇ／ｍｌ、なかでも２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有するとよい。
マグルミンの濃度は１２．５〜１６．５ｍｇ／ｍｌがよく、好ましくは１３〜１６ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１３．５〜１５．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１４〜１５ｍｇ／ｍｌ、特に好ましいのは約１４ｍｇ／ｍｌである。これに従って使用しうるナトリウム、カリウム及びアンモニウムの濃度は計算される。
可溶化剤の濃度は２０〜２００ｍｇ／ｍｌがよく、好ましくは３０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは４０〜１３０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５０〜１２０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましいのは７０〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲である。
防腐剤のエタノールの濃度は１００〜２００ｍｇ／ｍｌがよく、好ましくは１２０〜１８０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約１５０ｍｇ／ｍｌである。
防腐剤の安息香酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、ソルビン酸及びそのナトリウム又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ｍ−クレゾール、ならびにｐ−クロロ−ｍ−クレゾールの濃度は、０．５〜５０ｍｇ／ｍｌがよく、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは３〜５ｍｇ／ｍｌである。
防腐剤の塩化ベンザルコニウム、硝酸フェニル水銀、及びメチル、エチル、プロピル又はブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルの濃度は、０．０１〜４ｍｇ／ｍｌの範囲がよく、好ましくは０．０２〜３ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌである。
緩衝物質の濃度は、４〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲がよく、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは８〜１０ｍｇ／ｍｌである。
上記記載のその他の賦形剤、即ちＥＤＴＡ、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸及びリン酸、又はそれらの塩の濃度は、０．２〜３ｍｇ／ｍｌの範囲がよく、好ましくは０．３〜２．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは０．６〜１．５ｍｇ／ｍｌの範囲で、なかでも好ましいのは０．７〜１．０ｍｇ／ｍｌである。
メグルミンとメロキシカムはモル比が９：８〜１２：８の範囲、好ましくはモル比１１：８、特に好ましくは１０：８の割合で使用するとよい。
本発明の配合物において、メロキシカムと他の賦形剤、なかでもエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムは、２５：１〜１５：１の重量比で存在するのがよく、好ましくは２４：１〜１６：１、さらに好ましくは２３：１〜１７：１、より好ましくは２２：１〜１８：１、最も好ましくは２１：１〜１９：１で、なかでも２０：１くらいが好ましい。
本発明の配合物は、開封後の貯蔵寿命が２８日以上であるとよい。
最初の密封包装状態にある溶液の貯蔵寿命は１ヶ月以上、とりわけ１ヶ月〜２４ヶ月であればよいが、少なくとも１ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１ヶ月〜１２ヶ月、より好ましくは１ヶ月〜９ヶ月、最も好ましくは１ヶ月〜６ヶ月、とりわけ１ヶ月〜３ヶ月が好ましい。例示した安定性試験の詳細については、後述の表１及び２から理解することができる。
開封後の安定性試験
包装材料：５０ｍｌの無色のガラス瓶、ガラスタイプＩ、
エチレンプロピレンノルボルネン三元共重合体製のゴム栓（タイプ：ＷＩ６４０グレー）、
アルミニウム製フランジ付きキャップ。
処方：明細書の実施例１に類似。
六日間にわたり貯蔵試料から４ｍｌの試料を一日３回取り出し、七日目には４ｍｌの試料を４回取り出した。こうして２８日間貯蔵し続け試料を取り出した。
Figure 0005330347
 両方の試料において、メロキシカム含有量の他に調べたパラメーター、即ち外見（透明な黄色の溶液）、ｐＨ（８．０〜９．７）、エタノール含有量（１３．５〜１５．７５）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム含有量（８５．０〜１１０．０ｍｇ／１００ｍｌ）、無菌性（欧州及び米国薬局方による）、並びに包装材料の安定性に何の変化も見られなかった。
最初の密封包装状態での長期間安定性試験
包装材料：５０ｍｌの無色のガラス瓶、ガラスタイプＩ、
エチレンプロピレンノルボルネン三元共重合体製のゴム栓（タイプ：ＷＩ６４０グレー）、
アルミニウム製フランジ付きキャップ。
処方：明細書の実施例１に類似。
Figure 0005330347
 両方の試料において、メロキシカム含有量の他に調べたパラメーター、即ち外見（透明な黄色の溶液）、ｐＨ（８．０〜９．７）、エタノール含有量（１３．５〜１５．７５）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム含有量（８５．０〜１１０．０ｍｇ／１００ｍｌ）、無菌性（欧州及び米国薬局方による）、並びに包装材料の安定性に何の変化も見られなかった。
本発明の配合物のｐＨ値は８〜１０の範囲であるとよく、好ましくは８．５〜９、さらに好ましくは８．７〜８．９、とりわけ８．８が好ましい。
本発明の配合物は、動物における疼痛、炎症、熱、急性乳腺炎、下痢、跛行、運動器官の障害、呼吸器関係の病気の治療に適しているが、好ましくは動物の急性乳腺炎、下痢、跛行、運動器官の障害、呼吸器関係の病気、そのなかでも特に急性乳腺炎、下痢、呼吸器関係の病気、最も好ましく適しているのは呼吸器関係の病気の治療である。これらの治療は、抗生物質治療と併用して行うとよい。
本発明の配合物は動物の治療に適しており、好ましくは家畜動物、さらに好ましくは大型家畜動物の治療に最適である。
本発明の配合物は、動物の治療、好ましくは５００ｋｇにいたる動物、特に好ましくは７５０ｋｇにもなる大型動物の治療に好適である。
本発明の配合物の投与量は、体重１ｋｇにつき有効成分が０．２〜１．０ｍｇ、好ましくは０．４〜０．８ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは０．５〜０．７ｍｇ／体重１ｋｇ、とりわけ好ましくは０．６ｍｇ／体重１ｋｇに対応するとよい。
本発明の配合物は、文献から公知である水溶性液状配合物の調製法を利用して調製すればよい。例えば、適切な賦形剤をメロキシカム塩の溶液に添加すればよい。
完成品容器にいれて不活性ガス下で密封したり、高圧蒸気殺菌法による最終滅菌をおこなうことが可能な水溶性液状配合物用の種々の市販の材料が、本発明の配合物の包装材料として使用できる。このような材料としては、例えばアンプルやガラス瓶、とりわけガラス瓶がよく、例えば５０ｍｌ又は１００ｍｌのガラスタイプＩ（米国及び欧州薬局方による）のガラス瓶と、エチレンプロピレンノルボルネン三元重合体（タイプＷＩ６４０グレー）製のゴム栓とアルミニウムのキャップとを組み合わせたものが挙げられる。
本発明のメロキシカム溶液について、以下の実施例を参照しながら説明する。
これらの実施例は単なる例示にすぎず、限定的なものではないことはこの分野の当業者であれば理解できるであろう。
実施例
実施例１：２％メロキシカム溶液
処方：
ｇ／ｌ
メロキシカム ２０．０
メグルミン １４．０
マクロゴール３００*1 １５０．０
ポロクサマー１８８*2 ５０．０
エタノール １５０．０
グリシン ５．０
ＥＤＴＡナトリウム塩 １．０
１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ８．８にするのに十分な量
１Ｍ ＮａＯＨ ｐＨ８．８にするのに十分な量
注射用蒸留水 合計１０００ｍｌとなる量
*1 ドイツBrenntag, Plochingenより入手可。
*2 ドイツC.H. Erbsloeh, Krefeldより入手可。
方法：
２０ｇのメロキシカムを５００ｍｌのメグルミン水溶液（１４ｇ／５００ｍｌ）に９０℃で溶解させる。上記の処方に従い、その他の賦形剤を順次溶液に添加する。さらに、１Ｍの塩酸と１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨ値を８．８にする。蒸留水を溶液に加え、体積が１リットルになるようにする。
実施例２：２％メロキシカム溶液
処方：
ｇ／ｌ
メロキシカム ２０．０
メグルミン １２．５
ＰＥＧ４００ １００．０
ポロクサマー ５０．０
エタノール １５０．０
グリシン ５．０
ＥＤＴＡナトリウム塩 １．０
１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ８．８にするのに十分な量
１Ｍ ＮａＯＨ ｐＨ８．８にするのに十分な量
注射用蒸留水 合計１０００ｍｌとなる量
方法：
２０ｇのメロキシカムを５００ｍｌのメグルミン水溶液（１２．５ｇ／５００ｍｌ）に９０℃で溶解させる。上記の処方に従い、その他の賦形剤を順次溶液に添加する。さらに、１Ｍの塩酸又は１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨ値を８．８にする。蒸留水を溶液に加え、体積が１リットルになるようにする。
実施例３：２．５％メロキシカム溶液
処方：
ｇ／ｌ
メロキシカム ２５．０
メグルミン １７．５
ＰＥＧ３００ １５０．０
ポロクサマー ５０．０
エタノール １５０．０
グリシン ５．０
ＥＤＴＡナトリウム塩 １．０
１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ８．８にするのに十分な量
１Ｍ ＮａＯＨ ｐＨ８．８にするのに十分な量
注射用蒸留水 合計１０００ｍｌとなる量
方法：
２５ｇのメロキシカムを５００ｍｌのメグルミン水溶液（１７．５ｇ／５００ｍｌ）に９０℃で溶解させる。上記の処方に従い、その他の賦形剤を順次溶液に添加する。さらに、１Ｍの塩酸又は１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨ値を８．８にする。蒸留水を溶液に加え、体積が１リットルになるようにする。
実施例４：１．５％メロキシカム溶液
処方：
ｇ／ｌ
メロキシカム １５．０
メグルミン １０．５
ＰＥＧ３００ １００．０
ポロクサマー ５０．０
エタノール １５０．０
グリシン ５．０
ＥＤＴＡナトリウム塩 １．０
１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ８．８にするのに十分な量
１Ｍ ＮａＯＨ ｐＨ８．８にするのに十分な量
注射用蒸留水 合計１０００ｍｌとなる量
方法：
１５ｇのメロキシカムを５００ｍｌのメグルミン水溶液（１０．５ｇ／５００ｍｌ）に９０℃で溶解させる。上記の処方に従い、その他の賦形剤を順次溶液に添加する。さらに、１Ｍの塩酸又は１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨ値を８．８にする。蒸留水を溶液に加え、体積が１リットルになるようにする。
実施例５：２％メロキシカム溶液
処方：
ｇ／ｌ
メロキシカム ２０．０
メグルミン １４．０
ＰＥＧ３００ １５０．０
ポロクサマー ５０．０
ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール ２．０
グリシン ５．０
ＥＤＴＡナトリウム塩 １．０
１Ｍ ＨＣｌ ｐＨ８．８にするのに十分な量
１Ｍ ＮａＯＨ ｐＨ８．８にするのに十分な量
注射用蒸留水 合計１０００ｍｌとなる量
方法：
２０ｇのメロキシカムを５００ｍｌのメグルミン水溶液（１４ｇ／５００ｍｌ）に９０℃で溶解させる。上記の処方に従い、その他の賦形剤を順次溶液に添加する。さらに、１Ｍの塩酸又は１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨ値を８．８にする。蒸留水を溶液に加え、体積が１リットルになるようにする。

Claims (13)

  1. 経口又は非経口投与用のシクロデキストリンを含有しないメロキシカム水溶液であって、
    薬理学的に許容できるメロキシカムのナトリウム塩又はメグルミン塩、
    可溶化剤として、ポリエチレングリコール、グリコフロール及び／又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、
    防腐剤として、エタノール、安息香酸及びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩、又はソルビン酸及びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩、
    緩衝剤として、グリシン、グリシンとＨＣｌの混合物、又はグリシンと水酸化ナトリウム溶液との混合物、及び
    補助賦形剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はそのアルカリ金属塩、
    を含み、溶解しているメロキシカムの含有量が１１ｍｇ／ｍＬ以上、２５ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とするメロキシカム水溶液。
  2. EDTA又はそのアルカリ金属塩の含有量が０．２ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の水溶液。
  3. メグルミンとメロキシカムのモル比が９：８から１２：８である請求項１又は２記載の水溶液。
  4. メグルミンとメロキシカムのモル比が１０：８である請求項３記載の水溶液。
  5. 補助賦形剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムである請求項１〜４のいずれか１項記載の水溶液。
  6. 開封後の貯蔵寿命が室温で２８日以上であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の水溶液。
  7. 最初の包装状態で、長期貯蔵寿命が室温で２４ヶ月以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の水溶液。
  8. 水溶液のｐＨ値が８．０から１０の範囲にあることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の水溶液。
  9. メロキシカム、メグルミン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、エタノール、グリシン及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムを含有する、請求項１〜８のいずれか１項記載の水溶液。
  10. さらに、水酸化ナトリウム又は塩酸を含有する請求項１〜９のいずれか１項記載の水溶液。
  11. メロキシカム、メグルミン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、エタノール、グリシン、注射用蒸留水及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムからなる請求項９記載の水溶液。
  12. 大型家畜における疼痛、炎症、熱、及び呼吸器系疾患治療用の医薬組成物の調製のための請求項１〜１１のいずれか１項記載のメロキシカム溶液の使用。
  13. 体重１ｋｇにつき有効成分が０．２〜１．０ｍｇの投与量範囲に対応する請求項１２記載の溶液の使用。
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