JP5311742B2 - 製造方法 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンおよび５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドから出発する、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法に関する。
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９に開示されており、式（Ｉ）
Figure 0005311742
 に相当する。
式（Ｉ）の化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤として作用し、血栓塞栓性障害、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血性発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防および／または処置のための物質として用いることができる。
ＷＯ−Ａ０１／４７９１９も、グラムの範囲の式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載しており、同じ出発化合物２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（ＩＩ）、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）から出発する：
Figure 0005311742
この場合、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（ＩＩ）を、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）と反応させ、２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（Ｖ）を得る。続いて、（Ｖ）をホスゲン等価物で２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（ＶＩ）に変換する。フタルイミド保護基の除去により、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン（ＶＩＩ）を得、それを最後に５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）と反応させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を得る。
しかしながら、このＷＯ−Ａ０１／４７９１９に開示の方法は、反応管理において様々な不利益を提示し、それは特に工業的スケールでの式（Ｉ）の化合物の製造に不都合な影響を有する。
ＤＥ１０３００１１１.５は、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール塩酸塩（ＶＩＩＩ）および４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）から出発する、式（Ｉ）の化合物の合成の代替法を開示している：
Figure 0005311742
この場合、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）を（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール塩酸塩（ＶＩＩＩ）と反応させ、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル）−アミド（ＩＸ）を得る。続いて、（ＩＸ）を５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）アミド（Ｘ）に変換し、次いで、それを４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）と反応させ、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−プロピル｝アミド（ＸＩ）を得る。最後に、（ＸＩ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を得る。
この代替的合成は、工業的スケールで実行できるが、毒性の溶媒または試薬を部分的に使用する。これは、それ自体が不利益であり、加えて、法規上の理由で生成物中に各場合で許容し得る上限より少なくなるまで、これらの毒性物質を最終生成物（Ｉ）から除去しなければならず、このことはさらなる出費を意味する。
化合物（Ｉ）の工業スケールでの簡潔な製造方法を提供し、特に製法の最終工程で毒性の溶媒または試薬を回避するという本発明の目的は、ここから生じるものである。
この度、驚くべきことに、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９に開示の合成におけるある種の反応パラメーターを改変することにより、式（Ｉ）の化合物を、場合により大量に良好な収率および純度で製造することが可能であると見出された。
従って、本発明は、４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン（ＶＩＩ）塩酸塩を５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）と反応させることによる式（Ｉ）の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法に関し、これは、エーテル、アルコール、ケトンおよび水の群から選択される溶媒またはそれらの混合物中で、無機塩基を使用して反応を実行することを特徴とする。
言及し得る適切かつ好ましい溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンもしくはアセトンなどのケトン類、または水、または列挙した溶媒の２種またはそれ以上の混合物である。
特に好ましい溶媒は、ケトン類またはケトン類と水の混合物、特にアセトン、または、好ましくはアセトンと水の混合物である。
言及し得る適切かつ好ましい無機塩基の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）の水酸化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、または、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩である。
無機塩基として特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、特に炭酸ナトリウムである。
アミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）塩酸塩のクロロチオフェンカルボニルクロリド（ＩＶ）との反応は、好ましくは、溶媒としてのアセトン／水混合物中、塩基としての炭酸ナトリウムを使用して実施する。
アセトン／水の比は、この場合、広範囲に亘って変動でき、好ましくは０.５ないし１.５（ｖ／ｖ）、特に０.９ないし１.１（ｖ／ｖ）である。
このようにして、最初に、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９に記載の方法では溶媒および塩基として使用される発癌性のピリジンを、回避することが可能である。本発明によると、さらに、臨床的に複雑な生成物（Ｉ）のクロマトグラフィー的精製を回避することが可能である。
本発明による方法は、好ましくは最初に水性炭酸ナトリウム溶液を入れ、それに最初にアセトンを、次いでアミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）塩酸塩を、続いてクロロチオフェンカルボニルクロリド（ＩＶ）を導入することにより実施する。反応物の添加は、好ましくは０ないし２０℃、特に１０ないし１５℃の温度で行う。添加が完了した後、次いで、反応混合物を４０ないし５５℃の温度で、好ましくは約５０℃で撹拌する。室温に冷却後、次いで、生成物を簡単なやり方で濾過により単離できる。
本発明の好ましい実施態様では、上記の濾過により得られる式（Ｉ）の化合物の粗生成物は、後続の段階で、さらなる生成のために酢酸から再結晶する。
ＷＯ−Ａ０１／４７９１９でも既に開示されている通り、溶媒としてのエタノール中でメチルアミンを用いてオキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）からフタルイミド保護基を除去することにより、アミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）が製造される。しかしながら、反応の完了後、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９の記載と異なり、次いで、ｐＨが１ないし４に、好ましくは２ないし３になるまで、水性塩酸を高い温度で反応混合物に添加する。この添加は、高い温度、好ましくは５０ないし６０℃の温度で行う。このようにして、アミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）を、その塩酸塩形態で純粋に単離する。それは、この場合結晶として得られ、簡単なやり方で容易に濾過できる。
反応混合物の濃縮後に得られるアミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）粗生成物を、クロロチオフェンカルボニルクロリド（ＩＶ）とのさらなる反応に直接用いるＷＯ−Ａ０１／４７９１９に開示の方法は、対照的に、アミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）粗生成物中に存在するこの反応の第２の成分が、続く最終生成物（Ｉ）の製造を妨げ、さらに生成物（Ｉ）に混入するという不利益を有する。それに比べて、本発明により純粋な形態の固体の塩酸塩として単離されるアミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）の使用は、次のクロロチオフェンカルボニルクロリド（ＩＶ）との反応における反応管理の改善を可能にし、望まざる副反応が回避され、より純粋な生成物が得られ、かくして入念なクロマトグラフィー的精製を回避できる。
オキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）は、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９でも既に開示されている通り、ホスゲン等価物を用いる、例えば、そして好ましくは、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いるヒドロキシアミノ化合物（Ｖ）の環化により製造する。しかしながら、反応条件は、触媒としてのジメチルアミノピリジンおよび溶媒としてのテトラヒドロフランの存在下ではなく、本発明に従い、触媒なしで、溶媒としてのＮ−メチルピロリドンまたはトルエン中、好ましくはトルエン中で反応を実施するという点で、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９に開示のものとは異なる。このことは、得られるオキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）を、入念なクロマトグラフィー的精製の代わりに、簡単な濾過により単離することも可能にする。
ヒドロキシアミン（Ｖ）は、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９でも既に開示されている通り、（Ｓ）−エポキシフタルイミド（ＩＩ）をアニリノモルホリノン（ＩＩＩ）と、溶媒としての水性エタノール中、６０℃の反応温度で反応させることにより製造する。しかしながら、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９の開示と異なり、エタノール／水の比（ｖ／ｖ）は、本発明によると９：１ではなく１：１ないし１：３、好ましくは１：２（ｖ／ｖ）であり、続く前駆物質（ＩＩ）の測定はもはや不要である。代わりに、反応混合物を５５ないし６５℃の温度で２４ないし４８時間、好ましくは約３６時間撹拌する。
本発明の好ましい実施態様では、反応生成物が晶出し始めるように、反応が１ないし２時間続いた後、反応生成物（Ｖ）の種結晶を反応混合物に添加する。
本発明の特に好ましい実施態様では、懸濁液を維持したまま、反応時間の終点に向けて反応混合物を還流下で加熱し、次いで５５ないし６５℃の反応温度に再冷却する。
この還流への加熱を必要に応じて繰り返す。加熱は、好ましくは全部で２回行う。
（Ｓ）−エポキシフタルイミド（ＩＩ）出発化合物の合成は、例えば、A. Gutcait et al. tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641 に記載されている。加えて、この物質は、例えば日本の Daiso Ltd. から購入できる。
アニリノモルホリノン（ＩＩＩ）出発化合物の合成は、例えばＷＯ−Ａ０１／４７９１９の５５ないし５７頁またはＤＥ１０３４２５７０.５に詳しく記載されている。
本発明による方法の個々の段階は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５バール）下で実施できる。断りのない限り、大気圧を一般的に使用する。
好ましい例示的実施態様により本発明を詳細に説明するが、これらに限定されない。断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関するものである。
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）の合成
ａ）２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（Ｖ）
２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（ＩＩ）１１７３ｇおよび４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）を、水６.７ｌおよびエタノール１４.４ｌと、２０℃で混合する。懸濁液を５８ないし６０℃に加熱し、得られる溶液を３６時間撹拌する。２時間後、結晶の２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（Ｖ）５ｇを反応混合物に添加する。その後、生成物が結晶化し始める。２６℃に冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：１５２２ｇ；理論値の８１.４％に相当
融点：２１５℃
ｂ）２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（ＶＩ）
２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（Ｖ）２６４１ｇを、トルエン２２ｌに懸濁し、１９℃で、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール１３００ｇを添加する。続いて、反応混合物を還流下で１時間加熱し、次いで、６０℃で、エタノール４.５ｌを添加する。２５ないし３０℃に冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：２７５６ｇ；理論値の９７.９％に相当
融点：２２０.５℃
ｃ）４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン（ＶＩＩ）
２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（ＶＩ）１３６０ｇを、エタノール１０.２ｌに２２℃で懸濁し、メチルアミン溶液（水中、４０％強度）１１０３ｇを添加する。次いで、反応混合物を６０ないし６３℃に加熱し、得られる溶液をこの温度で２時間撹拌する。５５ないし６０℃に冷却後、全部で２３４８ｇの塩酸溶液（水中、２０％強度）を、ｐＨが２.７になるまで添加する。その後、生成物が結晶化し始める。２０℃に冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：８７５ｇ；理論値の８２.７％に相当
融点：２８０℃より高温で分解
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 4.42 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.44 (s (br.), 3H) ppm.
ｄ）５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）
第１段階：５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（購入できる）３.００ｋｇを、トルエン８.４８ｋｇに懸濁し、７５ないし８０℃に加熱する。この温度で、塩化チオニル２.６３ｋｇを８５分間かけて滴下して添加し、続いて７５ないし８０℃で３０分間、次いで還流温度で気体の放出が止まるまで撹拌する。冷却後、反応混合物を、減圧下、段々と上昇する内部温度（最高で６０℃まで）で蒸留し、過剰の塩化チオニルおよびトルエンを、約３０％強度の酸塩化物のトルエン溶液が産生されるまで除去する。
第２段階：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）−粗生成物
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン（ＶＩＩ）塩酸塩１１６０ｇ、水３５０ｍｌおよびアセトン２.７ｌを、順次、水５.９５ｌ中の炭酸ナトリウム４６４ｇの溶液に１０℃で添加する。８ないし１２℃で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）（３０％強度トルエン溶液）２５３５ｇおよびさらなるトルエン５１７ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、アセトン２７００ｍｌを添加し、混合物を５０ないし５３℃でさらに３０分間撹拌する。２６℃に冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、水およびアセトンで洗浄する。
収量：溶媒を含有する粗生成物１９９８ｇ
残存水分含量は、２４.３％と判明し、これは、計算上の乾燥重量１５０５ｇまたは理論値の９８.７％に相当する。
第３段階：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）−再結晶
溶媒を含有する粗生成物（残存水分含量９.４％）２１２０ｇを、酢酸１２ｋｇに懸濁し、１１０ないし１１５℃に加熱する。得られる溶液をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、清澄濾過（clarifying filtration）後、２０℃に冷却する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸および水で洗浄し、次いで乾燥させる。
収量：１８１８ｇ；理論値の９４.７％に相当（粗生成物の乾燥重量をベースとして）
融点：２３０℃

Claims (7)

  1. ４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝モルホリン−３−オン（ＶＩＩ）塩酸塩を５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）と反応させることによる、式（Ｉ）の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法であって、アセトン、水およびトルエンの混合物中で、炭酸ナトリウムを使用して反応を実施することを特徴とする、方法。
  2. 水性炭酸ナトリウム溶液を最初に入れ、反応物を１０ないし１５℃の温度で添加し、次いで、反応混合物を５０℃で撹拌することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. かくして得られる式（Ｉ）の化合物の粗生成物を、後続の段階で酢酸から再結晶することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. オキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）からフタルイミド保護基を溶媒としてのエタノール中でメチルアミンを用いて除去することにより、アミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）を製造し、アミノメチルオキサゾリジノン（ＶＩＩ）が固体の塩酸塩として単離されることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
  5. オキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）のメチルアミンとの反応に続き、ｐＨが２ないし３になるまで、水性塩酸を反応混合物に５０ないし６０℃の温度で添加することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. オキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）が、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いるヒドロキシアミノ化合物（Ｖ）の環化により製造され、溶媒としてのトルエン中でこの反応を実施することを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の方法。
  7. オキサゾリジノンメチルフタルイミド（ＶＩ）を濾過により単離することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
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