JP5268927B2 - Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)の新規大環状化合物および/または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物としてまたは医薬的に許容されるこれらの塩もしくは水和物として(適宜)または医薬組成物成分として、HCV(C型肝炎ウイルス)NS3(非構造3)プロテアーゼの阻害、HCV感染の1種または複数の症状の予防または治療に有用である。医薬組成物成分として、これらの化合物、塩および水和物は、主要な活性治療剤であり得、適切ならば、他のHCV抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンを含むこれらに限定されるものではないが他の治療剤と組み合わせることができる。さらに特定すると、本発明は、式(I)の化合物および/または医薬として許容されるこれの塩もしくは水和物に関する。
1)アリール環、
2)C3−C8シクロアルキル環および
3)複素環(ここで、この複素環系は、2個の非炭素環原子または1個の炭素環原子および1個の窒素環原子である、独立して選択される2個の環原子の位置でZおよびXに結合しており、この複素環系は、
a)N、OまたはSからなる群から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原子を有する5員または6員の飽和または不飽和単環、
b)N、OまたはSからなる群から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原子を有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環および
c)N、OまたはSからなる群から独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子環原子を有する11員から15員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択される1個または複数の環であり:
ここで、
R1は、−CO2R10、−CONR10SO2R6、−CONR10SO2NR8R9、テトラゾリル、−CONHP(O)R11R12および−P(O)R11R12からなる群から選択され;
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記R2は、独立して選択される0個から3個のハロゲン原子で置換されており;
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C8)アルキル、ナフチル(C1−C8)アルキルおよびHet基からなる群から選択され、ここで、R3がHではない場合、前記R3は、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から独立して選択される0個から3個の置換基で置換されており;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する置換および非置換の5員および6員の飽和複素環からなる群から選択され、ここで、前記置換環は、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2から独立して選択される1個から3個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン原子、−OH、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−C(O)OH、−C(O)CH3、SR10、−SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R7)2、フェニル、ナフチル、−O−フェニル、−O−ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され;ここで、
前記R5のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から選択され、前記R5のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R5のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記R5のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R5のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から独立して選択される0個から4個の置換基で置換されており、前記R5のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3−6員環を形成することができ;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から選択され、ここで、
前記R6は、独立して選択される0個から2個のW置換基で置換されており、
各R6のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R6のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R6のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R6のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており;
Yは、−C(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)N(D)L−および−LN(D)C(O)−および−LN(D)C(O)−からなる群から選択され、ここで、
Dは、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニル基からなる群から選択され、
Lは、直接結合、−G−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−G−、−G−(C1−C6アルケニレン)−および−(C1−C6アルケニレン)−G−基からなる群から選択され、ここで、前記Gは、直接結合、−O−、−N−および−S−からなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレン基は、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニル基からなる群から独立して選択される0個から4個の置換基Eで置換されており、
前記DおよびEは一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
Zは、−C(O)−および直接結合からなる群から選択され;
Mは、C1−C12アルキレンおよびC2−C12アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記Mは、C1−C8アルキル、=CH2、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)およびアリール(C1−C8アルキル)からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基Fで置換されており、隣接する2個の置換基Fは一緒になって、N、OおよびSからなる群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ、1個または複数の隣接する置換基Fは、一緒になっておよび/または隣接するDまたはEと一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
Xは、−O−、−CH2O−、−NHC(O)O−、−CH2NHC(O)O−、−C≡CCH2O−、−C(O)O−、−(CH2)3O−、−OC(O)NH−、−(CH2)2C(O)NH−、−C(O)NH−および直接結合からなる群から選択され;
各R7は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から独立して選択され、ここで、
R7がHではない場合、前記R7は、0個から2個のW置換基で置換されており、
各R7のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R7のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R7のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R7のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R7は、これが結合している原子および第2のR7置換基と一緒になって4員から7員の複素環を形成することができ;
各Wは、ハロゲン原子、−OR10、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−NO2、−SR10、−CO2R10、−CON(R10)2、−C(O)R10、−N(R10)C(O)R10、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2、−NHCOOR10、−NHCONHR10、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され;ここで、
前記Wのヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から選択され、前記Wのヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記Wのヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記Wのヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)およびヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から選択され、ここで、
前記R8は、フェニル、ナフチル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、−C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される0個から4個の置換基で置換されており、
各R8のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R8のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R8のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R8のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R8の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)またはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から選択され、ここで、
前記R9は、フェニル、ナフチル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、−C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される0個から4個の置換基で置換されており、
各R9のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R9のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R9のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R9のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R9の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ、
R8およびR9は、これらが結合しているNと一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から8員の単環を形成することができ;
各R10は、HおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R11は、C1−C6アルキル、C1−C4アルケニル、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10、−N(R10)(R13)、−R14および−N(R10)SO2R6からなる群から独立して選択され;
各R12は、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10および−N(R10)(R13)からなる群から独立して選択され;
R11およびR12は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、5員から7員の単環を形成することができ;
各Vは、−CH(R15)−および−(C1−C4アルキレン)−CH(R15)−からなる群から独立して選択され;
各R13は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
R13がHではない場合、前記R13は、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4アルキル)、ナフチル(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基で置換されており、
各R13のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R13のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R13のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R13のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R13の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
R14は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
各R14のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R14のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R14のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基で置換されていてよく;
各R15は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
前記R15は、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基で置換されており、
各R15のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R15のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R15のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R15のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R15の隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成する。]
本発明は、上述の式(I)の化合物ならびに医薬として許容されるこれらの塩および/または水和物を含む。これらの化合物およびこれらの医薬として許容される塩および/または水和物は、HCVプロテアーゼ阻害剤(例えば、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤)である。
1)アリール環、
2)シクロヘキシル環および
3)複素環(ここで、この複素環系は、2個の非炭素環原子または1個の炭素環原子および1個の窒素環原子である、独立して選択される2個の環原子の位置でZおよびXに結合しており、この複素環系は、
a)1個、2個または3個の窒素原子を含有する5員または6員の飽和または不飽和単環および
b)1個または2個の窒素原子を含有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され、
ここで、前記
(a)式(I)の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
(b)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(b)の医薬組成物。
(d)(i)式(I)の化合物および(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤(式(I)の化合物および第2の治療剤は、それぞれ、HCVNS3プロテアーゼを阻害するためにまたはHCV感染を治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減するために有効な合剤量で使用される。)である医薬合剤。
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(d)の合剤。
(f)対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(g)対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、HCV感染の治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減が必要とされる対象においてHCV感染を治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法。
(h)式(I)の化合物を、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、(g)の方法。
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(h)の方法。
(j)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(k)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCV感染の治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減が必要とされる対象においてHCV感染を治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する方法。
IC50=Ki(1+[S]/KM) 式(1)
(式中、[S]は、反応における基質ペプチドの濃度であり、KMは、ミカエリス定数である。)を使用してIC50値から得る。P.Gallinariら、38 BIOCHEM.5620−5632頁(1999);P.Gallirariら、72 J.VIROL.6758−6769頁(1998);M.Talianiら、240 ANAL.BIOCHEM.60−67頁(1996)を参照のこと。
BOC(またはBoc) t−ブチルオキシカルボニル
B(OMe)3 ホウ酸トリメチル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩化ブロシル 4−ブロモフェニルスルホニルクロリド
tBuOH t−ブタノール
BuLi ブチルリチウム
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
CDCl3 ジュウテリオ−トリクロロメタン
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
mCPBA m−クロロ過安息香酸
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅
Cu(I)Br・SMe2 臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBA(またはdba) ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA ジエチルアミン
DIPA ジエチルプロピルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF(またはdppf) 1,1’−ビド(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
H2 水素または水素雰囲気
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
H2O 水
H2O2 過酸化水素
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
I2 ヨウ素
KHSO4 重硫酸カリウム
K2SO4 硫酸カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 高速液体クロマトグラフィー−質量分析
LiOH 水酸化リチウム
LiOH・H2O 水酸化リチウム一水和物
LRMS 低分解能質量分析
Me3Al トリメチルアルミニウム
MeLi メチルリチウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MsCl 塩化メシル
N2 窒素または窒素雰囲気
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
Nle ノルロイシン
NMP N−メチルピロリジノン
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム(重炭酸ナトリウム)
NaHSO3 重亜硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
Na2SO3 亜硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム(無水物)
PCy3 トリシクロヘキシルホスフィン
POBr 臭化ホスホリル
POBr3 三臭化ホスホリル
P2O5 五酸化リン(P4O10)
Pd/C 炭素上のパラジウム
PhMe トルエン
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温、約25℃
Ru/C 炭素上のルテニウム
SiO2 シリカまたはシリカゲル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’,−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPSOTf トリイソプロピルシリルトリフラート
TMSCl クロロトリメチルシラン
TsCl 塩化p−トルエンスルホニル
Zn(CN)2 シアン化亜鉛
中間体A
段階1からの生成物(92g、0.28mol)のDCM(1200mL)中溶液を、0℃に冷却し、HClを溶液に通して10分間バブリングした。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を2時間攪拌した。N2を反応混合物に通して5分間バブリングし、揮発物を蒸発させた。残留物をDCM(3×)により共沸させてオフホワイトの粉末(75g)を生じさせた。LRMS(M+H)+計算値=233;実測値233。
中間体B1:N−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン
段階1からの生成物、メチル3−メチル−N−{[メチル(ペント−4−エン−1−イル)アミノ]カルボニル}−L−バリネート(3.0g、11.2mmol)のTHF(40mL)中溶液に、1MのLiOH(56.0mL、1M溶液56.0mmol)を添加した。反応混合物を50℃でN2下で1時間攪拌し、RTに冷却し、THFを真空中で除去した。次いで、KHSO4(水溶液)を添加し、混合物をDCM(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して表題化合物を無色油状物(2.95g)として生じさせた。LRMS(M+H)+=257.3。
THF:H2Oの1:1混合物(60mL)中のメチル(2S)−シクロペンチル[({[(1R,2R)−2−ペント−4−エン−1−イルシクロペンチル]オキシ}カルボニル)アミノ]アセテート(1.97g、5.84mmol)とLiOH・H2O(0.74g、17.51mmol)との混合物を、40℃に加熱した。溶液を4時間攪拌し、次いで20℃に冷却した。THFを減圧下で除去し、残留水溶液をEtOAcにより抽出した。有機相をH2Oおよびブラインにより洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物(1.85g、98%)を油状物として得て、次の段階に直接使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.25(br s,1H)、7.28(d,J=8.1Hz,1H)、5.84−5.71(m,1H)、4.98(d,J=17.4Hz,1H)、4.92(d,J=10.1Hz,1H)、4.60−4.52(m,1H)、3.78(t,J=8.0Hz,1H)、2.18−2.05(m,1H)、2.04−1.94(m,3H)、1.91−1.74(m,3H)、1.70−1.06(m,15H)。
中間体B21a−B24aは、中間体B21を調製するために利用した方法と類似の方法において調製した。
段階4のエステルを、中間体B21の段階3に記載した手順により、LiOH・H2Oにより処理して表題化合物を油状物(95%)として得た。LCMS(ES+)m/z282.2(M−H)−。
段階2のアルコール(0.77g、4.58mmol)を、中間体B21の段階2に記載した手順により、メチル(2S)−シクロペンチル(イソシアナト)アセテート(3当量)およびDMAP(1.3当量)により処理して残留物を得て、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、5−40%Et2O/石油エーテル)により精製した。得られた油状物を、中間体B21の段階3に記載のとおりに加水分解して、表題化合物(0.53g、34%)を油状物として提供した。LCMS(ES+)m/z338.8(M+H)+。
500mLの丸底フラスコに、段階4の生成物(7.00g、20.68mmol)、MeOH(20mL)およびTHF(20mL)を入れた。LiOH(1M、62.0mL、62.0mmol)を添加し、得られた溶液をRTで18時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留水溶液を5%のK2SO4中に注いだ。混合物をEtOAcにより抽出し(3×)、合わせた有機物分を無水MgSO4により乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて表題化合物を白色泡状物/油状物として生じさせた。LRMS(M+H)=325.3。
中間体B30−B34は、中間体B29を調製するために利用した方法と類似の方法において調製した。
中間体C1:4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸
段階1からの生成物(11.4g、42.1mmol)のDCM(100mL)中溶液に、DIEA(16.0mL、92.6mmol)およびMsCl(3.6mL、46.3mmol)を0℃でゆっくりと添加した。1時間後、反応物をKHSO4(水溶液)中に注ぎ、DCM(3×)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより抽出し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物質をSiO2(勾配溶出、0−100%EtOAc/ヘキサン)上で精製して表題化合物を無色油状物として生じさせた。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.51(s,1H)、7.42(s,1H)、7.22(s,1H)、5.20(s,2H)、3.04(s,3H)。
段階2からの生成物(348mg、1.83mmol)のDCM(10mL)中溶液に、mCPBA(950mg、5.51mmol)を添加した。2時間後、混合物を10%のNaHSO3(水溶液)により抽出し、次いでNaHCO3およびブラインにより抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製3−クロロ−4−フェニルピリジン1−オキシドを白色固体(230mg)として生じさせた。次いで、この固体を無水酢酸(1.05mL、11.18mmol)中に溶解させ、150℃に18時間加熱した。残留物をSiO2(勾配溶出、5−30%のEtOAc/ヘキサン)上で精製して150mgの3−クロロ−4−フェニルピリジン−2−イルアセテートを生じさせ、MeOH(20mL)中に溶解させ、K2CO3(419mg、3.03mmol)と合わせ、65℃に10分間加熱した。次いで、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物(125mg)を生じさせた。LRMS ESI+(M+H)+206.1。
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(7−メトキシ−3−ビニルキノリン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(0.85g、1.98mmol)のジオキサン中の4MのHCl(10mL)中溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく使用した。LRMS(M+H−tBu)+=329.3。
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(2−クロロキノリン−3−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(8.9g、21.9mmol)のHCl/ジオキサン(4N、80mL)中溶液を、0℃で調製した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで20℃で2時間攪拌した。さらなるHCl/ジオキサン(4N、10mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。揮発物を除去し、残留物をEt2Oにより粉砕して表題化合物(7.19g、96%)を固体として得て、次の段階に直接使用した。LCMS(ES+)m/z307(M+H)+。
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(2−ブロモ−6−メトキシキノリン−3−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(5.01g、10.40mmol)のHCl/ジオキサン(4N、31ml)中溶液を0℃で調製し、混合物を20℃で40分間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をEt2Oにより粉砕して、表題化合物と(2S,4R)−4−[(2−クロロ−6−メトキシキノリン−3−イル)オキシ]−2−(メトキシカルボニル)ピロリジニウムクロリドとの約1:1の混合物(4.34g)を固体として得て、次の段階に直接使用した。LCMS(ES+)m/z381、383(M+H)+。
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(3−クロロキノキサリン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(1.05g、2.57mmol)のHCl/ジオキサン(4N、5mL)中溶液を0℃で調製し、次いで20℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得て、Et2Oにより粉砕して表題化合物(0.88g、98%)を白色固体として得て、次の反応に直接使用した。LCMS(ES+)m/z308(M+H)+。
Cs2CO3(2.27g、6.96mmol)を、1−t−ブチル2−メチル(2S,4S)−4−{[(4−ブロモフェニル)スルホニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(1.62g、3.48mmol)および2−ブロモ−6−メトキシキノリン−3−オール(0.90g、3.48mmol)の攪拌したNMP(46mL)中溶液に添加した。得られた混合物を50℃で3時間攪拌し、次いで冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3(水溶液)により希釈した。有機相を分離し、H2Oおよびブラインにより洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して残留物を生じさせ、DCM(22mL)中に取り、次いでTFA(4.5mL)により処理した。得られた溶液を1時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3(水溶液)により希釈した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、揮発物を除去して表題化合物(0.67g、81%)を固体として得て、次の反応に直接使用した。LCMS(ES+)m/z385.0、387.0(M+H)+。
段階1の生成物を、中間体C15の段階2に記載のとおり処理して表題化合物(98%)を固体として得た。LCMS(ES+)m/z358.3(M+H)+。
中間体C20は、中間体C14の段階4−5に記載した手順により、2−ブロモ−6−メトキシキノリン−3−オールに代えて3−ブロモ−1,8−ナフチリジン−2−オールを使用して調製することができる。LCMS(ES)m/z350.4(M+H)+。
(2R,4S,7S,16E)−7−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
段階6からの生成物分(100mg、0.218mmol)のDMF(2.2mL)中溶液に、中間体A1(70mg、0.26mmol)、DIEA(0.114mL、0.65mmol)およびHATU(108mg、0.283mmol)を添加した。15分後、混合物をEtOAcおよび1NのHClに配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をSiO2(勾配溶出、0−70%EtOAc/ヘキサン)上で精製して129mgの表題化合物を生じさせた。LRMS ESI+(M+H)+672.4。
(2R,4S,7S,16E)−7−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(2R,4S,7S)−7−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
段階2からの生成物分(93mg、0.201mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、中間体A1(64.5mg、0.242mmol)、DIEA(0.141mL、0.81mmol)およびHATU(100mg、0.262mmol)を添加した。1時間後、混合物をEtOAcおよび1NのHClに配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をSiO2(勾配溶出、0−70%EtOAc/ヘキサン)上で精製して107mgの表題化合物を生じさせた。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
(2R,4S,7S)−7−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノピリド[2,3−k][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−ブチル−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階6からの生成物分(150mg、0.218mmol)のDMF(15mL)中溶液に、中間体A2(128mg、0.66mmol)、DIEA(0.595mL、3.3mmol)およびTBTU(214mg、0.66mmol)を添加した。30分後、混合物をEtOAcおよび1NのHClに配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製エステルをTHF(10mL)、MeOH(5mL)およびH2O(2mL)中に取り、LiOH・H2O(80mg、3.3mmol)を添加した。1時間後、1NのHClおよびEt2Oを添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcにより洗浄した。次いで、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(0.15%TFAを有する、95/5のH2O/ACNから5/95のH2O/ACN)により精製して100mgの表題化合物を生じさせた。LRMS ESI+(M+H)+570.3。
(2R,4S,7S)−7−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(2R,4S,7S,15E)−20−ブロモ−7−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,17−デカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(2R,4S,7S)−20−ブロモ−7−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(2R,4S,7S)−7−t−ブチル−20−シアノ−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(2R,4S,7S)−7−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−20−フェニル−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(2R,4S,7S)−7−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−2H,11H−2,5−メタノ−1,10,5,8−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−4−カルボキサミド
(1R,2S)−1−({[(4R,6S,9S,16E)−9−ブチル−8,11−ジオキソ−3,12−ジオキサ−7,10−ジアザトリシクロ[16.3.1.14,7]トリコサ−1(22),16,18,20−テトラエン−6−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階6からの生成物を使用して、表題化合物を実施例5の段階7により調製した。LRMS ESI+(M+H)+554.4。
(1R,2S)−1−({[(4R,6S,9S)−9−ブチル−8,11−ジオキソ−3,12−ジオキサ−7,10−ジアザトリシクロ[16.3.1.14,7]トリコサ−1(22),18,20−トリエン−6−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階5からの生成物を使用して、表題化合物を実施例5の段階7により調製した。LRMS ESI+(M+H)+556.4。
(4R,6S,9S,16E)−9−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−8,11−ジオキソ−3,12−ジオキサ−7,10−ジアザトリシクロ[16.3.1.14,7]トリコサ−1(22),16,18,20−テトラエン−6−カルボキサミド
(4R,6S,9S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−9−イソプロピル−8,11−ジオキソ−3,12−ジオキサ−7,10−ジアザトリシクロ[16.3.1.14,7]トリコサ−1(22),18,20−トリエン−6−カルボキサミド
段階2からの生成物を使用して、表題化合物を実施例26により調製した。LRMS ESI+(M+H)+645.4。
(5R,7S,10S)−10−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−4,13−ジオキサ−2,8,11−トリアザトリシクロ[17.3.1.15,8]テトラコサ−1(23),19,21−トリエン−7−カルボキサミド
段階1からの生成物を使用して、表題化合物を実施例3により調製した。LRMS ESI+(M+H)+688.4。
(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−22−メトキシ−3,9,12−トリオキソ−4,13−ジオキサ−2,8,11−トリアザトリシクロ[19.3.1.15,8]ヘキサコサ−1(25),21,23−トリエン−7−カルボキサミド
(6R,8S,11S,18E)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−11−イソプロピル−4,10,13−トリオキソ−5,14−ジオキサ−3,9,12−トリアザトリシクロ[18.3.1.16,9]ペンタコサ−1(24),18,20,22−テトラエン−8−カルボキサミド
段階1からの生成物および中間体B7を使用して、表題化合物を実施例1により調製した。LRMS ESI+(M+H)+686.4。
(5R,7S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15,24−トリメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−3H,5H−2,23−エピミノ−5,8−メタノ−4,13,8,11−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
段階6からの化合物(86mg、0.13mmol)のTHF(3mL)中溶液に、TBAF(THF中1M、0.66mL、0.66mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固させ、得られた残留物をDMF(4mL)中に溶解させた。この溶液に、中間体A1(84mg、0.32mmol)、HATU(120mg、0.32mmol)およびDIEA(0.22mL、0.66mmol)を添加し、混合物を18時間攪拌した。粗製反応混合物を、逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体(40mg)として生じさせた。LRMS(M+H)+計算値=766;実測値766。
(5R,7S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15,24−トリメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−3H,5H−2,23−エピミノ−5,8−メタノ−4,13,8,11−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
実施例52の段階7に記載のとおりに、トリメチルシリルエチルエステルを加水分解し、中間体A1とカップリングさせて表題化合物を得た。LRMS(M+H)+計算値=768;実測値768。
(5R,7S)−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15,24−トリメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−3H,5H−2,23−エピミノ−5,8−メタノ−4,13,8,11−ベンゾジオキサジアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
(10S,13S,15R)−10−シクロヘキシル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−1−メチレン−8,11−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15−ドデカヒドロ−13H−12,15−メタノナフト[2,1−k][1.10,3,6]ジオキサジアザシクロオクタデシン−13−カルボキサミド
段階5からの生成物分(34mg、0.064mmol)のDCM(6.4mL)中溶液に、中間体A1(19mg、0.070mmol)、DIEA(0.028mL、0.16mmol)、HATU(27mg、0.070mmol)およびDMAP(2.3mg、0.019mmol)を添加した。一晩攪拌した後、混合物をEtOAcおよび1NのHClに配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色粉末として生じさせた。LRMS ESI+(M+H)+747.3。
(4R,6S,9S)−19−ブロモ−9−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−16−メチレン−8,11−ジオキソ−3,12−ジオキサ−7,10−ジアザトリシクロ[15.3.1.14,7]ドコサ−1(21),17,19−トリエン−6−カルボキサミド
段階2からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1により中間体A1を使用して調製した。LRMS ESI+((M−Boc)+H)+737.4。
((5R,7S,10S,19E)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−9,12−ジオキソ−1,2−ジデヒドロ−3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ドデカヒドロ−5H−5,8−メタノ−4,13,8,11−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−7−カルボキサミド
段階8からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1の段階6および7の手順により調製した。LRMS ESI+(M+H)+709.3。
(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−9,12−ジオキソ−1,2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20−ヘキサデカヒドロ−5H−5,8−メタノ−4,13,8,11−ベンゾジオキサジアザシクロドコシン−7−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1の段階6および7の手順により、段階1からの生成物から出発して調製した。LRMS ESI+(M+H)+715.4。
(9R,11S,14S)−14−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−13,16−ジオキソ−6,7,10,11,13,14,15,16,18,19,20,21,22,23−テトラデカヒドロ−5H,9H−9,12−メタノピリド[3,2−n][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロヘンイコシン−11−カルボキサミド
(6R,8S,11S,20E)−11−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−10,13−ジオキソ−5,14−ジオキサ−9,12−ジアザトリシクロ[20.3.1.16,9]ヘプタコサ−1(26),20,22,24−テトラエン−2−イン−8−カルボキサミド
(6R,8S,11S)−11−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−10,13−ジオキソ−5,14−ジオキサ−9,12−ジアザトリシクロ[20.3.1.16,9]ヘプタコサ−1(26),22,24−トリエン−8−カルボキサミド
(1R,2S)−1−({[(1R,16S,19S)−16−イソプロピル−14,17−ジオキソ−2,13−ジオキサ−5,6,7,15,18−ペンタアザトリシクロ[16.2.1.14,7]ドコサ−4(22),5−ジエン−19−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階3の生成物から出発して、表題化合物を実施例5の段階7の手順により調製した。LRMS ESI+(M+H)+533.3。
(1R,16S,19S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−16−イソプロピル−14,17−ジオキソ−2,13−ジオキサ−5,6,7,15,18−ペンタアザトリシクロ[16.2.1.14,7]ドコサ−4(22),5−ジエン−19−カルボキサミド
(4R,6S,9S)−9−t−ブチル−6−{[((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}−8,11−ジオキソ−3,12−ジオキサ−7,10−ジアザ−22−アゾニアトリシクロ[16.3.1.14,7]トリコサントリフルオロアセテート
段階2からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1の段階6および7において略述した手順を使用して調製した。LRMS ESI+(M+H)+666.4。
(4R,6S,9S,19aS,23aS)−9−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−2,8,11−トリオキソイコサヒドロ−2H,13H−4,7−メタノ−1,12,3,7,10−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−6−カルボキサミド
段階4からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1の段階6および7に略述した手順により調製した。LRMS ESI+(M+H)+722.4。
(1R,2S)−1−({[(2R,4S,7S)−7−イソプロピル−6,9,15−トリオキソ−3,4,6,7,8,9,12,13,14,15−デカヒドロ−2H,11H,17H−16,18−エタノ−2,5−メタノ−1,10,5,8,16−ベンゾジオキサトリアザシクロノナデシン−4−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸
表題化合物を、実施例5の段階7に略述した手順により、段階5からの生成物を使用して調製した。LRMS ESI+(M+H)+597.3。
(2R,4S,7S)−7−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−6,9−ジオキソ−10−オキサ−1,5,8,17,18−ペンタアザトリシクロ[14.2.1.12,5]イコサ−16(19),17−ジエン−4−カルボキサミド
段階3からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1の段階6および7に記載した手順により、中間体A1を使用して調製した。LRMS ESI+(M+H)+622.4。
(3R,5S,8S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−8−イソプロピル−1,7,10−トリオキソ−4,5,7,8,9,10,12,13,14,17−デカヒドロ−1H,3H−3,6−メタノ[1,10,3,6,13]ジオキサトリアザシクロノナデシノ[13,12−a]インドール−5−カルボキサミド
段階5からの生成物(50mg、0.084mmol)のTHF(2mL)中溶液に、TBAF(0.42mL、THF中の1M溶液、0.42mmol)を添加した。30分後、溶媒を真空中で除去し、残留物をDMF(2mL)中に溶解させた。次いで、中間体A1(50mg、0.187mmol)、TBTU(60mg、0.187mmol)およびDIEA(0.086mL、0.52mmol)を添加した。15時間後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0−100%CH3CN/H2O(0.15%TFAを有する。)により直接精製して表題化合物を白色粉末として生じさせた。LRMS ESI+(M+H)+710.4。
(3R,5S,8S)−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−8−イソプロピル−1,7,10−トリオキソ−4,5,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−1H,3H−3,6−メタノ[1,10,3,6,13]ジオキサトリアザシクロノナデシノ[13,12−a]インドール−5−カルボキサミド
段階1からの生成物を使用して、表題化合物を実施例85の段階6により調製した。LRMS ESI+(M+H)+712.4。
(5R,7S,10S,19E)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ヘキサデカヒドロ−5,8−メタノ−13,4,8,11−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−7−カルボキサミド
段階1からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1の段階2−7の手順により調製した。LRMS ESI+(M+H)+726.5。
(5R,7S,10S,19E)−10−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18−ヘキサデカヒドロ−5,8−メタノ−13,4,8,11−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−7−カルボキサミド
(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20−オクタデカヒドロ−5,8−メタノ−13,4,8,11−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−7−カルボキサミド
(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−3,9,12−トリオキソ−1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20−オクタデカヒドロ−5,8−メタノ−13,4,8,11−ベンゾオキサトリアザシクロドコシン−7−カルボキサミド
(5R,7S,10S,18E)−10−t−ブチル−N−((1R,2R)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−エチルシクロプロピル)−15,15,24−トリメチル−3,9,12−トリオキソ−4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−2,23−エピミノ−5,8−メタノ−13,4,8,11−ベンゾオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
段階5からの生成物を使用して、表題化合物を実施例1の段階5−7の手順を使用して、段階7の中間体A1に代えて中間体A3を用いて調製した。LRMS ESI+(M+H)+767.6。
(5R,7S,10S,18E)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15,24−トリメチル−3,9,12−トリオキソ−4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−2,23−エピミノ−5,8−メタノ−13,4,8,11−ベンゾオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−15,15−ジメチル−9,12−ジオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−5H−5,8−メタノ−23,2−(メタノ)ピリド[2,3−n][1,10,3,6,13]ジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキサミド
段階5からの生成物を使用して、表題化合物を実施例2の段階1−3の手順により調製した。LRMS ESI+(M+H)+741.6。
(1R,18R,22R,26S,29S)−26−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24,27−ジオキソ−2,23−ジオキサ−11,25,28−トリアザペンタシクロ[26.2.1.03,12.05,10.018,22]ヘントリアコンタ−3(12),4,5,7,9,10−ヘキサエン−29−カルボキサミド
(1R,13E,18R,22R,26S,29S)−26−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−24,27−ジオキソ−2,23−ジオキサ−11,25,28−トリアザペンタシクロ[26.2.1.03,12.05,10.018,22]ヘントリアコンタ−3(12),4,5,7,9,10,13−ヘプタエン−29−カルボキサミド
(1R,18R,22R,26S,29S)−26−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−7−メトキシ−24,27−ジオキソ−2,23−ジオキサ−11,25,28−トリアザペンタシクロ[26.2.1.03,12.05,10.018,22]ヘントリアコンタ−3(12),4,5,7,9,10−ヘキサエン−29−カルボキサミド
(3aR,7S,10S,12R,24aR)−7−t−ブチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−16−メトキシ−5,8−ジオキソ−1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a−ヘキサデカヒドロ−10H−9,12−メタノシクロペンタ[18,19][1,10,3,6]ジオキサジアザシクロノナデシノ[11,12−b]キノキサリン−10−カルボキサミド
段階2の生成物を、実施例94の段階5−6に記載した手順により処理して表題化合物(3段階にわたり12%)を固体として提供した。LCMS(ES+)m/z824.6(M+H)+。
(1R,20S,26S,29S)−26−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−7−メトキシ−24,27−ジオキソ−2,19−ジオキサ−4,23,25,28−テトラアザヘキサシクロ[26.2.1.120,23.03,12.05,10.013,15]ドトリアコンタ−3(12),4,5,7,9,10−ヘキサエン−29−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1の段階6および7を使用して段階2の生成物から調製した。LCMS(ES)m/z819.9(M+H)+。
(1R,18R,22R,26S,29S)−26−シクロペンチル−N−((1R,2S)−1−{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}−2−ビニルシクロプロピル)−11,24,27−トリオキソ−2,23−ジオキサ−12,25,28−トリアザペンタシクロ[26.2.1.03,12.05,10.018,22]ヘントリアコンタ−3,5,7,9−テトラエン−29−カルボキサミド
表題化合物を、以下の手順を使用して段階1の生成物から調製した:実施例1の段階1、3、4(中間体B24を使用)および5;ならびに実施例3の段階1−3。LCMS(ES)m/z792.2(M+H)+。
Claims (22)
- 式(I)
[式中、
1)アリール環、
2)C3−C8シクロアルキル環および
3)複素環(ここで、この複素環系は、2個の炭素環原子または1個の炭素環原子および1個の窒素環原子である、独立して選択される2個の環原子の位置でZおよびXに結合しており、この複素環系は、
a)N、OまたはSからなる群から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原子を有する5員または6員の飽和または不飽和単環、
b)N、OまたはSからなる群から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原子を有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環および
c)N、OまたはSからなる群から独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子環原子を有する11員から15員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択される1個または複数の環であり:
ここで、
R1は、−CO2R10、−CONR10SO2R6、−CONR10SO2NR8R9、テトラゾリル、−CONHP(O)R11R12および−P(O)R11R12からなる群から選択され;
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記R2は、独立して選択される0個から3個のハロゲン原子で置換されており;
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C8)アルキル、ナフチル(C1−C8)アルキルおよびHet基からなる群から選択され、ここで、R3がHではない場合、前記R3は、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から独立して選択される0個から3個の置換基で置換されており;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する置換および非置換の5員および6員の飽和複素環からなる群から選択され、ここで、前記置換環は、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2から独立して選択される1個から3個の置換基で置換されており;
R5は、H、ハロゲン原子、−OH、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−C(O)OH、−C(O)CH3、SR10、−SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R7)2、フェニル、ナフチル、−O−フェニル、−O−ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され;ここで、
前記R5のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から選択され、前記R5のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R5のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記R5のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R5のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から独立して選択される0個から4個の置換基で置換されており、前記R5のヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルおよびアルコキシ基の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3−6員環を形成することができ;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から選択され、ここで、
前記R6は、独立して選択される0個から2個のW置換基で置換されており、
各R6のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R6のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R6のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R6のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており;
Yは、−C(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)N(D)L−および−LN(D)C(O)−からなる群から選択され、ここで、
Dは、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニル基からなる群から選択され、
Lは、直接結合、−G−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−G−、−G−(C1−C6アルケニレン)−および−(C1−C6アルケニレン)−G−基からなる群から選択され、ここで、前記Gは、直接結合、−O−、−N−および−S−からなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレン基は、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニル基からなる群から独立して選択される0個から4個の置換基Eで置換されており、
前記DおよびEは一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
Zは、−C(O)−および直接結合からなる群から選択され;
Mは、C1−C12アルキレンおよびC2−C12アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記Mは、C1−C8アルキル、=CH2、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)およびアリール(C1−C8アルキル)からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基RAで置換されており、隣接する2個の置換基RAは一緒になって、N、OおよびSからなる群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ、1個または複数の隣接する置換基RAは、一緒になっておよび/または隣接するDまたはEと一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
Xは、−O−、−CH2O−、−NHC(O)O−、−CH2NHC(O)O−、−C≡CCH2O−、−C(O)O−、−(CH2)3O−、−OC(O)NH−、−(CH2)2C(O)NH−、−C(O)NH−および直接結合からなる群から選択され;
各R7は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から独立して選択され、ここで、
R7がHではない場合、前記R7は、0個から2個のW置換基で置換されており、
各R7のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R7のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R7のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R7のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R7は、これが結合している原子および第2のR7置換基と一緒になって4員から7員の複素環を形成することができ;
各Wは、ハロゲン原子、−OR10、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−NO2、−SR10、−CO2R10、−CON(R10)2、−C(O)R10、−N(R10)C(O)R10、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2、−NHCOOR10、−NHCONHR10、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され;ここで、
前記Wのヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から選択され、前記Wのヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記Wのヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から選択され、前記Wのヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)およびヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から選択され、ここで、
前記R8は、フェニル、ナフチル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、−C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される0個から4個の置換基で置換されており、
各R8のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R8のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R8のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R8のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R8の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4)アルキル、ナフチル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)またはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)基からなる群から選択され、ここで、
前記R9は、フェニル、ナフチル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロゲン原子、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、−C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される0個から4個の置換基で置換されており、
各R9のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R9のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R9のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R9のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R9の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ、
R8およびR9は、これらが結合しているNと一緒になって、N、OおよびSから独立して選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から8員の単環を形成することができ;
各R10は、HおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R11は、C1−C6アルキル、C1−C4アルケニル、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10、−N(R10)(R13)、−R14および−N(R10)SO2R6からなる群から独立して選択され;
各R12は、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10および−N(R10)(R13)からなる群から独立して選択され;
R11およびR12は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、5員から7員の単環を形成することができ;
各Vは、−CH(R15)−および−(C1−C4アルキレン)−CH(R15)−からなる群から独立して選択され;
各R13は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
R13がHではない場合、前記R13は、フェニル、ナフチル、フェニル(C1−C4アルキル)、ナフチル(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基で置換されており、
各R13のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R13のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R13のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R13のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R13の隣接する2個の置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成することができ;
R14は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
各R14のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R14のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R14のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基で置換されていてよく;
各R15は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、ここで、
前記R15は、C1−C6アルキル、ハロゲン原子、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から独立して選択される0個から2個の置換基で置換されており、
各R15のヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員および6員の芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R15のヘテロアリールは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
各R15のヘテロシクリルは、N、OおよびSから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環からなる群から独立して選択され、前記R15のヘテロシクリルは、CまたはNから選択される環原子を介して結合しており、
前記R15の隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSからなる群から独立して選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成する。]。 - 以下の
1)アリール環、
2)シクロヘキシル環および
3)複素環(ここで、この複素環系は、2個の炭素環原子または1個の炭素環原子および1個の窒素環原子である、独立して選択される2個の環原子の位置でZおよびXに結合しており、この複素環系は、
a)1個、2個または3個の窒素原子を含有する5員または6員の飽和または不飽和単環および
b)1個または2個の窒素原子を含有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され、
ここで、前記
- 各R5が、H、−Br、−Cl、−CN、フェニル、−O−フェニル、−OCF3、−OCH3、−OH、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、−CF3、−C(O)OHおよび−C(O)CH3からなる群から独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1が、−CO2R10および−CONR10SO2R6からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C(O)OHおよび−C(O)NHSO2シクロプロピルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
- R2が、C1−C6アルキルおよびC2−C6アルケニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CH=CH2、−CH2CH3および−CH2CH=CH2からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R3が、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、−C(CH3)3、−(CH2)3CH3、シクロヘキシルおよび−CH(CH3)2からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- Mが、C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンからなる群から選択され、ここで、Mは、C1−C8アルキルおよび=CH2からなる群から選択される0個から2個の置換基RAで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Mが、−CH=CH(CH2)5、−(CH2)7−、−CH2CH=CH(CH2)4−、−(CH2)6−、−CH=CH(CH2)4−、−CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2−、−CH=CH(CH2)3−、−(CH2)5−、−(CH2)4−、−(CH2)3−、−CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2−、−(CH2)4C(CH3)2CH2−、−C(=CH2)(CH2)5−、−C(=CH2)(CH2)3−、−CH2CH=CH(CH2)3−からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- Yが、−C(O)N(D)L−および−LN(D)C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- 1個または複数の置換基RAが、一緒になっておよび/または置換基DおよびEから選択される1個もしくは複数の置換基と一緒になって、N、OおよびSからなる群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員環から6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- HCVNS3プロテアーゼ活性の阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼ活性を阻害する医薬品の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。
- HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する医薬品の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。
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