JP5220248B2 - アジュバントqs−21および賦形剤としてポリソルベートまたはシクロデキストリンを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は免疫アジュバントおよびワクチンにおける免疫アジュバントとしてのその使用の分野に関する。本発明の組成物は、細胞溶解作用、QS-21付随疼痛に対する耐容性、およびQS-21の生産物安定性に関して有意に改善された特性を示し、完全アジュバント活性を維持する。
アジュバントサポニンは南アメリカの木であるQuillaja saponaria Molinaの樹皮の水性抽出物から同定され、精製されている。分離でき、サポニン活性を示す22ピークのうち、QS-21は最も優勢な精製サポニンの一つであった。このサポニンは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、低圧液体シリカクロマトグラフィーおよび親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)により実質的に精製されている。QS-21は、粗サポニン調製物に関する毒性作用なしに、以前に利用可能であった不均一サポニン調製物よりも低い濃度で、個体の免疫応答を促進する免疫アジュバントとして有用であることが判明している。
低い局所反応および副作用だけでなく、減少した細胞溶解作用、改善されたQS-21に対する耐容性、増加された安定性を有する、相対的に低投与量で、抗原性免疫応答をブーストするのに使用し得るサポニンアジュバントQS-21の組成物の必要性がある。従って、本発明は、食塩水またはPBSのようなQS-21の単純溶液と比較して、これらの改善された特性を有するQS-21の新規組成物を提供する。驚くべきことに、記載の組成物におけるQS-21の完全なアジュバント有効性は、PBS中のQS-21の対照製剤と比較して妥協していない。
図1は、種々の組成物のアジュバント有効性を示すグラフを記載する。図1Aは、Balb/cマウスの異なる濃度のQS-21での卵白アルブミンに対する免疫応答におけるポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80の効果を示す。図1Bは、Balb/cマウスの異なる濃度のQS-21での卵白アルブミンに対する免疫応答におけるメチル−β−シクロデキストリンの効果を示す。
図2は、T−非依存的ポリサッカライド抗原に対するタイプ14 IgG3抗体におけるポリソルベート80およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの効果を示すグラフを記載する。
図4は図3の疼痛に対する患者の耐容性の個々の得点を示す。この図は、投薬した製剤の注射直後の個々の痛みの得点を、0が痛みなし、および10が最大の痛みである0−10の目盛りで示す。
図5は、試験2のQS-21アジュバント組成物における種々の賦形剤に関する疼痛の患者の耐容性を示す棒グラフである。この図は、0=痛みなし、1=軽い痛み、4−7=中程度の痛みおよび8−10=ひどい痛みである、痛みなし、軽い痛み、中程度の痛みまたはひどい痛みとして分類する疼痛得点として示す。
図6は図5の疼痛に対する患者の耐容性の個々の得点を示す。この図は、投薬した製剤の注射直後の個々の痛みの得点を、0が痛みなし、および10が最大の痛みである0−10の目盛りで示す。各製剤の平均および中央値を各製剤の下に示す。
本発明のサポニンは、木Quillaja saponaria Molinaから得られ得る。
本明細書で使用する“サポニン”なる用語は、水性溶液中で泡を形成し、ほとんどの場合溶血活性を有し、免疫アジュバント活性を有する配糖体トリテルペノイド化合物を含む。本発明は、サポニンそれ自体およびその生物学的活性フラグメントを含む。
より具体的に、本発明の組成物は、サポニンアジュバント含有製剤のインビトロ細胞溶解作用を減少し得る。他の好ましい組成物は、サポニンの最大アジュバント活性を維持し得るものである。更に別の好ましい組成物は、サポニンアジュバント含有組成物のアルカリ加水分解からの安定性を増加し得る。他の組成物は、好ましくは、サポニンアジュバントを含む製剤のサポニンアジュバント付随疼痛に対する個体の耐容性を改善し得る。
種々の賦形剤が、新規組成物としてのQS-21との組合わせで評価された。これらは種々の非イオン性界面活性剤(Triton X-100、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60およびポリソルベート80)、ポリビニルピロリドン(Plasdone C15)、ヒト血清アルブミン、水酸化アルミニウム、麻酔作用を有する薬剤(ベンジルアルコール)および種々の非修飾および誘導体化シクロデキストリン(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン)を含む。最終製剤は、QS-21の細胞溶解作用を減少する、ヒトにおけるQS-21付随疼痛への耐容性を改善する、 水溶液中でQS-21を安定化する、および/またはPBS中のQS-21の対照製剤に対する最大アジュバント効果を維持する能力に関して評価した。
QS-21の細胞溶解作用を減少させる組成物
単純インビトロアッセイを使用して、QS-21の細胞溶解作用を減少させる賦形剤をスクリーニングした。QS-21の細胞溶解作用は、ヒツジ赤血球の溶血のアッセイで決定できる。簡単に、提供された賦形剤中のQS-21の種々の2倍連続希釈を丸底マイクロタイタープレートに準備する(100μl/ウェル)。全てのプレートは、賦形剤を含むが、QS-21を含まないコントロールウェルを含む。QS-21の濃度は1.56から200μg/mlの範囲である。合計量25μlのヒツジ赤血球(PBSで洗浄)を各ウェルに添加し、QS-21/賦形剤溶液と混合し、環境温度で30分インキュベートする。インキュベーションの終了後に、丸底プレートを2000rpmで5分遠心し、非溶解細胞を沈降させる。全量75μlの上清(放出されたヘモグロビンを含む)を平底96ウェルプレートの同等のウェルに移す。平底プレートを2000rpmで5分遠心し、気泡を壊す。570nmでの吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで読む。570nmでの吸光度を、x軸にプロットしたQS-21濃度に対してy軸にプロットする。完全な細胞ペレットが観察されなかったウェルの上清中のヘモグロビンの吸光度を最大溶血と定義する。QS-21の溶血指数は、最大吸光度の50%と同等な吸光度を産生するQS-21の濃度として定義する。QS-21の細胞溶解作用を減少させる賦形剤は、溶血指数を上昇させると予期される。
他のサポニンの細胞溶解作用を減少させる組成物
他のサポニンアジュバントも、QS-21と程度は異なるが、溶血性であるとして既知である。これらのサポニンは、実質的に純粋なQS-7、QS-17およびQS-18を含む。加えて、Quil Aのような不均一アジュバントサポニンは溶血性である。実質的に純粋なQS-7および不均一Quil Aの溶血指数におけるポリソルベート80およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの作用の例を第2表に示す。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、QS-7の細胞溶解作用の減少(溶血指数の増加)に有効であることが示された。ポリソルベート80およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Quil Aの細胞溶解作用の低減(溶血指数の増加)に有効であることが示された。
QS-21を安定化する組成物
QS-21はアシル化ビデスモディックトリテルペンサポニンである。フコースのヒドロキシル残基に結合した脂肪酸エステルを有する。水溶液において、この脂肪酸エステルは二つの隣接したヒドロキシル基(フコース3、4)の間を移動し、二つの平衡異性体を形成する(Jacobsen, N.E. ,Fairbrother, W.J., et al.,1996,Carbohydrate Research 280:1-14)。優勢な異性体はフコース4でアシル化され、劣勢の異性体はフコース3でアシル化される。このエステル結合はQS−21における最も不安定な結合であり、アルカリ条件下で加水分解されて脱アシル化サポニンおよび脂肪酸−アラビノースドメインを形成する。脱アシル化サポニンおよび脂肪酸ドメインは両方とも免疫学的アジュバントとして不活性である(Kensil,C.R.,et al.,1996,In: Saponins Used in Traditional and Modern Medicine,Waller and Yamaski,Eds.,Plenum Press,NY,165-172)。種々の条件がこのエステル結合の安定化に影響する(Cleland,J.L.,et al.,1996,J.Pharmaceutical Sciences 85:22-28)。更に、QS-21のモノマー形がミセル形よりも加水分解を受けやすい。
組成物のアジュバント有効性
図1Aおよび図1Bは、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80およびメチル−β−シクロデキストリンの、OVA+種々のQS-21に対するBalb/cマウスの免疫反応における効果を示す。雌マウス(10匹/グループ、最初の免疫化の時、8−10週齢)を、PBS単独またはPBS中の2mg/ml賦形剤中の5μgのOVAおよびQS-21の示される投与量で、皮下的に免疫化した。追加刺激免疫化を2週目に同じ経路で投与した。血清を、4週目に抗−OVA応答のEIA分析のために採取した。マウスをOVA−特異的IgG2aに関して、標準EIA分析で分析した(Kensil ,C.R., et al., 1993, Vaccine Research 2:273-281)。QS-21は、PBS中で測定した閾値の2倍以内で全ての賦形剤中で活性であった。抗体応答の同じ最大レベルに、最適アジュバント量(典型的に10μgまたはそれ以上)で到達した。
組成物の臨床試験−試験1
種々のQS-21組成物を、組成物の疼痛耐容性の試験のために患者に投与した。15名のボランティアを雇い、4回の筋肉内注射をし、各注射は1週間間隔であった。試験は、無作為2重盲検定で行った。製剤の3つはダルベッコのPBS(カルシウムまたはマグネシウムなし)、PBS中の4mg/mlポリソルベート80、または食塩水中の1mg/mlの水酸化アルミニウム中に50μg QS-21を含んだ。4つ目の製剤はQS-21なしのPBSコントロールであった。ボランティアに、注射後最初の5分の即時の疼痛を0から10の尺度で尋ねた(0=痛みなし、1−3=軽い、4−7=中程度、8−10=ひどい)。結果は図3に示す。疼痛に対する患者の耐容性の図3に示す累積得点を、個々の得点として図4に示す。4mg/mlポリソルベート80を含むQS-21製剤は、PBS中のQS-21と比較して改善された疼痛耐容性をもたらした。この具体的な製剤の最高得点は5であった。
組成物の臨床試験−試験2
種々の他のQS-21組成物を、組成物の疼痛耐容性の試験のために患者に投与した。15名のボランティアを雇い、4回の筋肉内注射をし、各注射は1週間間隔であった。試験は、無作為2重盲検定で行った。評価した賦形剤は、ベンジルアルコール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび、インビトロで赤血球のQS-21細胞溶解を減少する4mg/mlポリソルベート80よりも有効であることが示された高投与量のポリソルベート80であった。試験した5種の製剤は(1)プラセボコントロールとして働く1mg/ml水酸化アルミニウム;(2)食塩水中の0.72%ベンジルアルコール中の50μg QS-21;(3)30mg/mlヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中の50μg QS-21;(Encapsin, Janssen Biotech N.V., Olen, Belgium)(4)8mg/mlポリソルベート80中の50μg QS-21;および(5)陽性コントロール製剤として働くPBS(カルシウムまたはマグネシウムなしのダルベッコのPBS)中の50μg QS-21であった。ボランティアに、注射後最初の5分の即時の疼痛を0から10の尺度で尋ねた(0=痛みなし、1−3=軽い、4−7=中程度、8−10=ひどい)。結果は図5に示す。患者の疼痛に対する耐容性の図5に示す累積得点を、個々の得点として図6に示す。全ての賦形剤は、PBS中のQS-21に付随する平均および中央値疼痛得点の減少を示した。QS-21/Encapsin製剤の最高の一人の得点は5であり、これは6点一人および5点二人のQS-21/ポリソルベート80と匹敵した。
Claims (17)
- QS-21およびポリソルベートを含む、溶液である組成物であって、ポリソルベートを含まないものと比較して、QS-21の安定性が向上されている組成物。
- QS-21およびポリソルベートを含む、溶液である組成物であって、ポリソルベートを含まないものと比較して、QS-21のインビトロ細胞溶解作用が減少している組成物。
- QS-21およびポリソルベートを含む、溶液である組成物であって、ポリソルベートを含まないものと比較して、QS-21に対する対象の疼痛耐容性が改善されている組成物。
- ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60またはポリソルベート80である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項4記載の組成物。
- 抗原をさらに含む、請求項1〜5のいずれか記載の組成物。
- 抗原がペプチド、タンパク質、ポリサッカライドまたは脂質である、請求項6記載の組成物。
- 抗原性ペプチドまたはタンパク質をコードする核酸をさらに含む、請求項1〜5のいずれか記載の組成物。
- 溶液が生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項1〜8のいずれか記載の組成物。
- 請求項1および3〜9いずれかに記載の組成物であって、ポリソルベートを含まないものと比較して、QS-21のインビトロ細胞溶解作用が減少している組成物。
- ポリソルベートを含まないものと比較して、QS-21の最大アジュバント活性が維持されている、請求項1〜9のいずれか記載の組成物。
- 請求項1および4〜9いずれかに記載の組成物であって、ポリソルベートを含まないものと比較して、QS-21に対する対象の疼痛耐容性が改善されている組成物。
- 組成物が、対象における免疫応答を増加または促進するための医薬組成物である、請求項1〜12のいずれか記載の組成物。
- 対象がヒトである、請求項13記載の組成物。
- 非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻または経口投与のための、請求項13または14記載の組成物。
- 対象における免疫応答を増加または促進するための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 対象がヒトである、請求項16に記載の使用。
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